CN117695378B - 载药系统及其制备方法与应用 - Google Patents
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Abstract
本申请属于生物医药领域，本申请通过研究发现，将VEGFC和VEGFA负载到载体上作为一种载药系统能够促进糖尿病创面修复，由此提供一种载药系统，包含载体、VEGFA和VEGFC，其中，VEGFA和VEGFC负载于所述载体上作为促进糖尿病创面修复的药物。同时，本申请还通过探究不同药物剂量配比对新生血管及淋巴管的形态和功能的影响，发现VEGFC和VEGFA能够促血管和淋巴管生成，能够促进糖尿病人的脉管再生、伤口愈合。
Description
技术领域
本申请属于生物医药领域，具体涉及一种载药系统及其制备方法与应用。
背景技术
糖尿病是一种慢性代谢性疾病，其主要特征在于血糖浓度的升高。糖尿病可导致许多组织和器官的并发症，其中，约三分之一的糖尿病患者在发病过程中会出现皮肤病变，面临伤口愈合不良、慢性溃疡甚至出截肢等严重问题。例如，糖尿病性皮肤病是对糖尿病的特异性皮肤表现的统称，其发病率和糖尿病的持续时间及严重程度呈正相关，几乎所有糖尿病患者都有相关皮肤病变，但多见于老年患者。糖尿病性皮肤病为糖尿病的特异性皮肤表现，糖尿病患者免疫调节功能紊乱、血糖水平升高有利于病原体繁殖，糖尿病性神经病变使皮肤易受损伤而不易愈合。此病发病机制不详，可能是因糖尿病患者糖蛋白沉积于毛细血管基底膜上，使管壁增厚、组织缺氧，引起以微血管病变为主的多因素病理过程。
由于糖尿病是一种全身性代谢性疾病，故糖尿病性皮肤病表现多样，并可对患者的生活质量造成较大影响，应予以重视。创面的微生物感染、免疫功能受损等，是皮肤难以愈合的主要原因。此外，糖尿病引起的外周血管病变会进一步加剧皮肤的炎症响应，进而影响皮肤损伤的修复。
血管是运输营养物质和氧气的通道，在伤口愈合过程中起着至关重要的作用。研究表明，高血糖引起的内皮功能紊乱会导致血管生成受损和血管化减少，从而导致伤口愈合延迟或功能障碍。促进创面血管再生，改善局部血液供应，是糖尿病创面治疗的关键。
而目前暂未有基于促微脉管再生来修复糖尿病皮肤损伤的相关药物。
发明内容
基于此，本申请一实施例提供一种载药系统及其制备方法和应用，该载药系统可以作为糖尿病皮肤伤口的愈合药物。
本申请一方面提供一种载药系统，包含载体、VEGFA和VEGFC，其中，VEGFA和VEGFC负载于所述载体上。
在其中一个实施例中，所述VEGFA和VEGFC的质量比为(0.8～1.2):(0.8～1.2)。
在其中一个实施例中，所述VEGFA和VEGFC的质量比为1:(0.8～1.2)。
在其中一个实施例中，所述VEGFA与所述载体的质量体积比为(400～600)ng:1ml，所述VEGFC与所述载体的质量体积比为(400～600)ng:1ml。
在其中一个实施例中，所述载体包括甲基丙烯酰化水凝胶。
在其中一个实施例中，所述甲基丙烯酰化水凝胶包括甲基丙烯酰化透明质酸水凝胶、甲基丙烯酰化壳聚糖水凝胶中的一种或多种。
在其中一个实施例中，所述甲基丙烯酰化水凝胶中甲基丙烯酸的体积百分比为14％～16％。
本申请还提供所述的载药系统在制备糖尿病皮肤伤口的愈合药物中的应用。
在其中一个实施例中，所述药物还包括药学上可接受的辅料。
在其中一个实施例中，所述辅料选自稀释剂、粘合剂、崩解剂、润滑剂和湿润剂中的一种或多种。
在其中一个实施例中，所述药物的剂型为片剂、胶囊、颗粒、丸剂、注射剂和缓释制剂中的一种或多种。
本申请另一方面提供一种载药系统的制备方法，包括以下步骤：
将载体与VEGFA和VEGFC混合，制备载药系统。
本申请通过研究发现，将VEGFC和VEGFA负载到载体上作为一种载药系统，能够作为糖尿病皮肤伤口的愈合药物。进一步，本申请通过探究不同药物剂量配比对新生血管及淋巴管的形态和功能的影响，发现VEGFC和VEGFA能够促糖尿病人血管和淋巴管生成，起到了脉管再生、伤口愈合的作用。
附图说明
为了更清楚地说明本申请实施例中的技术方案、更完整地理解本申请及其有益效果，下面将对实施例描述中所需要使用的附图作简单的介绍。显而易见地，下面描述中的附图仅仅是本申请的一些实施例，对本领域技术人员来说，在不付出创造性劳动的前提下，还可以根据这些附图获得其他的附图。
图1为正常小鼠皮肤损伤部位愈合过程监测；
图2为糖尿病小鼠皮肤损伤部位愈合过程监测；
图3为涂覆不同药物的糖尿病小鼠皮肤损伤部位愈合过程监测。
具体实施方式
下面结合实施方式和实施例，对本申请作进一步详细的说明。应理解，这些实施方式和实施例仅用于说明本申请而不用于限制本申请的范围，提供这些实施方式和实施例的目的是使对本申请公开内容理解更加透彻全面。还应理解，本申请可以以许多不同的形式来实现，并不限于本文所描述的实施方式和实施例，本领域技术人员可以在不违背本申请内涵的情况下作各种改动或修改，得到的等价形式同样落于本申请的保护范围。此外，在下文的描述中，给出了大量具体的细节以便提供对本申请更为充分地理解，应理解，本申请可以无需一个或多个这些细节而得以实施。
除非另有定义，本申请所使用的所有的技术和科学术语与属于本申请的技术领域的技术人员通常理解的含义相同。
术语
在本申请提及的所有文献都在本申请中引用作为参考，就如同每一篇文献被单独引用作为参考那样。除非与本申请的申请目的和/或技术方案相冲突，否则，本申请涉及的引用文献以全部内容、全部目的被引用。本申请中涉及引用文献时，相关技术特征、术语、名词、短语等在引用文献中的定义也一并被引用。本申请中涉及引用文献时，被引用的相关技术特征的举例、优选方式也可作为参考纳入本申请中，但以能够实施本申请为限。应当理解，当引用内容与本申请中的描述相冲突时，以本申请为准或者适应性地根据本申请的描述进行修正。
除非另外说明或存在矛盾之处，本文中使用的术语或短语具有以下含义：
本文所使用的术语“和/或”、“或/和”、“及/或”的选择范围包括两个或两个以上相关所列项目中任一个项目，也包括相关所列项目的任意的和所有的组合，所述任意的和所有的组合包括任意的两个相关所列项目、任意的更多个相关所列项目、或者全部相关所列项目的组合。需要说明的是，当用至少两个选自“和/或”、“或/和”、“及/或”的连词组合连接至少三个项目时，应当理解，在本申请中，该技术方案毫无疑问地包括均用“逻辑与”连接的技术方案，还毫无疑问地包括均用“逻辑或”连接的技术方案。比如，“A及/或B”包括A、B和A+B三种并列方案。又比如，“A，及/或，B，及/或，C，及/或，D”的技术方案，包括A、B、C、D中任一项(也即均用“逻辑或”连接的技术方案)，也包括A、B、C、D的任意的和所有的组合，也即包括A、B、C、D中任两项或任三项的组合，还包括A、B、C、D的四项组合(也即均用“逻辑与”连接的技术方案)。
本申请中，涉及到数值区间(也即数值范围)，如无特别说明，可选的数值分布在上述数值区间内视为连续，且包括该数值范围的两个数值端点(即最小值及最大值)，以及这两个数值端点之间的每一个数值。如无特别说明，当数值区间仅仅指向该数值区间内的整数时，包括该数值范围的两个端点整数，以及两个端点之间的每一个整数，在本文中，相当于直接列举了每一个整数，比如t为选自1～10的整数，表示t为选自由1、2、3、4、5、6、7、8、9和10构成的整数组的任一个整数。此外，当提供多个范围描述特征或特性时，可以合并这些范围。换言之，除非另有指明，否则本文中所公开之范围应理解为包括其中所归入的任何及所有的子范围。
术语“链脲佐霉素”链脲霉素，又名链脲佐菌素、链佐星，化学名称为2-脱氧-2-[[(甲基亚硝基氨基)羰基]-氨基]-D-吡喃葡萄糖，是一种有机化合物，化学式为C8H15N3O7，为淡黄色结晶性粉末，溶于水，低碳醇和酮。
Robert D.Galiano et al早期研究表明增加血管生成有助于糖尿病皮肤损伤的修复。Linfei Luo et al在小鼠和斑马鱼上证实，内生淋巴管可作为“生长轨道”引导新生血管生成，其对于卒中后的脑损伤修复具有重要作用。因此本申请猜想，在外周循环系统中，或可通过早期诱导淋巴管的生成并联合使用促血管生成的药物来加速皮肤血管再生，从而实现促进糖尿病皮肤损伤修复。
VEGF是一组重要调节因子，能够促进血管生成并增加血管的渗透性，在正常发育和创伤愈合中起着关键作用。血管内皮细胞生长因A(VEGFA)和血管内皮细胞生长因子C(VEGFC)可促使内皮细胞分裂增殖、增生、转移，增加血管渗透性并促进新血管生成，是作用于血管内皮细胞强有力的多功能细胞因子。在药物研究中，VEGFA最为常见，关系着血管内皮细胞的增殖、迁移和微血管形成等。现已有研究证实重组人血管内皮生长因子rhVEGF165(即VEGFA)可有效促进血管再生，有助于啮齿类动物缺血组侧支循环的建立和微血管的生成。Lillian Lim，et al.研究发现在伤口愈合过程中，释放和激活VEGFC可促进淋巴管生成。因此，通过联合使用VEGFC和VEGFA或可有效提高糖尿病皮肤损伤区域的血管再生，进而改善糖尿病创面愈合速率和愈合效果。
甲基丙烯酰化明胶(GelMA)水凝胶是由明胶分子链与甲基丙烯酸酐(MA)反应合成而来，作为一种新型生物医用敷料，其具有较高的生物相容性和良好的力学性能，是一种很好的药物传递平台以及理想的组织修复材料，且具备良好的缓释效果。该材料具有优异的生物相容性，且可由紫外光或可见光激发固化反应，形成适于细胞生长与分化且有一定强度的三维结构。其生物相容性远优于基质胶、纤维蛋白胶，而与胶原性能相近；同时成形性能远优于胶原，是替代这类材料的最佳选择。
利用VEGFA、VEGFC结合GelMA水凝胶的载药体系，比较分析药VEGFA与VEGFC单独和联合用药促进糖尿病创面修复的差异，并观察不同药物剂量配比对新生血管及淋巴管的形态和功能的影响，阐明促血管和淋巴管生成对于脉管再生、伤口愈合的作用。
本申请基于GelMA水凝胶载药体系，通过负载VEGFC和VEGFA对皮肤损伤糖尿病小鼠创面进行涂敷治疗，以加速并改善糖尿病小鼠皮肤损伤部位的愈合速度和效果。该治疗方法简单易操作，具有极强的临床应用潜能。
本申请一方面提供一种载药系统，包含载体、VEGFA和VEGFC，其中，VEGFA和VEGFC均负载于载体上。
在一个具体的示例中，VEGFA和VEGFC的质量比为(0.8～1.2):(0.8～1.2)。例如(0.8、0.9、1.0、1.1、1.2):(0.8、0.9、1.0、1.1、1.2)。
可选地，VEGFA与载体的质量体积比为(400～600):1，VEGFC与载体的质量体积比为(400～600):1。例如VEGFA与载体的质量(ng)体积(ml)比为400:1、410:1、420:1、430:1、440:1、450:1、460:1、470:1、480:1、490:1、500:1、510:1、520:1、530:1、540:1、550:1、560:1、570:1、580:1、590:1、600:1。
例如VEGFC与载体的质量(ng)体积(ml)比为400:1、410:1、420:1、430:1、440:1、450:1、460:1、470:1、480:1、490:1、500:1、510:1、520:1、530:1、540:1、550:1、560:1、570:1、580:1、590:1、600:1。
在一个具体的示例中，载体包括甲基丙烯酰化水凝胶。可以理解的是，所甲基丙烯酰化水凝胶包括但不限于甲基丙烯酰化透明质酸水凝胶、甲基丙烯酰化壳聚糖水凝胶中。
甲基丙烯酰化明胶(GelMA)由甲基丙烯酸酐(MA)与明胶(Gelatin)制备获得，是一种光敏性的生物水凝胶材料。该材料具有优异的生物相容性，且可由紫外光或可见光激发固化反应，形成适于细胞生长与分化且有一定强度的三维结构。其生物相容性远优于基质胶、纤维蛋白胶，而与胶原性能相近；同时成形性能远优于胶原。
水凝胶具有生物相容性和生物可降解性、导电性、机械性能、应激响应性、溶胀性质等。(1)生物相容性和生物可降解性在注射水凝胶用于治疗骨关节损伤等的研究中，未出现炎症反应，证实了水凝胶良好的生物相容性。水凝胶能通过改性或复合手段制成具有生物降解性的高性能水凝胶，在植介入和药物输送有巨大的应用潜力。
(2)溶胀和吸水性质水凝胶因其聚合物材料的主链或末端链中存在亲水性基团而具有能吸收大量水的溶胀性质，含水量可达到99％。将水凝胶作为医用敷料，在吸收伤口渗出液的同时还能保持环境湿润，能与伤口紧密贴合不粘连，减少细菌接触，不会造成与伤口粘连带来二次创伤。
(3)应激响应性水凝胶具有高含水量、高灵敏度、可调控的结构和理化性质，使其可通过溶胀、收缩或溶胶-凝胶相变等形式对外界环境刺激做出快速响应。根据引起响应条件的不同，可将水凝胶的应激性分为物理响应和化学响应。物理响应指水凝胶会对物理环境的变化做出响应，例如热响应、光响应、磁场响应和力学响应。化学响应则指水凝胶会对化学环境的变化做出响应，例如pH值、离子强度等。物理响应水凝胶多用于日常生活，而化学响应水凝胶可用于生物医药。
可选地，甲基丙烯酰化水凝胶的体积百分比为14％～16％。例如，甲基丙烯酰化水凝胶的体积百分比为14％、15％、16％。
本申请还提供载药系统在制备糖尿病皮肤伤口的愈合药物中的应用。
在一个具体的示例中，药物包括药物组合物和药学上可接受的辅料。
可选地，辅料选自稀释剂、粘合剂、崩解剂、润滑剂和湿润剂中的一种或多种。
进一步可选地，药物的剂型为片剂、胶囊、颗粒、丸剂、注射剂和缓释制剂中的一种或多种。
本申请还提供一种载药系统的制备方法，包括以下步骤：将载体与VEGFA和VEGFC混合，制备载药系统。
下面将结合实施例对本申请的实施方案进行详细描述。应理解，这些实施例仅用于说明本申请而不用于限制本申请的范围。下列实施例中未注明具体条件的实验方法，优先参考本申请中给出的指引，还可以按照本领域的实验手册或常规条件，还可以按照制造厂商所建议的条件，或者参考本领域已知的实验方法。
下述的具体实施例中，涉及原料组分的量度参数，如无特别说明，可能存在称量精度范围内的细微偏差。涉及温度和时间参数，允许仪器测试精度或操作精度导致的可接受的偏差。
实施例1
一、构建STZ诱导糖尿病小鼠模型
(1)实验动物
SPF级Balb/C小鼠，雄性，周龄为4w～6w，体重为20g～22g。
(2)主要试剂及配制方法
柠檬酸、柠檬酸三钠、链脲佐霉素(Streptozocin，STZ)
柠檬酸钠缓冲液配制：将2.10g柠檬酸加入双蒸水100ml配成柠檬酸母液，称为A液；将2.94g柠檬酸三钠加入双蒸水100ml配成柠檬酸钠母液，称为B液；将A、B液按1:1.32比例混合，pH计测定pH值，调定溶液pH＝4.0，即是所需配制STZ的0.1mol/l柠檬酸钠缓冲液。
STZ溶液的配制：将STZ溶于0.1mol/l柠檬酸钠缓冲液中，新鲜配制成10mg/ml浓度的STZ溶液，并用0.22μm滤菌器过滤除菌。注意避光配制，现用现配。
(3)建模方法
术前12h禁食，模型组小鼠按照120mg/kg剂量的STZ进行腹腔注射，对照组给予相同剂量的柠檬酸钠缓冲液。
STZ注射2d后，测空腹血糖，选择血糖高于16.7mmol/l纳入正式实验。
STZ注射后，每周测血糖，称体重，观察体重血糖变化。
选择STZ注射21d后出现多饮、多食、多尿现象，血糖值高于16.7mmol/l的小鼠进行后续皮损实验。
2、载药GelMA水凝胶敷料的制备
①配置0.25％(w/v)引发剂标准溶液
(1)取20ml PBS，加入装有引发剂0.05g LAP的棕色瓶中。
(2)以40℃～50℃水浴加热溶解15分钟，期间振荡数次。
②配制15％(w/v)GelMA溶液
(1)称取所需质量的GelMA放入离心管。
(2)取引发剂标准溶液加入上述离心管中，振荡使GelMA充分浸润。
(3)以60℃～70℃水浴避光加热溶解20分钟～30分钟，期间振荡数次。
(4)将GelMA溶液立即用0.22μm无菌针头过滤器灭菌(防止低温凝胶化)。
③载药GelMA水凝胶敷料分为以下三组：
(1)VEGFA-GelMA治疗组：每0.2ml GelMA溶液中添加100ng VEGFA。
(2)VEGFC-GelMA治疗组：每0.2ml GelMA溶液中添加100ng VEGFC。
(3)VEGFA-VEGFC-GelMA联合治疗组：每0.2ml GelMA溶液中添加50ng VEGFA和50ng VEGFC。
3、构建小鼠皮肤受损模型
通过吸入麻醉方式麻醉小鼠，脱毛膏除去背部皮肤毛发，然后用医酒精清洁皮肤，用无菌的直径为6mm的皮肤活检穿刺器在背部打孔，切除一层完整的皮肤，每只小鼠后背处制造4处全层皮肤伤口。可以理解的是，也可以采取其他非手术或非介入的方式进行验证与模型的构建。
4、分组及给药
正常小鼠分为空白对照组和GelMA处理组；糖尿病小鼠分为空白对照组、GelMA处理组、VEGFA-GelMA治疗组、VEGFC-GelMA治疗组和VEGFA-VEGFC-GelMA联合治疗组。麻醉小鼠并于后背处制造4处全层皮肤伤口，按组别采取不处理、GelMA涂覆、GelMA载药涂覆处理。注意凝胶施用在伤口处，完全覆盖伤口，使之与正常皮肤高度一致即可。
5.创面愈合率评估
手术后将每只小鼠分笼饲养。手术后每天观察并拍照记录伤口愈合情况，采用Image J图像分析系统对创面面积进行测量，并计算创面愈合率R。
创面愈合率＝(S0-Sn)/S0
其中，S0代表初始伤口面积，Sn代表不同时间点的伤口面积。
实施例2
正常小鼠是否涂覆水凝胶的创口愈合比较
实验方法：将6只正常小鼠麻醉，脱去背部毛发，用无菌的直径为6mm的皮肤活检穿刺器在背部打孔，切除一层完整的皮肤，每只小鼠后背处对称制造4处全层皮肤伤口。3只小鼠伤口空白使其自然愈合，3只涂覆15％的GelMA。注意凝胶施用在伤口处，完全覆盖伤口，使之与正常皮肤高度一致即可。每天用数码相机记录伤口直观图。
其中，图1为正常小鼠皮肤损伤部位愈合过程监测。图1中的A为未涂覆GelMA和涂覆GelMA的损伤修复过程直观图；图1中的B为不同组别的创面愈合率趋势图。即正常小鼠皮肤损伤后，空白处理组的小鼠皮肤8天左右修复完成，如图1中的B结果显示，损伤后第二天伤口面积略微扩大，随后呈逐渐缩小趋势。涂覆GelMA组别显示其皮损修复周期也为8天，但GelMA具有较好的伤口收敛作用，其极大的缩小了伤口面积。相较于空白组，其伤口面积在第二天发生了明显收缩，且修复完成后疤痕面积也明显小于空白组。
该结果表明：GelMA具有良好的收敛皮肤伤口的作用，但不影响损伤修复周期，且同时其也具备良好的药物负载与缓释功能，因此适用于皮肤损伤修复的药物试验研究。
实施例3
糖尿病小鼠是否涂覆水凝胶的创口愈合比较
实验方法：将6只糖尿病小鼠麻醉，脱去背部毛发，用无菌的直径为6mm的皮肤活检穿刺器在背部打孔，切除一层完整的皮肤，每只小鼠后背处对称制造4处全层皮肤伤口。3只小鼠伤口空白使其自然愈合，3只涂覆15％的GelMA。注意凝胶施用在伤口处，完全覆盖伤口，使之与正常皮肤高度一致即可。每天用数码相机记录伤口直观图。
其中，图2为糖尿病小鼠皮肤损伤部位愈合过程监测。图2中的A为未涂覆GelMA和涂覆GelMA的损伤修复过程直观图；图2中的B为不同组别的创面愈合率趋势图。
糖尿病小鼠皮肤损伤后，空白处理组的小鼠皮肤21天左右修复完成，如图2中的B结果显示，损伤后第二天伤口面积略微扩大，随后呈逐渐缩小趋势。相较于正常小鼠，糖尿病小鼠创面愈合周期明显延长，且愈合过程中伤口会发生反复出血恶化。涂覆GelMA组别显示其皮损修复周期也为21天，但GelMA具有较好的伤口收敛作用，其极大的缩小了伤口面积。相较于空白组，其伤口面积在第二天发生了明显收缩，且修复完成后疤痕面积也明显小于空白组，且中伤口愈合过程稳定，未发生伤口的反复出血恶化。
该结果表明：糖尿病小鼠皮肤损伤修复过程明显长于正常小鼠。同样的，GelMA具有良好的收敛皮肤伤口的作用，但不影响损伤修复周期，且同时其也具备良好的药物负载与缓释功能，因此适用于后续的糖尿病皮肤损伤修复的药物试验研究。
实施例4
糖尿病小鼠涂覆水凝胶单独负载VEGFA、VEGFC以及同时负载VEGFC和VEGFA的创口愈合比较
实验方法：配置15％GelMA溶液并用0.22μm无菌针头过滤器灭菌，分别加入100ngVEGFA配置成VEGFA-GelMA溶液；加入100ng VEGFC配置成VEGFC-GelMA溶液；加入50ngVEGFA和50ng VEGFC配置成VEGFA-VEGFC-GelMA溶液。
将9只糖尿病小鼠麻醉，脱去背部毛发，用无菌的直径为6mm的皮肤活检穿刺器在背部打孔，切除一层完整的皮肤，每只小鼠后背处对称制造4处全层皮肤伤口。3只涂覆VEGFA-GelMA溶液，3只涂覆VEGFC-GelMA溶液，3只涂覆VEGFA-VEGFC-GelMA溶液。注意凝胶施用在伤口处，完全覆盖伤口，使之与正常皮肤高度一致即可。每天用数码相机记录伤口直观图。
其中，图3为涂覆不同药物的糖尿病小鼠皮肤损伤部位愈合过程监测。图3中的A为涂覆VEGFC-GelMA的损伤修复过程直观图；涂覆VEGFA-GelMA的损伤修复过程直观图；以及涂覆VEGFA-VEGFC-GelMA的损伤修复过程直观图；图3中的B为不同组别的创面愈合率趋势图。
糖尿病小鼠皮肤损伤后，涂覆VEGFC-GelMA和涂覆VEGFA-GelMA的小鼠皮肤均需12天左右修复完成。其中，VEGFC-GelMA组的修复过程中，伤口存在一定的出血现象，而施加VEGFA-GelMA组别的修复过程更加稳定。然而，VEGFA-VEGFC-GelMA作用的组别明显优于其他治疗组，9天即可实现创面修复。因此，VEGFA-VEGFC-GelMA的药物治疗体系有助于糖尿病小鼠皮肤损伤修复，具有极强的临床应用潜能。
以上所述实施例仅表达了本申请的几种实施方式，便于具体和详细地理解本申请的技术方案，但并不能因此而理解为对申请专利保护范围的限制。应当指出的是，对于本领域的普通技术人员来说，在不脱离本申请构思的前提下，还可以做出若干变形和改进，这些都属于本申请的保护范围。此外应理解，在阅读了本申请的上述讲授内容之后，本领域技术人员可以对本申请作各种改动或修改，得到的等价形式同样落于本申请的保护范围。还应当理解，本领域技术人员在本申请提供的技术方案的基础上，通过合乎逻辑的分析、推理或者有限的试验得到的技术方案，均在本申请所附权利要求的保护范围内。因此，本申请专利的保护范围应以所附权利要求的内容为准，说明书和附图可以用于解释权利要求的内容。
Claims (5)
1.载药系统在制备糖尿病皮肤伤口的愈合药物中的应用；
所述载药系统由载体、VEGFA和VEGFC组成；
其中，VEGFA和VEGFC负载于所述载体上；
所述VEGFA和VEGFC的质量比为1:1；
所述VEGFA与所述载体的质量体积比为500ng:1ml；
所述VEGFC与所述载体的质量体积比为500ng:1ml；
所述载体为甲基丙烯酰化水凝胶；
所述甲基丙烯酰化水凝胶中甲基丙烯酸的体积百分比为15％。
2.根据权利要求1所述的应用，其特征在于，所述药物还包括药学上可接受的辅料。
3.根据权利要求2所述的应用，其特征在于，所述辅料选自稀释剂、粘合剂、崩解剂、润滑剂和湿润剂中的一种或多种。
4.根据权利要求1～3中任一项所述的应用，其特征在于，所述药物的剂型为片剂、胶囊、颗粒和丸剂中的一种或多种。
5.根据权利要求1～3中任一项所述的应用，其特征在于，所述药物的剂型为缓释制剂。
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