[go: up one dir, main page]

CN117717558A - 加兰他敏及其药学上可接受的盐在制备治疗眼部疾病的药物中的应用 - Google Patents

加兰他敏及其药学上可接受的盐在制备治疗眼部疾病的药物中的应用 Download PDF

Info

Publication number
CN117717558A
CN117717558A CN202311671003.3A CN202311671003A CN117717558A CN 117717558 A CN117717558 A CN 117717558A CN 202311671003 A CN202311671003 A CN 202311671003A CN 117717558 A CN117717558 A CN 117717558A
Authority
CN
China
Prior art keywords
galantamine
eye diseases
pharmaceutically acceptable
pharmaceutical composition
solution
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Pending
Application number
CN202311671003.3A
Other languages
English (en)
Inventor
杜国新
梁波
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Shijie Biotechnology Shenzhen Co ltd
Aiwei Pharmaceutical Zhuhai Co ltd
Original Assignee
Shijie Biotechnology Shenzhen Co ltd
Aiwei Pharmaceutical Zhuhai Co ltd
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Shijie Biotechnology Shenzhen Co ltd, Aiwei Pharmaceutical Zhuhai Co ltd filed Critical Shijie Biotechnology Shenzhen Co ltd
Priority to CN202311671003.3A priority Critical patent/CN117717558A/zh
Publication of CN117717558A publication Critical patent/CN117717558A/zh
Priority to PCT/CN2024/129414 priority patent/WO2025118894A1/zh
Pending legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/55—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having seven-membered rings, e.g. azelastine, pentylenetetrazole
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
    • A61K47/08—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite containing oxygen, e.g. ethers, acetals, ketones, quinones, aldehydes, peroxides
    • A61K47/10—Alcohols; Phenols; Salts thereof, e.g. glycerol; Polyethylene glycols [PEG]; Poloxamers; PEG/POE alkyl ethers
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/30—Macromolecular organic or inorganic compounds, e.g. inorganic polyphosphates
    • A61K47/32—Macromolecular compounds obtained by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds, e.g. carbomers, poly(meth)acrylates, or polyvinyl pyrrolidone
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/30—Macromolecular organic or inorganic compounds, e.g. inorganic polyphosphates
    • A61K47/36—Polysaccharides; Derivatives thereof, e.g. gums, starch, alginate, dextrin, hyaluronic acid, chitosan, inulin, agar or pectin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/30—Macromolecular organic or inorganic compounds, e.g. inorganic polyphosphates
    • A61K47/36—Polysaccharides; Derivatives thereof, e.g. gums, starch, alginate, dextrin, hyaluronic acid, chitosan, inulin, agar or pectin
    • A61K47/38—Cellulose; Derivatives thereof
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/06—Ointments; Bases therefor; Other semi-solid forms, e.g. creams, sticks, gels
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/08—Solutions
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/10—Dispersions; Emulsions
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A61P27/06—Antiglaucoma agents or miotics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A61P27/10—Ophthalmic agents for accommodation disorders, e.g. myopia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A61P27/12—Ophthalmic agents for cataracts

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Ophthalmology & Optometry (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Inorganic Chemistry (AREA)
  • Dispersion Chemistry (AREA)
  • Oil, Petroleum & Natural Gas (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)

Abstract

本发明属于药物技术领域，公开了加兰他敏及其药学上可接受的盐在制备治疗眼部疾病的药物中的应用。本发明提出了加兰他敏及其药学上可接受的盐在制备治疗眼部疾病的药物中的应用，利用加兰他敏或对映体、非对映体、外消旋体或其药学上可接受的盐、溶剂化物制备治疗眼部疾病的药物。该药物能够使瞳孔收缩，改善与年龄相关的眼部疾病和病症，为预防、治疗和/或改善老花眼和白内障等与年龄相关的眼部疾病提供了新的选择。

Description

加兰他敏及其药学上可接受的盐在制备治疗眼部疾病的药物 中的应用
技术领域
本发明属于药物技术领域，具体涉及加兰他敏或对映体、非对映体、外消旋体或其药学上可接受的盐或溶剂化物在制备治疗眼部疾病的药物中的应用。
背景技术
老花眼是由于睫状体、玻璃体和晶状体的复杂退化引发眼睛调节幅度下降，而导致的眼科疾病。老花眼在40岁左右开始变得明显，而且随着电子产品的频繁使用，受老花眼影响的人越来越多。老花眼的症状包括倾向于把阅读材料拿得更远以使字母更清晰，在正常阅读距离下视力模糊，阅读或近距离工作后眼睛疲劳或头痛。具体来说，老年人的晶状体逐渐变厚，失去粘弹性。晶状体弹性的丧失可能是由于晶状体纤维细胞内蛋白质交联产生氧化蛋白巯基，并随着时间的推移，导致晶状体可调节能力丧失。目前，治疗老花眼的主要方式是光学矫正(老花镜和隐形眼镜)、手术矫正(角膜激光手术、屈光晶体置换和巩膜扩张)和药物治疗(Vuity,1.25％盐酸毛果芸香碱)。
然而，一些因素限制了老花眼手术矫正的接受度，包括术后并发症、散光和炎症等。老花镜虽然多用于矫正老花眼，但长时间佩戴老花镜会引起头晕、不方便、屈光度不可逆增加等不良反应，其并不适合很多老花眼患者。因此，在不限制患者日常活动的情况下，越来越需要有效、易于使用和无创的方法来治疗老花眼。与上述两种方法相比，药物治疗使用方便，价格合理，无术后并发症。迄今为止，只有一种潜在的作用机制来治疗老花眼，即瞳孔缩小。瞳孔缩小是一个医学术语，指瞳孔收缩。毒蕈碱受体激动剂直接刺激胆碱能受体，作用于虹膜括约肌上发现的一种毒蕈碱受体(M3)亚型，使虹膜括约肌收缩并产生缩瞳效应。瞳孔缩小的目的是增加焦点的深度，从而改善视力。到目前为止，被批准治疗老花眼的药物还只有盐酸毛果芸香碱，可供患者选择的药物少。因此，开发治疗老花眼的新药具有重要意义。
发明内容
本发明旨在至少解决上述现有技术中存在的技术问题之一。为此，本发明提出加兰他敏及其药学上可接受的盐在制备治疗眼部疾病的药物中的应用。包含加兰他敏及其药学上可接受的盐的药物能够治疗老花眼等眼部疾病。
本发明提供了加兰他敏及其药学上可接受的盐在制备预防、治疗或改善眼部疾病的药物中的应用。
加兰他敏是一种三级生物碱，属于香菊科。加兰他敏可从许多物种中分离德奥，包括Leucojums种、Narcissus种和Galanthus种。加兰他敏是一种中枢神经系统乙酰胆碱酯酶抑制剂和神经元胆碱能烟碱受体的变构增强配体。传统上，加兰他敏被用作治疗阿尔茨海默病、糖尿病的重要药物，且其还具有显著的抗炎和抗氧化作用。其结构如式(1)所示。加兰他敏，或其对映体、非对映体、外消旋体或其药学上可接受的盐或溶剂化物，是乙酰胆碱酯酶抑制剂，可抑制乙酰胆碱酯酶的活性。
研究发现，加兰他敏可抑制乙酰胆碱酯酶，促使体内乙酰胆碱增多，乙酰胆碱进一步激活M受体发挥胆碱能药理作用，利用其制备的药物能够改善与年龄相关的眼部疾病和病症，包括老花眼、青光眼、眼内高压等眼部疾病，为治疗包括老花眼在内的眼部疾病提供了新的选择。
优选地，所述眼部疾病包括老花眼、白内障、青光眼或眼内高压等与年龄相关的眼部疾病。
优选地，所述加兰他敏药学上可接受的盐为其盐酸盐、氢溴酸盐、硫酸盐、硝酸盐、磷酸盐、甲磺酸盐、苯磺酸盐、对甲苯磺酸盐、苹果酸盐、乳酸盐、琥珀酸盐、马来酸盐、富马酸盐、苯甲酸盐、乙酸盐、丙二酸盐、柠檬酸盐、酒石酸盐和硫辛酸盐中的至少一种。进一步优先地，所述加兰他敏药学上可接受的盐为氢溴酸加兰他敏。
本发明还提供了一种治疗眼部疾病的药物。
具体地，一种治疗眼部疾病的药物，包括加兰他敏或其药学上可接受的盐。
优选地，在所述药物中，所述加兰他敏或其药学上可接受的盐的浓度为0.1％w/v-3.0％w/v；进一步优选地，在所述药物中，所述加兰他敏或其药学上可接受的盐的浓度为0.1％w/v-2.5％w/v。
优选地，所述药物还包括药学上可接受的载体或辅料。
优选地，所述药物还包括缓冲溶液、pH调节剂、渗透压调节剂、防腐剂、络合剂、凝胶剂、增稠剂或增溶剂中至少一种。
优选地，所述缓冲溶液包括磷酸一氢盐/磷酸二氢盐体系溶液、柠檬酸/柠檬酸盐体系溶液、醋酸/醋酸盐体系溶液、硼酸/氯化盐体系溶液、氨丁三醇体系溶液或邻苯二甲酸盐体系溶液中至少一种。所述磷酸一氢盐包括磷酸一氢钠、磷酸一氢钾；磷酸二氢盐包括磷酸二氢钠、磷酸二氢钾；柠檬酸盐包括柠檬酸钠、柠檬酸钾；醋酸盐包括醋酸钠；氯化盐包括氯化钠、氯化钾；邻苯二甲酸盐包括邻苯二甲酸钠、邻苯二甲酸钾。
优选地，所述pH调节剂包括氢氧化钠、氢氧化钾、盐酸、硼酸、柠檬酸、氨丁三醇或三乙醇胺中的至少一种。
优选地，所述渗透压调节剂包括甘露醇、氯化钠、甘油、葡萄糖或丙二醇中的至少一种。
优选地，所述防腐剂包括苯扎氯铵、苯扎溴铵、羟苯乙酯、邻苯二甲酸盐或山梨酸中的至少一种。
优选地，所述络合剂包括依地酸二钠或依地酸二钾。
优选地，所述凝胶剂为结冷胶、泊洛沙姆、卡波姆、黄原胶中的至少一种。
优选地，所述增稠剂包括羟丙甲基纤维素、透明质酸钠、聚乙烯醇、羧甲基纤维素钠或海藻酸钠中的至少一种。
优选地，所述药物选自溶液、悬浮液、乳剂、凝胶或缓释制剂中的一种；进一步优选地，所述药物为溶液。所述药物为澄清透明的溶液。
优选地，所述药物的pH值为4.0-9.0；进一步优选地，所述药物的pH值为5.0-7.3。
优选地，所述药物的渗透压为280-320mOsm。
本发明还提供了上述治疗眼部疾病的药物的制备方法。
具体地，上述治疗眼部疾病的药物的制备方法，包括以下步骤：
将加兰他敏或其药学上可接受的盐与其他组分溶于缓冲溶液中，经过滤灭菌得滤液，即制得药物。
相比现有技术，本发明的有益效果在于：
本发明提出了加兰他敏及其药学上可接受的盐在制备治疗眼部疾病的药物中的应用，利用加兰他敏及其药学上可接受的盐制备治疗眼部疾病的药物。该药物能够使瞳孔收缩，改善与年龄相关的眼部疾病和病症，为治疗老花眼、青光眼、眼内高压等眼部疾病提供了新的选择。
附图说明
图1为Vuity滴眼液收缩兔子瞳孔的图；
图2为实施例11提供的治疗眼部疾病的药物(0.5％)收缩兔子瞳孔的图；
图3为实施例10提供的治疗眼部疾病的药物(1.0％)收缩兔子瞳孔的图；
图4为实施例4提供的治疗眼部疾病的药物(2.0％)收缩兔子瞳孔的图；
图5为不同处理组药物收缩兔子瞳孔的曲线图；
图6为Vuity滴眼液收缩小鼠瞳孔的OCT图像记录；
图7为实施例10提供的治疗眼部疾病的药物(1.0％)收缩小鼠瞳孔的OCT图像记录。
具体实施方式
为了让本领域技术人员更加清楚明白本发明所述技术方案，现列举以下实施例进行说明。需要指出的是，以下实施例对本发明要求的保护范围不构成限制作用。
以下实施例中所用的原料、试剂或装置如无特殊说明，均可从常规商业途径得到，或者可以通过现有已知方法得到。
实施例1
一种治疗眼部疾病的药物(氢溴酸加兰他敏滴眼液)，包含3.0％的氢溴酸加兰他敏、0.5％甘露醇和0.01％苯扎氯铵。具体原辅料如表1所示：
表1
制备方法如下：
称取磷酸二氢钾6.80g，加入291.0mL 0.1M NaOH溶液，加入去离子水600mL，用超声至完全溶解，用1.0mol/L盐酸和1.0mol/L氢氧化钠溶液调整pH至7.0，用去离子水定容至1000mL，配制pH7.0磷酸盐缓冲溶液。
量取该磷酸盐缓冲溶液60mL，加入0.0075g苯扎氯铵，溶解完全；取出12mL，加入氢溴酸加兰他敏0.450g，搅拌溶解；用1.0mol/L盐酸和1.0mol/L氢氧化钠溶液回调至pH4.0；加入甘露醇0.075g，用磷酸盐缓冲溶液定容至15mL；使用0.22μm PES材质滤头过滤；制得渗透压为280-320mOsm，溶液澄清透明的药物。
实施例2
一种治疗眼部疾病的药物(氢溴酸加兰他敏滴眼液)，包含2.0％的氢溴酸加兰他敏、1.13％甘露醇和0.01％苯扎氯铵。具体原辅料如表2所示：
表2
成分 剂量
氢溴酸加兰他敏 2.0％
磷酸二氢钾 0.05M
0.1MHCl 调节pH
甘露醇 1.13％
苯扎氯铵 0.01％
去离子水 q.s.
制备方法如下：
量取实施例1配制的磷酸盐缓冲溶液60mL，加入0.0075g苯扎氯铵，溶解完全；取出12mL，加入氢溴酸加兰他敏0.300g，搅拌溶解；用1.0mol/L盐酸和1.0mol/L氢氧化钠溶液回调至pH7.0；加入甘露醇0.170g，用磷酸盐缓冲溶液定容至15mL；使用0.22μm PES材质滤头过滤；制得渗透压为280-320mOsm，溶液澄清透明的药物。
实施例3
一种治疗眼部疾病的药物(氢溴酸加兰他敏滴眼液)，包含0.1％的氢溴酸加兰他敏、3.0％甘露醇和0.01％苯扎氯铵。具体原辅料如表3所示：
表3
成分 剂量
氢溴酸加兰他敏 0.1％
磷酸二氢钾 0.05M
0.1MNaOH 调节pH
甘露醇 3.0％
苯扎氯铵 0.01％
去离子水 q.s.
制备方法如下：
量取实施例1配制的磷酸盐缓冲溶液60mL，加入0.0075g苯扎氯铵，溶解完全；取出12mL，加入氢溴酸加兰他敏0.015g，搅拌溶解；用1.0mol/L盐酸和1.0mol/L氢氧化钠溶液回调至pH9.0；加入甘露醇0.450g，用磷酸盐缓冲溶液定容至15mL；使用0.22μm PES材质滤头过滤；制得渗透压为280-320mOsm，溶液澄清透明的药物。
实施例4
一种治疗眼部疾病的药物(氢溴酸加兰他敏滴眼液)，包含2.0％的氢溴酸加兰他敏、1.33％甘露醇和0.01％苯扎氯铵。具体原辅料如表4所示：
表4
成分 剂量
氢溴酸加兰他敏 2.0％
无水磷酸二氢钠 0.008M
无水磷酸氢二钠 0.012M
0.1MHCl 调节pH
甘露醇 1.33％
苯扎氯铵 0.01％
去离子水 q.s.
制备方法如下：
量取90mL去离子水加入烧杯中，称量无水磷酸二氢钠0.10g，无水磷酸氢二钠0.17g，加入烧杯中，搅拌溶解完全，用1.0mol/L盐酸和1.0mol/L氢氧化钠溶液调整pH至7.0，定容至100mL，搅拌均匀，配制pH7.0磷酸盐缓冲溶液。
量取该磷酸盐缓冲溶液60mL，加入0.0075g苯扎氯铵，溶解完全；取出12mL，加入氢溴酸加兰他敏0.300g，搅拌溶解；用1.0mol/L盐酸和1.0mol/L氢氧化钠溶液回调至pH7.0；加入甘露醇0.200g，用磷酸盐缓冲溶液定容至15mL；使用0.22μm PES材质滤头过滤；制得渗透压为280-320mOsm，溶液澄清透明的药物。
实施例5
一种治疗眼部疾病的药物(氢溴酸加兰他敏滴眼液)，包含2.0％的氢溴酸加兰他敏、2.0％甘露醇和0.01％苯扎氯铵。具体原辅料如表5所示：
表5
成分 剂量
氢溴酸加兰他敏 2.0％
一水合柠檬酸 0.0004M
二水合柠檬酸三钠 0.0196M
0.1MHCl 调节pH
甘露醇 2.0％
苯扎氯铵 0.01％
去离子水 q.s.
制备方法如下：
量取90mL去离子水加入烧杯中，称量一水合柠檬酸0.008g，二水合柠檬酸钠0.576g，加入烧杯中，搅拌溶解完全，用1.0mol/L盐酸和1.0mol/L氢氧化钠溶液调整pH至7.0，定容至100mL，搅拌均匀，配制pH7.0柠檬酸盐缓冲溶液。
量取该柠檬酸盐缓冲溶液60mL，加入0.0075g苯扎氯铵，溶解完全；取出12mL，加入氢溴酸加兰他敏0.300g，搅拌溶解；用1.0mol/L盐酸和1.0mol/L氢氧化钠溶液回调至pH7.0；加入甘露醇0.300g，用磷酸盐缓冲溶液定容至15mL；使用0.22μm PES材质滤头过滤；制得渗透压为280-320mOsm，溶液澄清透明的药物。
实施例6
一种治疗眼部疾病的药物(氢溴酸加兰他敏滴眼液)，包含2.0％的氢溴酸加兰他敏、1.13％甘露醇和0.01％苯扎氯铵。具体原辅料如表6所示：
表6
制备方法如下：
量取90mL去离子水加入烧杯中，称量硼酸(H3BO3)1.0g，加入烧杯中，搅拌溶解完全，用1.0mol/L盐酸和1.0mol/L氢氧化钠溶液调整pH至7.0，定容至100mL，搅拌均匀，配制pH7.0硼酸缓冲溶液。
量取该硼酸缓冲溶液60mL，加入0.0075g苯扎氯铵，溶解完全；取出12mL，加入氢溴酸加兰他敏0.300g，搅拌溶解；用硼酸和氨丁三醇溶液调节至pH7.0；加入甘露醇0.170g，用磷酸盐缓冲溶液定容至15mL；使用0.22μm PES材质滤头过滤；制得渗透压为280-320mOsm，溶液澄清透明的药物。
实施例7
一种治疗眼部疾病的药物(氢溴酸加兰他敏滴眼液)，包含2.0％的氢溴酸加兰他敏、2.0％甘露醇和0.01％苯扎氯铵。具体原辅料如表7所示：
表7
制备方法如下：
量取90mL去离子水加入烧杯中，称量无水磷酸二氢钠0.05g，无水磷酸氢二钠0.085g，加入烧杯中，搅拌溶解完全，用1.0mol/L盐酸和1.0mol/L氢氧化钠溶液调整pH至7.0，定容至100mL，搅拌均匀，配制pH7.0磷酸盐缓冲溶液。
量取该磷酸盐缓冲溶液60mL，加入0.0075g苯扎氯铵，溶解完全；取出12mL，加入氢溴酸加兰他敏0.300g，搅拌溶解；用1.0mol/L盐酸和1.0mol/L氢氧化钠溶液回调至pH7.0；加入甘露醇0.300g，用磷酸盐缓冲溶液定容至15mL；使用0.22μm PES材质滤头过滤；制得渗透压为280-320mOsm，溶液澄清透明的药物。
实施例8
一种治疗眼部疾病的药物(氢溴酸加兰他敏滴眼液)，包含2.0％的氢溴酸加兰他敏、1.13％甘露醇和0.01％苯扎氯铵。具体原辅料如表8所示：
表8
制备方法如下：
量取90mL去离子水加入烧杯中，称量无水磷酸二氢钠0.20g，无水磷酸氢二钠0.34g，加入烧杯中，搅拌溶解完全，用1.0mol/L盐酸和1.0mol/L氢氧化钠溶液调整pH至7.0，定容至100mL，搅拌均匀，配制pH7.0磷酸盐缓冲溶液。
量取该磷酸盐缓冲溶液60mL，加入0.0075g苯扎氯铵，溶解完全；取出12mL，加入氢溴酸加兰他敏0.300g，搅拌溶解；用1.0mol/L盐酸和1.0mol/L氢氧化钠溶液回调至pH7.0；加入甘露醇0.170g，用磷酸盐缓冲溶液定容至15mL；使用0.22μm PES材质滤头过滤；制得渗透压为280-320mOsm，溶液澄清透明的药物。
实施例9
一种治疗眼部疾病的药物(氢溴酸加兰他敏滴眼液)，包含2.0％的氢溴酸加兰他敏、0.36％氯化钠和0.01％苯扎氯铵。具体原辅料如表9所示：
表9
成分 剂量
氢溴酸加兰他敏 2.0％
无水磷酸二氢钠 0.008M
无水磷酸氢二钠 0.012M
0.1MHCl 调节pH
氯化钠 0.36％
苯扎氯铵 0.01％
去离子水 q.s.
制备方法如下：
量取实施例4配制的磷酸盐缓冲溶液60mL，加入0.0075g苯扎氯铵，溶解完全；取出12mL，加入氢溴酸加兰他敏0.300g，搅拌溶解；用1.0mol/L盐酸和1.0mol/L氢氧化钠溶液回调至pH7.0；加入氯化钠0.054g，用磷酸盐缓冲溶液定容至15mL；使用0.22μm PES材质滤头过滤；制得渗透压为280-320mOsm，溶液澄清透明的药物。
实施例10
一种治疗眼部疾病的药物(氢溴酸加兰他敏滴眼液)，包含1.0％的氢溴酸加兰他敏、3.0％甘露醇和0.01％苯扎氯铵。具体原辅料如表10所示：
表10
成分 剂量
氢溴酸加兰他敏 1.0％
无水磷酸二氢钠 0.008M
无水磷酸氢二钠 0.012M
0.1MHCl 调节pH
甘露醇 3.0％
苯扎氯铵 0.01％
去离子水 q.s.
制备方法如下：
量取实施例4配制的磷酸盐缓冲溶液60mL，加入0.0075g苯扎氯铵，溶解完全；取出12mL，加入氢溴酸加兰他敏0.150g，搅拌溶解；用1.0mol/L盐酸和1.0mol/L氢氧化钠溶液回调至pH7.0；加入甘露醇0.450g，用磷酸盐缓冲溶液定容至15mL；使用0.22μm PES材质滤头过滤；制得渗透压为280-320mOsm，溶液澄清透明的药物。
实施例11
一种治疗眼部疾病的药物(氢溴酸加兰他敏滴眼液)，包含0.5％的氢溴酸加兰他敏、3.4％甘露醇和0.01％苯扎氯铵。具体原辅料如表11所示：
表11
成分 剂量
氢溴酸加兰他敏 0.5％
无水磷酸二氢钠 0.008M
无水磷酸氢二钠 0.012M
0.1MHCl 调节pH
甘露醇 3.4％
苯扎氯铵 0.01％
去离子水 q.s.
制备方法如下：
量取实施例4配制的磷酸盐缓冲溶液60mL，加入0.0075g苯扎氯铵，溶解完全；取出12mL，加入氢溴酸加兰他敏0.075g，搅拌溶解；用1.0mol/L盐酸和1.0mol/L氢氧化钠溶液回调至pH7.0；加入甘露醇0.510g，用磷酸盐缓冲溶液定容至15mL；使用0.22μm PES材质滤头过滤；制得渗透压为280-320mOsm，溶液澄清透明的药物。
实施例12
一种治疗眼部疾病的药物(氢溴酸加兰他敏滴眼液)，包含1.0％的氢溴酸加兰他敏、0.25％结冷胶、0.20％硼酸、0.50％氨丁三醇、0.20％氯化钠、3.00％甘露醇和0.01％苯扎溴铵。具体原辅料如表12所示：
表12
制备方法如下：
溶液1：量取200g去离子水加入250mL烧杯中，在搅拌的状态下，称量结冷胶0.8313g加入，室温搅拌10min，将上述烧杯分别放入70℃水浴中，搅拌10min，待溶清后冷却，补加水至之前重量，趁热将上述溶液过滤备用，PTFE 25mm×0.22μm，将烧杯放在室温下搅拌冷却，分别称取滤液12.01g备用。
溶液2：称取苯扎溴铵0.1014g加入100mL烧杯中，称取去离子水50.10g加入烧杯中，搅拌溶解，备用；称取上述苯扎溴铵溶液1.1904g，甘露醇0.7205g，NaCl0.0484g，硼酸0.0483g和氢溴酸加兰他敏0.2404g加入烧杯中，加水定重至8.0g，搅拌混匀；溶液pH为2.79，用氨丁三醇调节pH至6.53，共消耗氨丁三醇0.1167g，用水定容至8.4g；将上述溶液过滤，PES25mm×0.22μm分别称取7.0g滤液备用。
将溶液1与溶液2混合，用pH计测量pH为7.0，用经过过滤的去离子水定容至20g。
实施例13
一种治疗眼部疾病的药物(氢溴酸加兰他敏滴眼液)，包含1.0％的氢溴酸加兰他敏、0.60％结冷胶、0.55％氨丁三醇、4.00％甘露醇和0.01％苯扎溴铵。具体原辅料如表13所示：
表13
制备方法如下：
溶液1：量取200g去离子水加入250mL烧杯中，在搅拌的状态下，称量结冷胶2.0123g加入，室温搅拌10min，将上述烧杯分别放入70℃水浴中，搅拌10min，待溶清后冷却，补加水至之前重量，趁热将上述溶液过滤备用，PTFE 25mm×0.22μm，将烧杯放在室温下搅拌冷却，称取滤液30.00g备用。
溶液2：取50mL烧杯，称取去离子水11.0123g加入烧杯中，称取苯扎溴铵0.1006g加入50g水中，在100mL烧杯中搅拌，得0.2％苯扎溴铵；称取上述苯扎溴铵溶液2.4101g，甘露醇1.9236g，和氢溴酸加兰他敏0.4817g加入上述烧杯中，加水定重至16.0g，搅拌混匀，用氨丁三醇调节pH到7.00，用水定容至16.4g，将上述溶液过滤，PES25mm×0.22μm。
称取溶液2滤液14.0127g，同时称取溶液1滤液24.0609g，溶液1滤液缓慢滴加至溶液1的滤液中，测pH为7.07，加去离子水定重至40.0g。
动物缩瞳药效评估
1.研究实施例提供的治疗眼部疾病的药物(氢溴酸加兰他敏滴眼液)对新西兰兔瞳孔直径的影响。
1.1药物
实施例4、10和11提供的治疗眼部疾病的药物(氢溴酸加兰他敏滴眼液)，阳性对照为Vuity滴眼液(1.25％盐酸毛果芸香碱)，阴性对照为实施例4、10和11的空白处方溶液。
1.2实验动物
新西兰白兔，19-20周龄，雄性，2.5kg，由华南农业大学实验动物中心提供，许可证号SYSK(粤)2022-0136。
1.3实验方法
1.3.1瞳孔的测定
将兔固定于兔箱，实验前用瞳孔测量尺测量给药前的瞳孔直径(mm)并拍照记录。
1.3.2给药方法
将15只新西兰兔随机分为5组，每组3只。恒定光源下(光线强度40Lux)，受试兔不用麻醉，将兔固定于兔箱，实验前用瞳孔测量尺测量给药前的瞳孔直径(mm)并拍照记录。轻柔翻开家兔眼睑，移液枪吸取药物滴在兔眼角膜表面(20μL/眼，双眼给药)，使得药物在兔眼睑结膜囊内保留1min，同时按住鼻泪管1min。记录给药时间，分别于给药后5min、10min、15min、30min、45min、1h、2h、3h、4h、5h后以瞳孔测量尺测量瞳孔直径并用单反相机(CanonEOS M6Mark II)拍照记录，每只眼每个时间点拍照3次。取三次平均值为每个时间点的瞳孔直径。
1.4统计分析
数据采用均值±95％置信区间表示，在SPSS软件中采用单因素方差分析(One-wayANOVA)和LSD-t检验进行多重比较统计分析，比较不同时间点组间差异，与对照组相比，P值＜0.05具有统计学意义。
1.5实验结果
兔子瞳孔缩瞳比率数据如表14、表15所示。由表14、表14可知，含有0.5％、1.0％和2.0％氢溴酸加兰他敏的药物(滴眼液)均可收缩新西兰兔瞳孔括约肌，引起瞳孔缩小，且与安慰剂组相比具有显著性差异，P<0.05。Vuity滴眼液和实施例11、10、4提供的治疗眼部疾病的药物收缩兔子瞳孔的图如图1-图4所示，图1-图4中，0min代表给药前，图1-图4中A代表右眼在不同作用时间下缩瞳情况，图1-图4中B代表左眼在不同作用时间下缩瞳情况。图5为不同处理组药物收缩兔子瞳孔曲线，由图5可知，实施例10(1.0％)和实施例4(2.0％)提供的治疗眼部疾病的药物(氢溴酸加兰他敏滴眼液)的缩瞳效果优于阳性药Vuity，且有显著性差异，P<0.05。
表14
表15
2.研究实施例提供的治疗眼部疾病的药物(氢溴酸加兰他敏滴眼液)对小鼠瞳孔直径的影响。
2.1药物
实施例10提供的治疗眼部疾病的药物(氢溴酸加兰他敏滴眼液)，阳性对照为Vuity滴眼液(1.25％盐酸毛果芸香碱)。
2.2实验动物
老年C57BL/6J小鼠，雄性(>8月龄)共6只，根据月龄(和体重)使用Provantis平均分成两组，3只/组，由浙江维通利华实验动物技术有限公司提供，许可证号SCXK(浙)2019-0001。
2.3实验方法
2.3.1瞳孔的测定
使用OCT前节模式采集动物双眼前节照片，用于测量小鼠瞳孔直径。
2.3.2给药方法
用微量移液器吸取5μL供试品，滴于动物眼表，并保定至少20秒(保定需产生记录)。所有动物在给药前和给药后25±5分钟完成对瞳孔的OCT拍照。每次OCT检查时，房间的明暗程度应保持一致。
2.3.3统计分析
使用LSD-t检验方法进行组间方差分析。
2.3.4实验结果
小鼠瞳孔缩瞳比率数据如表16所示。
表16
注：*给药后25±5分钟
Vuity滴眼液和实施例10提供的治疗眼部疾病的药物(氢溴酸加兰他敏滴眼液)在小鼠瞳孔上的OCT图像记录如图6、图7所示。图6中A代表给药前的OCT图像，图6中B代表给药25±5min后的OCT图像；图7中A代表给药前的OCT图像，图7中B代表给药25±5min后的OCT图像。由表14和图6、图7可知，实施例10提供的治疗眼部疾病的药物(氢溴酸加兰他敏滴眼液)和Vuity滴眼液均能收缩C57BL/6J小鼠瞳孔括约肌，引起瞳孔缩小，且本发明实施例10提供的药物引起瞳孔收缩比率更高。本发明提供的治疗眼部疾病的药物(氢溴酸加兰他敏滴眼液)能够有效收缩瞳孔，进而起到治疗老花眼、青光眼、眼内高压等眼部疾病的效果，且其效果优于Vuity滴眼液。
以上所述实施例仅表达了本发明的几种实施方式，其描述较为具体和详细，但并不能因此而理解为对本发明专利范围的限制。应当指出的是，对于本领域的普通技术人员来说，在不脱离本发明构思的前提下，还可以做出若干变形和改进，这些都属于本发明的保护范围。因此，本发明专利的保护范围应以所附权利要求为准。

Claims (10)

1.加兰他敏或对映体、非对映体、外消旋体或其药学上可接受的盐、溶剂化物在制备预防、治疗或改善眼部疾病的药物中的应用。
2.根据权利要求1所述的应用，其特征在于，所述眼部疾病包括老花眼、白内障、青光眼或眼内高压。
3.根据权利要求1或2所述的应用，其特征在于，所述加兰他敏药学上可接受的盐为其盐酸盐、氢溴酸盐、硫酸盐、硝酸盐、磷酸盐、甲磺酸盐、苯磺酸盐、对甲苯磺酸盐、苹果酸盐、乳酸盐、琥珀酸盐、马来酸盐、富马酸盐、苯甲酸盐、乙酸盐、丙二酸盐、柠檬酸盐、酒石酸盐和硫辛酸盐中的至少一种。
4.一种治疗眼部疾病的药物组合物，其特征在于，包括加兰他敏或对映体、非对映体、外消旋体或其药学上可接受的盐、溶剂化物。
5.根据权利要求4所述的药物组合物，其特征在于，所述加兰他敏或其药学上可接受的盐的浓度为0.1％w/v-3.0％w/v。
6.根据权利要求4或5所述的药物组合物，其特征在于，所述药物组合物还包括药学上可接受的载体或辅料。
7.根据权利要求4或5所述的药物组合物，其特征在于，所述药物组合物还包括缓冲溶液、pH调节剂、渗透压调节剂、防腐剂、络合剂、凝胶剂、增稠剂或增溶剂中至少一种。
8.根据权利要求7所述的药物组合物，其特征在于，所述缓冲溶液包括磷酸一氢盐/磷酸二氢盐体系溶液、柠檬酸/柠檬酸盐体系溶液、醋酸/醋酸盐体系溶液、硼酸/氯化盐体系溶液、氨丁三醇体系溶液或邻苯二甲酸盐体系溶液中至少一种；所述pH调节剂包括氢氧化钠、氢氧化钾、盐酸、硼酸、柠檬酸、氨丁三醇或三乙醇胺中的至少一种；所述渗透压调节剂包括甘露醇、氯化钠、甘油、葡萄糖或丙二醇中的至少一种；所述防腐剂包括苯扎氯铵、苯扎溴铵、羟苯乙酯、邻苯二甲酸盐或山梨酸中的至少一种；所述络合剂包括依地酸二钠或依地酸二钾；所述凝胶剂为结冷胶、泊洛沙姆、卡波姆、黄原胶中的至少一种；所述增稠剂包括羟丙甲基纤维素、透明质酸钠、聚乙烯醇、羧甲基纤维素钠或海藻酸钠中的至少一种。
9.根据权利要求4、5或8中任一项所述的药物组合物，其特征在于，所述药物组合物选自溶液、悬浮液、乳剂、凝胶或缓释制剂中的一种；和/或，所述药物的pH值为4.0-9.0，渗透压为280-320mOsm。
10.权利要求8所述的治疗眼部疾病的药物组合物的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：
将加兰他敏或对映体、非对映体、外消旋体或其药学上可接受的盐、溶剂化物与其他组分溶于缓冲溶液中，经过滤灭菌得滤液，即制得药物组合物。
CN202311671003.3A 2023-12-06 2023-12-06 加兰他敏及其药学上可接受的盐在制备治疗眼部疾病的药物中的应用 Pending CN117717558A (zh)

Priority Applications (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CN202311671003.3A CN117717558A (zh) 2023-12-06 2023-12-06 加兰他敏及其药学上可接受的盐在制备治疗眼部疾病的药物中的应用
PCT/CN2024/129414 WO2025118894A1 (zh) 2023-12-06 2024-11-01 加兰他敏及其药学上可接受的盐在制备治疗眼部疾病的药物中的应用

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CN202311671003.3A CN117717558A (zh) 2023-12-06 2023-12-06 加兰他敏及其药学上可接受的盐在制备治疗眼部疾病的药物中的应用

Publications (1)

Publication Number Publication Date
CN117717558A true CN117717558A (zh) 2024-03-19

Family

ID=90202730

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CN202311671003.3A Pending CN117717558A (zh) 2023-12-06 2023-12-06 加兰他敏及其药学上可接受的盐在制备治疗眼部疾病的药物中的应用

Country Status (2)

Country Link
CN (1) CN117717558A (zh)
WO (1) WO2025118894A1 (zh)

Family Cites Families (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE19509663A1 (de) * 1995-03-17 1996-09-19 Lohmann Therapie Syst Lts Verfahren zur Isolierung von Galanthamin
ATE306904T1 (de) * 1999-10-26 2005-11-15 Janssen Pharmaceutica Nv Orale lösung enthaltend galanthamine und ein süssungsmittel
US20210308102A1 (en) * 2018-08-08 2021-10-07 Seinda Pharmaceutical Guangzhou Corporation Compositions and methods for treatment of presbyopia
WO2022249069A1 (en) * 2021-05-26 2022-12-01 Vyluma Inc. Low-dose carbachol ophthalmic compositions with cumulative effect

Also Published As

Publication number Publication date
WO2025118894A1 (zh) 2025-06-12

Similar Documents

Publication Publication Date Title
Chung et al. Changes in iridocorneal angle structure and trabecular pigmentation with STAAR implantable collamer lens during 2 years
JP6994061B2 (ja) ４－（７－ヒドロキシ－２－イソプロピル－４－オキソ－４ｈ－キナゾリン－３－イル）－ベンゾニトリルの製剤
CN108785251B (zh) 一种眼用药物组合物及其制备方法和应用
CN1753683A (zh) 预防和治疗不良眼部病症的眼用制剂
CN109966245A (zh) 一种酒石酸溴莫尼定结冷胶型原位凝胶滴眼液及制备方法
CN114585365A (zh) 在假晶状体患者中使用拟副交感神经药物单独或与一种或多种α激动剂组合以产生多焦点
JP2021191802A (ja) 眼疾患を処置するためのオキシメタゾリン組成物および方法
JP6480640B2 (ja) イマチニブを有効成分として含む眼球乾燥疾患予防及び治療用薬学組成物
WO2021021646A1 (en) Compositions and methods for treatment of presbyopia
US20230372236A1 (en) Drug containing dissolvable ocular inserts and method of using same
AU673533B2 (en) Pharmaceutical composition
JP2018520176A (ja) 眼瞼下垂を治療するための組成物及び方法
CN100584332C (zh) 含有粉防己碱的眼用制剂及其在制备治疗眼科疾病的含有粉防己碱的眼用制剂中的应用
CN101797223B (zh) 石杉碱甲眼用制剂及其应用
JP2022520410A (ja) ４－（７－ヒドロキシ－２－イソプロピル－４－オキソ－４ｈ－キナゾリン－３－イル）－ベンゾニトリルの結晶形態及びその製剤
CN117717558A (zh) 加兰他敏及其药学上可接受的盐在制备治疗眼部疾病的药物中的应用
KR102293398B1 (ko) Si를 이용한 망막 변성 개 동물 모델의 제조방법 및 이를 이용한 망막 변성 동물 모델
CN111358771B (zh) 一种硫酸阿托品眼用膜剂及其制备方法
CN110833526A (zh) 一种防治青少年近视的眼用制剂及其制备方法
CN119454700A (zh) 一种含西维美林的眼用制剂及其制备方法和应用
WO2023280318A1 (zh) 一种含有洛索洛芬钠的组合物
CN110200904B (zh) 一种降眼压缓释滴眼组合物及其制备方法
CN107714709B (zh) 七叶皂苷及其盐在制备治疗白内障药物中的用途
CN116270442B (zh) 一种用于矫正近距离视力的眼用制剂
CN102349901A (zh) 吡非尼酮在制备防治眼科手术后增殖性疾病的药物中的应用及其滴眼液

Legal Events

Date Code Title Description
PB01 Publication
PB01 Publication
SE01 Entry into force of request for substantive examination
SE01 Entry into force of request for substantive examination