CN117658849A - 一种碘比醇晶型ⅱ及其制备方法 - Google Patents

Abstract

本发明提供了一种碘比醇化合物晶型Ⅱ及其制备方法。本发明的碘比醇晶型Ⅱ与现有晶型相比具有引湿性低、纯度高、振实密度大、稳定性好等优点，本发明晶型的制备工艺简单，收率高，有利于药品的生产和储存。

Description

一种碘比醇晶型Ⅱ及其制备方法

技术领域

本发明涉及一种化合物晶型及其结晶方法，更确切的说涉及一种X射线造影剂碘比醇晶型Ⅱ及其制备方法。

背景技术

碘比醇(Iobitridol)是法国Guerbet公司于上世纪90年代研制出的一种非离子型含碘造影剂，碘比醇(结构式Ⅰ)具有水溶性大、粘度小、渗透压低等优点，因而广泛应用于尿路静脉造影、动脉造影、静脉血管数字减影等，以辅助对目标组织或器官进行诊断。

目前，国内外专利、文献未见对碘比醇晶型的数据报道。专利EP0437144、专利CN110903275A、专利CN109134289A报道有碘比醇的合成方法，并没有直接记载晶型的相关内容。

对于药物而言，不同的晶型可以具有不同的物理和化学性质，如：熔点、稳定性、表观溶解度、溶解速率等，而这些性质会直接影响到药物制剂的稳定性、溶解度、吸湿性和生物利用度，甚至最终的临床疗效。因此，对碘比醇的晶型的制备和研究是非常有意义的。

发明内容

发明人根据现有技术中的碘比醇制备方法(按专利CN109134289A、CN110903275A制备方法)，制备得到了晶型，经检测均为同一种晶型，定义此晶型为碘比醇晶型Ⅰ。在研究中发现了碘比醇的另一种新的晶体形态，经过检测为一种新的晶型，我们定义其为碘比醇晶型Ⅱ。

本发明具体提供了一种碘比醇晶型Ⅱ，使用Cu Ka辐射，得到的X-射线粉末衍射图谱中，至少包括2θ位于7.40±0.2°、12.50±0.2°、18.48±0.2°、19.12±0.2°、20.32±0.2°的特征峰。

进一步地，X-射线粉末衍射图谱中，还包括2θ位于17.10±0.2°、22.26±0.2°、25.24±0.2°、27.08±0.2°、27.54±0.2°、29.52±0.2°的特征峰。

所述碘比醇晶型Ⅱ在X射线粉末衍射图谱峰为：

更进一步地，所述晶型Ⅱ的X-射线粉末衍射图如图1所示。

其中，所述晶型Ⅱ的差示扫描量热分析谱图在296.15～302.97℃处有熔化吸热峰，在299.21℃处有最大吸收峰。

本发明还提供了碘比醇晶型Ⅱ的制备方法，包括如下步骤：

(1)将碘比醇与水混合，升温至第一温度溶解；

(2)加入醚类溶剂，保持步骤(1)中第一温度搅拌5h以上，再降至第二温度；

(3)保持步骤(2)中第二温度，待晶体析出完全，过滤，干燥。

其中一种实施方式中，所述醚类溶剂选自乙二醇二甲醚、乙二醇二乙醚、丙二醇二甲醚的一种或多种的组合。

其中一种实施方式中，所述第一温度为70～80℃，第二温度为25～35℃。

其中一种实施方式中，所述第一温度为75℃，第二温度为30℃。

其中一种实施方式中，步骤(1)中的碘比醇与水的质量体积比为1g:0.1ml～1.0mL；其中一种实施方式中，选自1g:0.5mL；步骤(2)中的碘比醇与醚类溶剂的质量体积比为1g:3.0ml～6.0mL；其中一种实施方式中，选自1g:4.0mL。

其中一种实施方式中，步骤(2)中，搅拌8h以上。

其中一种实施方式中，步骤(3)中，干燥条件为60～70℃真空干燥10～14小时，干燥温度优选65℃。

其中一种实施方式中，步骤(3)中，真空干燥12小时。

本发明中，过滤过程中，还可以使用不良溶剂进行淋洗，例如使用异丙醇淋洗。

本发明提供的碘比醇晶型Ⅱ稳定性大大优于碘比醇晶型Ⅰ的稳定性，为提高药物的生物利用度和安全性提供了可能；晶型Ⅱ更低的引湿性便于车间生产过程中的分装、储存；另外，本发明晶型的制备工艺简单，收率高，适用于工业化生产。

本发明中，“晶体”或“多晶型”指被X射线粉末衍射图表征证实的固体。本领域技术人员能够理解，这里所讨论的理化性质可以被表征，其中的实验误差取决于仪器的条件、样品的准备和样品的纯度，特别是，本领域技术人员公知，X射线粉末衍射图通常会随着仪器条件的不同而有所改变，特別需要指出的是，X射线粉末衍射图中衍射峰的相对强度也可能随着实验条件的变化而变化，所以衍射峰强度的顺序不能作为唯一或决定性因素。事实上，X射线粉末衍射图中衍射峰的相对强度与晶体的择优取向有关，本发明所示的衍射峰强度为说明性而非用于绝对比较。另外，衍射峰位置的实验误差通常在5％或更少，这些位置的误差也应该被考虑进去，通常允许有±0.2的误差。另外，由于样品厚度等实验因素的影响，会造成衍射峰角度的整体偏移，通常允许一定的偏移。因而，本领城技术人员可以理解的是，本发明保护晶型的X射线粉末衍射图不必和这里所指的实施例中的X射线粉末衍射图完全一致，任何具有和这些图谱中的特征峰相同或相似的X射线粉末衍射图的晶型均属于本发明的范畴之内。

附图说明

图1所示为实施例1制得的碘比醇晶型Ⅱ的X射线粉末衍射(XRPD)图谱。

图2所示为实施例1制得的碘比醇晶型Ⅱ差示扫描量热分析(DSC)谱图。

图3所示为实施例2制得的碘比醇晶型Ⅱ的X射线粉末衍射(XRPD)图谱。

图4所示为实施例6制得的碘比醇晶型Ⅰ的X射线粉末衍射(XRPD)图谱。

图5所示为实施例6制得的碘比醇晶型Ⅰ差示扫描量热分析(DSC)谱图。

具体实施方式

为了使本发明所解决的技术问题、技术方案及有益效果更加清楚明白，以下将结合实施例对本发明进行进一步详细说明，但并非是对本发明的限制。凡是依照本发明公开内容所作的任何本领域的同等替换，均属于本发明的保护范围。

本发明中所用到的缩写的解释如下：

XRPD：X射线粉末衍射

DSC：差示扫描量热

分析方法

XRPD采集数据所用的仪器及方法：

X射线光源：Cu Ka

测试仪器：DX-2700BH射线衍射仪

测试方法：管压40KV，管流30mA

采集时间：0.02°/0.5s

测试角度：3-40°

DSC采集数据所用的仪器及方法：

本发明所述的差示扫描量热分析(DSC)图在梅特勒DSC3上采集，DSC的分析方法参数如下：

升温速率：10℃/min

保护气体：氮气

振实密度采集数据所用的仪器及方法：

本发明所述的振实密度数据在GJ03-09粉体综合特性测试仪上采集，振实密度的分析方法参数如下：

振幅：14mm

振动时间：1分钟

测试方法：准确量取20g样品，装入已安装好的量筒中，启动定时器，开始测试。振动结束后，读取并记录量筒内样品的体积。将量筒中的粉体全部取出后，反复试验3次，取平均值。

为了使本发明所解决的技术问题、技术方案及有益效果更加清楚明白，以下将结合实施例对本发明进行进一步详细说明，但并非是对本发明的限制。凡是依照本发明公开内容所作的任何本领域的同等替换，均属于本发明的保护范围。

碘比醇可以通过购买市售商品得到，也可以参照现有技术制备。本发明中所用原料碘比醇是参照专利专利EP0437144、专利CN110903275A、专利CN109134289A等专利中报道的方法得到。

实施例1：碘比醇Ⅱ晶型的制备

向反应瓶中加入250ml纯化水，再将500g碘比醇加入反应瓶，搅拌升温至75℃溶解，然后滴加2.0L乙二醇二甲醚，保温75℃搅拌8h，自然降温至30℃，抽滤，滤饼用少量异丙醇淋洗抽干后，转入干燥箱65℃真空干燥12小时，得443g白色固体。碘比醇收率为88.6％，水分0.10％，有关物质项：最大单杂0.03％，总杂0.08％，引湿性：0.06％。使用Cu-Ka辐射，得到以2θ角度表示的X-射线粉末衍射谱图见附图1，在约7.40±0.2°、12.50±0.2°、17.10±0.2°、18.48±0.2°、19.14±0.2°、20.32±0.2°、22.26±0.2°、25.24±0.2°、27.08±0.2°、27.54±0.2°、29.52±0.2°处有特征峰，DSC图谱见附图2，在299.37℃附近有特征吸收峰，定义该晶型为碘比醇晶型Ⅱ。

实施例2：碘比醇Ⅱ晶型的制备

向反应釜中加入25L纯化水，再将50kg碘比醇加入反应釜，搅拌升温至75℃溶解，然后滴加200L乙二醇二甲醚，保温75℃搅拌8h后自然降温至30℃，离心，滤饼用适量异丙醇淋洗，完毕后转入双锥干燥器中65℃真空干燥12小时，得43.73kg白色固体。碘比醇收率为87.5％，水分0.08％，有关物质项：最大单杂0.02％，总杂0.07％，引湿性：0.08％。使用Cu-Ka辐射，得到以2θ角度表示的X-射线粉末衍射谱图见附图3，在约7.42°、12.52°、17.10°、18.48°、19.14°、20.30°、22.18°、25.22°、27.12°、27.60°、29.56°处有特征峰。

实施例3：碘比醇Ⅱ晶型的制备

向反应瓶中加入400ml纯化水，再将500g碘比醇加入反应瓶，搅拌升温至75℃溶解，然后滴加2.5L乙二醇二甲醚，保温75℃搅拌8h，自然降温至30℃，抽滤，滤饼用少量异丙醇淋洗抽干后，转入干燥箱65℃真空干燥12小时，得438g白色固体。碘比醇收率为87.6％，水分0.11％，有关物质项：最大单杂0.02％，总杂0.06％，引湿性：0.07％。

实施例4：碘比醇Ⅱ晶型的制备

向反应瓶中加入200ml纯化水，再将500g碘比醇加入反应瓶，搅拌升温至75℃溶解，然后滴加2.0L丙二醇二甲醚，保温75℃搅拌8h，自然降温至30℃，抽滤，滤饼用少量异丙醇淋洗抽干后，转入干燥箱65℃真空干燥12小时，得448g白色固体。碘比醇收率为89.6％，水分0.08％，有关物质项：最大单杂0.03％，总杂0.07％，引湿性：0.07％。

实施例5：碘比醇Ⅱ晶型的制备

向反应瓶中加入250ml纯化水，再将500g碘比醇加入反应瓶，搅拌升温至75℃溶解，然后滴加2.0L乙二醇二乙醚，保温75℃搅拌8h，自然降温至30℃，抽滤，滤饼用少量异丙醇淋洗抽干后，转入干燥箱65℃真空干燥12小时，得451g白色固体。碘比醇收率为90.2％，水分0.08％，有关物质项：最大单杂0.02％，总杂0.07％，引湿性：0.08％。

实施例6：对比实施例，现有技术产品制备方法参照中国专利CN109134289A，得到碘比醇晶型Ⅰ，引湿性：0.6％，使用Cu-Ka辐射，得到以2θ角度表示的X-射线粉末衍射谱图见附图4，在约6.92、8.50、8.70、9.44、14.24、18.20、20.46、20.76、21.08、21.72、23.44、25.74、25.94、26.92、27.37、28.64处有特征峰,DSC图谱见附图5。

(专利CN109134289A中实施例3碘比醇的合成：)

取式(Ⅲ)化合物(146.6g，200mmol)加入1L三口瓶中，加入290mL乙酸乙酯，45mLN,N-二甲基乙酰胺，乙酸酐(91.8g，0.9mol)和4-二甲氨基吡啶(2.44g，20mmol)，磁力搅拌，室温反应过夜，TLC监控反应至原料点及中间态消失，得到化合物53，将所得反应液直接进行下步反应；

向反应瓶中加入2-异丙基-5-羧基-1,3-二氧六环(69.7g，400mmol)，200mL乙酸乙酯，冰浴下向其中逐滴加入氯化亚砜(95.2g，800mmol)，加毕回流反应7h，随后减压蒸馏除去乙酸乙酯及氯化亚砜，残余物用100mL乙酸乙酯溶解，冰浴下逐滴加入化合物53的反应液中，加入毕，60～70℃搅拌反应2-8h，TLC监控至反应至原料点消失。反应结束后，降温至室温，加入200mL纯化水，分液，水相用乙酸乙酯(100mL*2)萃取，合并有机相，饱和食盐水100mL洗一次，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩，得193.1g类白色固体化合物54，收率为91.3％，HPLC纯度为97.3％。

取化合物54(105.7g，100mmol)加入到反应瓶中，加入200mL甲醇。取氢氧化钠(18.0g，450mmol)溶于200mL水中，冷却至室温后，将氢氧化钠溶液加入化合物54的甲醇溶液中，室温搅拌反应3-4h，TLC监控至原料及中间态消失，随后冰浴下向其中滴加入浓盐酸(75mL，900mmol)，加毕室温反应6-8h，TLC监控至原料消失，冰浴下用10％氢氧化钠调节pH至7-8，离子交换树脂除盐后将水浓缩至干，所得残余物用异丙醇重结晶得68.1g白色碘比醇固体。

实施例7：对比实施例，现有技术产品制备方法参照中国专利CN110903275A，得到碘比醇晶型Ⅰ，在约6.92、8.50、8.70、14.24、18.20、20.76、23.44、25.74、25.94、26.92、27.37、28.64处有特征峰。

(专利CN110903275A中实施例5：)

制备碘比醇：将实施例4制得的M3-A(174.49g)、强酸性离子交换树脂(150.00g，陶氏化学AMBERLYST 40)、乙醇(350ml)和水(350ml)加入反应瓶内，70℃下反应60小时。反应结束后，待反应液降至室温内后，依次使用滤纸、0.45微米滤膜过滤反应液。将反应液浓缩至干后，用甲醇(350ml)溶解所得固体。向上述甲醇溶液中滴加二氯甲烷(700ml)结晶。抽滤，收集滤饼，滤饼用二氯甲烷(200ml)洗涤两次后，35℃真空干燥，得到目标产物碘比醇(120.36g)。

实施例8：碘比醇无定型的制备

取实施例2得到的碘比醇样品20kg采用纯化水稀释为20％浓度的水溶液。开启喷雾干燥塔加热系统，当进风温度达到180℃时，开始进料喷干，喷干过程保持进风温度180～210℃。得16.23kg白色固体。水分1.8％，有关物质项：最大单杂0.02％，总杂0.07％。

实施例9：碘比醇Ⅰ和Ⅱ晶型及无定型样品的纯度及稳定性

将碘比醇Ⅰ晶型(实施例6)和Ⅱ晶型(实施例1)的样品敞口平摊放置，检测在加热(60℃)、光照(4500lux)、高湿(RH75％、RH92.5％)条件的稳定性。取样时间为10天和30天，HPLC检测纯度见表1。

表1不同条件下碘比醇Ⅰ和Ⅱ晶型及无定型纯度检测

从以上结果可以看出碘比醇Ⅱ晶型在高温(60℃)、光照(4500lux)、高湿(RH75％、RH92.5％)条件下的稳定性均优于碘比醇Ⅰ晶型与无定型，特别是在高湿(RH75％、RH92.5％)或者高温(60℃)条件下，分别放置10天和30天的碘比醇Ⅱ晶型无明显降解杂质出现，稳定性大大优于碘比醇Ⅰ晶型与无定型，为提高药物的安全性提供了可能；另外，本发明晶型的制备工艺简单，收率高，适用于工业化生产。

实施例10：碘比醇Ⅰ和Ⅱ晶型及无定型样品引湿性及引湿速率对比

将碘比醇Ⅰ和Ⅱ晶型以及无定型分别按照《中国药典》2020版(9103)进行引湿性对比，具体结果见表2。

表2不同条件下碘比醇Ⅰ和Ⅱ晶型及无定型引湿性对比

由上表可以看出，本发明的Ⅱ晶型引湿性较其他两种固体形态更低，同时其平均引湿速率明显低于其他固体形态。基于此良好的性质，本发明的Ⅱ晶型在生产、分装过程中使用常规设备及环境控制即可满足，有利于药品的生产与包装。

实施例11：碘比醇Ⅰ和Ⅱ晶型及无定型样品振实密度对比

将将碘比醇Ⅰ和Ⅱ晶型以及无定型分别按照《中国药典》2020版(0993)进行振实密度对比，具体结果见表3。

表3不同条件下碘比醇Ⅰ和Ⅱ晶型及无定型引湿性对比

由上表可以看出，本发明的Ⅱ晶型振实密度明显大于其他两种固体形态。由于该品种剂型为注射液，在制剂生产过程中需将固体原料药溶于水中，振实密度较低的固体在制剂配液过程中漂浮较多，不便于制剂生产。振实密度较大的Ⅱ晶型沉降速度较快，几乎不会漂浮于水面上，更有利于制剂生产操作。

Claims (10)

1.一种碘比醇晶型Ⅱ，其特征在于，使用Cu Ka辐射，得到的X-射线粉末衍射图谱中，至少包括2θ位于7.40±0.2°、12.50±0.2°、18.48±0.2°、19.12±0.2°、20.32±0.2°的特征峰。

2.根据权利要求1所述的碘比醇晶型Ⅱ，其特征在于，X-射线粉末衍射图谱中，还包括2θ位于17.10±0.2°、22.26±0.2°、25.24±0.2°、27.08±0.2°、27.54±0.2°、29.52±0.2°的特征峰。

3.根据权利要求1所述的碘比醇晶型Ⅱ，其特征在于，所述晶型Ⅱ的X-射线粉末衍射图如图1所示。

4.根据权利要求1所述的碘比醇晶型Ⅱ，其特征在于，所述晶型Ⅱ的差示扫描量热分析谱图在296.15～302.97℃处有熔化吸热峰，在299.21℃处有最大吸收峰。

5.碘比醇晶型Ⅱ的制备方法，包括如下步骤：

(1)将碘比醇与水混合，升温至第一温度溶解；

(2)加入醚类溶剂，保持步骤(1)中第一温度搅拌5h以上，再降至第二温度；

(3)保持步骤(2)中第二温度，待晶体析出完全，过滤，干燥。

6.根据权利要求5所述的方法，其特征在于，所述醚类溶剂选自乙二醇二甲醚、乙二醇二乙醚、丙二醇二甲醚的一种或多种的组合。

7.根据权利要求5所述的方法，其特征在于，所述第一温度为70～80℃，第二温度为25～35℃；进一步地，所述第一温度为75℃，第二温度为30℃。

8.根据权利要求5所述的方法，其特征在于，步骤(1)中的碘比醇与水的质量体积比为1g:0.1ml～1.0mL，优选1g:0.5mL；步骤(2)中的碘比醇与醚类溶剂的质量体积比为1g:3.0ml～6.0mL，优选1g:4.0mL。

9.根据权利要求5所述的方法，其特征在于，步骤(2)中，搅拌8h以上。

10.根据权利要求5所述的方法，其特征在于，步骤(3)中，干燥条件为60～70℃真空干燥10～14小时，干燥温度优选65℃。