CN117695276A - 脂肪酸合酶抑制剂c75在制备抗白斑综合征药物中的应用 - Google Patents
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Abstract
本发明属于疾病防治和水产养殖技术领域，具体涉及脂肪酸合酶抑制剂C75在制备抗白斑综合征药物中的应用。具体的，本发明通过实验验证，脂肪酸合酶抑制剂C75能够抑制WSSV对几丁质酶表达量的诱导，改善WSSV感染导致的甲壳几丁质含量降低、甲壳结构受损、甲壳硬度降低及运动能力受损等症状。基于此，C75可改善对虾患白斑综合征后的相关症状。本发明为将脂肪酸合酶抑制剂C75开发作为一种针对白斑综合征的相关治疗药物提供了理论依据，并为今后C75在对其他甲壳类水产动物患白斑综合征的治疗提供有意义的参考，因此具有良好的实际应用之价值。
Description
技术领域
本发明属于疾病防治和水产养殖技术领域，具体涉及脂肪酸合酶抑制剂C75在制备抗白斑综合征药物中的应用。
背景技术
对虾是水产养殖重要品类。我国每年对虾养殖产量超过200万吨，产值超千亿元。病害长期是限制对虾养殖业的主要瓶颈。其中，白斑综合征（white spot dyndrome，WSS）自上世纪90年代爆发以来，给对虾养殖业造成严重经济损失。30年来，在抗病品种选育、生物安保体系建立和生态养殖模式创新等方面的努力，已成功使得白斑综合征由一类动物降级为二类动物疫病。然而，作为目前水产养殖动物相关的最高等级动物疫病，白斑综合征仍长期威胁对虾养殖业。
WSS的病原是白斑综合征病毒（WSS Virus，WSSV）。WSSV的最主要的自然传播方式是水平传播，即健康的对虾取食病虾及死虾，病毒进入消化道，侵染上皮组织进入细胞。目前，关于白斑综合征，一旦对虾发病，并无有效治疗方法。
患WSS的对虾的典型症状包括甲壳下出现白色斑点，甲壳松散且易从皮下组织剥离，进食减少、行动迟缓乃至不动。对虾甲壳连接了关节和肌肉组织，对于对虾的弹跳和游泳能力至关重要。因此，甲壳损伤及变软是对虾患病后的一个症状，更是运动受限症状的主要原因，使得病虾更易被同类捕食，加速了WSSV的传播。此外，甲壳变软也使得对虾的卖相变差，降低了其市售价格。因此，如能改善对虾患病后甲壳损伤及变软、运动受限等相关症状，既有重要的病害防控意义，也将创造较大的经济价值。
发明内容
有鉴于此，本发明提供脂肪酸合酶抑制剂C75在制备抗白斑综合征药物中的应用。本发明通过试验证明，C75能够抑制WSSV感染对几丁质酶Chi2的诱导，恢复对虾甲壳几丁质含量和结构完整度，进一步恢复对虾感染后受损的运动能力。这表明C75通过抑制病毒引起的几丁质酶异常诱导来改善患病对虾的症状。本发明针对C75的应用系首次公开，且与C75已知的用药用途不同。
具体的，本发明涉及以下技术方案：
本发明提供了脂肪酸合酶抑制剂C75在制备抗白斑综合征药物中的应用。
所述抗白斑综合征具体表现为：
（a）抑制白斑综合征病毒感染对水产动物几丁质酶Chi2的诱导；
（b）改善白斑综合征病毒感染导致的水产动物甲壳几丁质含量减少；
（c）逆转白斑综合征病毒引起的水产动物几丁质-蛋白质板层松散及损伤；
（d）逆转白斑综合征病毒引起的水产动物甲壳变软；
（e）改善水产品感染白斑综合征病毒后引发的水产动物运动能力受损；
（f）预防和/或治疗水产动物白斑综合征病害。
其中，所述脂肪酸合酶抑制剂C75（CAS号：218137-86-1），其别名为：4-亚甲基-2-辛基-5-氧代四氢呋喃-3-羧酸，其分子式为C14H22O4，分子量为254.3，其是3-羧基4-烷基-2-亚甲丁酸内脂衍生物，属于非共价键结合的可逆抑制剂，无细胞毒性。
在本发明中，所述脂肪酸合酶抑制剂C75可以是其纯品、溶剂化合物或异构体，在此不做具体限定。
所述水产动物为甲壳类水产动物；进一步为对虾，在本发明的具体实施例中，选用对虾为日本囊对虾。
本发明还提供了一种抗白斑综合征产品，所述抗白斑综合征产品至少包含上述脂肪酸合酶抑制剂C75；所述抗白斑综合征产品具有如下任意一种或多种用途：
（a）抑制白斑综合征病毒感染对水产动物几丁质酶Chi2的诱导；
（b）改善白斑综合征病毒感染导致的水产动物甲壳几丁质含量减少；
（c）逆转白斑综合征病毒引起的水产动物几丁质-蛋白质板层松散及损伤；
（d）逆转白斑综合征病毒引起的水产动物甲壳变软；
（e）改善水产品感染白斑综合征病毒后引发的水产动物运动能力受损；
（f）预防和/或治疗水产动物白斑综合征病害。
所述抗白斑综合征产品可以为药物或者饲料；
更具体的，所述药物为水产动物药；所述饲料为水产动物饲料。
所述抗白斑综合征产品的剂型可以是可湿性粉剂、水分散粒剂、水悬浮剂或可分散油悬浮剂等，在此不做具体限定。
本发明的又一具体实施方式中，所述抗白斑综合征产品还包括水产养殖业可接受的辅料，所述水产养殖业可接受的辅料选自分散剂、湿润剂、崩解剂、粘结剂、消泡剂、抗冻剂、增稠剂、填料和溶剂中的一种或多种。本发明对所述水产养殖业可接受的辅料的来源等没有特殊限制，一般采用市售产品即可。
本发明的又一具体实施方式中，所述水产动物为甲壳类水产动物；进一步为对虾，在本发明的具体实施例中，选用对虾为日本囊对虾。
本发明还提供了一种预防和/或治疗水产动物白斑综合征的方法，所述方法包括：向水产动物施加上述脂肪酸合酶抑制剂C75和/或上述抗白斑综合征产品。
所述水产动物为甲壳类水产动物；进一步为对虾，在本发明的具体实施例中，选用对虾为日本囊对虾。
所述施加方式可以是饲喂（口服）或者注射，在此不做具体限定。
以上一个或多个技术方案的有益技术效果：
1、上述技术方案提供一种对虾病害防治的制剂C75。具体的，通过分析患白斑综合征后对虾表皮几丁质酶Chi2的表达量、甲壳几丁质含量，甲壳结构的变化以及对虾的运动能力变化，表明C75能够改善对虾患白斑综合征后的症状。
2、脂肪酸合酶抑制剂C75是3-羧基4-烷基-2-亚甲丁酸内脂衍生物，属于非共价键结合的可逆抑制剂，无细胞毒性。其可用于对虾养殖中的病害防治，为白斑综合征提供有效的防治方法，同时为今后C75在对其他甲壳类水产动物患白斑综合征的治疗提供有意义的参考。
附图说明
构成本发明的一部分的说明书附图用来提供对本发明的进一步理解，本发明的示意性实施例及其说明用于解释本发明，并不构成对本发明的不当限定。
图1为本发明实施例1的C75对WSSV感染引起的几丁质酶Chi2诱导表达的影响。
图2为本发明实施例2的C75对WSSV感染引起的对虾甲壳几丁质含量变化的影响。
图3为本发明实施例3的C75对WSSV感染引起的对虾甲壳结构损伤的影响。
图4为本发明实施例4的C75对WSSV感染引起的对虾甲壳硬度下降的影响；其中，A为对虾甲壳硬度测定的代表性结果，B为硬度测定数据统计结果。
图5为本发明实施例5的C75对WSSV感染引起的对虾运动能力受损的影响；其中，其中，A为对虾运动轨迹的拟合结果，B为对虾运动距离测定数据统计结果。
具体实施方式
应该指出，以下详细说明都是示例性的，旨在对本申请提供进一步的说明。除非另有指明，本文使用的所有技术和科学术语具有与本申请所属技术领域的普通技术人员通常理解的相同含义。
需要注意的是，这里所使用的术语仅是为了描述具体实施方式，而非意图限制根据本申请的示例性实施方式。如在这里所使用的，除非上下文另外明确指出，否则单数形式也意图包括复数形式，此外，还应当理解的是，当在本说明书中使用术语“包含”和/或“包括”时，其指明存在特征、步骤、操作、器件、组件和/或它们的组合。下列具体实施方式中如果未注明具体条件的实验方法，通常按照本领域技术内的生物学的常规方法和条件，这种技术和条件在文献中有完整解释。参见例如 Sambrook 等人，《分子克隆：实验手册》中所述的技术和条件，或按照制造厂商所建议的条件。
结合具体实例对本发明作进一步的说明，以下实施例仅是为了解释本发明，并不对其内容进行限定。如果实施例中未注明的实验具体条件，通常按照常规条件，或按照销售公司所推荐的条件；实施例中所用的材料、试剂等，如无特殊说明，均可通过商业途径购买得到。
以下通过实施例对本发明做进一步解释说明，但不构成对本发明的限制。应理解这些实施例仅用于说明本发明而不用于限制本发明的范围。
实施例1
实验动物处理：将C75（Selleck，美国得克萨斯州，S9819）溶解于DMSO中，含有10%DMSO和2% Tween-80的PBS（140 mM NaCl, 2.7 mM KCl, 10 mM Na2HPO4, 1.8 mM KH2PO4,pH 7.4）中。挑选健康的日本对虾分为三组，第一组：注射50 μL灭菌的PBS，12 h后注射30 μL含有10% DMSO和2% Tween-80的PBS；第二组：注射50 μL的WSSV（106病毒粒子），12 h后注射30 μL含有10% DMSO和2% Tween-80的PBS；第三组：注射50 μL的WSSV（106病毒粒子），12h后注射30 μL C75溶液（5 μg C75）。
养殖24 h后用TRIzol Reagent提取对虾表皮的RNA，然后用反转录试剂盒（诺唯赞，中国南京，R323-01）将RNA反转录成cDNA。采用实时定量PCR（qPCR）技术，检测几丁质酶Chi2的表达量。
检测Chi2表达水平的引物分别为：
MjChi2-RT-F：5’-TCACCCCGATGACGAAAAC-3’（SEQ ID NO.1），
MjChi2-RT-R：5’-CCGCTGTAGGCATAAGGACC-3’ （SEQ ID NO.2）；
以β-actin作为内参，其引物序列分别为：
β-actin-RT-F：5′-AGTAGCCGCCCTGGTTGTAGAC-3′（SEQ ID NO.3），
β-actin-RT-R：5′-TTCTCCATGTCGTCCCAGT-3′（SEQ ID NO.4）。
qPCR的程序为94 ℃5 min；94 ℃10 s，60 ℃1 min，40个循环。溶解曲线是从65℃到95 ℃，每1 ℃检测一次。检测结果如附图1所示，WSSV感染WSSV导致Chi2表达量显著上调，C75能够抑制WSSV感染对Chi2的诱导。
实施例2
实验动物处理同上具体实施例1。
三组对虾处理后养殖60 h，取对虾表皮。采用共聚焦拉曼显微镜（inVia Qontor，Renishaw, New Mills, UK）测定其组成。激发光源为532 nm，发射能量为5%、50 mW。检测结果如附图2所示，WSSV感染显著降低甲壳中几丁质含量，而C75改善WSSV感染导致的甲壳几丁质含量减少的症状。
实施例3
实验动物处理同上具体实施例1。
三组对虾处理后养殖60 h，取对虾表皮切成3 × 5 mm大小，在Davidson’s固定液（30%乙醇、22%福尔马林和11.5%乙酸）中固定24 h。PBS清洗三次，每次15 min。用配制的30%、50%、70%、90%、100%的乙醇进行脱水，每次15 min。再使用二甲苯对组织进行透明处理，用石蜡进行包埋。使用切片机把包埋组织的蜡块切成厚度为6 μm的蜡片。将蜡片贴于载玻片烘干，经60 °C二甲苯去除石蜡。使用溅射镀膜机（HITACHI MC1000，日立，日本东京）对样品进行镀膜喷金。使用场发射扫描电子显微镜（HITACHI Regulus 8100，日立公司）拍摄图像。检测结果如附图3所示。WSSV感染导致对虾甲壳内皮层的几丁质-蛋白质纤维片层结构排列松散，完整性被破坏。C75可逆转WSSV引起的几丁质-蛋白质板层松散及损伤症状。
实施例4
实验动物处理同上实施例1。
三组对虾处理后养殖60 h，取对虾表皮1 × 1 cm大小。使用质构仪（XT plus,Stable Micro Systems, Godalming, UK）测试甲壳硬度。探头型号为P/2N。测试速度为1毫米每秒，直至甲壳被穿破。检测结果如附图4所示。WSSV感染导致对虾甲壳变软，耐受压力的能力下降。C75可逆转WSSV引起的甲壳变软症状。
实施例5
实验动物处理同上具体实施例1。
三组对虾处理后养殖48 h，将对虾转移到装有新鲜海水的新玻璃缸（20 × 29 ×21 cm）中。在水箱下放置坐标纸以方便测量距离。让对虾适应30 min后，用玻璃棒轻推对虾。用照相机记录每只虾的游动轨迹。使用ImageJ软件（NIH，Bethesda，MD，美国）分析虾的运动轨迹并计算逃逸距离。测试在安静的房间内进行，以防止外界环境变化对对虾运动轨迹的影响。检测结果如附图5所示，WSSV感染导致对虾运动能力变弱，对虾的拟合运动轨迹变得简单且短。C75可改善对虾运动能力，使得拟合运动轨迹更复杂、更长，表明C57能改善对虾感染WSSV后运动能力受损的症状。
最后应说明的是：以上所述仅为本发明的优选实施例而已，并不用于限制本发明，尽管参照前述实施例对本发明进行了详细的说明，对于本领域的技术人员来说，其依然可以对前述各实施例所记载的技术方案进行修改，或者对其中部分技术特征进行等同替换。凡在本发明的精神和原则之内，所作的任何修改、等同替换、改进等，均应包含在本发明的保护范围之内。
Claims (10)
1.脂肪酸合酶抑制剂C75在制备抗白斑综合征药物中的应用。
2.如权利要求1所述应用，其特征在于，所述抗白斑综合征具体表现为：
（a）抑制白斑综合征病毒感染对水产动物几丁质酶Chi2的诱导；
（b）改善白斑综合征病毒感染导致的水产动物甲壳几丁质含量减少；
（c）逆转白斑综合征病毒引起的水产动物几丁质-蛋白质板层松散及损伤；
（d）逆转白斑综合征病毒引起的水产动物甲壳变软；
（e）改善水产品感染白斑综合征病毒后引发的水产动物运动能力受损；
（f）预防和/或治疗水产动物白斑综合征病害。
3.如权利要求1所述应用，其特征在于，所述脂肪酸合酶抑制剂C75为其纯品、溶剂化合物或异构体。
4.如权利要求2所述应用，其特征在于，所述水产动物为甲壳类水产动物。
5.如权利要求4所述应用，其特征在于，所述水产动物为对虾。
6.一种抗白斑综合征产品，其特征在于，所述抗白斑综合征产品至少包含脂肪酸合酶抑制剂C75；所述抗白斑综合征产品具有如下任意一种或多种用途：
（a）抑制白斑综合征病毒感染对水产动物几丁质酶Chi2的诱导；
（b）改善白斑综合征病毒感染导致的水产动物甲壳几丁质含量减少；
（c）逆转白斑综合征病毒引起的水产动物几丁质-蛋白质板层松散及损伤；
（d）逆转白斑综合征病毒引起的水产动物甲壳变软；
（e）改善水产品感染白斑综合征病毒后引发的水产动物运动能力受损；
（f）预防和/或治疗水产动物白斑综合征病害。
7.如权利要求6所述抗白斑综合征产品，其特征在于，所述抗白斑综合征产品为药物或者饲料。
8.如权利要求7所述抗白斑综合征产品，其特征在于，所述药物为水产动物药；所述饲料为水产动物饲料。
9.如权利要求6所述抗白斑综合征产品，其特征在于，所述水产动物为甲壳类水产动物。
10.如权利要求9所述抗白斑综合征产品，其特征在于，所述水产动物为对虾。
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