CN117736148A

CN117736148A - 一种酮康唑的生产工艺

Info

Publication number: CN117736148A
Application number: CN202311030062.2A
Authority: CN
Inventors: 马向东; 杨毅跃; 黄伟; 陈泉志
Original assignee: Yancheng Kaili Pharmaceutical Co ltd
Current assignee: Yancheng Kaili Pharmaceutical Co ltd
Priority date: 2023-08-16
Filing date: 2023-08-16
Publication date: 2024-03-22

Abstract

本发明公开了一种酮康唑的生产工艺，以1‑乙酰基‑4‑(4‑羟基苯基)哌嗪、咪唑、2,4,W‑三氯苯乙酮、(S)‑1‑对甲苯磺酰氧基‑2,3‑丙二醇为原料，先将咪唑、2,4,W‑三氯苯乙酮反应获得2,4‑二氯‑2‑咪唑苯乙酮，再将2,4‑二氯‑2‑咪唑苯乙酮与(S)‑1‑对甲苯磺酰氧基‑2,3‑丙二醇反应获得活性酯，后活性酯与1‑乙酰基‑4‑(4‑羟基苯基)哌嗪反应获得酮康唑。本发明的生产工艺缩短了酮康唑的生产步骤，保证纯度的同时提高收率。

Description

一种酮康唑的生产工艺

技术领域

本发明涉及一种酮康唑的生产工艺，属于医药技术领域。

背景技术

酮康唑(Ketoconazole)为咪唑类抗真菌药，通过高度选择性干扰真菌的细胞色素P-450的活性，从而抑制真菌细胞膜上麦角固醇的生物合成。

传统的酮康唑的生产工艺中，以1-乙酰基-4-(4-羟基苯)哌嗪与活性酯顺-(2-(2,4-二氯苯基)-2-(1H-咪唑-1-基甲基)-1,3-二氧戊环-4-基)甲醇对甲苯磺酸酯反应得到酮康唑，其中活性酯是先使2,4-二氯苯乙酮的酮基与甘油反应形成1,3-二氧环戊烷中间体，该中间体上的甲基与液溴反应形成溴代环戊烷中间体，该中间的羟基与苯甲酰氯形成顺式溴代苯甲酸酯中间体，该中间体上与咪唑反应取代溴基后水解脱去苯甲酰保护基再与甲苯磺酰氯反应获得，需要引入苯甲酰基对羟基保护，多出两步反应，延长合成路线较长，另外，顺反异构选择性差、纯度低，需要去除反式异构体，收率降低，生产成本。

发明内容

至少针对上述现有技术存在的一个问题，本发明提供一种酮康唑的生产工艺，缩短了酮康唑的生产步骤，保证纯度的同时提高收率。

为了实现上述目的，本发明采用如下技术方案：一种酮康唑的生产工艺，以1-乙酰基-4-(4-羟基苯基)哌嗪、咪唑、2,4,W-三氯苯乙酮、(S)-1-对甲苯磺酰氧基-2,3-丙二醇为原料，通过以下步骤制备：

(1)先将2,4,ω-三氯苯乙酮与咪唑反应制备2,4-二氯-2-咪唑苯乙酮；

(2)将2,4-二氯-2-咪唑苯乙酮与(S)-1-对甲苯磺酰氧基-2,3-丙二醇反应获得活性酯顺-(2-(2,4-二氯苯基)-2-(1H-咪唑-1-基甲基)-1,3-二氧戊环-4-基)甲醇对甲苯磺酸酯；

(3)将顺-(2-(2,4-二氯苯基)-2-(1H-咪唑-1-基甲基)-1,3-二氧戊环-4-基)甲醇对甲苯磺酸酯与1-乙酰基-4-(4-羟基苯基)哌嗪反应制备酮康唑。

优选地，步骤(1)中的具体过程如下：将2,4,ω-三氯苯乙酮加热至60～65℃使其完全熔融，维持温度不变，然后将咪唑加入三乙胺中并在55～60℃下加热溶解，再缓慢加入到熔融的2,4,ω-三氯苯乙酮，后保温搅拌反应2～3h，分离纯化，得到2,4-二氯-2-咪唑苯乙酮。

其中，2,4,ω-三氯苯乙酮与咪唑的摩尔比为1:1.25～1.5。

其中，咪唑与三乙胺的摩尔比为1:1.2～1.4。

具体的分离纯化过程：反应完成后加入浓度2～2.5％的稀盐酸，使三乙胺形成三乙胺盐溶解，冷却至室温，过滤去除含有咪唑、三乙胺盐的混合液，固体经纯水洗涤，再用无水乙醇洗涤，得到2,4-二氯-2-咪唑苯乙酮。

优选地，步骤(2)中的具体过程如下：2,4-二氯-2-咪唑苯乙酮、(S)-1-对甲苯磺酰氧基-2,3-丙二醇溶于甲苯中，再加入对酸性催化剂，然后升温至100～105℃，搅拌反应12～14h，分离纯化，得到活性酯顺-(2-(2,4-二氯苯基)-2-(1H-咪唑-1-基甲基)-1,3-二氧戊环-4-基)甲醇对甲苯磺酸酯。

其中，2,4-二氯-2-咪唑苯乙酮与(S)-1-对甲苯磺酰氧基-2,3-丙二醇的摩尔比为1:1.15～1.25。

其中，酸性催化剂为甲苯磺酸或苯磺酸的一种，

其中，酸性催化剂的添加量为2,4-二氯-2-咪唑苯乙酮质量百分比的45～51％。

具体的分离纯化过程：反应完成后冷却至室温，加入纯水进行分液，去除水层，有机层冷却至0～5℃，静置析出晶体，过滤，固体用纯水洗涤，后再用乙酸乙酯重结晶，得到活性酯顺-(2-(2,4-二氯苯基)-2-(1H-咪唑-1-基甲基)-1,3-二氧戊环-4-基)甲醇对甲苯磺酸酯。

优选地，步骤(3)中的具体过程如下：将顺-(2-(2,4-二氯苯基)-2-(1H-咪唑-1-基甲基)-1,3-二氧戊环-4-基)甲醇对甲苯磺酸酯、1-乙酰基-4-(4-羟基苯基)哌嗪溶于有机溶剂中，加入碱性物质，加热至40～45℃，搅拌反应12～14h，分离纯化，得到酮康唑。

其中，顺-(2-(2,4-二氯苯基)-2-(1H-咪唑-1-基甲基)-1,3-二氧戊环-4-基)甲醇对甲苯磺酸酯与1-乙酰基-4-(4-羟基苯基)哌嗪的摩尔比为1:1.2～1.3。

其中，碱性物质的添加量为顺-(2-(2,4-二氯苯基)-2-(1H-咪唑-1-基甲基)-1,3-二氧戊环-4-基)甲醇对甲苯磺酸酯质量百分比的12～16％。

其中，有机溶剂为DMF或DMSO的一种。

其中，碱性物质为氢氧化钠或氢氧化钾的一种。

具体的分离纯化过程：反应完成后冷却至室温，加入纯水混合，并调节pH值为8～9，继续冷却至0～5℃，静置析出晶体，过滤，固体用纯水洗涤，使母液pH为中性，再用乙酸乙酯中重结晶，干燥，得到酮康唑。

本发明的有益效果：本发明以1-乙酰基-4-(4-羟基苯基)哌嗪、咪唑、2,4,W-三氯苯乙酮、(S)-1-对甲苯磺酰氧基-2,3-丙二醇为原料，先将咪唑、2,4,W-三氯苯乙酮反应获得2,4-二氯-2-咪唑苯乙酮，再将2,4-二氯-2-咪唑苯乙酮与(S)-1-对甲苯磺酰氧基-2,3-丙二醇反应获得活性酯，后活性酯与1-乙酰基-4-(4-羟基苯基)哌嗪反应获得酮康唑，缩短了传统的酮康唑的生产步骤，降低了生产周期，酮康唑的纯度也得到保证，同时也提高酮康唑收率，降低了生产成本；本发明的生成工艺易于控制，稳定性好，环境友好，是一种适合工业化生产的方法。

附图说明

图1为本发明的生产路线Ⅰ。

图2为本发明的生产路线Ⅱ。

图3为本发明的生产路线Ⅲ。

具体实施方式

为了对本发明作出更加清楚完整地说明，下面用具体实施例说明本发明，但并不是对发明的限制。

实施例1

一种酮康唑的生产工艺，包括以下步骤：

1、2,4-二氯-2-咪唑苯乙酮制备：在500ml的反应瓶中，加入2,4,ω-三氯苯乙酮134.1g，搅拌加热至60～65℃，维持温度不变使其完全熔融，在200ml的烧瓶中，加入三乙胺90.9g、咪唑51g，搅拌加热至55～60℃使咪唑溶解在三乙胺中，再将含有咪唑的三乙胺缓慢加入熔融的2,4,ω-三氯苯乙酮中，完全加入后，在60～65℃下保温搅拌反应2h，反应如图1的生产路线Ⅰ所示，反应结束，加入100ml浓度2～2.5％的稀盐酸，使三乙胺形成三乙胺盐溶解，冷却至室温，过滤去除含有咪唑、三乙胺盐的混合液，向固体加入纯水洗涤使洗涤母液pH为中性，再用无水乙醇洗涤2次，每次50～60ml无水乙醇，干燥，得到2,4-二氯-2-咪唑苯乙酮142.2g，纯度大于99％，收率为92.9％；

2、活性酯制备：在1000ml的反应瓶中，加入2,4-二氯-2-咪唑苯乙酮102g、(S)-1-对甲苯磺酰氧基-2,3-丙二醇113.16g、甲苯230ml，混合溶解，再加入对甲苯磺酸45.9g，然后升温至100～105℃，搅拌反应12h，反应如图2的生产路线Ⅱ所示，反应结束后，冷却至室温，取出与300ml纯水混合，后静置分液，去除水层，将有机层冷却至0～5℃，静置析出晶体，过滤，向固体用纯水洗涤2次，每次100～150ml纯水，后再用乙酸乙酯重结晶，干燥，得到活性酯顺-(2-(2,4-二氯苯基)-2-(1H-咪唑-1-基甲基)-1,3-二氧戊环-4-基)甲醇对甲苯磺酸酯168.7g，纯度大于99％，收率为87.3％；

3、酮康唑的制备：在500ml的反应瓶中，加入顺-(2-(2,4-二氯苯基)-2-(1H-咪唑-1-基甲基)-1,3-二氧戊环-4-基)甲醇对甲苯磺酸酯115.92g、1-乙酰基-4-(4-羟基苯基)哌嗪63.4、DMF 105ml，混合溶解，再加入氢氧化钠14g，然后加热至40～45℃，搅拌反应12h，反应如图3的生产路线Ⅲ所示，反应结束后，冷却至室温，加入200ml纯水混合，并调节pH值为8～9，继续冷却至0～5℃，静置析出晶体，向固体加入纯水洗涤使洗涤母液pH为中性，再用乙酸乙酯中重结晶，干燥，得到酮康唑108.9g，纯度大于99％，收率为85.5％；

综上，步骤1、2以及3的总收率为69.3％。

实施例2

一种酮康唑的生产工艺，包括以下步骤：

1、2,4-二氯-2-咪唑苯乙酮制备：在500ml的反应瓶中，加入2,4,ω-三氯苯乙酮129.63g，搅拌加热至60～65℃，维持温度不变使其完全熔融，在200ml的烧瓶中，加入三乙胺105.1g、咪唑54.5g，搅拌加热至55～60℃使咪唑溶解在三乙胺中，再将含有咪唑的三乙胺缓慢加入熔融的2,4,ω-三氯苯乙酮中，完全加入后，在60～65℃下保温搅拌反应2.5h，反应结束，加入110ml浓度2～2.5％的稀盐酸，冷却至室温，过滤去除混合液，向固体加入纯水洗涤使洗涤母液pH为中性，再用无水乙醇洗涤2次，每次60～80ml无水乙醇，干燥，得到2,4-二氯-2-咪唑苯乙酮141.3g，纯度大于99％，收率为95.5％；

2、活性酯制备：在1000ml的反应瓶中，加入2,4-二氯-2-咪唑苯乙酮96.9g、(S)-1-对甲苯磺酰氧基-2,3-丙二醇112.18g、甲苯240ml，混合溶解，再加入对甲苯磺酸46.7g，然后升温至100～105℃，搅拌反应13h，反应结束后，冷却至室温，取出与300ml纯水混合，后静置分液，去除水层，将有机层冷却至0～5℃，静置析出晶体，过滤，向固体用纯水洗涤2次，每次120～180ml纯水，后再用乙酸乙酯重结晶，干燥，得到活性酯顺-(2-(2,4-二氯苯基)-2-(1H-咪唑-1-基甲基)-1,3-二氧戊环-4-基)甲醇对甲苯磺酸酯164.2g，纯度大于99％，收率为89.5％；

3、酮康唑的制备：在500ml的反应瓶中，加入顺-(2-(2,4-二氯苯基)-2-(1H-咪唑-1-基甲基)-1,3-二氧戊环-4-基)甲醇对甲苯磺酸酯101.43g、1-乙酰基-4-(4-羟基苯基)哌嗪57.75、DMSO 100ml，混合溶解，再加入氢氧化钠14.2g，然后加热至40～45℃，搅拌反应13h，反应结束后，冷却至室温，加入210ml纯水混合，并调节pH值为8～9，继续冷却至0～5℃，静置析出晶体，向固体加入纯水洗涤使洗涤母液pH为中性，再用乙酸乙酯中重结晶，干燥，得到酮康唑100.2g，纯度大于99％，收率为89.9％；

综上，步骤1、2以及3的总收率为76.8％。

实施例3

一种酮康唑的生产工艺，包括以下步骤：

1、2,4-二氯-2-咪唑苯乙酮制备：在500ml的反应瓶中，加入2,4,ω-三氯苯乙酮120.7g，搅拌加热至60～65℃，维持温度不变使其完全熔融，在200ml的烧瓶中，加入三乙胺114.5g、咪唑55g，搅拌加热至55～60℃使咪唑溶解在三乙胺中，再将含有咪唑的三乙胺缓慢加入熔融的2,4,ω-三氯苯乙酮中，完全加入后，在60～65℃下保温搅拌反应3h，反应结束，加入110ml浓度2～2.5％的稀盐酸，冷却至室温，过滤去除混合液，向固体加入纯水洗涤使洗涤母液pH为中性，再用无水乙醇洗涤2次，每次60～80ml无水乙醇，干燥，得到2,4-二氯-2-咪唑苯乙酮128.7g，纯度大于99％，收率为93.5％；

2、活性酯制备：在1000ml的反应瓶中，加入2,4-二氯-2-咪唑苯乙酮114.75g、(S)-1-对甲苯磺酰氧基-2,3-丙二醇138.3g、甲苯290ml，混合溶解，再加入对甲苯磺酸58.5g，然后升温至100～105℃，搅拌反应14h，反应结束后，冷却至室温，取出与330ml纯水混合，后静置分液，去除水层，将有机层冷却至0～5℃，静置析出晶体，过滤，向固体用纯水洗涤2次，每次120～160ml纯水，后再用乙酸乙酯重结晶，干燥，得到活性酯顺-(2-(2,4-二氯苯基)-2-(1H-咪唑-1-基甲基)-1,3-二氧戊环-4-基)甲醇对甲苯磺酸酯189.6g，纯度大于99％，收率为87.2％；

3、酮康唑的制备：在500ml的反应瓶中，加入顺-(2-(2,4-二氯苯基)-2-(1H-咪唑-1-基甲基)-1,3-二氧戊环-4-基)甲醇对甲苯磺酸酯96.6g、1-乙酰基-4-(4-羟基苯基)哌嗪57.2、DMSO 90ml，混合溶解，再加入氢氧化钠15.4g，然后加热至40～45℃，搅拌反应14h，反应结束后，冷却至室温，加入200ml纯水混合，并调节pH值为8～9，继续冷却至0～5℃，静置析出晶体，向固体加入纯水洗涤使洗涤母液pH为中性，再用乙酸乙酯中重结晶，干燥，得到酮康唑193.2g，纯度大于99％，收率为87.8％；

综上，步骤1、2以及3的总收率为71.6％。

实施例4

一种酮康唑的生产工艺，包括以下步骤：

1、2,4-二氯-2-咪唑苯乙酮制备：在500ml的反应瓶中，加入2,4,ω-三氯苯乙酮114g，搅拌加热至60～65℃，维持温度不变使其完全熔融，在200ml的烧瓶中，加入三乙胺93.4g、咪唑50.3g，搅拌加热至55～60℃使咪唑溶解在三乙胺中，再将含有咪唑的三乙胺缓慢加入熔融的2,4,ω-三氯苯乙酮中，完全加入后，在60～65℃下保温搅拌反应3h，反应结束，加入120ml浓度2～2.5％的稀盐酸，冷却至室温，过滤去除混合液，向固体加入纯水洗涤使洗涤母液pH为中性，再用无水乙醇洗涤2次，每次50～60ml无水乙醇，干燥，得到2,4-二氯-2-咪唑苯乙酮121.1g，纯度大于99％，收率为93.5％；

2、活性酯制备：在1000ml的反应瓶中，加入2,4-二氯-2-咪唑苯乙酮107.1g、(S)-1-对甲苯磺酰氧基-2,3-丙二醇131.2g、甲苯250ml，混合溶解，再加入苯磺酸52.5g，然后升温至100～105℃，搅拌反应13h，反应结束后，冷却至室温，取出与300ml纯水混合，后静置分液，去除水层，将有机层冷却至0～5℃，静置析出晶体，过滤，向固体用纯水洗涤2次，每次150～180ml纯水，后再用乙酸乙酯重结晶，干燥，得到活性酯顺-(2-(2,4-二氯苯基)-2-(1H-咪唑-1-基甲基)-1,3-二氧戊环-4-基)甲醇对甲苯磺酸酯179.4g，纯度大于99％，收率为88.4％；

3、酮康唑的制备：在500ml的反应瓶中，加入顺-(2-(2,4-二氯苯基)-2-(1H-咪唑-1-基甲基)-1,3-二氧戊环-4-基)甲醇对甲苯磺酸酯99.1g、1-乙酰基-4-(4-羟基苯基)哌嗪57.7g、DMF95ml，混合溶解，再加入氢氧化钾14.8g，然后加热至40～45℃，搅拌反应13h，反应结束后，冷却至室温，加入200ml纯水混合，并调节pH值为8～9，继续冷却至0～5℃，静置析出晶体，向固体加入纯水洗涤使洗涤母液pH为中性，再用乙酸乙酯中重结晶，干燥，得到酮康唑96.4g，纯度大于99％，收率为88.6％；

综上，步骤1、2以及3的总收率为73.2％。

最后应说明的是，以上实施例仅用以说明而非限制本发明的技术方案，尽管参照上述实施例对本发明进行了详细说明，本领域技术人员应当理解，依然可以对本发明进行修改或者等同替换，而不脱离本发明的精神和范围的任何修改或局部替换，其均应涵盖在本发明的权利要求范围中。

Claims

1.一种酮康唑的生产工艺，其特征在于，以1-乙酰基-4-(4-羟基苯基)哌嗪、咪唑、2,4,W-三氯苯乙酮、(S)-1-对甲苯磺酰氧基-2,3-丙二醇为原料，通过以下步骤制备：

2.根据权利要求1所述的酮康唑的生产工艺，其特征在于，步骤(1)的反应条件为：以三乙胺作为具有催化作用的溶剂，溶解咪唑，向熔融状态的2,4,ω-三氯苯乙酮中缓慢加入含有咪唑的三乙胺，反应温度60～65℃，反应时间2～3h。

3.根据权利要求1或2所述的酮康唑的生产工艺，其特征在于，2,4,ω-三氯苯乙酮与咪唑的摩尔比为1:1.25～1.5。

4.根据权利要求2所述的酮康唑的生产工艺，其特征在于，咪唑与三乙胺的摩尔比为1:1.2～1.4。

5.根据权利要求1所述的酮康唑的生产工艺，其特征在于，步骤(2)的反应条件为：以甲苯为有机溶剂，以对甲苯磺酸或苯磺酸为酸性催化剂，反应温度为100～105℃，反应时间为12～14h。

6.根据权利要求1或5所述的酮康唑的生产工艺，其特征在于，2,4-二氯-2-咪唑苯乙酮与(S)-1-对甲苯磺酰氧基-2,3-丙二醇的摩尔比为1:1.15～1.25。

7.根据权利要求5所述的酮康唑的生产工艺，其特征在于，酸性催化剂的添加量为2,4-二氯-2-咪唑苯乙酮质量百分比的45～51％。

8.根据权利要求1所述的酮康唑的生产工艺，其特征在于，步骤(3)的反应条件为：以DMF或DMSO的一种作为有机溶剂，以氢氧化钠或氢氧化钾的一种作为碱性催化剂，反应温度为40～45℃，反应时间为12～14h。

9.根据权利要求1或8所述的酮康唑的生产工艺，其特征在于，顺-(2-(2,4-二氯苯基)-2-(1H-咪唑-1-基甲基)-1,3-二氧戊环-4-基)甲醇对甲苯磺酸酯与1-乙酰基-4-(4-羟基苯基)哌嗪的摩尔比为1:1.2～1.3。

10.根据权利要求8所述的一种酮康唑的生产工艺，其特征在于，碱性催化剂的添加量为顺-(2-(2,4-二氯苯基)-2-(1H-咪唑-1-基甲基)-1,3-二氧戊环-4-基)甲醇对甲苯磺酸酯质量百分比的12～16％。