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CN117720526A - 一种sting激动剂及其制备和应用 - Google Patents

一种sting激动剂及其制备和应用 Download PDF

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CN117720526A
CN117720526A CN202311717517.8A CN202311717517A CN117720526A CN 117720526 A CN117720526 A CN 117720526A CN 202311717517 A CN202311717517 A CN 202311717517A CN 117720526 A CN117720526 A CN 117720526A
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CN
China
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ring
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CN202311717517.8A
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王浩然
马耀
王俊锋
郑学良
马亮
苗伟
侯杰
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Weihai Niulan Bio Tech Co ltd
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Weihai Niulan Bio Tech Co ltd
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Abstract

本发明涉及一种STING激动剂及其制备和应用。本发明的STING激动剂具有式(I)所示的结构，其具有突出的STING激动活性，具有良好应用前景。

Description

一种STING激动剂及其制备和应用
技术领域
本发明涉及医药领域，具体地，本发明涉及一种STING激动剂，本发明还涉及所述STING激动的制备和应用。
背景技术
干扰素基因刺激因子(stimulator ofinterferongenes，STING)是一种普遍表达于哺乳动物体内的定位于内质网膜上的重要接头蛋白，在外源或内源DNA介导的免疫应答中发挥重要作用。来自病毒、细菌或自身胞质的DNA均可被胞浆中的DNA感受器环状GMP-AMP合成酶(cyclic GMP-AMP syn-thase，cGAS)识别。cGAS能够催化连接两个核苷酸，形成环状二核苷酸分子(CDNs，如2′,3′-cGAMP)，CDNs作为第二信使与STING结合并将其激活。CDNs与STING二聚体小囊的结合促进了STING从内质网(ER)向核周的高尔基体(GA)。同时，TANK-bindingkinases 1(TBK1)被招募到STING高度保守的CTT区(C端尾部结构域)，从而磷酸化并激活TBK1。激活后的TBK1磷酸化干扰素调节因子IRF3和IRF7，促使IRF3和IRF7二聚化并使其向细胞核转移，最终激活Ⅰ型IFN和炎性细胞因子基因的转录。通过诱导Ⅰ型干扰素和促炎性细胞因子的产生，进而清除入侵的病原微生物。STING不但在微生物诱导的天然免疫反应中扮演重要角色，还参与肿瘤免疫、自身免疫性炎症、自噬等多种病理生理过程。肿瘤抗原特异性CD8+T细胞是抗肿瘤免疫反应的重要组成部分。然而，许多癌症患者尽管显示出了内源性抗肿瘤T细胞反应，但仅此并不能完全清除肿瘤。目前以PD-1/PD-L1抗体为代表的检查点阻断疗法在克服肿瘤诱导的T细胞抑制方面非常有效，然而当患者本身缺乏自发T细胞反应时该疗效就会很差。STING外源性激动剂则具有触发先天免疫激活的潜力，可促进肿瘤特异性CD8+T细胞的启动和招募，进而在单药治疗或联合检查点阻断疗法使用时可控制肿瘤生长的适应性免疫应答，因此是一种极具治疗潜力的癌症免疫疗法。目前，有关STING激动剂抗肿瘤药物的开发非常积极，第一代适用于人的STING的激动剂被开发出来均属于环状二核苷酸(CDNs)及其衍生物。CDNs作为STING的结合配体，对STING的激活具有直接作用。但是，由于内源性CDNs在体内清除快、膜通透性差，导致其成药性质不理想。当前开展非环状二核苷酸衍生物的设计与合成成为STING激动剂的一个研究热点。然而，STING通路激动剂的功效取决于STING激动剂的结构特点和所需的给药途径，其中影响因素包括药物稳定性、免疫细胞毒性、药物的靶向以及差异性免疫细胞摄取等。目前STING相关通路的药物临床试验都处于早期阶段，进一步设计优化该激动剂将极大增强其在临床成功应用的可能性。
发明内容
本发明的目的在于提供一种STING激动剂。
在一个方面，本发明提供了一种式(I)化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物、立体异构体、互变构异体、前药：
其中，
R选自式(a)或式(b)所示基团的任一种；
X1选自：O或S；
X2选自：N或CR3；
R1、R3相同或不同，各自独立地选自：H、D、卤素、氰基、硝基、取代或未取代的C1-C15烷基、取代或未取代的C3-C8环烷基、取代或未取代的C2-C15烯基、取代或未取代的C2-C15炔基、-ORa、-C(O)Ra、-C(O)ORa、-OC(O)Ra、-C(O)NRaRb、-NRaC(O)Rb、-NRaRb、取代或未取代的芳基、取代或未取代的杂芳基；或者R1、R3之间可以连接形成取代或未取代的环；
R2选自：-C(O)ORx、-C(O)NRxRy；
R4选自：H、D、取代或未取代的C1-C15烷基；
Ra、Rb相同或不同，各自独立地选自：H、D、取代或未取代的C1-C30烷基；
环A为取代或未取代的包含两个以上氮原子作为杂原子的单环杂芳基；
环B为通过环碳原子连接的取代或未取代的杂芳基；
上述烷基基团中的任意两个C-C之间可以插入选自-O-、-S-、-C(O)-、-C(O)O-、-S(O)-、-S(O)2-、-NR-、-NRC(O)-、-NRC(O)NR-、-NRS(O)2-中的一种的基团，R独立地选自：H、D、取代或未取代的C1-C15烷基。
在另一方面，本发明提供了一种药物组合物，其包含本发明化合物和药学上可接受的载体和/或赋形剂。
在另一方面，本发明提供了一种组合药物，其包含本发明化合物和至少一种其它生物活性剂。
在另一方面，本发明提供了一种治疗组合物，其包含至少两种不同的本发明化合物。
在另一方面，本发明提供了本发明化合物在制备STING激动剂中的应用。
在另一方面，本发明提供了本发明化合物在制备药物中的应用，所述药物用于预防或治疗肿瘤、感染性疾病、免疫性疾病和炎性疾病。
在另一方面，本发明提供了一种治疗受试者的疾病或病症的方法，其包含以下步骤：向有需要的受试者给予本发明化合物。
在另一方面，本发明提供了一种制备本发明化合物的方法。
本发明的有益效果：
本发明提供了一种STING激动剂，还提供了其制备和应用。本发明的STING激动剂具有突出的STING激动活性，具有良好应用前景。
具体实施方式
定义
除非另外定义，否则本文所用的术语具有与本领域所属领域的普通技术人员通常所理解相同的含义。说明书中所用的术语仅用于描述特定实施方案并且不希望限制本发明。
本文中，“*”表示连接位点。
本文中，术语“烷基”是指直链、支链的完全饱和烃基，优选C1-30，更优选C1-15，还优选C1-12、C1-6或者C1-4烷基。烷基的实例包括甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、仲丁基、异丁基、叔丁基、戊基(如正戊基)、己基(如正己基)、庚基(如正庚基)、辛基(如正辛基)、壬基(如正壬基)、癸基(如正癸基)等等。烷基可以任选地被取代。
本文中，术语“亚烷基”是在前述烷基的基础上进一步去掉一个氢所形成的基团，其可以为C1-15、C1-12、C1-6或者C1-4亚烷基。亚烷基的实例包括亚甲基、亚乙基(如1,2-亚乙基)、亚丙基(如1,3-亚丙基)、亚丁基(如1,4-亚丁基)、亚戊基(如1,5-亚戊基)、亚己基(如1,6-亚己基)等等。亚烷基可以任选地被取代。
本文中，术语“环烷基”是指C3-15的单环或多环烷基，优选C3-8的单环或多环烷基。环烷基的实例包括环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基等等。环烷基可以任选地被取代。
本文中，术语“烯基”是指直链或支链、含有至少一个碳碳双键的烃基，优选C2-15，更优选C2-12、C2-6或者C2-4烯基。优选的，所述烯基为α-烯基。烯基的实例包括乙烯基、1-丙烯基、2-丙烯基、(E)-2-丁烯基、(Z)-2-丁烯基、(E)-2-甲基-2-丁烯基、(Z)-2-甲基-2-丁烯基、2,3-二甲基-2-丁烯基、(Z)-2-戊烯基、(E)-1-戊烯基、(E)-2-戊烯基、(Z)-2-己烯基、(E)-1-己烯基、(Z)-1-己烯基、(E)-2-己烯基、(Z)-3-己烯基、(E)-3-己烯基、(E)-1,3-己二烯基、4-甲基-3-戊烯基等等。烯基可以任选地被取代。
本文中，术语“炔基”是指直链或支链、含有至少一个碳碳三键的烃基，优选C2-15，更优选C2-12、C2-6或者C2-4炔基。优选的，所述炔基为α-炔基。炔基的实例包括乙炔基、1-丙炔基、2-丙炔基、1-丁炔基、2-丁炔基、1-戊炔基、2-戊炔基、1-己炔基、2-己炔基、3-己炔基等等。炔基可以任选地被取代。
本文中，术语“芳基”是指芳香环状烃基，可以是单环或者稠环，优选C6-C30，更优选C6-C25、C6-C15或者C6-C10芳基。芳基的实例包括苯基、萘基、蒽基、菲基等等。芳基可以任选地被取代。
本文中，术语“杂芳基”是指含有至少一个(例如1、2、3、4或5个)杂原子(例如N、O、S或P)的5-18元单环或稠环芳香族基团，优选5-10元、更优选5-7元、5-6元芳香族基团。杂芳基的实例包括呋喃基、噻吩基、吡咯基、咪唑基、吡唑基、噁唑基、异噁唑基、噁二唑基、噻唑基、异噻唑基、噻二唑基、三唑基、四唑基、吡啶基(如2-吡啶基、3-吡啶基或4-吡啶基)、嘧啶基(如2-嘧啶基、4-嘧啶基或5-嘧啶基)、哒嗪基、吡嗪基、三嗪基、吲哚基、异吲哚基、苯并咪唑基、苯并吡唑基、苯并呋喃基、苯并噻吩基、苯并噁唑基、苯并噻唑基、咔唑基(包括咔唑-9-基)、氮杂咔唑基(包括氮杂咔唑-9-基)、喹啉基、异喹啉基、吲哚嗪基、氮杂吲哚嗪基、二苯并呋喃基、二苯并噻吩基、萘啶基；此外，也包括上述基团中一个或更多个环碳原子进一步被氮替换的情形。杂芳基可以任选地被取代。
本文中，术语“卤素”是指F、Cl、Br、I。
本文中，术语“取代或未取代的”或“任选地被取代”指分子/基团可以未被取代，或者被1、2、3、4、5或更多个选自以下的取代基取代：氘、卤素、羟基、硫醇、羧基、氰基、硝基、氨基、取代或未取代的烷基、取代或未取代的环烷基、取代或未取代的烷氧基、取代或未取代的烷硫基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的芳氧基、取代或未取代的芳硫基、取代或未取代的杂芳基、取代或未取代的杂环基、取代或未取代的酰基、烷氨基、二烷基氨基、取代或未取代的酰胺基、取代或未取代的酯基等。优选的，取代基可以为：氘、卤素(优选地，1、2或3个卤素)、羟基、硫醇、羧基、氰基、硝基、C1-C10烷基(优选地，C1-C6烷基)、卤代C1-C6烷基(优选的，CH2F、CHF2、CF3)、C3-C7环烷基、C1-C6烷氧基(优选的，甲氧基、乙氧基)、卤代烷氧基(优选的，CF3O)、C6-C10芳氧基、C1-C6烷基-S-、C6-C10芳基-S-、C6-C10芳基(尤其苯基和被取代的苯基，例如甲苯基、三甲基苯基、五氘代苯基)、5-7元杂芳基、5-7元杂环基、C1-C6酰基、C1-C6烷基氨基、二(C1-C6烷基)氨基，任选被一或两个C1-C6烷基取代的酰胺基、C1-C6酯基、三(C1-C6烷基)甲硅烷基、三苯基甲硅烷基等。优选的，取代基可以为：卤素、羟基、羧基、氰基、硝基、甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、戊基、己基、CH2F、CHF2、CF3、甲氧基、乙氧基、CF3O-、环丙基、环丁基、环戊基、环己基、苯基、萘基、吡啶基、嘧啶基、-COOMe、-COOEt、-COMe、-COEt、氨基、甲氨基、二甲氨基、乙氨基、二乙氨基、-CONH2、-CONHMe、-CONHEt、-CON(Me)2、-CON(Et)2、三甲基甲硅烷基等等。
本文中，术语治疗和其它类似的同义词包括缓解、减轻或改善疾病或病症症状，预防其它症状，改善或预防导致症状的潜在代谢原因，抑制疾病或病症，例如阻止疾病或病症的发展，缓解疾病或病症，使疾病或病症好转，缓解由疾病或病症导致的症状，或者中止疾病或病症的症状，此外，该术语包含预防的目的。该术语还包括获得治疗效果和/或预防效果。所述治疗效果是指治愈或改善所治疗的潜在疾病。此外，对与潜在疾病相关的一种或多种生理症状的治愈或改善也是治疗效果，例如尽管患者可能仍然受到潜在疾病的影响，但观察到患者情况改善。就预防效果而言，可向具有患特定疾病风险的患者施用所述组合物，或者即便尚未做出疾病诊断，但向出现该疾病的一个或多个生理症状的患者施用所述组合物。
本文中，术语“药学上可接受的载体和/或赋形剂”是指在药理学和/或生理学上与受试者和活性成分相容的载体和/或赋形剂，其是本领域公知的(参见例如Remington'sPharmaceutical Sciences.Edited by Gennaro AR,19thed.Pennsylvania:MackPublishing Company,1995)。
除非另外指明，术语“化合物”是指本文公开的任何特定化合物并且包括互变异构体、区位异构体、几何异构体，以及适用时，立体异构体，包括光学异构体(对映异构体)和其它立体异构体(非对映异构体)，以及其药学上可接受的盐和衍生物(包括前药形式)。其在上下文中使用时，术语化合物通常不仅指单一化合物，而且可以包括其它化合物，例如立体异构体、区位异构体和/或光学异构体(包括外消旋混合物)，以及所公开化合物的特定对映异构体或对映异构体增浓混合物。所述术语在上下文中还指化合物的前药形式，其已经修饰以促进化合物施用和递送到活性部位。
本文中，术语“药学上可接受的盐”是指活性化合物与药学上可接受的无机或有机碱或酸形成的加成盐，其对患者相对无毒，并且具无害活性，其副作用不会降低所述活性化合物的有益效果。
本文中，术语“前药”将是指该化合物的功能性衍生物，其易于在体内转化为所需的化合物。因此。在本发明治疗方法中，术语“给予”将包括用特别公开的化合物或用可能没有特别公开、但在向患者给药后在体内可转化为特定化合物的化合物治疗所描述的多种疾症。选择和制备适宜的前药衍生物的常规程序，在，例如，“Design ofProdrugs”,H.Bundgaard,Elsevier编著，1985中描述。
本发明化合物可与常规的有机溶剂形成溶剂合物，或与水形成水合物，此类溶剂合物或水合物也将包括在本发明的范围内。
在本发明的化合物中，包括所有互变异构体及其任何比例的混合物。
在一个方面，本发明提供了一种式(I)化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物、立体异构体、互变构异体、前药：
其中，
R选自式(a)或式(b)所示基团的任一种；
X1选自：O或S；
X2选自：N或CR3；
R1、R3相同或不同，各自独立地选自：H、D、卤素、氰基、硝基、取代或未取代的C1-C15烷基、取代或未取代的C3-C8环烷基、取代或未取代的C2-C15烯基、取代或未取代的C2-C15炔基、-ORa、-C(O)Ra、-C(O)ORa、-OC(O)Ra、-C(O)NRaRb、-NRaC(O)Rb、-NRaRb、取代或未取代的芳基、取代或未取代的杂芳基；或者R1、R3之间可以连接形成取代或未取代的环；
R2选自：-C(O)ORx、-C(O)NRxRy；
R4选自：H、D、取代或未取代的C1-C15烷基；
Ra、Rb、Rx、Ry相同或不同，各自独立地选自：H、D、取代或未取代的C1-C30烷基；
环A为取代或未取代的包含两个以上氮原子作为杂原子的单环杂芳基；
环B为通过环碳原子连接的取代或未取代的杂芳基；
上述烷基基团中的任意两个C-C之间可以插入选自-O-、-S-、-C(O)-、-C(O)O-、-S(O)-、-S(O)2-、-NR-、-NRC(O)-、-NRC(O)NR-、-NRS(O)2-中的一种的基团，R独立地选自：H、D、取代或未取代的C1-C15烷基。
在一个实施方案中，X1选自O。
在一个实施方案中，X1选自S。
在一个实施方案中，X2选自N。
在一个实施方案中，X2选自CR3。
在一个实施方案中，R1、R3之间连接形成取代或未取代的：苯环、萘环、吡啶环、嘧啶环、吡嗪环、哒嗪环、环戊烷环、环己烷环。
在一个实施方案中，选自以下结构中的任一种：
在一个实施方案中，选自以下结构中的任一种：
其中，R3a相同或不同，各自独立地选自：H、D、卤素、氰基、硝基、取代或未取代的C1-C15烷基、取代或未取代的C3-C8环烷基、取代或未取代的C2-C15烯基、取代或未取代的C2-C15炔基、-ORa、-C(O)ORa、-C(O)NRaRb、-NRaRb、取代或未取代的芳基、取代或未取代的杂芳基；Ra、Rb相同或不同，各自独立地选自：H、D、取代或未取代的C1-C30烷基；
R3b相同或不同，各自独立地选自：H、D、卤素、取代或未取代的C1-C15烷基；
k1选自：1、2、3或4；
k2选自：1、2、3、4、5、6、7或8；
k3选自：1、2、3、4、5或6；
上述烷基基团中的任意两个C-C之间可以插入选自-O-、-S-、-C(O)-、-C(O)O-、-S(O)-、-S(O)2-、-NR-、-NRC(O)-、-NRC(O)NR-、-NRS(O)2-中的一种的基团，R独立地选自：H、D、取代或未取代的C1-C15烷基。
优选的，R1、R3、R3a相同或不同，各自独立地选自：H、D、氟、氯、溴、碘、氰基、羟基、氨基、羧基、氰基、硝基、甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、戊基、己基、乙烯基、1-丙烯基、2-丙烯基、1-丁烯基、乙炔基、1-丙炔基、2-丙炔基、1-丁炔基、2-三甲基甲硅烷基乙炔基、CH2F、CHF2、CF3、甲氧基、乙氧基、CF3O-、环丙基、环丁基、环戊基、环己基；
R3b相同或不同，各自独立地选自：H、D、氟、氯、溴、碘、甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、戊基、己基。
更优选的，R1选自：H、D、氟、氟、溴、碘、甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、乙烯基、1-丙烯基、1-丁烯基、乙炔基、1-丙炔基、1-丁炔基、2-三甲基甲硅烷基乙炔基、CH2F、CHF2、CF3。
更优选的，R3选自：H、D。
更优选的，R3a选自：H、D。
更优选的，R3b选自：H、D。
优选的，R2选自：-C(O)ORx、-C(O)NRxRy，其中，Rx、Ry相同或不同，各自独立地选自：H、D、C1-C15烷基、-C1-C6亚烷基-La-(C1-C6亚烷基-Lb)x-C1-C6烷基；-La-、-Lb-相同或不同，各自独立地选自：-O-、-S-、-C(O)-、-C(O)O-、-S(O)-、-S(O)2-、-NH-、-NHC(O)-、-NHC(O)NH-、-NHS(O)2-，x选自：0、1或2。
在一个实施方案中，R4选自：H、D、甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、戊基、己基。
在一个实施方案中，环A选自以下结构中的任一种：
R5相同或不同，各自独立地选自：H、D、卤素、氨基、羧基、氰基、硝基、取代或未取代的C1-C15烷基、取代或未取代的C3-C8环烷基、-ORa；
R6选自：H、D、取代或未取代的C1-C15烷基、-C(O)Ra；
Ra选自：H、D、取代或未取代的C1-C30烷基；
n选自：1或2；
上述烷基基团中的任意两个C-C之间可以插入选自-O-、-S-、-C(O)-、-C(O)O-、-S(O)-、-S(O)2-、-NR-、-NRC(O)-、-NRC(O)NR-、-NRS(O)2-中的一种的基团，R独立地选自：H、D、取代或未取代的C1-C15烷基。
优选的，环A选自以下结构中的任一种：
优选的，R5相同或不同，各自独立地选自：H、D、氟、氯、溴、碘、羟基、氨基、羧基、氰基、硝基、甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、CH2F、CHF2、CF3、甲氧基、乙氧基、甲氨基、二甲氨基、乙氨基、二乙氨基。
优选的，环A选自以下结构中的任一种：
其中，*1表示与羰基的连接位点，*2表示与环B的连接位点。
更优选的，环A选自以下结构中的任一种：
在一个实施方案中，环B选自以下结构中的任一种：
R7相同或不同，各自独立地选自：H、D、卤素、氰基、硝基、取代或未取代的C1-C15烷基、取代或未取代的C3-C8环烷基、取代或未取代的C2-C15烯基、取代或未取代的C2-C15炔基、-ORa、-C(O)Ra、-C(O)ORa、-OC(O)Ra、-C(O)NRaRb、-NRaC(O)Rb、-NRaRb、取代或未取代的芳基、取代或未取代的杂芳基；
R8选自：H、D、取代或未取代的C1-C15烷基、-C(O)Ra、-C(O)ORa、-C(O)NRaRb；
Ra、Rb相同或不同，各自独立地选自：H、D、取代或未取代的C1-C30烷基；
m1选自：1或2；
m2选自：1、2、3或4；
m3选自：1、2或3；
上述烷基基团中的任意两个C-C之间可以插入选自-O-、-S-、-C(O)-、-C(O)O-、-S(O)-、-S(O)2-、-NR-、-NRC(O)-、-NRC(O)NR-、-NRS(O)2-中的一种的基团，R独立地选自：H、D、取代或未取代的C1-C15烷基。
优选的，环B选自以下结构中的任一种：
更优选的，环B选自以下结构中的任一种：
优选的，R7选自：H、D、氟、氟、溴、碘、羟基、氨基、羧基、氰基、硝基、甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、乙烯基、1-丙烯基、1-丁烯基、乙炔基、1-丙炔基、1-丁炔基、CH2F、CHF2、CF3、甲氧基、乙氧基、甲氨基、二甲氨基、乙氨基、二乙氨基。
优选的，R8选自：H、D、甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、-C(O)CH3、C(O)CH2CH3。
优选的，本发明所述“取代或未取代”是指未被取代或者被选自以下的基团单或多取代：卤素、羟基、氰基、硝基、氨基、甲基、乙基、正丙基、异丙基、CH2F、CHF2、CF3、甲氧基、乙氧基、CF3O-、甲氨基、二甲氨基、乙氨基、二乙氨基。
优选的，本发明所述“上述烷基基团中的任意两个C-C之间可以插入选自-O-、-S-、-C(O)-、-C(O)O-、-S(O)-、-S(O)2-、-NR-、-NRC(O)-、-NRC(O)NR-、-NRS(O)2-中的一种的基团，R独立地选自：H、D、取代或未取代的C1-C15烷基”，是指该烷基可以选自：C1-C15烷基、-C1-C6亚烷基-La-(C1-C6亚烷基-Lb)x-C1-C6烷基；-La-、-Lb-相同或不同，各自独立地选自-O-、-S-、-C(O)-、-C(O)O-、-S(O)-、-S(O)2-、-NR-、-NRC(O)-、-NRC(O)NR-、-NRS(O)2-，x选自：0、1或2。
在一些实施方案中，所述式(I)为式(II-A)-式(II-D)中的任一种：
其中，X1、X2、R1、R2、R4、R5、B、n的定义同前。
在一些实施方案中，所述式(I)为式(III-A)-式(III-H)中的任一种：
其中，X1、X2、R1、R2、R4、R5、R7、R8、n、m1、m3的定义同前。
在某些实施方案中，本发明式(I)化合物选自：
表1
以上列举了本发明式(I)化合物的一些具体化学结构，但本发明不局限于所列的这些化学结构，凡是以式(I)化合物为基础，取代基为如上所限定的基团都应包含在内。
本发明的另一方面提供了一种药物组合物，其包含本发明式(I)化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物、立体异构体、互变异构体、前药。
在本发明的优选方案中，所述药物组合物进一步包含药学上可接受的载体和/或赋形剂。
在本发明的优选方案中，所述药物组合物进一步包含至少一种其它生物活性剂。
优选的，所述其它生物活性剂用于预防或治疗肿瘤、感染性疾病、免疫性疾病和炎性疾病。
优选的，所述其他生物活性剂为抗肿瘤剂。
更优选的，所述抗肿瘤剂包括：铂剂，诸如，顺铂、卡铂、奥沙利铂、JM-216或沙铂、CI-973；抗微管剂，诸如，长春花生物碱如长春新碱、长春碱，紫杉烷类如紫杉醇、多西紫杉醇；抗代谢物，诸如，5-氟尿嘧啶、甲氨蝶呤、氟达拉滨；烷化剂，诸如，环磷酰胺、美法仑、卡莫司汀、亚硝基脲如双氯乙基亚硝基脲和羟基脲；蒽环类，诸如，多柔比星、柔红霉素；抗肿瘤抗生素，诸如，丝裂霉素、伊达比星、阿霉素、道诺霉素；拓扑异构酶抑制剂，诸如，依托泊苷、喜树碱；抗血管生成剂，诸如贝伐单抗；或任何其它细胞毒性剂诸如磷酸雌莫司汀、泼尼氮芥、激素或激素激动剂、拮抗剂、部分激动剂或部分拮抗剂、激酶抑制剂和放射治疗。
因此，本发明还提供了一种组合药物，其包含本发明式(I)化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物、立体异构体、互变异构体、前药，以及至少一种其它生物活性剂，所述生物活性剂如上文所述。
上述组合药物的各成分可以同时给药或顺序给药，亦单一制剂或不同制剂形式给药。
本发明的另一方面提供了一种治疗组合物，其包含至少两种不同的本发明式(I)化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物、立体异构体、互变异构体、前药和药学上可接受的载体和/或赋形剂。
所述的药物组合物、组合药物、治疗组合物可以为片剂、胶囊剂、丸剂、注射剂、剂、颗粒剂、脂质体、纳米制剂。
因此，本发明的另一方面提供了本发明式(I)化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物、立体异构体、互变异构体、前药在制备STING激动剂中的应用。
本发明的另一方面提供了本发明式(I)化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物、立体异构体、互变异构体、前药，以及本发明的药物组合物、组合药物、治疗组合物在制备药物中的应用。
优选的，所述药物或者所述STING激动剂用于预防或治疗STING蛋白依赖型疾病。
本发明的又一方面提供了一种治疗受试者的疾病或病症的方法，其包含以下步骤：向有需要的受试者给予本发明式(I)化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物、立体异构体、互变异构体、前药。
在某些实施方案中，所述疾病或病症为STING蛋白依赖型疾病。
优选的，所述STING蛋白依赖型疾病包括肿瘤、感染性疾病、免疫性疾病和炎性疾病。
在某些实施方案中，本发明提供了本发明式(I)化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物、立体异构体、互变异构体、前药在制备药物中的应用，所述药物用于预防或治疗肿瘤、感染性疾病、免疫性疾病和炎性疾病。
在某些实施方案中，本发明提供了一种治疗受试者的疾病或病症的方法，其包含以下步骤：向有需要的受试者给予本发明式(I)化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物、立体异构体、互变异构体、前药，所述疾病或病症包括肿瘤、感染性疾病、免疫性疾病和炎性疾病。
在某些实施方案中，所述感染性疾病包括：病毒感染、细菌感染、支原体感染等。
本发明化合物可与抗体形成缀合物，可以制作成脂质体制剂、纳米制剂，因此，本发明的再一方面在于提供了本发明式(I)化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物、立体异构体、互变异构体、前药在制备抗体-药物缀合物、脂质体制剂、纳米制剂中的用途。
本发明还提供由本发明式(I)化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物、立体异构体、互变异构体、前药与抗体形成的抗体-药物缀合物。
本发明还提供包含本发明式(I)化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物、立体异构体、互变异构体、前药的脂质体制剂、纳米制剂。
本发明还提供了一种本发明式(I)化合物的制备方法，但本发明的制备方法不限于此。式(I)化合物的核心结构可由下列所示反应路线进行制备，取代基可以经过本领域已知的方法键合，并且取代基的种类和位置或取代基的数量可以根据本领域已知的技术改变。
本发明所述制备方法包括：
式(M1)化合物和式(M2)化合物在催化剂存在下反应生成式(I)化合物。
其中，所述催化剂包括有机或无机酸、有机或无机碱、偶联剂、三氯氧磷中的至少一种，优选为三氯氧磷。
优选的，所述制备方法中，可以根据需要引入基团保护基以及在合适的步骤中脱除所述保护基。
优选的，所述制备方法中，可以在合适的条件下将一种式(I)化合物转变为另一种式(I)化合物。
在一个实施方案中，当环B选自R8为H的如下结构时，所述制备方法包括：
其中，环B1选自以下结构中的任一种：
PG为胺基保护基；
环B选自以下结构中的任一种：
式(M1)化合物和式(M2')化合物在催化剂存在下反应生成式(I')化合物，然后脱去保护基PG得到式(I)化合物。
优选的，PG选自(三甲基硅)乙氧基甲基(SEM)。
以下将对发明的优选实例进行详细描述。所举实例是为了更好地对发明内容进行，并不是发明内容仅限于实例。根据发明内容对实施方案的非本质的改进和调整，仍属于发明范畴。
下面实施例中的实验方法，如无特殊说明，均为常规方法。实施例中未注明具体技术或条件者，按照本领域内的文献所描述的技术或条件，或者按照产品说明书进行。
一、合成实施例
实施例1：合成化合物4
步骤1
取化合物a 32mg(0.1mmol)，5-氨基噻唑-4-甲酸乙酯17mg(0.1mmol)，加入三乙胺101mg(1mmol)，加入无水乙腈1ml，冰浴搅拌1h，取三氯氧磷46mg(0.3mmol)，分三次加入反应液中，加完后搅拌2h，室温下旋蒸去除反应液，柱层析纯化，得中间体35mg。
步骤2
取上一步产物35mg，加入二氯甲烷2ml，三氟乙酸0.5ml，室温搅拌3h，直接旋干溶剂，制备液相纯化分离，得到化合物4米白色固体13mg。
LCMS([M+H]+＝345.1),1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ13.46(s,1H),12.83(s,1H),8.75(s,2H),8.45-8.20(m,3H),4.45(q,J＝7.1Hz,2H),1.40(t,J＝7.1Hz,3H)。
以下化合物合成方法与4相同，表征结果如下表2所示：
表2
实施例2：合成化合物8
步骤1
取化合物b 31mg(0.1mmol)，5-氨基-2-甲基-1,3-噻唑-4-羧酸乙酯19mg(0.1mmol)，加入三乙胺101mg(1mmol)，加入无水乙腈1ml，冰浴搅拌1h，取三氯氧磷46mg(0.3mmol)，分三次加入反应液中，加完后搅拌2h，室温下旋蒸去除反应液，柱层析纯化，得30mg。
步骤2
取上一步产物30mg，加入二氯甲烷2ml，三氟乙酸0.5ml，室温搅拌3h，直接旋干溶剂，制备液相纯化分离，得到化合物8米白色固体7mg。
LCMS([M+H]+＝348.1),1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ(ppm)11.96(s,1H),9.44(s,1H),8.59(s,1H),8.45(s,1H),8.15(s,1H),4.40(q,2H),2.62(s,3H),1.38(t,3H)。
实施例3：合成化合物和16和17
步骤1
取5-氨基噻唑-4-甲酸乙酯1g(1eq)，加入50ml乙腈，再加入NBS1g(1eq)室温搅拌3h，TLC反应完全；旋干溶剂，加入冰水，析出固体，过滤，用水淋洗，得2-溴5-氨基噻唑-4-甲酸乙酯，米黄色固体1.1g。
步骤2
取化合物a 32mg(0.1mmol)，2-溴5-氨基噻唑-4-甲酸乙酯25mg(0.1mmol)，加入三乙胺101mg(1mmol)，加入无水乙腈1ml，冰浴搅拌1h，取三氯氧磷46mg(0.3mmol)，分三次加入反应液中，加完后搅拌2h，室温下旋蒸去除反应液，柱层析纯化，得38mg。
步骤3
取上一步产物38mg，加入四氢呋喃2ml，三乙胺30mg，碘化亚铜5mg，双三苯基膦二氯化钯5mg，室温搅拌5h，直接旋干溶剂，柱层析纯化，得到25mg。
步骤4
取上一步产物25mg，加入二氯甲烷2ml，三氟乙酸0.5ml，室温搅2h，反应完全，旋干，直接制备液相纯化，得到化合物16 10mg。LCMS([M+H]+＝441.1)。
步骤5
取上一步产物10mg，加入四氢呋喃，四丁基氟化铵0.5ml(1M溶液)，室温搅1h，反应完全，旋干，直接制备液相纯化，得到化合物17 4mg。LCMS([M+H]+＝369.4)。
实施例4：合成化合物21和18
步骤1
参照实施例3的步骤2
步骤2
取上一步产物40mg，加入DMF 2ml，醋酸钠35mg，双三苯基膦二氯化钯5mg，三丁基丙炔锡烷40mg，加热100度搅拌10h，反应完全，加入水中，乙酸乙酯萃取，有机相旋干，拌样，柱层析纯化，得棕色固体22mg。
步骤3
参见实施例3的步骤4，用制备液相分离，得棕色固体化合物21 6mg。
LCMS([M+H]+＝383.3),1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ(ppm)12.84(s,1H),8.71(s,1H),8.31(m,3H),4.43(q,2H),2.18(s,3H),1.39(t,3H)。
化合物18合成方法与化合物21相同:
LCMS([M+H]+＝394.1)。
生物学活性测定：
实验目的：细胞水平检测sting激动剂活性并筛选药物
实验细胞：ISRE-THP1，NFKB-THP1，来源于本实验室所构建稳转报告细胞系含有luciferase和gfp等报告基因
操作流程：
一、细胞准备
1、细胞培养，ISRE-THP1,NFKB-THP1使用含有10％FBS，1％P/S，RPMI-1640培养基于5％CO2，37℃培养箱T75培养瓶悬浮培养；
2、给药前使用血球计数板进行细胞计数；
3、取出计算好的细胞悬液以1000rpm，3min离心收集细胞沉淀，使用一定体积的含有10％FBS，1％P/S，RPMI-1640培养基重悬；
4、按照1.0E+5个/孔的标准以50μl/孔将细胞接种于96孔黑板(N＝3)和96孔透明板，黑板用于检测荧光素酶，透明板用于监测细胞状态和观察gfp荧光；
5、将稀释好相应浓度的sting激动剂以50μl体积加入到细胞中，使用墙头轻轻吹打混匀，置于5％CO2，37℃培养箱培养6h后进行监测。
二、化合物倍比稀释准备
1、根据sting激动剂分子量使用DMSO配制成10mM母液，如未完全溶解的情况下可通过37℃水浴加热或者水浴超声保证化合物完全溶解；
2、使用DMSO以3倍倍比稀释7-8个浓度，再次使用细胞培养基分别稀释成2×混合物，按照50μl/孔的量加入到接种好的细胞中；
3、终浓度最高为25μM，3倍依次降低，DMSO含量统一为0.25％
4、全程使用玻璃瓶稀释。
三、结果检测及分析
1、给药6h后监测细胞状态及gfp荧光并拍照记录
2、提前于-80℃中取出萤火虫荧光素酶(Firefly luciferase)检测试剂萤光素(luciferin)解冻，并从37℃培养箱取出96孔黑板细胞置于室温10min平衡温度
3、按照萤光素：培养基＝1：1的比例加入，即加入100μl/孔萤光素，使用排枪加入尽量保证加入时间一致，室温反应5min后使用具有化学发光测定功能的多功能荧光酶标仪测定RLU(relative light unit)；
4、数据处理使用Prismgraphpad计算EC50并绘制量效曲线。
四、实验结果
结果如下表所示，其中A表示EC50<1μM；B表示EC50为1-10μM；C表示有活性且EC50>10μM
表3：
化合物编号 EC50 化合物编号 EC50
1 C 14 B
4 A 15 A
6 B 16 B
8 A 17 B
9 B 18 C
10 B 19 C
11 A 20 B
12 B 21 B
13 C SR717(阳性对照) C
以上描述了本发明优选实施方式，然其并非用以限定本发明。本领域技术人员对在此公开的实施方案可进行并不偏离本发明范畴和精神的改进和变化。

Claims (12)

1.一种式(I)化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物、立体异构体、互变构异体、前药：
其中，
R选自式(a)或式(b)所示基团的任一种；
X1选自：O或S；
X2选自：N或CR3；
R1、R3相同或不同，各自独立地选自：H、D、卤素、氰基、硝基、取代或未取代的C1-C15烷基、取代或未取代的C3-C8环烷基、取代或未取代的C2-C15烯基、取代或未取代的C2-C15炔基、-ORa、-C(O)Ra、-C(O)ORa、-OC(O)Ra、-C(O)NRaRb、-NRaC(O)Rb、-NRaRb、取代或未取代的芳基、取代或未取代的杂芳基；或者R1、R3之间可以连接形成取代或未取代的环；
R2选自：-C(O)ORx、-C(O)NRxRy；
R4选自：H、D、取代或未取代的C1-C15烷基；
Ra、Rb、Rx、Ry相同或不同，各自独立地选自：H、D、取代或未取代的C1-C30烷基；
环A为取代或未取代的包含两个以上氮原子作为杂原子的单环杂芳基；
环B为通过环碳原子连接的取代或未取代的杂芳基；
上述烷基基团中的任意两个C-C之间可以插入选自-O-、-S-、-C(O)-、-C(O)O-、-S(O)-、-S(O)2-、-NR-、-NRC(O)-、-NRC(O)NR-、-NRS(O)2-中的一种的基团，R独立地选自：H、D、取代或未取代的C1-C15烷基。
2.根据权利要求1所述的式(I)化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物、立体异构体、互变构异体、前药，其特征在于，R1、R3之间连接形成取代或未取代的：苯环、萘环、吡啶环、嘧啶环、吡嗪环、哒嗪环、环戊烷环、环己烷环；
优选的，选自以下结构中的任一种：
选自以下结构中的任一种：
其中，R3a相同或不同，各自独立地选自：H、D、卤素、氰基、硝基、取代或未取代的C1-C15烷基、取代或未取代的C3-C8环烷基、取代或未取代的C2-C15烯基、取代或未取代的C2-C15炔基、-ORa、-C(O)ORa、-C(O)NRaRb、-NRaRb、取代或未取代的芳基、取代或未取代的杂芳基；Ra、Rb相同或不同，各自独立地选自：H、D、取代或未取代的C1-C30烷基；
R3b相同或不同，各自独立地选自：H、D、卤素、取代或未取代的C1-C15烷基；
k1选自：1、2、3或4；
k2选自：1、2、3、4、5、6、7或8；
k3选自：1、2、3、4、5或6；
上述烷基基团中的任意两个C-C之间可以插入选自-O-、-S-、-C(O)-、-C(O)O-、-S(O)-、-S(O)2-、-NR-、-NRC(O)-、-NRC(O)NR-、-NRS(O)2-中的一种的基团，R独立地选自：H、D、取代或未取代的C1-C15烷基。
3.根据权利要求1或2所述式(I)化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物、立体异构体、互变构异体、前药，其特征在于，R1、R3、R3a相同或不同，各自独立地选自：H、D、氟、氯、溴、碘、氰基、羟基、氨基、羧基、氰基、硝基、甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、戊基、己基、乙烯基、1-丙烯基、2-丙烯基、1-丁烯基、乙炔基、1-丙炔基、2-丙炔基、1-丁炔基、2-三甲基甲硅烷基乙炔基、CH2F、CHF2、CF3、甲氧基、乙氧基、CF3O-、环丙基、环丁基、环戊基、环己基；
R3b相同或不同，各自独立地选自：H、D、氟、氯、溴、碘、甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、戊基、己基。
4.根据权利要求1所述式(I)化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物、立体异构体、互变构异体、前药，其特征在于，环A选自以下结构中的任一种：
R5相同或不同，各自独立地选自：H、D、卤素、氨基、羧基、氰基、硝基、取代或未取代的C1-C15烷基、取代或未取代的C3-C8环烷基、-ORa；
R6选自：H、D、取代或未取代的C1-C15烷基、-C(O)Ra；
Ra选自：H、D、取代或未取代的C1-C30烷基；
n选自：1或2；
上述烷基基团中的任意两个C-C之间可以插入选自-O-、-S-、-C(O)-、-C(O)O-、-S(O)-、-S(O)2-、-NR-、-NRC(O)-、-NRC(O)NR-、-NRS(O)2-中的一种的基团，R独立地选自：H、D、取代或未取代的C1-C15烷基；
优选的，环A选自以下结构中的任一种：
R5相同或不同，各自独立地选自：H、D、氟、氯、溴、碘、羟基、氨基、羧基、氰基、硝基、甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、CH2F、CHF2、CF3、甲氧基、乙氧基、甲氨基、二甲氨基、乙氨基、二乙氨基；
或者，环A选自以下结构中的任一种：
其中，*1表示与羰基的连接位点，*2表示与环B的连接位点。
5.根据权利要求1所述式(I)化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物、立体异构体、互变构异体、前药，其特征在于，环B选自以下结构中的任一种：
R7相同或不同，各自独立地选自：H、D、卤素、氰基、硝基、取代或未取代的C1-C15烷基、取代或未取代的C3-C8环烷基、取代或未取代的C2-C15烯基、取代或未取代的C2-C15炔基、-ORa、-C(O)Ra、-C(O)ORa、-OC(O)Ra、-C(O)NRaRb、-NRaC(O)Rb、-NRaRb、取代或未取代的芳基、取代或未取代的杂芳基；
R8选自：H、D、取代或未取代的C1-C15烷基、-C(O)Ra、-C(O)ORa、-C(O)NRaRb；
Ra、Rb相同或不同，各自独立地选自：H、D、取代或未取代的C1-C30烷基；
m1选自：1或2；
m2选自：1、2、3或4；
m3选自：1、2或3；
上述烷基基团中的任意两个C-C之间可以插入选自-O-、-S-、-C(O)-、-C(O)O-、-S(O)-、-S(O)2-、-NR-、-NRC(O)-、-NRC(O)NR-、-NRS(O)2-中的一种的基团，R独立地选自：H、D、取代或未取代的C1-C15烷基；
优选的，环B选自以下结构中的任一种：
R7选自：H、D、氟、氟、溴、碘、羟基、氨基、羧基、氰基、硝基、甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、乙烯基、1-丙烯基、1-丁烯基、乙炔基、1-丙炔基、1-丁炔基、CH2F、CHF2、CF3、甲氧基、乙氧基、甲氨基、二甲氨基、乙氨基、二乙氨基；
R8选自：H、D、甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、-C(O)CH3、C(O)CH2CH3。
6.根据权利要求1所述式(I)化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物、立体异构体、互变构异体、前药，其特征在于，所述式(I)为式(II-A)-式(II-D)中的任一种：
其中，X1、X2、R1、R2、R4、R5、B、n的定义同前；
或者，所述式(I)为式(III-A)-式(III-H)中的任一种：
其中，X1、X2、R1、R2、R4、R5、R7、R8、n、m1、m3的定义同前。
7.根据权利要求1所述式(I)化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物、立体异构体、互变构异体、前药，其特征在于，式(I)化合物选自：
8.一种药物组合物，其包含根据权利要求1-7任一项所述的式(I)化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物、立体异构体、互变异构体、前药；优选的，所述药物组合物为脂质体制剂、纳米制剂。
9.根据权利要求1-7任一项所述的式(I)化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物、立体异构体、互变异构体、前药，或者根据权利要求8所述的药物组合物在制备药物或者STING激动剂中的应用。
10.根据权利要求9所述的应用，其特征在于，所述药物或者所述STING激动剂用于预防或治疗STING蛋白依赖型疾病；优选的，所述STING蛋白依赖型疾病包括肿瘤、感染性疾病、免疫性疾病和炎性疾病。
11.根据权利要求1-7任一项所述的式(I)化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物、立体异构体、互变异构体、前药在制备抗体-药物缀合物、脂质体制剂、纳米制剂的用途，以及一种由根据权利要求1-7任一项所述的式(I)化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物、立体异构体、互变异构体、前药与抗体形成的抗体-药物缀合物。
12.一种根据权利要求1-7任一项所述的式(I)化合物的制备方法，包括：
式(M1)化合物和式(M2)化合物在催化剂存在下反应生成式(I)化合物；
优选的，所述制备方法中，可以根据需要引入基团保护基以及在合适的步骤中脱除所述保护基；
优选的，当环B选自以下结构中的任一种时：
所述制备方法包括包括：
其中，环B1选自以下结构中的任一种：
PG为胺基保护基；
式(M1)化合物和式(M2')化合物在催化剂存在下反应生成式(I')化合物，然后脱去保护基PG得到式(I)化合物；
优选的，PG选自(三甲基硅)乙氧基甲基(SEM)。
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