CN117777109A - 伏立康唑及其中间体的制备方法 - Google Patents

Abstract

本发明属于药物合成技术领域，具体涉及一种伏立康唑及其中间体的制备方法。伏立康唑中间体Ⅱ的制备方法包括：将锌粉、三甲基卤硅烷和非质子性有机溶剂混合，得到混悬液并升温至回流；将1,2‑二溴乙烷滴入混悬液中进行回流反应，得反应液；接着依次加入式Ⅲ所示化合物，式Ⅳ所示化合物进行反应，制得伏立康唑中间体Ⅱ或其酸加成盐。本发明使用三甲基卤硅烷对非质子溶剂进行除水，同时对锌粉进行活化，避免了使用剧毒重金属铅。此外采用1,2‑二溴乙烷作为有机锌试剂制备引发剂，解决了反应所需的非质子溶剂本身水分过高无法直接使用以及lewis酸易吸潮导致反应体系水分过高从而使反应终止等问题。本方法安全性高，更适合工业化应用。

Description

伏立康唑及其中间体的制备方法

技术领域

本发明属于药物合成技术领域，具体涉及一种伏立康唑及其中间体的制备方法。

背景技术

伏立康唑(Voriconzole)是美国辉瑞公司中心研究所开发的新型三唑类抗真菌药，是氟康唑的结构类似产物，其与氟康唑的主要区别是在氟康唑结构的丙基骨架上引入一个甲基，并用氟代嘧啶环取代一个三唑环。在一项体外抗酵母菌和曲霉菌的对比实验中，伏立康唑对大多数酵母特异菌的抗菌活性与伊曲康唑相同，与两性霉素B相近，且优于氟康唑的活性。同时，伏立康唑抗菌谱更广，安全性更好，尤其对于侵袭性曲霉菌侵润感染疗效好。伏立康唑在临床上主要用于治疗念珠血症、深部皮下组织念珠菌感染和腹部、肾脏、膀胱壁及创口的念珠菌感染。“高效低毒”的特点使得伏立康唑具有很大的经济价值和市场前景。

伏立康唑的化学名为(2R,3S)-2-(2，4-二氟苯基)-3-(5-氟-4-嘧啶)-1-(1H-1，2，4-三唑-1-基)-2-丁醇，结构式如式Ⅰ所示。

伏立康唑中间体Ⅱ为伏立康唑的关键中间体，化学名为(2R,3S/2S,3R)-2-(2,4-二氟苯基)-3-(4-氯-5-氟嘧啶)-1-(1H-1,2,4-三唑-1-基)-2-丁醇盐酸盐，结构式如式Ⅱ所示。

目前伏立康唑中间体Ⅱ的合成方法，主要是采用结构式如Ⅲ所示的1-(2,4-二氟苯基)-2-(1H-1,2,4三唑-1-基)乙酮与结构式如Ⅳ所示的4-(1-溴乙基)-5-氟-6-氯嘧啶在金属锌、铅、碘或lewis酸及非质子性有机溶剂存在下进行反应。其反应机理是锌粉与式Ⅳ所示化合物反应形成有机锌试剂，然后与式Ⅲ所示化合物反应。式Ⅲ所示化合物和式Ⅳ所示化合物可以采用市售的原料或现有技术公开的方法制备得到。

但是该制备方法具有一定的缺陷，例如：1)锌粉与空气接触易氧化，在制备锌试剂的过程中，存在引发与活化的问题。现有技术公开的方法中，活化锌粉大多涉及到铅粉，而铅是一种有剧毒的金属元素，在原料药制备过程中是有严格控制的，工艺过程中使用铅粉，成品存在重金属超标的风险，不利于大工业生产。2)反应所需非质子溶剂往往存在水分过高无法直接使用，需进行额外干燥的问题。同时反应需加入碘或lewis酸作为反应催化剂，而反应常用的lewis酸往往会因为易吸潮而导致反应体系水分过高，进而致使反应终止。

因此，有必要研究新的方法来克服上述现有技术存在的缺陷，进一步合成高品质的伏立康唑中间体Ⅱ及伏立康唑。

发明内容

有鉴于此，本发明的目的之一在于提供一种伏立康唑中间体Ⅱ或其酸加成盐的制备方法，本发明使用过量三甲基卤硅烷对非质子溶剂进行除水，其产生的氯化氢同时可对锌粉进行活化，避免了使用铅粉，消除了剧毒金属在药物中残留的危险性；同时采用1,2-二溴乙烷作为有机锌试剂制备引发剂，避免的lewis酸的使用。本发明为后续高品质伏立康唑的制备提供了技术支持。

为实现上述目的，本发明采用以下技术方案：

伏立康唑中间体Ⅱ或其酸加成盐的制备方法，以式Ⅲ所示化合物和式Ⅳ所示化合物为原料，采用非质子性有机溶剂作为溶剂，在锌粉、三甲基卤硅烷和1,2-二溴乙烷的作用下，制得所述伏立康唑中间体Ⅱ或其酸加成盐；所述三甲基卤硅烷对所述非质子性有机溶剂进行除水的同时对所述锌粉进行活化；所述伏立康唑中间体Ⅱ的结构式如式Ⅱ所示；

进一步，所述方法具体包括如下步骤：

(1)将所述锌粉、所述三甲基卤硅烷和所述非质子性有机溶剂混合，得到混悬液并升温至回流；

(2)将所述1,2-二溴乙烷滴入步骤(1)制得的混悬液中进行回流反应，得反应液；

(3)将所述式Ⅲ所示化合物与所述非质子性有机溶剂混合后，加入步骤(2)所得反应液中，高速搅拌，形成络合物；

(4)将所述式Ⅳ所示化合物与所述非质子性有机溶剂混合后，加入步骤(3)所得络合物中，反应得到所述伏立康唑中间体Ⅱ或其酸加成盐。

进一步，所述三甲基卤硅烷包括三甲基氯硅烷、三甲基溴硅烷、三甲基碘硅烷中的任一种或多种。

作为优选，所述三甲基卤硅烷为三甲基氯硅烷。

进一步，所述非质子性有机溶剂包括C₂-C₁₀的取代或未取代醚类溶剂、烷烃溶剂、芳烃溶剂中的任一种或多种。

作为优选，所述非质子性有机溶剂为四氢呋喃

进一步，所述三甲基卤硅烷与所述式Ⅲ所示化合物的重量比为0.02-0.1：1，优选为0.03-0.05：1；所述锌粉、所述1,2-二溴乙烷与所述式Ⅲ所示化合物的摩尔比为2.5-5.5：0.4-2.4：1，优选3.0-3.5：1.2-1.6：1。

进一步，步骤(2)中，1,2-二溴乙烷与非质子性有机溶剂按质量比50-100:100进行配制，得到混合溶液；将所述混合溶液滴入步骤(1)制得的混悬液中进行回流反应。作为优选，所述1,2-二溴乙烷与非质子性有机溶剂的质量比为60-90:100。

进一步，步骤(2)中，回流反应时间为0.5-2小时，更优选为1小时。

进一步，步骤(3)中，式Ⅲ所示化合物与非质子性有机溶剂的质量比为1：4-8，优选为7：40。

进一步，步骤(4)中，式Ⅳ所示化合物与非质子性有机溶剂的质量比为0.8-1：1，优选为0.95：1。

进一步，步骤(4)中，反应温度为-20℃～50℃，优选为-10℃～-5℃；反应时间为0.4h-1h，优选为0.5h。

进一步，步骤(4)中采用50％冰醋酸水溶液进行淬灭反应。

进一步，所述伏立康唑中间体Ⅱ可采用本领域的任意常规方法转化为其酸加成盐。

进一步，步骤(4)之后还包括步骤(5)：精制。

进一步，步骤(5)具体为：产物经过滤、减压浓缩；浓缩残余物加入二氯甲烷、水，加入氨水调节体系pH；分液，收集有机相；水相采用二氯甲烷提取；合并有机相；减压浓缩，浓缩残余物采用丙酮溶解，控温40-45℃加入盐酸成盐，降温析晶，过滤，真空干燥，得到所述伏立康唑中间体Ⅱ或其酸加成盐。

本发明的目的之二在于提供一种式Ⅴ所示化合物的制备方法。

为实现上述目的，本发明采用以下技术方案：

式Ⅴ所示化合物的制备方法，包括如下步骤：

(1)采用前述方法制备伏立康唑中间体Ⅱ或其酸加成盐；

(2)所述伏立康唑中间体Ⅱ或其酸加成盐经过氢化脱氯，制得所述式Ⅴ所示化合物；

进一步，步骤(2)具体为：

所述伏立康唑中间体Ⅱ或其酸加成盐加入二氯甲烷和水，搅拌溶解，加入氢氧化钠调节体系pH至10～11，分液萃取，减压浓缩后，加入95％乙醇进行溶解；在氢化釜中，加入无水醋酸钠和湿钯炭；氮气置换3次，氮气加压至0.2MPa保压30min；用氢气置换氮气三次，氢气加压至0.2MPa，控制釜内温度30～35℃，搅拌反应3-4h直至釜内压力30min无变化。出料，精制后得到式Ⅴ所示化合物。

进一步，所述湿钯炭为5％湿钯炭。

进一步，所述伏立康唑中间体Ⅱ或其酸加成盐、二氯甲烷和水的质量比为1：3.4-4.5：1.5-2.2，优选为1：4：2。

进一步，所述伏立康唑中间体Ⅱ或其酸加成盐、无水醋酸钠、湿钯炭的质量比为1：0.2-0.3：0.04-0.06，优选为1:0.25:0.05。

进一步，氢气置换过程，若压力降低至0.1MPa则重新加压至0.2MPa。

本发明的目的之三在于提供一种伏立康唑的制备方法。

为实现上述目的，本发明采用以下技术方案：

伏立康唑的制备方法，包括如下步骤：

(1)采用前述方法制备式Ⅴ所示化合物；

(2)采用L-樟脑磺酸对所述式Ⅴ所示化合物进行拆分，得式Ⅵ所示化合物；所述式Ⅵ所示化合物调碱游离重结晶制得所述伏立康唑；

进一步，式Ⅵ所示化合物的化学名为(2R,3S)-2-(2，4-二氟苯基)-3-(5-氟-4-嘧啶)-1-(1H-1，2，4-三唑-1-基)-2-丁醇左旋樟脑磺酸盐。

进一步，式Ⅴ所示化合物与所述L-樟脑磺酸的质量比为1：0.7-1.0，优选为1：0.77。

进一步，步骤(2)中，反应溶剂为丙酮和甲醇。

进一步，式Ⅴ所示化合物、丙酮、甲醇的质量比为25-35：8-12：1，优选为30：10：1。

进一步，步骤(2)具体如下：

式Ⅴ所示化合物中加入丙酮、甲醇，搅拌溶清后加入L-樟脑磺酸，加热至回流，回流30min，降温至30℃保温搅拌1h后缓慢降温至0-5℃保温析晶3h。过滤，滤饼以丙酮洗涤，真空干燥，得式Ⅵ所示化合物；将所述式Ⅵ所示化合物溶于二氯甲烷中，调pH为10-11，分液，收集有机相，减压浓缩，浓缩残余物加入异丙醇，升温至回流搅拌30min，后缓慢降温至-5～0℃，保温析晶，过滤，滤饼真空干燥，得到伏立康唑。

进一步，步骤(2)中，所述碱优选氢氧化钠溶液。

本发明的目的之四在于提供一种三甲基卤硅烷作为除水剂和/或锌粉活化剂在伏立康唑及其中间体的制备中的应用。

本发明的有益效果在于：

1.本发明提供了一种伏立康唑及其中间体的合成新方法，该方法使用过量三甲基卤硅烷对非质子性有机溶剂进行除水，其产生的氯化氢同时可对锌粉进行活化，避免了使用铅粉，消除了剧毒金属在药物中残留的危险性，具有极高的工业应用。

2.本发明使用1,2-二溴乙烷对反应进行引发，避免了额外加入lewis酸可能导致体系水分过高从而使反应终止的问题。

3.本发明方法制得的伏立康唑及其中间体具有较高的收率和纯度，尤其是最终制得的伏立康唑液相纯度可达100％。

附图说明

图1为伏立康唑的合成路线图。

具体实施方式

下面将结合具体的实施例对本发明的技术方案进行更进一步地清楚、完整地描述。显然，所描述的实施例仅仅是本发明的一部分实施例，而不是全部实施例。因此，基于本发明中的实施例，本领域技术人员在没有付出创造性劳动前提下所获得的其他所有实施例都属于本发明的保护范围。

本发明实施例中，按图1所示合成路线制备伏立康唑及其中间体。

实施例1.伏立康唑中间体Ⅱ的制备

氮气保护，洁净干燥三口瓶中加入70g锌粉、180g四氢呋喃、2.1g三甲基氯硅烷，高速搅拌形成混悬液，升温至回流。缓慢滴入由80g 1,2-二溴乙烷和100g四氢呋喃配制的1,2-二溴乙烷/四氢呋喃溶液，反应液中有大量气泡产生，反应完毕继续回流1h，将体系降温至20℃，加入由70g 1-(2,4-二氟苯基)-2-(1H-1,2,4三唑-1-基)乙酮和400g四氢呋喃配制的溶液，高速搅拌，形成络合物。控制反应温度15～20℃缓慢滴加由95g 4-(1-溴乙基)-5-氟-6-氯嘧啶和100g四氢呋喃配制的溶液。滴加完毕15～20℃保温反应0.5h，加入42g 50％冰醋酸水溶液淬灭反应，过滤，减压浓缩，浓缩残余物加入600g二氯甲烷、200g水，加入氨水调节体系pH至10-11，分液，收集有机相，水相以200g二氯甲烷提取，合并有机相，减压浓缩后，浓缩残余物加入390g丙酮溶解，控温40～45℃加入盐酸成盐，降温析晶，过滤，真空干燥得(2R,3S/2S,3R)-2-(2,4-二氟苯基)-3-(4-氯-5-氟嘧啶)-1-(1H-1,2,4-三唑-1-基)-2-丁醇盐酸盐86.2g，收率为65.3％，液相纯度95.6％。

实施例2.伏立康唑中间体Ⅱ的制备

氮气保护，洁净干燥三口瓶中加入70g锌粉、180g四氢呋喃、2.1g三甲基氯硅烷，高速搅拌形成混悬液，升温至回流。缓慢滴入由80g 1,2-二溴乙烷和100g四氢呋喃配制的1,2-二溴乙烷/四氢呋喃溶液，反应液中有大量气泡产生，反应完毕继续回流1h，将体系降温至20℃，加入由70g 1-(2,4-二氟苯基)-2-(1H-1,2,4三唑-1-基)乙酮和400g四氢呋喃配制的溶液，高速搅拌，形成络合物。控制反应温度-10～-5℃缓慢滴加由95g 4-(1-溴乙基)-5-氟-6-氯嘧啶和100g四氢呋喃配制的溶液。滴加完毕-10～-5℃保温反应0.5h，加入42g50％冰醋酸水溶液淬灭反应，过滤，减压浓缩，浓缩残余物加入600g二氯甲烷、200g水，加入氨水调节体系pH至10-11，分液，收集有机相，水相以200g二氯甲烷提取，合并有机相，减压浓缩后，浓缩残余物加入390g丙酮溶解，控温40～45℃加入盐酸成盐，降温析晶，过滤，真空干燥得(2R,3S/2S,3R)-2-(2,4-二氟苯基)-3-(4-氯-5-氟嘧啶)-1-(1H-1,2,4-三唑-1-基)-2-丁醇盐酸盐97.2g，收率为73.6％，液相纯度97.2％。

实施例3.伏立康唑中间体Ⅱ的制备

氮气保护，洁净干燥三口瓶中加入70g锌粉、180g四氢呋喃、1.4g三甲基氯硅烷，高速搅拌形成混悬液，升温至回流。缓慢滴入由80g 1,2-二溴乙烷和100g四氢呋喃配制的1,2-二溴乙烷/四氢呋喃溶液，反应液中有大量气泡产生，反应完毕继续回流1h，将体系降温至20℃，加入由70g1-(2,4-二氟苯基)-2-(1H-1,2,4三唑-1-基)乙酮和400g四氢呋喃配制的溶液，高速搅拌，形成络合物。控制反应温度15～20℃缓慢滴加由95g 4-(1-溴乙基)-5-氟-6-氯嘧啶和100g四氢呋喃配制的溶液。滴加完毕15～20℃保温反应0.5h，加入42g 50％冰醋酸水溶液淬灭反应，过滤，减压浓缩，浓缩残余物加入600g二氯甲烷、200g水，加入氨水调节体系pH至10-11，分液，收集有机相，水相以200g二氯甲烷提取，合并有机相，减压浓缩后，浓缩残余物加入390g丙酮溶解，控温40～45℃加入盐酸成盐，降温析晶，过滤，真空干燥得(2R,3S/2S,3R)-2-(2,4-二氟苯基)-3-(4-氯-5-氟嘧啶)-1-(1H-1,2,4-三唑-1-基)-2-丁醇盐酸盐84.8g，收率为64.2％，液相纯度94.6％。

实施例4.伏立康唑中间体Ⅱ的制备

氮气保护，洁净干燥三口瓶中加入54g锌粉、180g四氢呋喃、1.4g三甲基氯硅烷，高速搅拌形成混悬液，升温至回流。缓慢滴入由60g 1,2-二溴乙烷和100g四氢呋喃配制的1,2-二溴乙烷/四氢呋喃溶液，反应液中有大量气泡产生，反应完毕继续回流1h，将体系降温至20℃，加入由70g1-(2,4-二氟苯基)-2-(1H-1,2,4三唑-1-基)乙酮和400g四氢呋喃配制的溶液，高速搅拌，形成络合物。控制反应温度15～20℃缓慢滴加由95g 4-(1-溴乙基)-5-氟-6-氯嘧啶和100g四氢呋喃配制的溶液。滴加完毕15～20℃保温反应0.5h，加入42g 50％冰醋酸水溶液淬灭反应，过滤，减压浓缩，浓缩残余物加入600g二氯甲烷、200g水，加入氨水调节体系pH至10-11，分液，收集有机相，水相以200g二氯甲烷提取，合并有机相，减压浓缩后，浓缩残余物加入390g丙酮溶解，控温40～45℃加入盐酸成盐，降温析晶，过滤，真空干燥得(2R,3S/2S,3R)-2-(2,4-二氟苯基)-3-(4-氯-5-氟嘧啶)-1-(1H-1,2,4-三唑-1-基)-2-丁醇盐酸盐70.3g，收率为53.2％，液相纯度92.3％。

实施例5.伏立康唑中间体Ⅱ的制备

氮气保护，洁净干燥三口瓶中加入80g锌粉、180g四氢呋喃、1.4g三甲基氯硅烷，高速搅拌形成混悬液，升温至回流。缓慢滴入由90g 1,2-二溴乙烷和100g四氢呋喃配制的1,2-二溴乙烷/四氢呋喃溶液，反应液中有大量气泡产生，反应完毕继续回流1h，将体系降温至20℃，加入由70g 1-(2,4-二氟苯基)-2-(1H-1,2,4三唑-1-基)乙酮和400g四氢呋喃配制的溶液，高速搅拌，形成络合物。控制反应温度-10～-5℃缓慢滴加由95g 4-(1-溴乙基)-5-氟-6-氯嘧啶和100g四氢呋喃配制的溶液。滴加完毕-10～-5℃保温反应0.5h，加入42g50％冰醋酸水溶液淬灭反应，过滤，减压浓缩，浓缩残余物加入600g二氯甲烷、200g水，加入氨水调节体系pH至10-11，分液，收集有机相，水相以200g二氯甲烷提取，合并有机相，减压浓缩后，浓缩残余物加入390g丙酮溶解，控温40～45℃加入盐酸成盐，降温析晶，过滤，真空干燥得(2R,3S/2S,3R)-2-(2,4-二氟苯基)-3-(4-氯-5-氟嘧啶)-1-(1H-1,2,4-三唑-1-基)-2-丁醇盐酸盐(92.7g，收率70.2％)，液相纯度96.8％。

实施例6.式Ⅴ所示化合物的制备

三口瓶中加入160g二氯甲烷、80g水、40g化合物式Ⅱ，搅拌溶解，加入氢氧化钠调节体系pH至10～11，分液，收集有机相，水相以120g二氯甲烷萃取，合并有机相。减压浓缩，浓缩残余物加入95％乙醇120g溶解，转移至氢化釜中，加入无水醋酸钠10g，5％湿钯炭2g，将反应釜用氮气置换3次，氮气加压至0.2MPa保压30min，压力无变化则气密性良好，后用氢气置换氮气三次，氢气加压至0.2MPa，控制釜内温度30～35℃，搅拌反应3-4h直至釜内压力30min无变化(反应过程中压力降低至0.1MPa则重新加压至0.2MPa)。出料，减压浓缩至干，加入140g水打浆，过滤，得化合物式Ⅴ粗品，粗品加入40g异丙醇升温至回流搅拌30min，后缓慢降温至-5～0℃，保温析晶2h，过滤，滤饼真空干燥，得到化合物式Ⅴ29.4g，收率为88.2％，液相纯度99.9％。

实施例7.伏立康唑的制备

三口瓶中加入600g丙酮、200g甲醇、20g式Ⅴ所示化合物，搅拌溶清后加入L-樟脑磺酸15.4g，加热至回流，回流30min，降温至30℃保温搅拌1h后缓慢降温至0～5℃保温析晶3h。过滤，滤饼以丙酮洗涤，真空干燥，得(2R,3S)-2-(2，4-二氟苯基)-3-(5-氟-4-嘧啶)-1-(1H-1，2，4-三唑-1-基)-2-丁醇左旋樟脑磺酸盐15.9g，收率为47.7％。将制得的(2R,3S)-2-(2，4-二氟苯基)-3-(5-氟-4-嘧啶)-1-(1H-1，2，4-三唑-1-基)-2-丁醇左旋樟脑磺酸盐溶于110g二氯甲烷，加入氢氧化钠溶液调节体系pH10-11，分液，收集有机相，减压浓缩，浓缩残余物加入20g异丙醇，升温至回流搅拌30min，后缓慢降温至-5～0℃，保温析晶2h，过滤，滤饼真空干燥，得伏立康唑8.5g，收率为88.7％，液相纯度100.0％。

Claims (10)

1.伏立康唑中间体Ⅱ或其酸加成盐的制备方法，其特征在于，以式Ⅲ所示化合物和式Ⅳ所示化合物为原料，采用非质子性有机溶剂作为溶剂，在锌粉、三甲基卤硅烷和1,2-二溴乙烷的作用下，制得所述伏立康唑中间体Ⅱ或其酸加成盐；所述三甲基卤硅烷对所述非质子性有机溶剂进行除水的同时对所述锌粉进行活化；所述伏立康唑中间体Ⅱ的结构式如式Ⅱ所示；

2.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，所述方法具体包括如下步骤：

(1)将所述锌粉、所述三甲基卤硅烷和所述非质子性有机溶剂混合，得到混悬液并升温至回流；

(2)将所述1,2-二溴乙烷滴入步骤(1)制得的混悬液中进行回流反应，得反应液；

(3)将所述式Ⅲ所示化合物与所述非质子性有机溶剂混合后，加入步骤(2)所得反应液中，高速搅拌，形成络合物；

(4)将所述式Ⅳ所示化合物与所述非质子性有机溶剂混合后，加入步骤(3)所得络合物中，反应得到所述伏立康唑中间体Ⅱ或其酸加成盐。

3.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，所述三甲基卤硅烷包括三甲基氯硅烷、三甲基溴硅烷、三甲基碘硅烷中的任一种或多种。

4.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，所述非质子性有机溶剂包括C₂-C₁₀的取代或未取代醚类溶剂、烷烃溶剂、芳烃溶剂中的任一种或多种。

5.根据权利要求4所述的方法，其特征在于，所述非质子性有机溶剂为四氢呋喃。

6.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，所述三甲基卤硅烷与所述式Ⅲ所示化合物的重量比为0.02-0.1：1；所述锌粉、所述1,2-二溴乙烷与所述式Ⅲ所示化合物的摩尔比为2.5-5.5：0.4-2.4：1。

7.根据权利要求2所述的方法，其特征在于，步骤(4)中，反应温度为-20℃～50℃；反应时间为0.4h-1h。

8.式Ⅴ所示化合物的制备方法，其特征在于，包括如下步骤：

(1)采用权利要求1所述的方法制备伏立康唑中间体Ⅱ或其酸加成盐；

(2)所述伏立康唑中间体Ⅱ或其酸加成盐经过氢化脱氯，制得所述式Ⅴ所示化合物；

9.伏立康唑的制备方法，其特征在于，包括如下步骤：

(1)采用权利要求9所述的方法制备式Ⅴ所示化合物；

(2)采用L-樟脑磺酸对所述式Ⅴ所示化合物进行拆分，得式Ⅵ所示化合物；所述式Ⅵ所示化合物调碱游离重结晶制得所述伏立康唑；

10.权利要求1中所述的三甲基卤硅烷作为除水剂和/或锌粉活化剂在伏立康唑及其中间体的制备中的应用。