CN117752601A - 一种氟雷拉纳自微乳组合物及其制备方法与应用 - Google Patents

Abstract

本发明涉及一种氟雷拉纳自微乳组合物及其制备方法与应用。所述的氟雷拉纳自微乳组合物包括氟雷拉纳、油相、乳化剂和助乳化剂，各组分的质量百分数为：氟雷拉纳0.1～10％，油相10～50％；乳化剂9～81％；助乳化剂5～75％。制备方法为：按质量比称取氟雷拉纳、乳化剂和助乳化剂，混合均匀；随后按质量比称取并加入油相，混合均匀，待乳化完全后即得氟雷拉纳自微乳组合物。与现有技术相比，本发明遇到水性介质后可迅速乳化成分布均匀的乳化体系，能够有效提高氟雷拉纳在水中的溶解度，增加药物的稳定性，提高氟雷拉纳的有效吸收。

Description

一种氟雷拉纳自微乳组合物及其制备方法与应用

技术领域

本发明属于兽药药物制剂技术领域，尤其是涉及一种氟雷拉纳自微乳组合物及其制备方法与应用。

背景技术

氟雷拉纳(Fluralaner)属于异噁唑啉类驱虫剂，主要通过干扰γ-氨基丁酸(GABA)门控氯离子通道发挥作用。与传统的杀虫剂相比，异噁唑啉类杀虫剂在靶点、分子构造、选择性等方面均有明显的区别。

目前，氟雷拉纳咀嚼片存在着制备工艺复杂且宠物主人使用后普遍反应氟雷拉纳咀嚼片适口性较差的问题。CN 111759802 A公开了一种复方氟雷拉纳混悬液及其制备和应用，然而为了避免起泡沫，使用时通常需要同时加入产品和额外的饮用水，造成不必要的麻烦。此外，氟雷拉纳在水中的溶解性较差，也会大大限制氟雷拉纳的生物利用度。

发明内容

本发明的目的就是为了克服现有技术存在的水溶性差的缺陷而提供一种氟雷拉纳自微乳组合物及其制备方法与应用。

本发明的目的可以通过以下技术方案来实现：

一种氟雷拉纳自微乳组合物，包括以下组分及质量百分比含量：氟雷拉纳0.1～10％，油相10～50％，乳化剂9～81％，助乳化剂5～75％。

进一步地，所述油相包括天然植物油、经结构改造和水解后的植物油、中等链长脂肪酸甘油酯中的一种或多种。

更进一步地，所述油相包括单亚油酸甘油酯、单油酸甘油酯、油酸乙酯、中链甘油三酯、中链甘油酸酯、亚油酸聚乙二醇甘油酯、油酸聚乙二醇-6甘油酯、丙二醇辛酸酯、油酸聚乙二醇甘油酯、肉豆蔻酸异丙脂中的一种或多种。

进一步地，所述乳化剂包括吐温80、丙二醇单辛酸酯、丙二醇单月桂酸酯、聚甘油脂肪酸酯、聚氧乙烯氢化蓖麻油、辛酸癸酸聚乙二醇甘油酯和聚氧乙烯40蓖麻油中的一种或多种。

进一步地，所述助乳化剂包括二乙二醇单乙基醚、乙二醇单乙基醚、乙醇、丙二醇、聚乙二醇400、聚乙二醇600中的一种或多种。

本发明还提供一种氟雷拉纳自微乳组合物的制备方法，包括以下步骤：

按质量比称取氟雷拉纳、乳化剂和助乳化剂，混合均匀；随后按质量比称取并加入油相，混合均匀，待乳化完全后即得氟雷拉纳自微乳组合物。

进一步地，所述混合的温度均为20～30℃。

进一步地，所述混合在超声、涡旋震荡或搅拌下进行。

进一步地，所述搅拌的转速为50～100rpm，优选为75rpm，防止高速搅拌对体系造成破坏。

本发明还提供一种氟雷拉纳自微乳组合物在制备以氟雷拉纳为主药的药物中的应用。

与现有技术相比，本发明具有以下有益效果：

(1)本发明通过自微乳技术制备氟雷拉纳自微乳组合物，氟雷拉纳自微乳组合物遇到水性介质后可迅速乳化成分布均匀的乳化体系，能够有效提高氟雷拉纳在水中的溶解度，增加药物的稳定性。

(2)本发明提供的氟雷拉纳自微乳组合物相较氟雷拉纳本身的溶解度来说增加了20～50倍，能够明显提高氟雷拉纳的溶解度。与氟雷拉纳悬浊液相比自微乳具有热力学稳定性、低黏性和各向同性等特点，稳定性更好，可以避免起沫。

(3)本发明的氟雷拉纳自微乳组合物制备方法简单，稳定性好，原料成本低，可以实现工业化大规模生产，具有显著的经济效益。

(4)本发明的氟雷拉纳自微乳组合物在遇到胃肠道体液环境时可以乳化形成乳剂，在稀释到给药浓度后仍能长时间稳定存在。因此，本发明的氟雷拉纳自微乳组合物可以以多种方式进行口服给药，在提高宠物服药顺应性的同时，增进药物的有效吸收。

附图说明

图1是本发明实施例2中氟雷拉纳自微乳的透射电镜图。

图2是本发明实施例2中氟雷拉纳自微乳的粒径分布图。

图3是本发明实施例2中氟雷拉纳自微乳的电位分布图。

图4是本发明实施例3、5和对比例1的氟雷拉纳溶出曲线图。

具体实施方式

下面结合附图和具体实施例对本发明进行详细说明。本实施例以本发明技术方案为前提进行实施，给出了详细的实施方式和具体的操作过程，但本发明的保护范围不限于下述的实施例。

除非特别说明，本发明采用的试剂，方法，仪器和设备为本领域常规试剂，方法，仪器和设备。除非特别说明，以下实施例所用的试剂和材料均为市购，分析纯级。

实施例1：

本实施例的氟雷拉纳自微乳组合物，由如下组分及质量百分比组成：氟雷拉纳0.86％，油相(玉米油)24.78％，乳化剂(聚山梨酯80)54.53％，助乳化剂(聚乙二醇400)19.83％。

具体制备方法如下：按上述量精密称取氟雷拉纳、聚山梨酯80和聚乙二醇400备用，以75rpm的转速搅拌使混合均匀；随后按比例精密称取玉米油，加入混合体系中继续搅拌，使之乳化完全且稳定后停止搅拌，即得氟雷拉纳自微乳组合物。

实施例2：

本实施例的氟雷拉纳自微乳组合物，由如下组分及质量百分比组成：氟雷拉纳1.25％，油相(大豆油)32.69％，乳化剂(聚氧乙烯氢化蓖麻油)30.71％，助乳化剂(丙二醇)35.08％。

具体制备方法如下：按上述量精密称取氟雷拉纳、聚氧乙烯氢化蓖麻油和丙二醇备用，以75rpm的转速搅拌使混合均匀；随后按比例精密称取大豆油，加入混合体系中继续搅拌，使之乳化完全且稳定后停止搅拌，即得氟雷拉纳自微乳组合物。

实施例3：

本实施例的氟雷拉纳自微乳组合物，由如下组分及质量百分比组成：氟雷拉纳2.87％，油相(单辛酸丙二醇酯)29.83％，乳化剂(聚氧乙烯40蓖麻油)37.25％，助乳化剂(乙醇)30.05％。

具体制备方法如下：按上述量精密称取氟雷拉纳、聚氧乙烯40蓖麻油和乙醇备用，以75rpm的转速搅拌使混合均匀；随后按比例精密称取单辛酸丙二醇酯，加入混合体系中继续搅拌，使之乳化完全且稳定后停止搅拌，即得氟雷拉纳自微乳组合物。

实施例4：

本实施例的氟雷拉纳自微乳组合物，由如下组分及质量百分比组成：氟雷拉纳4.21％，油相(中链甘油三酯)21.57％，乳化剂(辛酸癸酸聚乙二醇甘油酯)40.56％，助乳化剂(二乙二醇单乙醚)33.66％。

具体制备方法如下：按上述量精密称取氟雷拉纳、辛酸癸酸聚乙二醇甘油酯和二乙二醇单乙醚备用，以75rpm的转速搅拌使混合均匀；随后按比例精密称取中链甘油三酯，加入混合体系中继续搅拌，使之乳化完全且稳定后停止搅拌，即得氟雷拉纳自微乳组合物。

实施例5：

本实施例的氟雷拉纳自微乳组合物，由如下组分及质量百分比组成：氟雷拉纳3.17％，油相(亚油酸聚乙二醇甘油酯)15.82％，乳化剂(聚氧乙烯氢化蓖麻油)44.89％，助乳化剂(吐温80)36.12％。

具体制备方法如下：按上述量精密称取氟雷拉纳、聚氧乙烯氢化蓖麻油和吐温80备用，以75rpm的转速搅拌使混合均匀；随后按比例精密称取亚油酸聚乙二醇甘油酯，加入混合体系中继续搅拌，使之乳化完全且稳定后停止搅拌，即得氟雷拉纳自微乳组合物。

实施例6：

本实施例的氟雷拉纳自微乳组合物，由如下组分及质量百分比组成：氟雷拉纳2.51％，油相(单油酸甘油酯)30.00％，乳化剂(辛酸癸酸聚乙二醇甘油酯)29.34％，助乳化剂(丙二醇)38.15％。

具体制备方法如下：按上述量精密称取氟雷拉纳、辛酸癸酸聚乙二醇甘油酯和丙二醇备用，以75rpm的转速搅拌使混合均匀；随后按比例精密称取单油酸甘油酯，加入混合体系中继续搅拌，使之乳化完全且稳定后停止搅拌，即得氟雷拉纳自微乳组合物。

实施例7：

本实施例的氟雷拉纳自微乳组合物，由如下组分及质量百分比组成：氟雷拉纳3.27％，油相(油酸乙酯)44.14％，乳化剂(丙二醇单辛酸酯)35.06％，助乳化剂(聚乙二醇600)17.53％。

具体制备方法如下：按上述量精密称取氟雷拉纳、丙二醇单辛酸酯和聚乙二醇600备用，以75rpm的转速搅拌使混合均匀；随后按比例精密称取油酸乙酯，加入混合体系中继续搅拌，使之乳化完全且稳定后停止搅拌，即得氟雷拉纳自微乳组合物。

对比例1：

本对比例为市售的氟雷拉纳咀嚼片(贝卫多，英特威国际有限公司奥地利生产厂)。

本发明对实施例1～7和对比例进行如下测试：

(1)外观形态考察：观察氟雷拉纳自微乳组合物以及加水乳化后的形态及流动性，结果见表1。

(2)透射电镜观察乳滴形态：采用磷钨酸负染法，取适量氟雷拉纳自微乳微乳液，滴在覆有支持膜铜网上，静置10min用滤纸片吸干，滴加2％磷钨酸溶液于铜网上负染5min，烘干，通过透射电镜观察氟雷拉纳自微乳自乳化后形成的微乳形态。

(3)高速离心试验：精密称取氟雷拉纳自微乳1mL，加入100倍体积的蒸馏水后，制得氟雷拉纳微乳液。取该微乳液5mL，10000rpm高速心20min，观察是否分层。

(4)粒径大小与Zeta电位测定：精密称取氟雷拉纳自微乳1mL，加入100倍体积的蒸馏水后，制得氟雷拉纳微乳液。取微乳液适量，采用马尔文激光粒度分析仪测定平均粒径和Zeta电位。

(5)稳定性测试：将氟雷拉纳自微乳组合物，分别在冷藏(2～8℃)、常温(25±2℃)、常温避光(25±2℃)、高温(60℃)和光照(4500lx)的条件下放样5天、10天、30天，取样后用乙腈稀释后进行HPLC分析以测试氟雷拉纳的含量，结果见表2。

(6)体外释放测试：参考美国药典方法II(桨法)，测试条件为水性介质，转速75rpm，温度37℃。具体方法：将1g氟雷拉纳自微乳组合物置于溶出杯中分散于900mL水性介质中，分别于0.5、1、2、4、8、12和24h取样5mL，样品用0.45μm的微孔滤膜过滤并稀释后进行HPLC分析。

实施例1～7制备得到的氟雷拉纳自微乳组合物均为澄清透明的黏稠状液体，加水(50～100倍)乳化后呈澄清透明，略泛蓝色乳光，溶液的流动性好，具体结果如表1所述。

表1外观形态

图1为实施例2的氟雷拉纳自微乳的透射电镜图，由图可知氟雷拉纳自微乳自乳化后能形成大小均一、分散均匀的球形乳滴，且粒径均在100nm以下。氟雷拉纳自微乳自乳化后经高速离心后仍澄清透明，无分层现象。图2～3分别为实施例2的氟雷拉纳自微乳自乳化后的粒径分布和Zeta电位。由图可知，氟雷拉纳自微乳自乳化后的平均粒径为19.99nm，多分散性系数为0.142，表明氟雷拉纳自微乳自乳化后的平均粒径均较小，粒径分布呈高斯分布，分布均匀。100nm以下的较小粒径有利于整个乳化体系穿越胃肠道屏障，促进药物进入血液循环从而增强疗效，提高药物的口服生物利用度。此外，实施例2的氟雷拉纳自微乳自乳化后的平均Zeta电位为-19.2mV，Zeta电位的绝对值越高，代表体系越稳定，即氟雷拉纳自微乳自乳化后可以有效抵抗聚集，在使用过程中不会引起团聚。

稳定性测试的具体结果如表2所示，结果表明本发明制备的氟雷拉纳自微乳组合物在不同条件下均具有较好的稳定性，这也与上述的Zeta电位结果相吻合。

表2氟雷拉纳口服自微乳组合物体外稳定性试验

将实施例3、实施例5所提供的氟雷拉纳自微乳组合物和对比例1的市售参比制剂分散于900mL水性介质中测定药物的释放。如图4所示，溶出结果表明本发明的实施例较上市的氟雷拉纳参比制剂在2h的累积溶出度更高且在12h内基本溶出完全；37℃下在水介质中24h未见药物析出，有利于提高氟雷拉纳的口服生物利用度。

上述的对实施例的描述是为便于该技术领域的普通技术人员能理解和使用发明。熟悉本领域技术的人员显然可以容易地对这些实施例做出各种修改，并把在此说明的一般原理应用到其他实施例中而不必经过创造性的劳动。因此，本发明不限于上述实施例，本领域技术人员根据本发明的揭示，不脱离本发明范畴所做出的改进和修改都应该在本发明的保护范围之内。

Claims (10)

1.一种氟雷拉纳自微乳组合物，其特征在于，包括以下组分及质量百分比含量：氟雷拉纳0.1～10％，油相10～50％，乳化剂9～81％，助乳化剂5～75％。

2.根据权利要求1所述的一种氟雷拉纳自微乳组合物，其特征在于，所述油相包括天然植物油、经结构改造和水解后的植物油、中等链长脂肪酸甘油酯中的一种或多种。

3.根据权利要求2所述的一种氟雷拉纳自微乳组合物，其特征在于，所述油相包括单亚油酸甘油酯、单油酸甘油酯、油酸乙酯、中链甘油三酯、中链甘油酸酯、亚油酸聚乙二醇甘油酯、油酸聚乙二醇-6甘油酯、丙二醇辛酸酯、油酸聚乙二醇甘油酯、肉豆蔻酸异丙脂中的一种或多种。

4.根据权利要求1所述的一种氟雷拉纳自微乳组合物，其特征在于，所述乳化剂包括吐温80、丙二醇单辛酸酯、丙二醇单月桂酸酯、聚甘油脂肪酸酯、聚氧乙烯氢化蓖麻油、辛酸癸酸聚乙二醇甘油酯和聚氧乙烯40蓖麻油中的一种或多种。

5.根据权利要求1所述的一种氟雷拉纳自微乳组合物，其特征在于，所述助乳化剂包括二乙二醇单乙基醚、乙二醇单乙基醚、乙醇、丙二醇、聚乙二醇400、聚乙二醇600中的一种或多种。

6.一种权利要求1～5任一项所述的氟雷拉纳自微乳组合物的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：

按质量比称取氟雷拉纳、乳化剂和助乳化剂，混合均匀；随后按质量比称取并加入油相，混合均匀，待乳化完全后即得氟雷拉纳自微乳组合物。

7.根据权利要求6所述的一种氟雷拉纳自微乳组合物的制备方法，其特征在于，所述混合的温度均为20～30℃，所述混合在超声、涡旋震荡或搅拌下进行。

8.根据权利要求7所述的一种氟雷拉纳自微乳组合物的制备方法，其特征在于，所述搅拌的转速为50～100rpm。

9.一种权利要求1～5任一项所述的氟雷拉纳自微乳组合物在制备以氟雷拉纳为主药的药物中的应用。

10.根据权利要求9所述的一种氟雷拉纳自微乳组合物在制备以氟雷拉纳为主药的药物中的应用，其特征在于，所述氟雷拉纳自微乳组合物的应用方式包括填充软胶囊、填充硬胶囊或压制成片剂。