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CN117616011B - 转谷氨酰胺酶的抑制剂 - Google Patents

转谷氨酰胺酶的抑制剂

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CN117616011B
CN117616011B CN202280045224.7A CN202280045224A CN117616011B CN 117616011 B CN117616011 B CN 117616011B CN 202280045224 A CN202280045224 A CN 202280045224A CN 117616011 B CN117616011 B CN 117616011B
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ring
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Abstract

本发明涉及通式(I)的化合物作为转谷氨酰胺酶的新颖抑制剂、用于生产本发明的化合物的方法、含有所述本发明的化合物的药物组合物以及其用于与转谷氨酰胺酶、特别是转谷氨酰胺酶2相关的疾病的预防和治疗的用途。

Description

转谷氨酰胺酶的抑制剂
本发明涉及转谷氨酰胺酶、特别是转谷氨酰胺酶2的新颖抑制剂、用于其合成的方法及其用于预防和治疗与转谷氨酰胺酶、特别是转谷氨酰胺酶2相关的疾病的用途。
发明背景
转谷氨酰胺酶是转移酶类别的一部分，并且根据EC命名法，它们被合适地命名为“蛋白质-谷氨酰胺：胺γ-谷氨酰转移酶”(EC 2.3.2.13)。它们连接氨基酸赖氨酸的ε-氨基和氨基酸谷氨酰胺的γ-谷氨酰基，形成异肽键，同时释放氨。在不存在合适的胺的情况下和/或在某些条件下，谷氨酰胺的脱酰胺可以发生，从而产生相应的谷氨酸。
另外，转谷氨酰胺酶在许多治疗领域诸如心血管疾病(血栓形成和动脉粥样硬化)、自身免疫性疾病(腹泻性乳糜泻、Duhring-Brocq-病、谷蛋白共济失调症)、神经退行性疾病(阿尔茨海默氏病、帕金森氏病、亨廷顿氏病)、皮肤病(鱼鳞病、银屑病、痤疮)以及伤口愈合和炎症性疾病(例如组织纤维化)中起重要作用(J.M.Wodzinska,Mini-Reviews inmedical chemistry,2005,5,279-292)。
然而，腹泻性乳糜泻，麸质不耐症，是最重要的适应症之一。腹泻性乳糜泻的特征在于小肠粘膜的慢性炎症。在易感患者中，在摄入含麸质食物之后，肠上皮相继被破坏，导致营养素的吸收减少，这再次对受影响的患者具有巨大影响并且例如与症状诸如体重减轻、贫血、腹泻、恶心、呕吐、食欲不振和疲劳相关。由于这些发现，存在对于用于治疗腹泻性乳糜泻以及与组织转谷氨酰胺酶(转谷氨酰胺酶2，TG2，tTG)相关的其他疾病的药物的开发的大量需求。组织转谷氨酰胺酶是发病期间的核心要素。内源性酶催化小肠粘膜中谷蛋白/醇溶蛋白的脱酰胺，并且从而触发炎症反应。因此，组织转谷氨酰胺酶的抑制剂适合被用作药物的活性剂。
组织转谷氨酰胺酶抑制剂的适应症的另一个非常重要的组是纤维化障碍。纤维化障碍的特征在于交联细胞外基质蛋白的累积。糖尿病肾病、囊性纤维化、特发性肺纤维化、肾纤维化以及肝纤维化属于用所公开的化合物要解决的最重要的纤维化障碍。
US 9,434,763 B2公开了作为不可逆谷氨酰胺酶抑制剂的吡啶酮衍生物，其具有包含至少一个受体取代的双键的弹头(warhead)，诸如迈克尔系统(Michael System)。烷基乙酰胺基和芳基乙酰胺基吡啶酮在纳摩尔范围内示出对于组织转谷氨酰胺酶TG2的抑制活性(IC50)。
Tse等人(J.Med.Chem.2020,63,11585-11601)报告了关于在抗疟疾三唑并吡嗪化合物中由非经典生物电子等排体诸如立方烷和双环[1.1.1]戊烷(BCP)替代苯基残基以便改变化合物溶解度和代谢稳定性。作者进一步评价了生物电子等排修饰的三唑并吡嗪对恶性疟原虫(P.falciparum)的3D7菌株的体外抗疟原虫活性。由生物电子等排饱和杂环残基替代苯基导致活性的完全丧失。金刚烷基残基以及其他烃笼状衍生物导致效力比相应的苯基三唑并吡嗪化合物低最高达2-9倍。相比之下，通过用闭合式-1,2-(closo-1,2-)和1,7-碳硼烷异构体替代苯基来获得更高的效力。作者们得出结论，非经典生物电子等排体替代对生物特性的影响无法被准确预测，并且必须首先测试相当范围的可能的生物电子等排体以便确认导致给定分子的期望特性的合适替代。
Subbaiah等人(J.Med.Chem.2021,64,19,14046-14128)报告了关于主导优化和药物设计中的苯基环的生物电子等排体。值得注意的是，用杂环和碳环部分进行生物电子等排苯基环替代可以导致增强的效力、溶解度和代谢稳定性，同时降低亲脂性、血浆蛋白结合、磷脂质病潜力以及细胞色素P450酶和hERG通道的抑制。然而，该效应强烈地取决于化合物本身和寻址靶标的特性。
US11,072,634B2公开了可逆转谷氨酰胺酶抑制剂，其包含作为弹头的醛、酮、α-酮基醛、α-酮基酮、α-酮基酸、α-酮基酯、α-酮基酰胺或卤素甲基酮。抑制剂在纳摩尔和微摩尔范围内示出对于组织转谷氨酰胺酶TG2的抑制活性(IC50)。
本发明的目的是提供转谷氨酰胺酶、特别是转谷氨酰胺酶2的新颖的、最可能地可逆的抑制剂和用于合成所述抑制剂的方法以及这些抑制剂的几种用途。
所述目的由独立权利要求的技术教导解决。本发明的另外的有利实施方案、方面和细节由从属权利要求、说明书和实施例而显而易见。
出人意料地，已经发现具有如本文所公开的化学弹头的可逆抑制剂有效地抑制转谷氨酰胺酶，包括称为转谷氨酰胺酶2或TG2的组织转谷氨酰胺酶。在本文中，这些术语被同义地使用。
优选地，此种化学弹头部分特别地选自可逆弹头，诸如α-酮基酰胺。本发明的化合物用作转谷氨酰胺酶2的选择性抑制剂。
为了证明本申请的化合物的创造性，将参考化合物与相比于本申请的最相似的化合物进行合成和测试。技术人员可能会从我们的专利US 9,434,763 B2中注意到化合物A8，我们将其作为Ref.3引入以突出要求保护的化合物的创造性和优选特征。从US 9,434,763B2明显看出的是，芳族部分(C-末端)限制这些化合物的功效(与A1、A8、A37、A44、A47相比)。鲜明对比之下，如由更有效力的化合物(A28、A29、A59、A61、A63、A67、A68、A79)所指示的，支链烷基部分是高度优选的。
为了说明支链烷基部分优于芳族部分的优点，我们参考参考化合物Ref.2(ZED1227，US 9,434,763 B2)和Ref.3(A8，ZED1047)。如[Büchold,C.；Hils,M.；Gerlach,U.；Weber,J.；Pelzer,C.；Heil,A.；Aeschlimann,D.；Pasternack,R.Features ofZED1227:The First-In-Class Tissue Transglutaminase Inhibitor UndergoingClinical Evaluation for the Treatment of Celiac Disease.Cells 2022,11,1667.https://doi.org/10.3390/cells11101667]所描述的，使用经典荧光转酰胺测定(丹酰尸胺掺入甲基化的酪蛋白中，DCC-测定)来确定抑制数据。酪蛋白是转谷氨酰胺酶的最著名的高分子量(24kDa)蛋白质底物之一。请注意，公布于US 9,434,763 B2中的Ref.3(A8)的IC50值无法与本发明数据相比，依赖于荧光异肽酶测定。在DCC-测定中所测量的，Ref.2(IC50＝53nM)相比于Ref.3(IC50＝4,268nM)具有80倍多的效力。
因此，药物化学领域中的技术人员将选择支链烷基部分作为先导结构，这些不包括芳族部分，例如苯基。众所周知，桥接的环烷基是苯基的非经典生物电子等排体。通过由例如金刚烷基团替代A8中的苯基，不投入努力的情况下，技术人员将预期类似的物理化学或生物化学特性。由于芳族部分显然不是优选的，因此桥接的环烷基将不被认为是改进化合物。
这进一步得到另外的参考化合物的支持。ZED3641(Ref.1，如US11,072,634B2中所公开的；Ref.2、ZED1227的可逆作用α-酮基甲基酰胺类似物)相比于Ref.6(对比表1)具有约10倍多的效力。Ref.6类似于US 9,434,763 B2中所公开的关于骨架的化合物A8，再次证明了支链烷基部分相比于与可逆作用弹头组合的芳族衍生物的优越性。
然而，出人意料地，由桥接的环烷基替代优选支链烷基部分进一步显著提高化合物的效力，如表1中所示。因此，我们认为桥接的环烷基是以出色的创造性方式公开的。
总之，评级“A”的本发明的化合物示出相比于Ref.3(A8，相比于表1)约100倍高的功效。
此外，具有评级“B”或“C”的活性的化合物仍然优选(更低的IC50值)于Ref.3(A8)。这些化合物也可以被认为是有创造性的，因为外周配体影响物理化学或生物化学特性。因此，取决于应用，更小效力的化合物也可能具有高价值。
因此，本发明涉及通式(I)的化合物：
其中
L表示-L1-或-L1-L2-；优选地-L1-L2-；；
L1表示-CH2-、-CH2CH2-、-CH2CH2CH2-、-CH2CO-、或-CH2CH2CO-；
L2表示键、-NRN1-、-NRN1CH2-、-NRN1CH2CH2-、或-NRN1CH(CH3)-，
R1表示
R2表示
其中未取代的双环残基可以被取代基R9-R14和RN中的1至5个取代；并且优选地被取代基R11-R13中的1至3个取代；
R3表示双环[1.1.1]戊基、双环[2.1.1]己基、双环[2.2.1]庚基、双环[3.1.1]庚基、双环[2.2.2]辛基、双环[3.2.1]辛基、双环[3.2.2]壬基、双环[3.3.2]癸基、双环[3.3.3]十一烷基、4-高异扭曲烷基、金刚烷基、双金刚烷基、六亚甲基四胺基，并且上述残基任选地含有一个或多个C＝C双键和/或任选地被Ra、Rb、Rc、Rd和Re中的一个或多个取代；
Ra、Rb、Rc、Rd和Re彼此独立地表示-H、-F、-Cl、-Br、-CN、-OH、-CH3、-CH2CH3、-CH2CH2CH3、-CH(CH3)2、-CHF2、-CF3、-CH2CF3、-COCH3、-COCH2CH3、-CO2H、-CO2CH3、-CO2C2H5、-CONH2、-CONHCH3、-CON(CH3)2、-CONHC2H5、-CH2CO2H、-CH2CO2CH3、-CH2CO2C2H5、-CH2CONH2、-CH2CONHCH3、-CH2CON(CH3)2、-CH2CONHC2H5、-NHCOCH3、-NHCOC2H5、-NHCOCF3、-NHCOCH2CF3、-NHSO2CH3、-NHSO2C2H5、-NHSO2CHF2、-NHSO2CF3、-NHSO2CH2CF3；
R4表示-NR6R7；
R6和R7彼此独立地表示-H、-CH3、-CH2CH2CH3、-CH(CH3)2、-CH2CH2CH2CH3、-CH2CH2CH2CH2CH3、-CH2CH(CH3)2、-C(CH3)3、-CH2CH＝CH2、-CH2CH＝CH(CH3)、-CH2CH＝C(CH3)2、-CH2CH＝CHCH2CH3、-环-C3H5、-环-C4H7、-环-C5H9、-环-C6H11、-CH2-环-C3H5、-CH2-环-C4H7、-CH2-环-C5H9、-CH2-环-C6H11、-Ph、-CH2-Ph、-CH2OCH3、-CH2OCH2CH3、-CH2CH2OCH3、-CH2CH2OCH2CH3、-CH2CH2NHCH3、-CH2CH2N(CH3)2，
或-NR6R7是-N(C2H5)2、
R8、R9、R10、R11、R12、R13和R14彼此独立地表示-H、-F、-Cl、-Br、-I、-OH、-CN、-NO2、-CH3、-C2H5、-C3H7、-CH(CH3)2、-C4H9、-CH2-CH(CH3)2、-CH(CH3)-C2H5、-C(CH3)3、-环-C3H5、-CH2-环-C3H5、-CH2OH、-CH2F、-CHF2、-CF3、-CH2Cl、-CH2Br、-CH2I、-CH2-CH2F、-CH2-CHF2、-CH2-CF3、-CH2-CH2Cl、-CH2-CH2Br、-CH2-CH2I、-OCH3、-OC2H5、-OC3H7、-OCH(CH3)2、-OC(CH3)3、-OC4H9、-OCHF2、-OCF3、-OCH2CF3、-OC2F5、-OCH2OCH3、-O-环-C3H5、-OCH2-环-C3H5、-O-C2H4-环-C3H5、-CHO、-COCH3、-COCF3、-COC2H5、-COC3H7、-COCH(CH3)2、-COC(CH3)3、-COOH、-COOCH3、-COOC2H5、-COOC3H7、-COOCH(CH3)2、-COOC(CH3)3、-OOC-CH3、-OOC-CF3、-OOC-C2H5、-OOC-C3H7、-OOC-CH(CH3)2、-OOC-C(CH3)3、-NH2、-NHCH3、-NHC2H5、-NHC3H7、-NHCH(CH3)2、-NHC(CH3)3、-N(CH3)2、-N(C2H5)2、-N(C3H7)2、-N[CH(CH3)2]2、-N[C(CH3)3]2、-NHCOCH3、-NHCOCF3、-NHCOC2H5、-NHCOC3H7、-NHCOCH(CH3)2、-NHCOC(CH3)3、-CONH2、-CONHCH3、-CONHC2H5、-CONHC3H7、-CONHCH(CH3)2、-CONH-环-C3H5、-CONHC(CH3)3、-CON(CH3)2、-CON(C2H5)2、-CON(C3H7)2、-CON[CH(CH3)2]2、-CON[C(CH3)3]2、-SO2NH2、-SO2NHCH3、-SO2NHC2H5、-SO2NHC3H7、-SO2NHCH(CH3)2、-SO2NH-环-C3H5、-SO2NHC(CH3)3、-SO2N(CH3)2、-SO2N(C2H5)2、-SO2N(C3H7)2、-SO2N[CH(CH3)2]2、-SO2N[C(CH3)3]2、-NHSO2CH3、-NHSO2CF3、-NHSO2C2H5、-NHSO2C3H7、-NHSO2CH(CH3)2、-NHSO2C(CH3)3、-CH＝CH2、-CH2-CH＝CH2、-C(CH3)＝CH2、-CH＝CH-CH3、-C≡CH、-C≡C-CH3、-CH2-C≡CH、-Ph、-O-Ph、-O-CH2-Ph、
或R8和R9或R9和R10可以一起形成以下五元或六元环之一：
或R12和R13或R13和R14可以一起形成以下五元或六元环之一：
RN表示-H、-CH3、-C2H5、-C3H7、-CH(CH3)2、-C4H9、-CH2-CH(CH3)2、-CH(CH3)-C2H5、-C(CH3)3、-环-C3H5、-环-C4H7、-环-C5H9、-CH2-环-C3H5、-CH2-环-C4H7、-CH2-环-C5H9、-CH2F、-CHF2、-CF3、-CH2Cl、-CH2Br、-CH2I、-CH2-CH2F、-CH2-CHF2、-CH2-CF3、-CH2-CH2Cl、-CH2-CH2Br、-CH2-CH2I、-CH2-CH＝CH2、-CH2-C≡CH、-CHO、-COCH3、-COC2H5、-COC3H7、-COCH(CH3)2、-COC(CH3)3、-CO-环-C3H5、-CO-环-C4H7、-CO-环-C5H9、-COOCH3、-COOC2H5、-COOC3H7、-COOCH(CH3)2、-COOC(CH3)3、-COOCH2Ph、-SO2CH3、-SO2CF3、-SO2C2H5、-SO2C3H7、-SO2CH(CH3)2、-SO2-环-C3H5、或-SO2C(CH3)3；
RN1表示-H、-CH3、或-CH2CH3；
或其非对映异构体、对映异构体、非对映异构体的混合物、对映异构体的混合物、外消旋体、溶剂化物、水合物、或药学上可接受的盐。
发明人们已经发现，本文所公开的具有桥接的双环残基R3的式(I)的可逆抑制剂展现出比现有技术的化合物增加的效力。特别地，本文证明，与带有芳族部分R3而不是桥接的双环残基的已知化合物相比，本发明的化合物具有提高的抑制活性。为了证明本申请的化合物的创造性，合成和测试了来自US 9,434,763 B2和US11,072,634B2(参考文献1(来自US11,072,634B2的E16)、参考文献3(来自US 9,434,763 B2的A8)和参考文献6)的已知化合物，作为与本申请的最相似化合物相比的参考化合物。在该程度上，如Büchold等人[Büchold,C.；Hils,M.；Gerlach,U.；Weber,J.；Pelzer,C.；Heil,A.；Aeschlimann,D.；Pasternack,R.Features of ZED1227:The First-In-Class Tissue TransglutaminaseInhibitor Undergoing Clinical Evaluation for the Treatment of CeliacDisease.Cells 2022,11,1667.https://doi.org/10.3390/cells11101667]中所描述的，使用经典荧光转酰胺测定(丹酰尸胺掺入甲基化的酪蛋白中，DCC-测定)来确定抑制数据。酪蛋白是转谷氨酰胺酶的最著名的高分子量(24kDa)蛋白质底物之一。将本发明的化合物的抑制数据与US 9,434,763 B2(在本文中表示为参考文献3)中所公开的化合物、特别是化合物A8的抑制进行比较。值得注意的是，依赖于荧光异肽酶测定，公布于US 9,434,763 B2中的化合物A8和来自US11,072,634B2的E16的IC50值无法与本发明数据相比。
因此，评级“A”的式(I)的本发明化合物示出相比于Ref.3(A8)约100倍高的功效。同样的推论适用于Ref.6，Ref.6除了苯基乙基部分外与化合物II-111相同。如从表1显而易见的，Ref.6的效力比化合物II-111小25倍多。
该发现是特别出人意料的，因为技术人员不会预期带有桥接双环残基的本发明的化合物比带有芳族残基的现有技术的化合物具有提高的抑制活性，因为众所周知的是，桥接双环基团或桥接环烷基是苯基的非经典生物电子等排体，使得在用桥接双环基团替代苯基时技术人员将仅预期获得具有相似的物理化学和生物学特性(包括抑制活性)的化合物。由于芳族部分示出更低的效力，桥接的环烷基不会被认为改进化合物的物理化学和生物学特性。
本文所使用的残基双环[1.1.1]戊基、双环[2.1.1]己基、双环[2.2.1]庚基、双环[3.1.1]庚基、双环[2.2.2]辛基、双环[3.2.1]辛基、双环[3.2.2]壬基、双环[3.3.2]癸基、双环[3.3.3]十一烷基、4-高异扭曲烷基、金刚烷基、双金刚烷基和六亚甲基四胺基分别具有以下母体结构：
并且上述残基任选地含有一个或多个C＝C双键，诸如双环[2.2.1]庚-5-烯基(参见II-97)和/或任选地被Ra、Rb、Rc、Rd和Re中的一个或多个取代。
可以被取代基R9-R14和RN中的1至5个取代的未取代双环残基；具有以下结构并且取代基R9-R14和RN具有如本文所定义的含义：
一个实施方案涉及通式(I)的化合物：
其中
L表示-L1-或-L1-L2-；优选地-L1-L2-；
L1表示-CH2-、-CH2CH2-、-CH2CH2CH2-、-CH2CO-、或-CH2CH2CO-；
R1表示
R2表示
其中未取代的双环残基可以被取代基R9-R14和RN中的1至5个取代；并且优选地被取代基R11-R13中的1至3个取代；
其中
i)L2表示键、-NRN1CH2-、-NRN1CH2CH2-、或-NRN1CH(CH3)-；和
R3表示双环[1.1.1]戊基、双环[2.1.1]己基、双环[2.2.1]庚基、1-双环[3.1.1]庚基、3-双环[3.1.1]庚基、双环[2.2.2]辛基、双环[3.2.1]辛基、双环[3.2.2]壬基、双环[3.3.2]癸基、双环[3.3.3]十一烷基、4-高异扭曲烷基、双金刚烷基、六亚甲基四胺基，并且上述残基任选地含有一个或多个C＝C双键和/或任选地被Ra、Rb、Rc、Rd和Re中的一个或多个取代；或
ii)L2表示键、-NRN1-、-NRN1CH2CH2-、或-NRN1CH(CH3)-；和
R3表示双环[1.1.1]戊基、双环[2.1.1]己基、双环[2.2.1]庚基、双环[2.2.2]辛基、双环[3.2.1]辛基、双环[3.2.2]壬基、双环[3.3.2]癸基、双环[3.3.3]十一烷基、4-高异扭曲烷基、2-金刚烷基、双金刚烷基、六亚甲基四胺基，并且上述残基任选地含有一个或多个C＝C双键和/或任选地被Ra、Rb、Rc、Rd和Re中的一个或多个取代；
Ra、Rb、Rc、Rd和Re彼此独立地表示-H、-F、-Cl、-Br、-CN、-OH、-CH3、-CH2CH3、-CH2CH2CH3、-CH(CH3)2、-CHF2、-CF3、-CH2CF3、-COCH3、-COCH2CH3、-CO2H、-CO2CH3、-CO2C2H5、-CONH2、-CONHCH3、-CON(CH3)2、-CONHC2H5、-CH2CO2H、-CH2CO2CH3、-CH2CO2C2H5、-CH2CONH2、-CH2CONHCH3、-CH2CON(CH3)2、-CH2CONHC2H5、-NHCOCH3、-NHCOC2H5、-NHCOCF3、-NHCOCH2CF3、-NHSO2CH3、-NHSO2C2H5、-NHSO2CHF2、-NHSO2CF3、-NHSO2CH2CF3；
R4表示-NR6R7；
R6和R7彼此独立地表示-H、-CH3、-CH2CH2CH3、-CH(CH3)2、-CH2CH2CH2CH3、-CH2CH2CH2CH2CH3、-CH2CH(CH3)2、-C(CH3)3、-CH2CH＝CH2、-CH2CH＝CH(CH3)、-CH2CH＝C(CH3)2、-CH2CH＝CHCH2CH3、-环-C3H5、-环-C4H7、-环-C5H9、-环-C6H11、-CH2-环-C3H5、-CH2-环-C4H7、-CH2-环-C5H9、-CH2-环-C6H11、-Ph、-CH2-Ph、-CH2OCH3、-CH2OCH2CH3、-CH2CH2OCH3、-CH2CH2OCH2CH3、-CH2CH2NHCH3、-CH2CH2N(CH3)2，
或-NR6R7是-N(C2H5)2、
R8、R9、R10、R11、R12、R13和R14彼此独立地表示-H、-F、-Cl、-Br、-I、-OH、-CN、-NO2、-CH3、-C2H5、-C3H7、-CH(CH3)2、-C4H9、-CH2-CH(CH3)2、-CH(CH3)-C2H5、-C(CH3)3、-环-C3H5、-CH2-环-C3H5、-CH2OH、-CH2F、-CHF2、-CF3、-CH2Cl、-CH2Br、-CH2I、-CH2-CH2F、-CH2-CHF2、-CH2-CF3、-CH2-CH2Cl、-CH2-CH2Br、-CH2-CH2I、-OCH3、-OC2H5、-OC3H7、-OCH(CH3)2、-OC(CH3)3、-OC4H9、-OCHF2、-OCF3、-OCH2CF3、-OC2F5、-OCH2OCH3、-O-环-C3H5、-OCH2-环-C3H5、-O-C2H4-环-C3H5、-CHO、-COCH3、-COCF3、-COC2H5、-COC3H7、-COCH(CH3)2、-COC(CH3)3、-COOH、-COOCH3、-COOC2H5、-COOC3H7、-COOCH(CH3)2、-COOC(CH3)3、-OOC-CH3、-OOC-CF3、-OOC-C2H5、-OOC-C3H7、-OOC-CH(CH3)2、-OOC-C(CH3)3、-NH2、-NHCH3、-NHC2H5、-NHC3H7、-NHCH(CH3)2、-NHC(CH3)3、-N(CH3)2、-N(C2H5)2、-N(C3H7)2、-N[CH(CH3)2]2、-N[C(CH3)3]2、-NHCOCH3、-NHCOCF3、-NHCOC2H5、-NHCOC3H7、-NHCOCH(CH3)2、-NHCOC(CH3)3、-CONH2、-CONHCH3、-CONHC2H5、-CONHC3H7、-CONHCH(CH3)2、-CONH-环-C3H5、-CONHC(CH3)3、-CON(CH3)2、-CON(C2H5)2、-CON(C3H7)2、-CON[CH(CH3)2]2、-CON[C(CH3)3]2、-SO2NH2、-SO2NHCH3、-SO2NHC2H5、-SO2NHC3H7、-SO2NHCH(CH3)2、-SO2NH-环-C3H5、-SO2NHC(CH3)3、-SO2N(CH3)2、-SO2N(C2H5)2、-SO2N(C3H7)2、-SO2N[CH(CH3)2]2、-SO2N[C(CH3)3]2、-NHSO2CH3、-NHSO2CF3、-NHSO2C2H5、-NHSO2C3H7、-NHSO2CH(CH3)2、-NHSO2C(CH3)3、-CH＝CH2、-CH2-CH＝CH2、-C(CH3)＝CH2、-CH＝CH-CH3、-C≡CH、-C≡C-CH3、-CH2-C≡CH、-Ph、-O-Ph、-O-CH2-Ph、
或R8和R9或R9和R10可以一起形成以下五元或六元环之一：
或R12和R13或R13和R14可以一起形成以下五元或六元环之一：
RN表示-H、-CH3、-C2H5、-C3H7、-CH(CH3)2、-C4H9、-CH2-CH(CH3)2、-CH(CH3)-C2H5、-C(CH3)3、-环-C3H5、-环-C4H7、-环-C5H9、-CH2-环-C3H5、-CH2-环-C4H7、-CH2-环-C5H9、-CH2F、-CHF2、-CF3、-CH2Cl、-CH2Br、-CH2I、-CH2-CH2F、-CH2-CHF2、-CH2-CF3、-CH2-CH2Cl、-CH2-CH2Br、-CH2-CH2I、-CH2-CH＝CH2、-CH2-C≡CH、-CHO、-COCH3、-COC2H5、-COC3H7、-COCH(CH3)2、-COC(CH3)3、-CO-环-C3H5、-CO-环-C4H7、-CO-环-C5H9、-COOCH3、-COOC2H5、-COOC3H7、-COOCH(CH3)2、-COOC(CH3)3、-COOCH2Ph、-SO2CH3、-SO2CF3、-SO2C2H5、-SO2C3H7、-SO2CH(CH3)2、-SO2-环-C3H5、或-SO2C(CH3)3；
RN1表示-H、-CH3、或-CH2CH3；
或其非对映异构体、对映异构体、非对映异构体的混合物、对映异构体的混合物、外消旋体、溶剂化物、水合物、或药学上可接受的盐。
在本文所公开的本发明的化合物的一个实施方案中，部分-L-R3不是
在本文所公开的本发明的化合物的一个实施方案中，L表示-L1-L2-；
L1表示-CH2-、或-CH2CO-；和
L2表示键、-NH-、-NHCH2-、-NHCH2CH2-、或-NHCH(CH3)-。
在本文所公开的本发明的化合物的一个实施方案中，L表示-CH2-、-CH2CO-NH-、-CH2CO-NH-CH2-、或-CH2CO-NH-CH(CH3)-。
在式(I)的本发明的化合物的优选实施方案中，R2表示
其中未取代的双环残基可以被取代基R9-R14和RN中的1至5个取代；并且优选地被取代基R11-R13中的1至3个取代，并且取代基R9-R14和RN3具有如本文所定义的含义。
在甚至更优选的实施方案中，R2表示：
其中未取代的双环残基可以被取代基R9-R14和RN中的1至5个取代；并且优选地被取代基R11-R13中的1至3个取代，并且取代基R9-R14和RN具有如本文所定义的含义。
因此，本发明涉及通式(I)的化合物：
其中
L表示-L1-或-L1-L2-；优选地-L1-L2-；
L1表示-CH2-、或-CH2CO-；
L2表示键、-NH-、-NHCH2-、-NHCH2CH2-、或-NHCH(CH3)-，R1表示
R2表示
R3表示双环[1.1.1]戊基、双环[2.1.1]己基、双环[2.2.1]庚基、双环[3.1.1]庚基、双环[2.2.2]辛基、双环[3.2.1]辛基、双环[3.2.2]壬基、双环[3.3.2]癸基、双环[3.3.3]十一烷基、4-高异扭曲烷基、金刚烷基、双金刚烷基、六亚甲基四胺基，并且上述残基任选地含有一个或多个C＝C双键和/或任选地被Ra、Rb、Rc、Rd和Re中的一个或多个取代；
Ra、Rb、Rc、Rd和Re彼此独立地表示-H、-F、-Cl、-Br、-CN、-OH、-CH3、-CH2CH3、-CH2CH2CH3、-CH(CH3)2、-CHF2、-CF3、-CH2CF3、-COCH3、-COCH2CH3、-CO2H、-CO2CH3、-CO2C2H5、-CONH2、-CONHCH3、-CON(CH3)2、-CONHC2H5、-CH2CO2H、-CH2CO2CH3、-CH2CO2C2H5、-CH2CONH2、-CH2CONHCH3、-CH2CON(CH3)2、-CH2CONHC2H5、-NHCOCH3、-NHCOC2H5、-NHCOCF3、-NHCOCH2CF3、-NHSO2CH3、-NHSO2C2H5、-NHSO2CHF2、-NHSO2CF3、-NHSO2CH2CF3；
R4表示-NR6R7；
R6和R7彼此独立地表示-H、-CH3、-CH2CH2CH3、-CH(CH3)2、-CH2CH2CH2CH3、-CH2CH2CH2CH2CH3、-CH2CH(CH3)2、-CH2CH＝CH2、-CH2CH＝CH(CH3)、-CH2CH＝C(CH3)2、-CH2CH＝CHCH2CH3、-环-C3H5、-环-C4H7、-环-C5H9、-环-C6H11、-CH2-环-C3H5、-CH2-环-C4H7、-CH2-环-C5H9、-CH2-环-C6H11、-CH2OCH3、-CH2OCH2CH3、-CH2CH2OCH3、-CH2CH2OCH2CH3、-CH2CH2NHCH3、-CH2CH2N(CH3)2，
或-NR6R7是-N(C2H5)2、
R8、R9、R10、R11、R12、R13和R14彼此独立地表示-H、-F、-Cl、-Br、-OH、-CN、-NO2、-CH3、-C2H5、-C3H7、-CH(CH3)2、-C4H9、-CH2-CH(CH3)2、-CH(CH3)-C2H5、-C(CH3)3、-环-C3H5、-CH2-环-C3H5、-CH2OH、-CH2F、-CHF2、-CF3、-CH2Cl、-CH2Br、-CH2I、-CH2-CH2F、-CH2-CHF2、-CH2-CF3、-CH2-CH2Cl、-CH2-CH2Br、-CH2-CH2I、-OCH3、-OC2H5、-OC3H7、-OCH(CH3)2、-OC(CH3)3、-OC4H9、-OCHF2、-OCF3、-OCH2CF3、-OC2F5、-OCH2OCH3、-O-环-C3H5、-OCH2-环-C3H5、-O-C2H4-环-C3H5、-CHO、-COCH3、-COCF3、-COC2H5、-COC3H7、-COCH(CH3)2、-COC(CH3)3、-COOH、-COOCH3、-COOC2H5、-COOC3H7、-COOCH(CH3)2、-COOC(CH3)3、-OOC-CH3、-OOC-CF3、-OOC-C2H5、-OOC-C3H7、-OOC-CH(CH3)2、-OOC-C(CH3)3、-NH2、-NHCH3、-NHC2H5、-NHC3H7、-NHCH(CH3)2、-NHC(CH3)3、-N(CH3)2、N(C2H5)2、-N(C3H7)2、-N[CH(CH3)2]2、-N[C(CH3)3]2、-NHCOCH3、-NHCOCF3、-NHCOC2H5、-NHCOC3H7、-NHCOCH(CH3)2、-NHCOC(CH3)3、-CONH2、-CONHCH3、-CONHC2H5、-CONHC3H7、-CONHCH(CH3)2、-CONH-环-C3H5、-CONHC(CH3)3、-CON(CH3)2、-CON(C2H5)2、-CON(C3H7)2、-CON[CH(CH3)2]2、-CON[C(CH3)3]2、-SO2NH2、-SO2NHCH3、-SO2NHC2H5、-SO2NHC3H7、-SO2NHCH(CH3)2、-SO2NH-环-C3H5、-SO2NHC(CH3)3、-SO2N(CH3)2、-SO2N(C2H5)2、-SO2N(C3H7)2、-SO2N[CH(CH3)2]2、-SO2N[C(CH3)3]2、-NHSO2CH3、-NHSO2CF3、-NHSO2C2H5、-NHSO2C3H7、-NHSO2CH(CH3)2、-NHSO2C(CH3)3、-CH＝CH2、-CH2-CH＝CH2、-C(CH3)＝CH2、-CH＝CH-CH3、-C≡CH、-C≡C-CH3、-CH2-C≡CH、-Ph、-O-Ph、-O-CH2-Ph、
或R8和R9或R9和R10可以一起形成以下五元或六元环之一：
或R12和R13或R13和R14可以一起形成以下五元或六元环之一：
RN表示-H、-CH3、-C2H5、-C3H7、-CH(CH3)2、-C4H9、-CH2-CH(CH3)2、-CH(CH3)-C2H5、-C(CH3)3、-环-C3H5、-环-C4H7、-环-C5H9、-CH2-环-C3H5、-CH2-环-C4H7、-CH2-环-C5H9、-CH2F、-CHF2、-CF3、-CH2Cl、-CH2Br、-CH2I、-CH2-CH2F、-CH2-CHF2、-CH2-CF3、-CH2-CH2Cl、-CH2-CH2Br、-CH2-CH2I、-CH2-CH＝CH2、-CH2-C≡CH、-CHO、-COCH3、-COC2H5、-COC3H7、-COCH(CH3)2、-COC(CH3)3、-CO-环-C3H5、-CO-环-C4H7、-CO-环-C5H9、-COOCH3、-COOC2H5、-COOC3H7、-COOCH(CH3)2、-COOC(CH3)3、-COOCH2Ph、-SO2CH3、-SO2CF3、-SO2C2H5、-SO2C3H7、-SO2CH(CH3)2、-SO2-环-C3H5、或-SO2C(CH3)3；
或其非对映异构体、对映异构体、非对映异构体的混合物、对映异构体的混合物、外消旋体、溶剂化物、水合物、或药学上可接受的盐。
优选的是式(Ib)的化合物：
并且L、R2、R3、R6、R7具有如式(I)中所定义的相同含义
优选的是式(Ib)的化合物：
其中
L表示-L1-或-L1-L2-；优选地-L1-L2-；
L1表示-CH2-、-CH2CH2-、-CH2CH2CH2-、-CH2CO-、或-CH2CH2CO-；
L2表示键、-NRN1-、-NRN1CH2-、-NRN1CH2CH2-、或-NRN1CH(CH3)-；
R2表示
R3表示双环[1.1.1]戊基、双环[2.1.1]己基、双环[2.2.1]庚基、双环[3.1.1]庚基、双环[2.2.2]辛基、双环[3.2.1]辛基、双环[3.2.2]壬基、双环[3.3.2]癸基、双环[3.3.3]十一烷基、4-高异扭曲烷基、金刚烷基、双金刚烷基、六亚甲基四胺基，并且上述残基任选地含有一个或多个C＝C双键和/或任选地被Ra、Rb、Rc、Rd和Re中的一个或多个取代；
Ra、Rb、Rc、Rd和Re彼此独立地表示-H、-F、-Cl、-Br、-CN、-OH、-CH3、-CH2CH3、-CH2CH2CH3、-CH(CH3)2、-CHF2、-CF3、-CH2CF3、-COCH3、-COCH2CH3、-CO2H、-CO2CH3、-CO2C2H5、-CONH2、-CONHCH3、-CON(CH3)2、-CONHC2H5、-CH2CO2H、-CH2CO2CH3、-CH2CO2C2H5、-CH2CONH2、-CH2CONHCH3、-CH2CON(CH3)2、-CH2CONHC2H5、-NHCOCH3、-NHCOC2H5、-NHCOCF3、-NHCOCH2CF3、-NHSO2CH3、-NHSO2C2H5、-NHSO2CHF2、-NHSO2CF3、-NHSO2CH2CF3；
R4表示-NR6R7；
R6和R7彼此独立地表示-H、-CH3、-CH2CH2CH3、-CH(CH3)2、-CH2CH2CH2CH3、-CH2CH2CH2CH2CH3、-CH2CH(CH3)2、-C(CH3)3、-CH2CH＝CH2、-CH2CH＝CH(CH3)、-CH2CH＝C(CH3)2、-CH2CH＝CHCH2CH3、-环-C3H5、-环-C4H7、-环-C5H9、-环-C6H11、-CH2-环-C3H5、-CH2-环-C4H7、-CH2-环-C5H9、-CH2-环-C6H11、-Ph、-CH2-Ph、-CH2OCH3、-CH2OCH2CH3、-CH2CH2OCH3、-CH2CH2OCH2CH3、-CH2CH2NHCH3、-CH2CH2N(CH3)2，
或-NR6R7是-N(C2H5)2、
RN表示-H、-CH3、-C2H5、-C3H7、-CH(CH3)2、-C4H9、-CH2-CH(CH3)2、-CH(CH3)-C2H5、-C(CH3)3、-环-C3H5、-环-C4H7、-环-C5H9、-CH2-环-C3H5、-CH2F、-CHF2、-CF3、-CH2Cl、-CH2Br、-CH2I、-CH2-CH2F、-CH2-CHF2、-CH2-CF3、-CH2-CH2Cl、-CH2-CH2Br、-CH2-CH2I、-CH2-CH＝CH2、-CH2-C≡CH、-CHO、-COCH3、-COC2H5、-COC3H7、-COCH(CH3)2、-COC(CH3)3、-COOCH3、-COOC2H5、-COOC3H7、-COOCH(CH3)2、-COOC(CH3)3、-COOCH2Ph、-SO2CH3、-SO2CF3、-SO2C2H5、-SO2C3H7、-SO2CH(CH3)2、或-SO2C(CH3)3；
RN1表示-H、-CH3、或-CH2CH3；
并且R8-R14具有如以上对于式(I)所定义的含义；
或其非对映异构体、对映异构体、非对映异构体的混合物、对映异构体的混合物、外消旋体、溶剂化物、水合物、或药学上可接受的盐。
优选地，R2表示
优选地，式(Ib)的-NR6R7表示-NH2、-NHCH3、-N(CH3)2、-NHCH(CH3)2、-NHCH2CH2CH3、-NH-CH2CH＝CH2、-NHCH2CH2CH2CH3、-NHCH2CH(CH3)2、-NHC(CH3)3、-NHCH2CH2CH2CH2CH3、-NH-环-C3H5、-NH-环-C4H7、-NH-环-C5H9、-NH-环-C6H11、-NHCH2-环-C3H5、-NHCH2-环-C4H7、-NHCH2-环-C5H9、-NHCH2-环-C6H11、-NHCH2-Ph、-NHCH2OCH3、-NHCH2OCH2CH3、-NHCH2CH2OCH3、-NHCH2CH2NHCH3、-NHCH2CH2N(CH3)2、
在一些实施方案中，本发明涉及式(I)的化合物，
其中
L表示-L1-或-L1-L2-；优选地-L1-L2-；
L1表示-CH2-、-CH2CH2-、-CH2CH2CH2-、-CH2CO-、或-CH2CH2CO-；
L2表示键、-NRN1-、-NRN1CH2-、-NRN1CH2CH2-、或-NRN1CH(CH3)-；
R1表示
R2表示
R3表示双环[1.1.1]戊基、双环[2.1.1]己基、双环[2.2.1]庚基、双环[3.1.1]庚基、双环[2.2.2]辛基、双环[3.2.1]辛基、双环[3.2.2]壬基、双环[3.3.2]癸基、双环[3.3.3]十一烷基、4-高异扭曲烷基、金刚烷基、双金刚烷基、六亚甲基四胺基，并且上述残基任选地含有一个或多个C＝C双键和/或被Ra、Rb、Rc、Rd和Re中的一个或多个取代；
R6表示-H、-CH3、-CH2CH＝CH2、-环-C3H5、-
CH2CH2CH2CH2CH3；
并且R8-R14、Ra、Rb、Rc、Rd、Re、RN和RN1具有如本文所定义的含义和优选含义。
还优选的是通式(I)的化合物，
其中
L表示-L1-或-L1-L2-；
L1表示-CH2-、-CH2CH2-、-CH2CH2CH2-、-CH2CO-、-CH2CH2CO-；
L2是键、-NRN1-、-NRN1CH2-、-NRN1CH2CH2-、或-NRN1CH(CH3)-；
R1表示
R2表示
R3表示双环[1.1.1]戊基、双环[2.1.1]己基、双环[2.2.1]庚基、双环[3.1.1]庚基、双环[2.2.2]辛基、双环[3.2.1]辛基、双环[3.2.2]壬基、双环[3.3.2]癸基、双环[3.3.3]十一烷基、4-高异扭曲烷基、金刚烷基、双金刚烷基、六亚甲基四胺基，并且上述残基任选地含有一个或多个C＝C双键和/或被Ra、Rb、Rc、Rd和Re中的一个或多个取代；
Ra、Rb、Rc、Rd和Re彼此独立地表示-H、-F、-Cl、-Br、-CN、-OH、-CH3、-CH2CH3、-CH2CH2CH3、-CH(CH3)2、-CHF2、-CF3、-CH2CF3、-COCH3、-COCH2CH3、-CO2H、-CO2CH3、-CO2C2H5、-CONH2、-CONHCH3、-CON(CH3)2、-CONHC2H5、-CH2CO2H、-CH2CO2CH3、-CH2CO2C2H5、-CH2CONH2、-CH2CONHCH3、-CH2CON(CH3)2、-CH2CONHC2H5、-NHCOCH3、-NHCOC2H5、-NHCOCF3、-NHCOCH2CF3、-NHSO2CH3、-NHSO2C2H5、-NHSO2CHF2、-NHSO2CF3、-NHSO2CH2CF3；
R4表示-NR6R7；
R6和R7彼此独立地表示-H、-CH3、-CH2CH2CH3、-CH(CH3)2、-CH2CH2CH2CH3、-CH2CH2CH2CH2CH3、-CH2CH(CH3)2、-C(CH3)3、-CH2CH＝CH2、-CH2CH＝CH(CH3)、-CH2CH＝C(CH3)2、-CH2CH＝CHCH2CH3、-环-C3H5、-环-C4H7、-环-C5H9、-环-C6H11、-CH2-环-C3H5、-CH2-环-C4H7、-CH2-环-C5H9、-CH2-环-C6H11、-CH2-Ph、-CH2OCH3、-CH2OCH2CH3、-CH2CH2OCH3、-CH2CH2OCH2CH3、-CH2CH2NHCH3、-CH2CH2N(CH3)2，
或-NR6R7表示
RN表示-H、-CH3、-C2H5、-C3H7、-CH(CH3)2、-C4H9、-CH2-CH(CH3)2、-CH(CH3)-C2H5、-C(CH3)3、-环-C3H5、-环-C4H7、-环-C5H9、-CH2-环-C3H5、-CH2F、-CHF2、-CF3、-CH2Cl、-CH2Br、-CH2I、-CH2-CH2F、-CH2-CHF2、-CH2-CF3、-CH2-CH2Cl、-CH2-CH2Br、-CH2-CH2I、-CH2-CH＝CH2、-CH2-C≡CH、-CHO、-COCH3、-COC2H5、-COC3H7、-COCH(CH3)2、-COC(CH3)3、-COOCH3、-COOC2H5、-COOC3H7、-COOCH(CH3)2、-COOC(CH3)3、-COOCH2Ph、-SO2CH3、-SO2CF3、-SO2C2H5、-SO2C3H7、-SO2CH(CH3)2、或-SO2C(CH3)3；
RN1表示-H、-CH3、或-CH2CH3；
或其非对映异构体、对映异构体、非对映异构体的混合物、对映异构体的混合物、外消旋体、溶剂化物、水合物、或药学上可接受的盐。
还优选的是式(I)或(Ib)的化合物，其中
L1表示-CH2-、或-CH2CO-；
L2表示键、-NRN1-、-NRN1CH2-、或-NRN1CH(CH3)-；
R3表示双环[1.1.1]戊基、双环[2.1.1]己基、双环[2.2.1]庚基、双环[3.1.1]庚基、双环[2.2.2]辛基、4-高异扭曲烷基、金刚烷基、或双金刚烷基，并且上述残基任选地含有一个或多个C＝C双键和/或被Ra、Rb、Rc、Rd和Re中的一个或多个取代；和
Ra、Rb、Rc、Rd、Re和RN1具有如本文所定义的相同含义。
优选地，式(I)或(Ib)的R2表示
并且R8-R14和RN具有如式(I)或(Ib)中所定义的含义。
优选的是具有式(IV-a)-(IV-o)和(V-a)-(V-d)中的任一种的化合物：
并且R2、R3、R6、R8、R9、R10、R11、R12、R13、Ra、Rb、Rc、Rd和L2具有如本文所定义的、优选地如式(I)或(Ib)中所定义的相同含义。
还优选的是式(IVa-1)中任一种的化合物，
其中
R6表示-H、-CH3、-CH(CH3)2、-CH2CH2CH3、-CH2CH＝CH2、-CH2CH2CH2CH3、-CH2CH(CH3)2、-C(CH3)3、-CH2CH2CH2CH2CH3、-环-C3H5、-环-C5H9、-环-C6H11或-CH2-环-C3H5。
并且R2、Ra和Rb具有如以上所定义的相同含义。
优选地，在式(I)或(Ib)的化合物中，Ra和Rb彼此独立地表示-H、-F、-Cl、-Br、-OH、-CN、-CH3、-C2H5、或-CO2Me。
优选地，在式(I)、(Ib)、(IV-a)-(IV-o)、或(IVa-1)中的任一种中：
R2表示
和
R6表示-H、-CH3、-CH(CH3)2、-CH2CH2CH3、-CH2CH＝CH2、-CH2CH2CH2CH3、-CH2CH(CH3)2、-C(CH3)3、-CH2CH2CH2CH2CH3、-环-C3H5、-环-C5H9、-环-C6H11或-CH2-环-C3H5。
由于N-末端侧上特别选择的取代基R2和C-末端侧上的取代基R3以及根据本发明的化合物，空间尺寸可以非常精确地调整，使得期望靶标分子的结合口袋可以用高度匹配的测量被寻址。
优选的是式(I)、(Ib)、(IV-a)-(IV-o)和(V-a)-(V-d)中的任一种的化合物，其中
R3表示
出人意料地，发现本发明的化合物与转谷氨酰胺酶2可逆地结合并且有效地抑制转谷氨酰胺酶。亲电弹头与优选实施方案的组合与转谷氨酰胺酶2的活性位点中的高度亲核的硫醇特异性反应。因此，发现潜在的脱靶非特异性反应减少。
在一个实施方案中，本发明涉及选自由以下组成的组的化合物：
或其药学上可接受的盐。
尤其优选的是以下化合物：
或其药学上可接受的盐。
用于生产本发明的化合物的方法
在一些实施方案中，本发明涉及用于合成式(I)的化合物、尤其是式(Ib)的任何化合物的方法：
可以制备式(Ib)的化合物，并且因此，本发明涉及用于制备式(Ib)的化合物的方法，其包括按以下顺序的以下步骤：
步骤1B：提供化合物4b
步骤2B：进行化合物4b与化合物5的偶联反应
以获得化合物6b
步骤3B：使氨基保护基团PG3脱保护以获得化合物7b
步骤4B：进行化合物7b与羧酸(R2-CO2H 8)的偶联反应以获得化合物9b
步骤5B：进行化合物9b的氧化反应以产生式(Ib)的化合物
其中L、R2、R3、R6和R7具有如以上式(Ib)中所定义的相同含义，并且PG3是氨基保护基团。
在步骤5B中，化学弹头前体可以首先在碱性条件下诸如用K2CO3处理转化为并且然后通过氧化方法、优选地通过在极性溶剂中使用戴斯-马丁氧化剂(Dess-Martin periodinane)(DMP)、碘酰苯甲酸(IBX)、或次氯酸盐/TEMPO(2,2,6,6-四甲基哌啶-1-氧基)转化为相应的化学弹头如在化学实施例中所描述的。
在替代性路径中，首先同时去除所有保护基团PG1和PG2，并且选择性地引入保护基团PG3。优选地，PG1和PG3相同。
如本文所使用的术语“保护基团”是指有机合成中常用的保护基团，优选地用于氨基和羧基。PG1、PG3和PG5优选地是用于氨基的合适的保护基团。PG2和PG4优选地是用于羧基的合适的保护基团。优选地，PG1、PG3和PG5可以选自由以下组成的组或包含：乙酰基、苯甲酰基、苄氧基羰基(Cbz)、叔丁基羰基、叔丁氧基羰基(Boc)和芴基亚甲氧基(Fmoc)。PG2和PG4可以选自由以下组成的组或包含：甲氧基、乙氧基、异丁氧基、叔丁氧基、苄氧基；优选地，叔丁氧基。
在步骤2B中，为了促进与中间体化合物的氨基的偶联反应，通常使用活化试剂来活化羧酸(PEPTIDE COUPLING REAGENTS,MORE THAN A LETTER SOUP“,AYMAN EL-FAHAM和FERNANDO ALBERICIO,CHEMICAL REVIEWS,2011,111(11),第6557-6602页)。活化可以引入单独的反应或原位反应。优选地，可以使用以下任何偶联试剂来活化羧酸基团：BOP(苯并三唑-1-基-氧基-三-(二甲基氨基)-六氟磷酸鏻)、PYBOP(苯并三唑-1-基-氧基-三-吡咯烷基-六氟磷酸鏻)、AOP(7-(氮杂苯并三唑-1-基)氧基三(二甲基氨基)六氟磷酸鏻)、PYAOP((7-氮杂苯并三唑-1-基氧基)三吡咯烷基六氟磷酸鏻)、TBTU(2-(1H-苯并三唑-1-基)-1,1,3,3-四甲基四氟硼酸铵)、EEDQ(N-乙氧基羰基-2-乙氧基-1,2-二氢喹啉)、多聚磷酸(PPA)、DPPA(二苯基磷酰基叠氮化物)、HATU(1-[双(二甲基氨基)亚甲基]-1H-1,2,3-三唑并[4,5-B]吡啶鎓3-氧化物六氟磷酸盐)、HBTU(O-苯并三唑-1-基-N,N,N',N'-四甲基脲鎓六氟磷酸盐)、HOBT(1-羟基苯并三唑)、HOAT(1-羟基-7-氮杂苯并三唑)、DCC(N,N′-二环己基碳二亚胺)、EDC(或EDAC或EDCI、1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺)、BOP-CL(双(2-氧代-3-噁唑烷基)次膦氯化物)、TFFH(四甲基氟甲脒鎓六氟磷酸盐)、BROP(溴三(二甲基氨基)六氟磷酸鏻)、PYBROP(溴-三-吡咯烷基-六氟磷酸鏻)和CIP(2-氯-1,3-二甲基咪唑啉鎓六氟磷酸盐)，或进一步，提供活化中间体的类似作用试剂，或其混合物。
药物组合物和医疗用途
因此，本发明的另一方面涉及根据通式(I)的化合物作为药物以及它们在医学中的用途。尤其优选的是作为转谷氨酰胺酶的抑制剂、特别是转谷氨酰胺酶2(TG2)的用途。
因此，本文或根据本发明所描述的式(I)的化合物可以以本身或呈药理学上可接受的盐的形式给予。
本发明的化合物可以与有机或无机酸或碱形成药理学上可接受的盐。用于此种酸加成盐形成的合适酸的实例是盐酸、氢溴酸、硫酸、磷酸、乙酸、柠檬酸、草酸、丙二酸、水杨酸、对氨基水杨酸、苹果酸、富马酸、琥珀酸、抗坏血酸、马来酸、磺酸、膦酸、高氯酸、硝酸、甲酸、丙酸、葡糖酸、乳酸、酒石酸、羟基马来酸、丙酮酸、苯乙酸、苯甲酸、对氨基苯甲酸、对羟基苯甲酸、甲磺酸、乙磺酸、亚硝酸、羟基乙磺酸、乙烯基磺酸、对甲苯磺酸、萘基磺酸、磺胺苯酸、樟脑磺酸、瓷酸(china acid)、扁桃酸、邻甲基扁桃酸、氢苯磺酸、苦味酸、己二酸、d-邻甲苯基酒石酸、丙醇二酸、(邻,间,对)-甲基甲酸、萘胺磺酸、三氟乙酸，以及本领域技术人员熟知的其他矿物酸或羧酸。通过使游离碱形式与足以以常规方式产生盐的量的期望的酸接触来制备盐。优选的是甲磺酸盐、盐酸盐和三氟乙酸盐，并且尤其优选的是三氟乙酸盐和盐酸盐。
在本发明的化合物带有酸性基团的情况下，也可以与无机或有机碱形成盐。合适的无机或有机碱的实例是例如NaOH、KOH、NH4OH、氢氧化四烷基铵、赖氨酸或精氨酸等。盐可以使用本领域熟知的方法以常规方式制备，例如通过用选自以上所提及的基团的酸的溶液处理通式(I)的化合物的溶液。
使用方法
在本发明的另外的方面，根据通式(I)的新颖化合物被用作药学活性剂，即式(I)的化合物被用于医学中。
此外，本发明涉及药物组合物，其包含至少一种根据通式(I)的化合物作为活性成分或其药理学上可接受的盐作为活性成分，以及至少一种药理学上可接受的载体、赋形剂和/或稀释剂。
本文所描述的根据通式(I)的化合物尤其适用于治疗和预防与谷氨酰转氨酶2相关和/或由谷氨酰转氨酶2引起的疾病。
腹泻性乳糜泻，麸质不耐症与组织转谷氨酰胺酶(TG 2)相关。组织转谷氨酰胺酶抑制剂的适应症的另一个非常重要的组是纤维化障碍。纤维化障碍的特征在于交联细胞外基质蛋白的累积。糖尿病肾病、囊性纤维化、特发性肺纤维化、肾纤维化以及肝纤维化属于用所公开的化合物要解决的最重要的纤维化障碍。
在生物学实施例B-1中，证明本发明的化合物作为可逆和不可逆TG抑制剂有效地抑制TG、尤其是TG2的活性。
如本文所用，术语“抑制(inhibiting)”或“抑制(inhibition)”是指化合物至少部分地下调、降低、减少、抑制、灭活、或抑制酶的活性、或酶或蛋白质的表达的能力。
因此，本发明的另一方面是如所描述的通式(I)的本发明的化合物、或其药物组合物在自身免疫和炎症性疾病、血管疾病、纤维化疾病、肝病、胆汁淤积性肝病、癌症、神经退行性疾病、眼部疾病和皮肤障碍的治疗或预防中的用途。
本发明的另外的方面涉及通式(I)的化合物用于制备可用于自身免疫和炎症性疾病、血管疾病、纤维化疾病、肝病、胆汁淤积性肝病、癌症、神经退行性疾病、眼部疾病和皮肤障碍的预防和/或治疗的药物组合物的用途。
在本发明的另外的方面，用于预防和/或治疗自身免疫和炎症性疾病、血管疾病、纤维化疾病、肝病、胆汁淤积性肝病、癌症、神经退行性疾病、眼部疾病和皮肤障碍的方法，该方法包括向受试者、特别是人给予药学上有效量的至少一种通式(I)的化合物，以预防和/或治疗所述自身免疫和炎症性疾病、血管疾病、纤维化疾病、肝病、胆汁淤积性肝病、癌症、神经退行性疾病、眼部疾病和皮肤障碍。
优选的自身免疫和炎症性疾病包含多发性硬化症、腹泻性乳糜泻、Duhring-Brocq-病(疱疹样皮炎)、谷蛋白共济失调症、谷蛋白神经病变、糖尿病、类风湿性关节炎、格雷夫斯氏病、炎症性肠病、系统性红斑狼疮、银屑病和牙龈炎；
血管疾病包含动脉粥样硬化症、血栓形成、血管硬化；
影响肺、肾、肝、皮肤或肠的纤维化疾病如囊性纤维化、肾纤维化和糖尿病性肾病变、肠纤维化、特发性肺纤维化、肝纤维化；
肝病如酒精性肝炎、酒精性脂肪性肝炎、非酒精性脂肪性肝炎、非酒精性脂肪肝病、肝硬化、自身免疫性肝炎或肝炎；
胆汁淤积性肝病包含原发性胆汁性胆管炎和原发性硬化性胆管炎；
癌症包含成胶质细胞瘤、黑色素瘤、胰腺癌、肾细胞癌、脑膜瘤和乳腺癌，
神经退行性疾病包含帕金森氏病、亨廷顿氏病、或阿尔茨海默氏病，
眼部疾病包含青光眼、白内障、黄斑变性、或葡萄膜炎；
皮肤障碍包含痤疮、银屑病、瘢痕和皮肤老化。
更优选地，式(I)的化合物、或其药物组合物可用于腹泻性乳糜泻的治疗或预防中。
此外，通式(I)的化合物可以呈其药学活性盐的形式给予，任选地使用基本上无毒的药学上可接受的载体、辅助剂或增量剂。药物以已知的方式在常规固体或流体载体中或在增量剂和常规药学上可接受的辅助剂/赋形剂中以合适的剂量制备。优选制剂呈适用于口服施用的可给药形式提供，诸如丸剂、片剂、膜衣片剂、包衣片剂、胶囊和粉剂。
片剂、膜衣片剂、包衣片剂、明胶胶囊和不透明胶囊是优选的药物制剂。任何药物组合物含有至少一种通式(I)的化合物和/或其药学上可接受的盐，其量为5mg至500mg、优选地10mg至250mg，并且最优选地其量为10至100mg/制剂。
此外，本发明的目的还包括用于口服、肠胃外、皮肤、皮肤内、胃内、皮内、血管内、静脉内、肌肉内、腹膜内、鼻内、阴道内、颊内、经皮、直肠、皮下、舌下、局部、经皮或吸入施用的药物制剂，除了典型的媒介物和增量剂之外，还含有通式(I)的化合物和/或其药学上可接受的盐作为活性组分。
本发明的药物组合物含有本文所公开的式(I)的化合物之一作为活性组分，典型地与合适的载体材料混合，这些载体材料相对于预期的给药形式(即待口服给予的片剂、胶囊(填充有固体、半固体或液体)、粉剂、口服可给药的凝胶剂、酏剂、可分散颗粒剂、糖浆剂、混悬剂等)选定。例如，式(I)的化合物可以作为活性剂组分与任何口服、无毒、药学上可接受的惰性载体组合，诸如乳糖、淀粉、蔗糖、纤维素、硬脂酸镁、磷酸二钙、硫酸钙、滑石、甘露糖醇、乙醇(液体形式)等，用于呈片剂或胶囊的形式口服给药。此外，如果需要的话，可以向混合物中添加合适的粘结剂、润滑剂、崩解剂和着色剂。粉剂和片剂可以由所述惰性载体组成，其程度为约5％至约95％/本发明的组合物的重量。
合适的粘结剂包括淀粉、明胶、天然糖、由玉米制成的甜味剂、天然和合成树胶诸如阿拉伯树胶、海藻酸钠、羧甲基纤维素、聚乙二醇和蜡。用于所述剂型中的可能的润滑剂包括硼酸、苯甲酸钠、乙酸钠、氯化钠等。崩解剂包括淀粉、甲基纤维素、环糊精、瓜尔胶等。如果需要的话，还可以包括甜味剂和风味添加剂以及防腐剂。以下更详细地讨论以上所使用的一些术语，即崩解剂、增量剂、润滑剂、粘结剂等。
另外，本发明的组合物可以以具有持续释放的形式配制以提供任何一种或多种组分或活性组分的控制释放速率，以便优化治疗效果，即抑制活性等。用于持续释放的合适剂型包括含有具有不同降解速率的层的分层片剂或浸渍有活性组分的控制释放聚合物基质，并且呈含有此类浸渍或包封的多孔聚合物基质的片剂或胶囊的形式。
呈流体形式的制剂包括溶液剂、混悬剂和乳剂。示例性提及用于肠胃外注射的水或水丙二醇溶液或用于口服溶液剂、混悬剂和乳剂的甜味剂和乳浊剂的添加。
适用于吸入的气雾剂制剂可以包括溶液剂和呈粉剂的形式的固体，其可以与药学上可接受的载体组合，诸如压缩的惰性气体，例如氮气。
对于栓剂的制备，首先使低熔点蜡，诸如脂肪酸甘油酯(例如可可脂)的混合物熔融，并且通过搅拌或类似的混合操作将活性组分均匀分散在其中。然后将熔融的均匀混合物呈恰当形式倾倒，冷却并且因此硬化。
还包括呈固体形式的另外的制剂，其将在使用之前不久被转化成用于口服或肠胃外给药的流体形式的制剂。此类流体形式包括溶液剂、混悬剂和乳剂。
此外，本发明的化合物可以经由经皮施用给予。经皮组合物可以具有乳膏剂、洗剂、气雾剂和/或乳剂的形式。
术语胶囊是指由甲基纤维素、聚乙烯醇或变性明胶或淀粉组成的特殊容器或外壳，活性剂可以被包封在其中。典型地，硬壳胶囊由具有相对高凝胶强度的骨骼和猪皮肤明胶的混合物制备。胶囊本身可以含有少量的着色剂、乳浊剂、软化剂和防腐剂。
片剂意指含有活性组分与合适增量剂的压缩或浇铸固体剂型。片剂可以通过压缩通过湿法造粒、干法造粒或压实所获得的混合物或颗粒来生产，这是本领域技术人员已知的。
口服凝胶剂是指分散或溶解在亲水性半固体基质中的活性组分。
用于组合物的粉剂是指含有活性组分和可以悬浮在水或汁中的合适的增量剂的粉末混合物。
合适的增量剂是通常形成组合物或剂型的最大部分的物质。合适的增量剂包括糖诸如乳糖、蔗糖、甘露糖醇和山梨糖醇；源自小麦、玉米、稻和马铃薯的淀粉；和纤维素诸如微晶纤维素。组合物中增量剂的量可以在约5％至约95％/总组合物的重量、优选地约25％至约75％/重量并且进一步优选地约30％至约60％/重量的范围。
术语崩解剂是指添加至组合物以便支持药用物质的崩解和释放的材料。合适的崩解剂包括淀粉、可溶于冷水中的改性淀粉，诸如羧甲基淀粉钠；天然和合成树胶，诸如刺槐豆胶、caraya、瓜尔胶、黄芪胶和琼脂；纤维素衍生物，诸如甲基纤维素和羧甲基纤维素钠、微晶纤维素和交联微晶纤维素，诸如交联羧甲基纤维素钠；海藻酸盐，诸如海藻酸和海藻酸钠；粘土，诸如膨润土和发泡混合物。组合物中所使用的崩解剂的量可以在约2％至20％/组合物的重量并且进一步优选地约5％至约10％/重量的范围。
粘结剂表征相互粘结或“粘合”粉末的物质，并且因此它们在制剂中用作“胶水”。粘结剂添加已经可用于增量剂或崩解剂中的内聚淀粉。合适的粘结剂包括糖，诸如蔗糖；源自小麦、玉米、稻和马铃薯的淀粉；天然树胶，诸如阿拉伯树胶、明胶和黄芪胶；海草的衍生物诸如海藻酸、海藻酸钠和海藻酸钙铵，纤维素材料诸如甲基纤维素和羧甲基纤维素钠以及羟丙基甲基纤维素，聚乙烯吡咯烷酮和无机化合物诸如硅酸镁铝。组合物中粘结剂的量可以在约2％至约20％/总组合物的重量、优选地约3％至约10％/重量并且进一步优选地约3％至约6％/重量的范围。
术语润滑剂是指添加至剂型以便通过减少摩擦允许片剂、颗粒等在压缩之后从浇铸模具或压制模具释放的物质。合适的润滑剂包括金属硬脂酸盐，诸如硬脂酸镁、硬脂酸钙或硬脂酸钾；硬脂酸；具有高熔点的蜡和水溶性润滑剂，诸如氯化钠、苯甲酸钠、乙酸钠、油酸钠、聚乙二醇和D,L-亮氨酸。由于润滑剂必须存在于颗粒的表面上以及颗粒与压片机的零件之间的事实，因此它们典型地在压缩前的最后步骤期间添加。组合物中润滑剂的量可以在约0.2％至约5％/总组合物的重量、优选地约0.5％至约2％/重量并且进一步优选地约0.3％至约1.5％/重量的范围。
润滑剂是防止结块和改进颗粒的流动特性的材料，使得流动顺畅且均匀。合适的润滑剂包括二氧化硅和滑石。组合物中润滑剂的量可以在约0.1％至5％/总组合物的重量、优选地约0.5％至约2％/重量的范围。
着色剂是使组合物或剂型着色的辅助剂。此类辅助剂可以包括具有食品质量的着色剂，其被吸附在合适的吸附手段上，诸如粘土或氧化铝。所使用的着色剂的量可以在约0.1％至5％/组合物的重量并且优选地约0.1％至约1％/重量变化。
如本文所用，转谷氨酰胺酶抑制剂的“药学有效量”是对于在体外处理的细胞中或在体内治疗的患者中实现期望的生理学结果的有效的量或活性。具体地，药学有效量是此种量，其足够用于抑制与转谷氨酰胺酶2相关的临床定义的病理过程中的一种或多种持续一定时间段。有效量可以根据具体的式(I)的化合物而变化，并且另外取决于与待治疗的受试者相关的多个因素和病症以及疾病的严重程度。例如，如果要在体内给予抑制剂，则因素诸如患者的年龄、体重和健康状况以及获得自临床前动物研究的剂量反应曲线和有关毒性的数据是将要考虑的。如果使呈本文所描述的式(I)的化合物的形式的抑制剂在体内与细胞接触，将设计多个临床前体外研究以便确定参数诸如吸收、半衰期、剂量、毒性等。确定给定药学活性成分的药学有效量是本领域技术人员的普通技能的一部分。
实施例
实施例中所使用的以下缩写具有以下含义。
Boc(叔丁氧基羰基)、BocOSu(N-叔丁氧基羰基氧基-琥珀酰亚胺)、DCM(二氯甲烷)、DMAP(4-(二甲基氨基)-吡啶)、TEA(三乙胺)、DMF(二甲基甲酰胺)、DMP(戴斯-马丁氧化剂)、DIPEA(N-乙基二异丙胺)、Glu(谷氨酸)、EDC(1-乙基-3-(3'-二甲基氨基丙基)碳二亚胺)、TFA(三氟乙酸)、THF(四氢呋喃)、EtOAc(乙酸乙酯)、HATU(1-[双(二甲基氨基)亚甲基]-1H-1,2,3-三唑并[4,5-b]吡啶鎓3-氧化物六氟磷酸盐)、HOBt(羟基苯并三唑)、MTBE(甲基叔丁基醚)、tBu(叔丁基)，
化学实施例
以下实施例旨在用所选择的化合物说明本发明，而不将本知识产权的保护范围局限于这些具体实施例。对于本领域技术人员明显的是，根据类似合成方式产生的类似化合物和化合物落入本知识产权的保护范围。
实施例II.合成方法II
方案II-1
1 化合物ZED1657的制备
将30.0g(214mmol)的2-羟基-3-硝基吡啶和40.5g(2当量)的氯乙酸悬浮在600mL水中。在40℃下，添加245g(3当量)磷酸三钠十二水合物，并且将反应在室温下搅拌过夜。添加250mL HCl(32％)，并且将悬浮液在4℃下再搅拌过夜。将沉淀物过滤并且干燥。收率：41.2g，97％ ESI-MS：199.3[M+H]+
2 化合物ZED3905的制备
将17.0g(85.8mmol)的ZED1657、16.1g(1当量)的2-金刚烷胺盐酸盐和11.6g(1当量)的HOBt溶解于200mL DMF和17.9mL(1.2当量)DIPEA中。添加18.1g(1.1当量)的1-乙基-3-(3'-二甲基氨基丙基)碳二亚胺盐酸盐，并且将反应在室温下搅拌过夜。将溶剂蒸发，并且将残余物溶解于500mL DCM中。将溶液用各200mL柠檬酸溶液(10％)、NaHCO3溶液(10％)和盐水洗涤。将有机相经Na2SO4干燥，过滤并且将溶剂蒸发。
收率：24.1g，85％ ESI-MS：332.4[M+H]+
3 化合物ZED3906的制备
将24.2g(73.0mmol)的ZED3905悬浮于600mL MeOH中，然后添加2.42g的活性炭载钯(10％)(未还原)。将悬浮液在室温下在氢气气氛下搅拌过夜。将催化剂过滤，并且将溶剂蒸发。收率：15.7g，71％ESI-MS：302.4[M+H]+
方案II-2
化合物ZED788的制备
将12.0g的Boc-L-Glu-OtBu(39.6mmol)和7.09g的碳酸铯(21.8mmol，0.55当量)悬浮于100ml的DMF中并且在室温下搅拌1h。添加2.47ml碘甲烷(39.6mmol)，并且将混合物在室温下搅拌过夜。将溶剂蒸发，并且将残余物溶解于乙酸乙酯中并且用各柠檬酸溶液(10％)、NaHCO3溶液(10％)和盐水洗涤两次。将有机相经Na2SO4干燥，过滤并且将溶剂蒸发。将粗产物不经进一步纯化而使用。
收率：13.4g，>100％
ESI-MS：318.3[M+H]+
化合物ZED720的制备
将13.4g的ZED788(～39,6mmol)和986mg的N,N-二甲基-4-氨基吡啶(DMAP)溶解于30ml的乙腈中。添加在100ml的乙腈中的17.6g的二碳酸二叔丁酯(77.1mmol)，并且将溶液在室温下搅拌过夜。将溶剂蒸发，并且将残余物溶解于乙酸乙酯中并且用各柠檬酸溶液(10％)、NaHCO3溶液(10％)和盐水洗涤两次。将有机相经Na2SO4干燥，过滤并且将溶剂蒸发。将粗产物不经进一步纯化而使用。
收率：13.7g，83％
ESI-MS：418.3[M+H]+
化合物ZED721的制备
将13.7g的ZED720(32.8mmol)溶解于200ml的干燥乙醚中并且在氩气气氛下冷却至-78℃。逐滴添加36.1ml的二异丁基氢化铝(1M，在己烷中)，并且将溶液在-78℃下搅拌30min，然后用酒石酸钾钠(罗谢尔盐)溶液淬灭。将有机层分离，经Na2SO4干燥，过滤，并且浓缩至干燥。将粗产物不经进一步纯化而使用。
收率：13.3g，>100％
ESI-MS：388.3[M+H]+
4 化合物ZED3632的制备
将15.0g(38.7mmol)的醛(S)-叔丁基2-(双(叔丁氧基羰基)氨基)-5-氧代戊酸酯(ZED721)溶解于60mL DCM中。在0℃下，添加2.42mL(1.05当量)甲基异氰化物和2.33mL(1.05当量)乙酸，并且将反应在室温下搅拌过夜。添加75mL TFA，并且将反应再搅拌3h。将溶剂蒸发，并且将残余物溶解于40mL DMF中。添加13.2mL(2当量)DIPEA和10.4g(46.6mmol)在10mL DMF中的二碳酸二叔丁酯，并且将反应在室温下搅拌过夜。将溶剂蒸发，并且将残余物溶解于DCM中。在用NaHCO3溶液(1.05当量，在水中)萃取之后，将1.5当量柠檬酸添加至水相中，随后用DCM再萃取。将有机相经Na2SO4干燥，过滤并且将溶剂蒸发。将残余物通过快速色谱法纯化。
收率：12.5g，95％
ESI-MS：333.5[M+H]+
5 化合物ZED3907的制备
将19.8g(59.5mmol)的ZED3632、22.6g(1当量)HATU和17.9g(1当量)ZED3906溶解于400mL DMF和20.8mL DIPEA(2当量)中并且在45℃下搅拌过夜。将溶剂蒸发；将残余物溶解于200mL EtOAc中，并且用各150mL柠檬酸溶液(10％)、NaHCO3溶液(10％)和盐水洗涤两次。将有机相经Na2SO4干燥，过滤并且将溶剂蒸发。
收率：27.4g，75％
ESI-MS：616.4[M+H]+
6 化合物ZED3264的制备
将480mg(0.78mmol)的ZED3907溶解于4ml DCM/TFA(1:1)中并且在室温下搅拌1h。将溶剂蒸发，并且将残余物溶解于4ml DMF中。添加137mg(1当量)3-甲基苯并[b]呋喃-2-甲酸、296mg(1当量)HATU和272μl(2当量)DIPEA，并且将反应在室温下搅拌过夜。将溶剂蒸发；将残余物溶解于20mL EtOAc中，并且用各10mL柠檬酸溶液(10％)、NaHCO3溶液(10％)和盐水洗涤。将有机相经Na2SO4干燥，过滤并且将溶剂蒸发。
收率：409mg，78％
ESI-MS：674.4[M+H]+
7 化合物ZED3266的制备
将409mg(0.61mmol)的ZED3264溶解于5ml MeOH中。添加126mg(1.5当量)碳酸钾，并且将反应在室温下搅拌1h。将溶液用DCM稀释并且用水洗涤。将有机相经Na2SO4干燥，过滤并且将溶剂蒸发。
收率：377mg，98％
ESI-MS：632.4[M+H]+
8 化合物II-3的制备
将377mg(0.60mmol)的ZED3266溶解于2ml DMF中。添加405mg(1.6当量)戴斯-马丁氧化剂(DMP)，并且将反应在室温下搅拌超过2h。将沉淀物过滤掉并且将滤液蒸发。将残余物通过HPLC纯化。
收率：314mg，67％
ESI-MS：630.4[M+H]+
1H-NMR(DMSO-D6,500MHz,δ[ppm]:1.46//1.98(d//d,2H//2H,金刚烷基-C4-H2),1.68//1.78(m,4H,金刚烷基-C4-H2),1.71(m,2H,金刚烷基-C1-H),1.75(m,2H,金刚烷基-C6-H2),1.78(m,2H,金刚烷基-C5-H),2.05//2.16(m//m,1H//1H,β-CH2),2.53(s,3H,苯并呋喃-CH3),2.64(d,3H,酰胺-N-CH3),2.96(t,2H,γ-CH2),3.82(m,1H,金刚烷基-C2-H),4.64(s,2H,N-CH2),4.70(ddd,1H,α-CH2),6.25(t,1H,吡啶酮-C5-H),7.33(d,1H,吡啶酮-C6-H),7.36(t,1H,苯并呋喃-CH),7.51(t,1H,苯并呋喃-CH),7.63(d,1H,苯并呋喃-CH),7.76(d,1H,苯并呋喃-CH),8.06(d,1H,金刚烷基-NH),8.21(d,1H,吡啶酮-C4-H),8.54(q,1H,甲基酰胺-NH),8.87(d,1H,α-NH),9.36(s,1H,吡啶酮-NH)。
13C-NMR(DMSO-D6,500MHz,δ[ppm]:8.62(苯并呋喃-CH3),24.50(β-CH2),25.37(酰胺-N-CH3),26.57//26.62(金刚烷基-C5-H),30.83(金刚烷基-C4-H2),31.35(金刚烷基-C1-H),33.61(γ-CH2),36.66(金刚烷基-C4’-H2),37.01(金刚烷基-C6-H2),51.64(N-CH2),52.80(α-CH2),53.24(金刚烷基-C2-H),104.51(吡啶酮-C5-H),111.55(苯并呋喃-CH),121.09(苯并呋喃-CH),121.72(苯并呋喃-Cq),122.53(吡啶酮-C4-H),123.19(苯并呋喃-CH),127.28(吡啶酮-N-Cq),127.89(苯并呋喃-CH),129.02(苯并呋喃-Cq),133.27(吡啶酮-C6-H),142.31(苯并呋喃-Cq),152.68(苯并呋喃-Cq),156.55(吡啶酮-C＝O),159.59(苯并呋喃-C＝O),161.32(C＝O-NH-CH3),165.65(C＝O-金刚烷基酰胺),170.42(C＝O-NH-吡啶酮),198.06(C＝O-甲基酰胺)。
9 化合物II-2的制备
向在8mL的乙腈中的化合物II-2的α-羟基酯前体(242mg，0.39mmol，通过在根据化合物ZED3264的步骤6中使用苯并呋喃-2-甲酸制备)中添加1mg的TEMPO(2,2,6,6-四甲基哌啶-1-氧基，1mol％)。在0℃下添加56mg的次氯酸钙(1当量)并且将反应混合物在25℃下搅拌2h。将悬浮液过滤，用乙酸乙酯稀释并且用NaHCO3溶液(10％)和盐水洗涤。将有机相经Na2SO4干燥，过滤并且将溶剂蒸发。将残余物通过HPLC纯化。
收率：102mg，42％
ESI-MS：616.3[M+H]+
10 化合物II-4的制备
向在4ml DMSO中的化合物II-4的α-羟基酯前体(124mg，0.19mmol，通过在根据化合物ZED3264的步骤6中使用3-氯苯并呋喃-2-甲酸制备)中添加106mg的2-碘酰苯甲酸(IBX，2当量)，并且将反应混合物在室温下搅拌3h。添加NaHCO3溶液(10％)并且将悬浮液用EtOAc萃取。将有机相经Na2SO4干燥，过滤并且将溶剂蒸发。将残余物通过HPLC纯化。
收率：37mg，30％(最后步骤)
ESI-MS：650.3/652.3[M+H]+
11 化合物II-5的制备
化合物II-5的合成根据化合物II-3进行，在步骤6(根据ZED3264)中使用4-溴-1-苯并呋喃-2-甲酸代替3-甲基苯并[b]呋喃-2-甲酸。
收率：69mg，72％(最后步骤)
ESI-MS：694.3/696.3[M+H]+
12 化合物II-6的制备
化合物II-6的合成根据化合物II-3进行，在步骤6(根据ZED3264)中使用苯并[b]噻吩-2-甲酸代替3-甲基苯并[b]呋喃-2-甲酸。
收率：287mg，76％(最后步骤)
ESI-MS：632.3[M+H]+
13 化合物II-7的制备
化合物II-7的合成根据化合物II-3进行，在步骤6(根据ZED3264)中使用5-溴苯并[b]噻吩-2-甲酸代替3-甲基苯并[b]呋喃-2-甲酸。
收率：145mg，59％(最后步骤)
ESI-MS：710.2/712.2[M+H]+
14 化合物II-8的制备
化合物II-8的合成根据化合物II-3进行，在步骤6(根据ZED3264)中使用7-氟苯并[b]噻吩-2-甲酸代替3-甲基苯并[b]呋喃-2-甲酸。
收率：78mg，71％(最后步骤)
ESI-MS：650.3[M+H]+
15 化合物II-9的制备
化合物II-9的合成根据化合物II-3进行，在步骤6(根据ZED3264)中使用1H-吲哚-2-甲酸代替3-甲基苯并[b]呋喃-2-甲酸。
收率：57mg，69％(最后步骤)
ESI-MS：615.4[M+H]+
16 化合物II-10的制备
化合物II-10的合成根据化合物II-3进行，在步骤6(根据ZED3264)中使用4,5-二氟-1H-吲哚-2-甲酸代替3-甲基苯并[b]呋喃-2-甲酸。
收率：47mg，65％(最后步骤)
ESI-MS：651.3[M+H]+
17 化合物II-11的制备
化合物II-11的合成根据化合物II-3进行，在步骤6(根据ZED3264)中使用3-甲基-1H-吲哚-2-甲酸代替3-甲基苯并[b]呋喃-2-甲酸。
收率：58mg，72％(最后步骤)
ESI-MS：629.4[M+H]+
18 化合物II-12的制备
化合物II-12的合成根据化合物II-3进行，在步骤6(根据ZED3264)中使用1H-苯并[d]咪唑-2-甲酸代替3-甲基苯并[b]呋喃-2-甲酸。
收率：27mg，48％(最后步骤)
ESI-MS：616.4[M+H]+
19 化合物II-13的制备
化合物II-13的合成根据化合物II-3进行，在步骤6(根据ZED3264)中使用2,3-二氢-1H-茚-2-甲酸代替3-甲基苯并[b]呋喃-2-甲酸。
收率：38mg，61％(最后步骤)
ESI-MS：616.4[M+H]+
20 化合物II-14的制备
化合物II-14的合成根据化合物II-3进行，在步骤6(根据ZED3264)中使用2-溴-4-甲基噻唑-5-甲酸代替3-甲基苯并[b]呋喃-2-甲酸。
收率：98mg，70％(最后步骤)
ESI-MS：675.2/677.2[M+H]+
21 化合物II-15的制备
化合物II-15的合成根据化合物II-3进行，在步骤6(根据ZED3264)中使用4-甲基-2-(三氟甲基)噻唑-5-甲酸代替3-甲基苯并[b]呋喃-2-甲酸。
收率：67mg，51％(最后步骤)
ESI-MS：665.4[M+H]+
22 化合物II-16的制备
化合物II-16的合成根据化合物II-3进行，在步骤6(根据ZED3264)中使用4-溴-2-(三氟甲基)噻唑-5-甲酸代替3-甲基苯并[b]呋喃-2-甲酸。
收率：136mg，63％(最后步骤)
ESI-MS：729.3/731.3[M+H]+
23 化合物II-17的制备
化合物II-17的合成根据化合物II-3进行，在步骤6(根据ZED3264)中使用2,4-二氯噻唑-5-甲酸代替3-甲基苯并[b]呋喃-2-甲酸。
收率：102mg，71％(最后步骤)
ESI-MS：651.2/653.2[M+H]+
24 化合物II-18的制备
化合物II-18的合成根据化合物II-3进行，在步骤6(根据ZED3264)中使用2-甲氧基-4-甲基噻唑-5-甲酸代替3-甲基苯并[b]呋喃-2-甲酸。
收率：56mg，63％(最后步骤)
ESI-MS：627.3[M+H]+
25 化合物II-19的制备
化合物II-19的合成根据化合物II-3进行，在步骤6(根据ZED3264)中使用4-甲基-2-苯基噻唑-5-甲酸代替3-甲基苯并[b]呋喃-2-甲酸。
收率：46mg，67％(最后步骤)
ESI-MS：673.4[M+H]+
26 化合物II-20的制备
化合物II-20的合成根据化合物II-3进行，在步骤6(根据ZED3264)中使用2,4-二甲基噻唑-5-甲酸代替3-甲基苯并[b]呋喃-2-甲酸。
收率：216mg，77％(最后步骤)
ESI-MS：611.4[M+H]+
27 化合物II-21的制备
化合物II-21的合成根据化合物II-3进行，在步骤6(根据ZED3264)中使用5-溴-3-甲基噻吩-2-甲酸代替3-甲基苯并[b]呋喃-2-甲酸。
收率：178mg，79％(最后步骤)
ESI-MS：674.2/676.2.4[M+H]+
28 化合物II-22的制备
化合物II-22的合成根据化合物II-3进行，在步骤6(根据ZED3264)中使用3,5-二溴噻吩-2-甲酸代替3-甲基苯并[b]呋喃-2-甲酸。
收率：89mg，67％(最后步骤)
ESI-MS：738.2/740.2/742.2[M+H]+
29 化合物II-23的制备
化合物II-23的合成根据化合物II-3进行，在步骤6(根据ZED3264)中使用5-溴噻吩-2-甲酸代替3-甲基苯并[b]呋喃-2-甲酸。
收率：141mg，72％(最后步骤)
ESI-MS：660.2/662.2[M+H]+
30 化合物II-24的制备
化合物II-24的合成根据化合物II-3进行，在步骤6(根据ZED3264)中使用5-氯噻吩-2-甲酸代替3-甲基苯并[b]呋喃-2-甲酸。
收率：117mg，78％(最后步骤)
ESI-MS：616.3/618.3[M+H]+
31 化合物II-25的制备
化合物II-25的合成根据化合物II-3进行，在步骤6(根据ZED3264)中使用5-溴-3-甲基呋喃-2-甲酸代替3-甲基苯并[b]呋喃-2-甲酸。
收率：173mg，72％(最后步骤)
ESI-MS：658.2/660.2[M+H]+
32 化合物II-26的制备
化合物II-26的合成根据化合物II-3进行，在步骤6(根据ZED3264)中使用5-氯呋喃-2-甲酸代替3-甲基苯并[b]呋喃-2-甲酸。
收率：127mg，56％(最后步骤)
ESI-MS：600.3/602.3[M+H]+
33 化合物II-27的制备
化合物II-27的合成根据化合物II-3进行，在步骤6(根据ZED3264)中使用5-氯噻吩-3-甲酸代替3-甲基苯并[b]呋喃-2-甲酸。
收率：112mg，65％(最后步骤)
ESI-MS：616.3/618.3[M+H]+
34 化合物II-28的制备
化合物II-28的合成根据化合物II-3进行，在步骤6(根据ZED3264)中使用2,5-二氯噻吩-3-甲酸代替3-甲基苯并[b]呋喃-2-甲酸。
收率：319mg，77％(最后步骤)
ESI-MS：650.3/652.3[M+H]+
35 化合物II-29的制备
化合物II-29的合成根据化合物II-3进行，在步骤6(根据ZED3264)中使用2,5-二溴噻吩-3-甲酸代替3-甲基苯并[b]呋喃-2-甲酸。
收率：98mg，52％(最后步骤)
ESI-MS：738.2/740.2/742.2[M+H]+
36 化合物II-30的制备
化合物II-30的合成根据化合物II-3进行，在步骤6(根据ZED3264)中使用5-溴噻吩-3-甲酸代替3-甲基苯并[b]呋喃-2-甲酸。
收率：171mg，73％(最后步骤)
ESI-MS：660.2/662.2[M+H]+
37 化合物II-31的制备
化合物II-31的合成根据化合物II-3进行，在步骤6(根据ZED3264)中使用2-氯-5-甲基噻唑-4-甲酸代替3-甲基苯并[b]呋喃-2-甲酸。
收率：32mg，41％(最后步骤)
ESI-MS：631.3/633.3[M+H]+
38 化合物II-32的制备
化合物II-32的合成根据化合物II-3进行，在步骤6(根据ZED3264)中使用2,5-二氯噻唑-4-甲酸代替3-甲基苯并[b]呋喃-2-甲酸。
收率：41mg，35％(最后步骤)
ESI-MS：651.2/653.2[M+H]+
39 化合物II-33的制备
化合物II-33的合成根据化合物II-3进行，在步骤6(根据ZED3264)中使用2,5-二溴噻唑-4-甲酸代替3-甲基苯并[b]呋喃-2-甲酸。
收率：21mg，32％(最后步骤)
ESI-MS：739.2/741.2/743.2[M+H]+
40 化合物II-34的制备
化合物II-34的合成根据化合物II-3进行，在步骤6(根据ZED3264)中使用2-溴-5-甲基噻唑-4-甲酸代替3-甲基苯并[b]呋喃-2-甲酸。
收率：42mg，57％(最后步骤)
ESI-MS：675.2/677.2[M+H]+
41 化合物II-35的制备
化合物II-35的合成根据化合物II-3进行，在步骤6(根据ZED3264)中使用2-溴噻唑-4-甲酸代替3-甲基苯并[b]呋喃-2-甲酸。
收率：66mg，46％(最后步骤)
ESI-MS：661.2/663.2[M+H]+
42 化合物II-36的制备
化合物II-36的合成根据化合物II-3进行，在步骤6(根据ZED3264)中使用2-氯噻唑-4-甲酸代替3-甲基苯并[b]呋喃-2-甲酸。
收率：74mg，58％(最后步骤)
ESI-MS：617.3/619.3[M+H]+
43 化合物II-37的制备
化合物II-37的合成根据化合物II-3进行，在步骤6(根据ZED3264)中使用2,5-二甲基呋喃-3-甲酸代替3-甲基苯并[b]呋喃-2-甲酸。
收率：152mg，73％(最后步骤)
ESI-MS：594.4[M+H]+
44 化合物II-38的制备
化合物II-38的合成根据化合物II-3进行，在步骤6(根据ZED3264)中使用4,5-二甲基噻唑-2-甲酸代替3-甲基苯并[b]呋喃-2-甲酸。
收率：46mg，38％(最后步骤)
ESI-MS：611.4[M+H]+
45 化合物II-39的制备
化合物II-39的合成根据化合物II-3进行，在步骤6(根据ZED3264)中使用4-溴噻唑-2-甲酸代替3-甲基苯并[b]呋喃-2-甲酸。
收率：84mg，68％(最后步骤)
ESI-MS：661.2/663.2[M+H]+
46 化合物II-40的制备
化合物II-40的合成根据化合物II-3进行，在步骤6(根据ZED3264)中使用4-溴噻吩-2-甲酸代替3-甲基苯并[b]呋喃-2-甲酸。
收率：163mg，73％(最后步骤)
ESI-MS：660.2/662.2[M+H]+
47 化合物II-41的制备
化合物II-41的合成根据化合物II-3进行，在步骤6(根据ZED3264)中使用4-溴-3-甲基噻吩-2-甲酸代替3-甲基苯并[b]呋喃-2-甲酸。
收率：114mg，68％(最后步骤)
ESI-MS：674.2/676.2[M+H]+
48 化合物II-42的制备
化合物II-42的合成根据化合物II-3进行，在步骤6(根据ZED3264)中使用3-溴噻吩-2-甲酸代替3-甲基苯并[b]呋喃-2-甲酸。
收率：149mg，76％(最后步骤)
ESI-MS：660.2/662.2[M+H]+
49 化合物II-43的制备
化合物II-43的合成根据化合物II-3进行，在步骤6(根据ZED3264)中使用3-氯-4-甲基噻吩-2-甲酸代替3-甲基苯并[b]呋喃-2-甲酸。
收率：110mg，64％(最后步骤)
ESI-MS：630.3/632.3[M+H]+
50 化合物II-44的制备
化合物II-44的合成根据化合物II-3进行，在步骤6(根据ZED3264)中使用4-溴-5-氯噻吩-2-甲酸代替3-甲基苯并[b]呋喃-2-甲酸。
收率：126mg，59％(最后步骤)
ESI-MS：694.2/696.2/698.2[M+H]+
51 化合物II-45的制备
化合物II-45的合成根据化合物II-3进行，在步骤6(根据ZED3264)中使用4,5-二溴噻吩-2-甲酸代替3-甲基苯并[b]呋喃-2-甲酸。
收率：89mg，51％(最后步骤)
ESI-MS：738.2/740.2/742.2[M+H]+
52 化合物II-46的制备
化合物II-46的合成根据化合物II-3进行，在步骤6(根据ZED3264)中使用4,5-二溴-3-甲氧基噻吩-2-甲酸代替3-甲基苯并[b]呋喃-2-甲酸。
收率：59mg，40％(最后步骤)
ESI-MS：768.2/770.2/772.2[M+H]+
53 化合物II-47的制备
化合物II-47的合成根据化合物II-3进行，在步骤6(根据ZED3264)中使用4-溴呋喃-2-甲酸代替3-甲基苯并[b]呋喃-2-甲酸。
收率：90mg，69％(最后步骤)
ESI-MS：644.3/646.3[M+H]+
54 化合物II-48的制备
化合物II-48的合成根据化合物II-3进行，在步骤6(根据ZED3264)中使用4,5-二溴呋喃-2-甲酸代替3-甲基苯并[b]呋喃-2-甲酸。
收率：72mg，56％(最后步骤)
ESI-MS：722.2/724.2/726.2[M+H]+
55 化合物II-49的制备
化合物II-49的合成根据化合物II-3进行，在步骤6(根据ZED3264)中使用4,5-二氯噻吩-2-甲酸代替3-甲基苯并[b]呋喃-2-甲酸。
收率：55mg，48％(最后步骤)
ESI-MS：650.3/652.3[M+H]+
56 化合物II-50的制备
化合物II-50的合成根据化合物II-3进行，在步骤6(根据ZED3264)中使用(S)-1-乙酰基吡咯烷-2-甲酸代替3-甲基苯并[b]呋喃-2-甲酸。
收率：190mg，78％(最后步骤)
ESI-MS：611.4[M+H]+
57 化合物II-51的制备
化合物II-51的合成根据化合物II-3进行，在步骤6(根据ZED3264)中使用1-甲基-1H-1,2,3-三唑-5-甲酸代替3-甲基苯并[b]呋喃-2-甲酸。
收率：28mg，35％(最后步骤)
ESI-MS：581.4[M+H]+
58 化合物II-52的制备
化合物II-52的合成根据化合物II-3进行，在步骤6(根据ZED3264)中使用2H-四唑-5-甲酸代替3-甲基苯并[b]呋喃-2-甲酸。
收率：23mg，31％(最后步骤)
ESI-MS：568.4[M+H]+
59 化合物II-53的制备
化合物II-53的合成根据化合物II-3进行，在步骤6(根据ZED3264)中使用吡嗪-2-甲酸代替3-甲基苯并[b]呋喃-2-甲酸。
收率：79mg，74％(最后步骤)
ESI-MS：578.3[M+H]+
60 化合物II-54的制备
化合物II-54的合成根据化合物II-3进行，在步骤6(根据ZED3264)中使用(S)-1-甲基吡咯烷-2-甲酸代替3-甲基苯并[b]呋喃-2-甲酸。
收率：68mg，82％(最后步骤)
ESI-MS：583.4[M+H]+
61 化合物II-55的制备
化合物II-55的合成根据化合物II-3进行，在步骤6(根据ZED3264)中使用(S)-1-Boc-吡咯烷-3-甲酸代替3-甲基苯并[b]呋喃-2-甲酸。通过如以上所描述的脱保护(DCM/TFA)获得最终产物并且通过HPLC纯化。
收率：43mg，79％(最后步骤)
ESI-MS：569.4[M+H]+
62 化合物II-56的制备
化合物II-56的合成根据化合物II-3进行，在步骤6(根据ZED3264)中使用(2S,4S)-1-Boc-4-溴吡咯烷-2-甲酸代替3-甲基苯并[b]呋喃-2-甲酸。通过如以上所描述的脱保护(DCM/TFA)获得最终产物并且通过HPLC纯化。
收率：45mg，73％(最后步骤)
ESI-MS：647.3/649.3[M+H]+
63 化合物II-58的制备
化合物II-58的合成根据化合物II-3进行，在步骤6(根据ZED3264)中使用(S)-1-Boc-哌啶-2-甲酸代替3-甲基苯并[b]呋喃-2-甲酸。通过如以上所描述的脱保护(DCM/TFA)获得最终产物并且通过HPLC纯化。
收率：53mg，86％(最后步骤)
ESI-MS：583.4[M+H]+
64 化合物II-59的制备
化合物II-59的合成根据化合物II-3进行，在步骤6(根据ZED3264)中使用(R)-1-Boc-哌啶-3-甲酸代替3-甲基苯并[b]呋喃-2-甲酸。通过如以上所描述的脱保护(DCM/TFA)获得最终产物并且通过HPLC纯化。
收率：43mg，77％(最后步骤)
ESI-MS：583.4[M+H]+
65 化合物II-60的制备
化合物II-60的合成根据化合物II-3进行，在步骤6(根据ZED3264)中使用(R)-4-Boc-吗啉-3-甲酸代替3-甲基苯并[b]呋喃-2-甲酸。通过如以上所描述的脱保护(DCM/TFA)获得最终产物并且通过HPLC纯化。
收率：67mg，85％(最后步骤)
ESI-MS：585.4[M+H]+
66 化合物II-61的制备
化合物II-61的合成根据化合物II-3进行，在步骤6(根据ZED3264)中使用奎宁环-3-甲酸代替3-甲基苯并[b]呋喃-2-甲酸。
收率：24mg，54％(最后步骤)
ESI-MS：609.4[M+H]+
67 化合物II-62的制备
化合物II-62的合成根据化合物II-3进行，在步骤6(根据ZED3264)中使用5-硝基间苯二甲酸单甲酯代替3-甲基苯并[b]呋喃-2-甲酸。
收率：57mg，66％(最后步骤)
ESI-MS：679.3[M+H]+
68 化合物II-63的制备
化合物II-63的合成根据化合物II-3进行，在步骤6(根据ZED3264)中使用5-硝基烟酸代替3-甲基苯并[b]呋喃-2-甲酸。
收率：76mg，65％(最后步骤)
ESI-MS：622.3[M+H]+
69 化合物II-64的制备
化合物II-64的合成根据化合物II-3进行，在步骤6(根据ZED3264)中使用3,5-吡啶二甲酸代替3-甲基苯并[b]呋喃-2-甲酸。
收率：16mg，52％(最后步骤)
ESI-MS：621.3[M+H]+
70 化合物II-65的制备
化合物II-65的合成根据化合物II-3进行，在步骤6(根据ZED3264)中使用5-(甲氧基羰基)烟酸代替3-甲基苯并[b]呋喃-2-甲酸。
收率：34mg，62％(最后步骤)
ESI-MS：635.3[M+H]+
71 化合物II-66的制备
化合物II-66的合成根据化合物II-3进行，在步骤6(根据ZED3264)中使用6-甲基咪唑并[2,1-b]噻唑-5-甲酸代替3-甲基苯并[b]呋喃-2-甲酸。
收率：45mg，37％(最后步骤)
ESI-MS：636.4[M+H]+
72 化合物II-67的制备
化合物II-67的合成根据化合物II-3进行，在步骤2(根据ZED3905)中使用N-甲基-2-金刚烷胺代替2-金刚烷胺。
收率：66mg，45％(最后步骤)
ESI-MS：644.4[M+H]+
73 化合物II-68的制备
化合物II-68的合成根据化合物II-3进行，在步骤2(根据ZED3905)中使用5-羟基-2-金刚烷胺代替2-金刚烷胺。
收率：21mg，34％(最后步骤)
ESI-MS：646.4[M+H]+
74 化合物II-69的制备
化合物II-69的合成根据化合物II-3进行，在步骤2(根据ZED3905)中使用5-氟-2-金刚烷胺代替2-金刚烷胺。
收率：48mg，57％(最后步骤)
ESI-MS：648.4[M+H]+
75 化合物II-70的制备
化合物II-70的合成根据化合物II-3进行，在步骤2(根据ZED3905)中使用5-氯-2-金刚烷胺代替2-金刚烷胺。
收率：45mg，35％(最后步骤)
ESI-MS：664.3/666.3[M+H]+
76 化合物II-71的制备
化合物II-71的合成根据化合物II-3进行，在步骤2(根据ZED3905)中使用5-溴-2-金刚烷胺代替2-金刚烷胺。
收率：31mg，34％(最后步骤)
ESI-MS：708.3/710.3[M+H]+
77 化合物II-72的制备
化合物II-72的合成根据化合物II-3进行，在步骤2(根据ZED3905)中使用5-甲基-2-金刚烷胺代替2-金刚烷胺。
收率：68mg，54％(最后步骤)
ESI-MS：644.4[M+H]+
78 化合物II-73的制备
化合物II-73的合成根据化合物II-3进行，在步骤2(根据ZED3905)中使用2-氨基金刚烷-2-甲腈代替2-金刚烷胺。
收率：26mg，46％(最后步骤)
ESI-MS：655.4[M+H]+
79 化合物II-74的制备
化合物II-74的合成根据化合物II-3进行，在步骤2(根据ZED3905)中使用2-氨基金刚烷-2-甲酸2-甲基酯代替2-金刚烷胺。
收率：38mg，61％(最后步骤)
ESI-MS：688.4[M+H]+
80 化合物II-87的制备
化合物II-87的合成根据化合物II-3进行，在步骤2(根据ZED3905)中使用1-金刚烷甲基胺代替2-金刚烷胺。
收率：43mg，53％(最后步骤)
ESI-MS：644.4[M+H]+
81 化合物II-88的制备
化合物II-88的合成根据化合物II-2进行，在步骤2(根据ZED3905)中使用1-金刚烷乙胺代替2-金刚烷胺。
收率：31mg，41％(最后步骤)
ESI-MS：644.4[M+H]+
82 化合物II-90的制备
化合物II-90的合成根据化合物II-3进行，在步骤2(根据ZED3905)中使用(±)-内-2-降冰片基胺代替2-金刚烷胺。
收率：67mg，65％(最后步骤)
ESI-MS：590.4[M+H]+
83 化合物II-92的制备
化合物II-92的合成根据化合物II-3进行，在步骤2(根据ZED3905)中使用(R)-(+)-冰片基胺代替2-金刚烷胺。
收率：52mg，66％(最后步骤)
ESI-MS：632.5[M+H]+
84 化合物II-94的制备
化合物II-94的合成根据化合物II-3进行，在步骤2(根据ZED3905)中使用外-2-氨基降冰片烷代替2-金刚烷胺。
收率：62mg，68％(最后步骤)
ESI-MS：590.4[M+H]+
85 化合物II-95的制备
化合物II-95的合成根据化合物II-3进行，在步骤2(根据ZED3905)中使用双环[2.2.1]庚烷-1-基胺代替2-金刚烷胺。
收率：14mg，32％(最后步骤)
ESI-MS：590.4[M+H]+
86 化合物II-96的制备
化合物II-96的合成根据化合物II-3进行，在步骤2(根据ZED3905)中使用双环[2.2.1]庚烷-7-基胺代替2-金刚烷胺。
收率：36mg，53％(最后步骤)
ESI-MS：590.4[M+H]+
87 化合物II-97的制备
化合物II-97的合成根据化合物II-3进行，在步骤2(根据ZED3905)中使用双环[2.2.1]庚-5-烯-2-胺代替2-金刚烷胺。
收率：21mg，44％(最后步骤)
ESI-MS：588.4[M+H]+
88 化合物II-98的制备
化合物II-98的合成根据化合物II-3进行，在步骤2(根据ZED3905)中使用双环[2.2.2]辛-2-基胺代替2-金刚烷胺。
收率：25mg，41％(最后步骤)
ESI-MS：604.4[M+H]+
89 化合物II-99的制备
化合物II-99的合成根据化合物II-3进行，在步骤2(根据ZED3905)中使用(R)-(-)-异冰片基胺代替2-金刚烷胺。
收率：27mg，48％(最后步骤)
ESI-MS：632.5[M+H]+
90 化合物II-100的制备
化合物II-100的合成根据化合物II-3进行，在步骤2(根据ZED3905)中使用(1R,2R,3R,5S)-(-)-异松蒎基胺代替2-金刚烷胺。
收率：17mg，39％(最后步骤)
ESI-MS：632.5[M+H]+
91 化合物II-101的制备
化合物II-101的合成根据化合物II-3进行，在步骤2(根据ZED3905)中使用(1S,2S,3S,5R)-(+)-异松蒎基胺代替2-金刚烷胺。
收率：25mg，41％(最后步骤)
ESI-MS：632.5[M+H]+
92 化合物II-103的制备
化合物II-103的合成根据化合物II-3进行，在步骤2(根据ZED3905)中使用3-氨基-4-高异扭曲烷代替2-金刚烷胺。
收率：12mg，28％(最后步骤)
ESI-MS：644.5[M+H]+
93 化合物II-104的制备
化合物II-104的合成根据化合物II-3进行，在步骤2(根据ZED3905)中使用1-氨基双金刚烷代替2-金刚烷胺。
收率：17mg，35％(最后步骤)
ESI-MS：682.5[M+H]+
94 化合物II-105的制备
化合物II-105的合成根据化合物II-3进行，在步骤2(根据ZED3905)中使用4-氨基双金刚烷代替2-金刚烷胺。
收率：8mg，26％(最后步骤)
ESI-MS：682.5[M+H]+
方案II-3新的构建单元
95 化合物ZED4893的制备
将500mg(3.57mmol)的2-羟基-3-硝基吡啶和818mg(1当量)的1-(溴甲基)金刚烷溶解于10mL DMF和1.24mL DIPEA(2当量)中并且在室温下搅拌过夜。将溶剂蒸发；将残余物溶解于30mL EtOAc中，并且用各10mL柠檬酸溶液(10％)、NaHCO3溶液(10％)和盐水洗涤两次。将有机相经Na2SO4干燥，过滤并且将溶剂蒸发。将残余物通过HPLC纯化。
收率：484mg，47％ ESI-MS：289.3[M+H]+
96 化合物ZED4894的制备
将484mg(1.68mmol)的ZED4893悬浮于30mL MeOH中，然后添加50mg的活性炭载钯(10％)(未还原)。将悬浮液在室温下在氢气气氛下搅拌3h。将催化剂过滤，并且将溶剂蒸发。
收率：339mg，78％
ESI-MS：259.4[M+H]+
97 化合物II-107的制备
化合物II-107的合成根据化合物II-3进行，在步骤5(根据ZED3907)中使用ZED4894代替ZED3906。
收率：41mg，49％(最后步骤)
ESI-MS：587.4[M+H]+
98 化合物II-108的制备
化合物II-108的合成根据化合物II-107进行，使用3-(溴甲基)-1-金刚烷醇代替1-(溴甲基)金刚烷(根据ZED4893)。
收率：16mg，36％(最后步骤)
ESI-MS：603.4[M+H]+
99 化合物II-109的制备
化合物II-109的合成根据化合物II-107进行，使用1-溴-3-(溴甲基)金刚烷代替1-(溴甲基)金刚烷(根据ZED4893)。
收率：24mg，41％(最后步骤)
ESI-MS：665.3/667.3[M+H]+
100 化合物II-110的制备
化合物II-110的合成根据化合物II-107进行，使用2-(溴甲基)金刚烷代替1-(溴甲基)金刚烷(根据ZED4893)。
收率：46mg，62％(最后步骤)
ESI-MS：587.4[M+H]+
101 化合物II-111的制备
化合物II-111的合成根据化合物II-3进行，在步骤6(根据ZED3264)中使用烟酸代替3-甲基苯并[b]呋喃-2-甲酸。
收率：65mg，46％(最后步骤)
ESI-MS：577.4[M+H]+
102 化合物II-112的制备
化合物II-112的合成根据化合物II-3进行，在步骤6(根据ZED3264)中使用异烟酸代替3-甲基苯并[b]呋喃-2-甲酸。
收率：47mg，52％(最后步骤)
ESI-MS：577.4[M+H]+
103 化合物II-113的制备
化合物II-113的合成根据化合物II-3进行，在步骤6(根据ZED3264)中使用哒嗪-4-甲酸代替3-甲基苯并[b]呋喃-2-甲酸。
收率：34mg，46％(最后步骤)
ESI-MS：578.4[M+H]+
104 化合物II-114的制备
化合物II-114的合成根据化合物II-3进行，在步骤6(根据ZED3264)中使用哒嗪-3-甲酸代替3-甲基苯并[b]呋喃-2-甲酸。
收率：43mg，56％(最后步骤)
ESI-MS：578.4[M+H]+
105 化合物II-115的制备
化合物II-115的合成根据化合物II-3进行，在步骤4(根据ZED3632)中使用环丙基异氰化物代替甲基异氰化物。
收率：47mg，64％(最后步骤)
ESI-MS：656.5[M+H]+
106 化合物II-116的制备
化合物II-116的合成根据化合物II-3进行，在步骤4(根据ZED3632)中使用戊基异氰化物代替甲基异氰化物。
收率：87mg，71％(最后步骤)
ESI-MS：686.5[M+H]+
107 化合物II-117的制备
化合物II-117的合成根据化合物II-3进行，在步骤4(根据ZED3632)中使用烯丙基异氰化物代替甲基异氰化物。
收率：42mg，63％(最后步骤)
ESI-MS：656.5[M+H]+
方案II-4
化合物10的制备
将15.0g(38.7mmol)的醛(S)-2-(双(叔丁氧基羰基)氨基)-5-氧代戊酸叔丁酯(ZED721)溶解于150ml DCM中。添加6.42ml(46.3mmol)三甲胺和7.37ml(79.9mmol)丙酮氰醇，并且将反应在室温下搅拌过夜。将溶液用各柠檬酸溶液(10％)和盐水洗涤两次。将有机相经Na2SO4干燥，过滤并且将溶剂蒸发。将残余物通过快速色谱法纯化。
收率：16.2g，>100％
ESI-MS：437.6[M+Na]+
化合物11的制备
在4℃下将16.2g(～38.6mmol)的氰醇10溶解于95ml MeOH中，并且添加1.91g(45.5mmol)氢氧化锂一水合物。逐滴添加18.6ml过氧化氢(35％)，并且将反应在室温下搅拌1.5h，然后用硫代硫酸钠溶液(5％)淬灭。将水相用DCM萃取。将合并的有机相经Na2SO4干燥，过滤并且将溶剂蒸发。将残余物通过快速色谱法纯化。
收率：8.61g，52％
ESI-MS：455.2[M+Na]+
化合物15的制备
将8.61g(19.9mmol)的羟基酰胺10溶解于55ml DCM中。添加3.45ml(24.9mmol)、1.91g(45.5mmol)三甲胺、2.12ml乙酸酐和62mg(0.50mmol)DMAP，并且将反应在室温下搅拌3h。在用水和盐水洗涤之后，将有机相经Na2SO4干燥，过滤并且将溶剂蒸发。产物通过添加己烷从MTBE溶液中沉淀。
收率：8.08g，86％
ESI-MS：475.5[M+H]+
化合物16的制备
将8.08g(17.0mmol)的15溶解于140ml DCM/TFA(1:1)中并且在室温下搅拌3h。将溶剂蒸发，并且将残余物溶解于40ml DMF中。添加5.80ml(2当量)DIPEA和4.55g(20.4mmol)在20ml DMF中的二碳酸二叔丁酯，并且将反应在室温下搅拌过夜。将溶剂蒸发，并且将残余物溶解于80ml EtOAc中。在用NaHCO3溶液(1.05当量，在水中)萃取之后，产物通过添加1.5当量柠檬酸从水相中沉淀。
收率：1.64g，30％
ESI-MS：319.4[M+H]+
108 化合物II-118的制备
化合物II-118的合成根据化合物II-3进行，在步骤5(根据ZED3907)中使用化合物16代替ZED3632。
收率：158mg，56％(最后步骤)
ESI-MS：616.4[M+H]+
109 化合物II-119的制备
化合物II-119的合成根据化合物II-2进行，在步骤4(根据ZED3632)中使用烯丙基异氰化物代替甲基异氰化物。
收率：56mg，71％(最后步骤)
ESI-MS：642.4[M+H]+
110 化合物II-120的制备
化合物II-120的合成根据化合物II-2进行，在步骤4(根据ZED3632)中使用异丙基异氰化物代替甲基异氰化物。
收率：62mg，65％(最后步骤)
ESI-MS：644.5[M+H]+
111 化合物II-121的制备
化合物II-121的合成根据化合物II-2进行，在步骤4(根据ZED3632)中使用环丙基异氰化物代替甲基异氰化物。
收率：44mg，51％(最后步骤)
ESI-MS：642.4[M+H]+
112 化合物II-122的制备
化合物II-122的合成根据化合物II-2进行，在步骤4(根据ZED3632)中使用苯基异氰化物代替甲基异氰化物。
收率：37mg，56％(最后步骤)
ESI-MS：678.4[M+H]+
113 化合物II-123的制备
化合物II-123的合成根据化合物II-2进行，在步骤4(根据ZED3632)中使用苄基异氰化物代替甲基异氰化物。
收率：46mg，52％(最后步骤)
ESI-MS：692.5[M+H]+
114 化合物II-124的制备
化合物II-124的合成根据化合物II-118进行，在步骤6(根据ZED3264)中使用苯并呋喃-2-甲酸代替3-甲基苯并[b]呋喃-2-甲酸。
收率：96mg，81％(最后步骤)
ESI-MS：602.4[M+H]+
115 化合物II-125的制备
化合物II-125的合成根据化合物II-124进行，在步骤6(根据ZED3264)中使用2,5-二氯噻吩-3-甲酸代替苯并呋喃-2-甲酸。
收率：78mg，71％(最后步骤)
ESI-MS：636.3/638.3[M+H]+
116 化合物II-126的制备
化合物II-126的合成根据化合物II-124进行，在步骤6(根据ZED3264)中使用4-甲基-2-(三氟甲基)噻唑-5-甲酸代替苯并呋喃-2-甲酸。
收率：53mg，67％(最后步骤)
ESI-MS：651.3[M+H]+
117 化合物II-127的制备
化合物II-127的合成根据化合物II-124进行，在步骤6(根据ZED3264)中使用1-甲基-1H-1,2,3-三唑-5-甲酸代替苯并呋喃-2-甲酸。
收率：26mg，49％(最后步骤)
ESI-MS：567.3[M+H]+
118 化合物II-128的制备
化合物II-128的合成根据化合物II-97进行，在步骤6(根据ZED3264)中使用2,5-二氯噻吩-3-甲酸代替3-甲基苯并[b]呋喃-2-甲酸。
收率：53mg，73％(最后步骤)
ESI-MS：610.3/612.3[M+H]+
119 化合物II-129的制备
化合物II-129的合成根据化合物II-97进行，在步骤6(根据ZED3264)中使用4-甲基-2-(三氟甲基)噻唑-5-甲酸代替3-甲基苯并[b]呋喃-2-甲酸。
收率：42mg，60％(最后步骤)
ESI-MS：625.3[M+H]+
120 化合物II-130的制备
化合物II-130的合成根据化合物II-97进行，在步骤6(根据ZED3264)中使用1-甲基-1H-1,2,3-三唑-5-甲酸代替3-甲基苯并[b]呋喃-2-甲酸。
收率：15mg，39％(最后步骤)
ESI-MS：541.3[M+H]+
121 化合物II-131的制备
化合物II-131的合成根据化合物II-3进行，在步骤6(根据ZED3264)中使用2H-1,2,3-三唑-4-甲酸代替3-甲基苯并[b]呋喃-2-甲酸。
收率：28mg，56％(最后步骤)
ESI-MS：567.4[M+H]+
122 化合物II-132的制备
化合物II-132的合成根据化合物II-3进行，在步骤6(根据ZED3264)中使用1H-1,2,3-三唑-4-甲酸代替3-甲基苯并[b]呋喃-2-甲酸。
收率：14mg，45％(最后步骤)
ESI-MS：567.4[M+H]+
123 化合物II-133的制备
化合物II-133的合成根据化合物II-3进行，在步骤6(根据ZED3264)中使用1-甲基-1H-1,2,3-三唑-4-甲酸代替3-甲基苯并[b]呋喃-2-甲酸。
收率：36mg，61％(最后步骤)
ESI-MS：581.4[M+H]+
124 化合物II-134的制备
化合物II-134的合成根据化合物II-3进行，在步骤6(根据ZED3264)中使用1H-1,2,4-三唑-3-甲酸代替3-甲基苯并[b]呋喃-2-甲酸。
收率：21mg，43％(最后步骤)
ESI-MS：567.4[M+H]+
125 化合物II-135的制备
化合物II-135的合成根据化合物II-3进行，在步骤6(根据ZED3264)中使用1-甲基-1H-1,2,4-三唑-3-甲酸代替3-甲基苯并[b]呋喃-2-甲酸。
收率：39mg，67％(最后步骤)
ESI-MS：581.4[M+H]+
126 化合物II-136的制备
化合物II-136的合成根据化合物II-3进行，在步骤6(根据ZED3264)中使用苯并呋喃-3-甲酸代替3-甲基苯并[b]呋喃-2-甲酸。
收率：56mg，71％(最后步骤)
ESI-MS：616.4[M+H]+
127 化合物II-137的制备
化合物II-137的合成根据化合物II-3进行，在步骤6(根据ZED3264)中使用苯并[b]噻吩-3-甲酸代替3-甲基苯并[b]呋喃-2-甲酸。
收率：49mg，64％(最后步骤)
ESI-MS：632.4[M+H]+
128 化合物II-138的制备
化合物II-138的合成根据化合物II-3进行，在步骤6(根据ZED3264)中使用1-甲基-1H-吡唑-3-甲酸代替3-甲基苯并[b]呋喃-2-甲酸。
收率：43mg，59％(最后步骤)
ESI-MS：580.4[M+H]+
129 化合物II-139的制备
化合物II-139的合成根据化合物II-3进行，在步骤6(根据ZED3264)中使用1-甲基-1H-吡唑-4-甲酸代替3-甲基苯并[b]呋喃-2-甲酸。
收率：53mg，62％(最后步骤)
ESI-MS：580.4[M+H]+
130 化合物II-140的制备
化合物II-140的合成根据化合物II-3进行，在步骤6(根据ZED3264)中使用1-甲基-1H-吡唑-5-甲酸代替3-甲基苯并[b]呋喃-2-甲酸。
收率：39mg，48％(最后步骤)
ESI-MS：580.4[M+H]+
131 化合物II-141的制备
化合物II-141的合成根据化合物II-3进行，在步骤6(根据ZED3264)中使用4-甲基-1,2,3-噻二唑-5-甲酸代替3-甲基苯并[b]呋喃-2-甲酸。
收率：54mg，58％(最后步骤)
ESI-MS：598.4[M+H]+
132 化合物II-142的制备
化合物II-142的合成根据化合物II-3进行，在步骤6(根据ZED3264)中使用1,2,5-噻二唑-3-甲酸代替3-甲基苯并[b]呋喃-2-甲酸。
收率：36mg，43％(最后步骤)
ESI-MS：584.4[M+H]+
133 化合物II-143的制备
化合物II-143的合成根据化合物II-3进行，在步骤6(根据ZED3264)中使用4-碘-1-甲基-1H-吡唑-5-甲酸代替3-甲基苯并[b]呋喃-2-甲酸。
收率：24mg，49％(最后步骤)
ESI-MS：706.3[M+H]+
134 化合物II-144的制备
化合物II-144的合成根据化合物II-118进行，在步骤6(根据ZED3264)中使用1-甲基-1H-吡唑-5-甲酸代替3-甲基苯并[b]呋喃-2-甲酸。
收率：26mg，68％(最后步骤)
ESI-MS：566.4[M+H]+
135 化合物II-145的制备
化合物II-145的合成根据化合物II-118进行，在步骤6(根据ZED3264)中使用4-甲基-1,2,3-噻二唑-5-甲酸代替3-甲基苯并[b]呋喃-2-甲酸。
收率：35mg，62％(最后步骤)
ESI-MS：584.4[M+H]+
136 化合物II-146的制备
化合物II-146的合成根据化合物II-118进行，在步骤6(根据ZED3264)中使用苯并呋喃-2-甲酸代替3-甲基苯并[b]呋喃-2-甲酸并且在步骤2(根据ZED3905)中使用外-2-氨基降冰片烷代替2-金刚烷胺。
收率：43mg，60％(最后步骤)
ESI-MS：562.4[M+H]+
137 化合物II-147的制备
化合物II-147的合成根据化合物II-118进行，在步骤2(根据ZED3905)中使用外-2-氨基降冰片烷代替2-金刚烷胺。
收率：56mg，67％(最后步骤)
ESI-MS：576.4[M+H]+
138 化合物II-148的制备
化合物II-148的合成根据化合物II-118进行，在步骤6(根据ZED3264)中使用苯并呋喃-2-甲酸代替3-甲基苯并[b]呋喃-2-甲酸并且在步骤2(根据ZED3905)中使用(±)-内-2-氨基降冰片烷代替2-金刚烷胺。
收率：49mg，66％(最后步骤)
ESI-MS：562.4[M+H]+
139 化合物II-149的制备
化合物II-149的合成根据化合物II-118进行，在步骤2(根据ZED3905)中使用(±)-内-2-氨基降冰片烷代替2-金刚烷胺。
收率：64mg，75％(最后步骤)
ESI-MS：576.4[M+H]+
140 化合物II-150的制备
化合物II-150的合成根据化合物II-118进行，在步骤6(根据ZED3264)中使用苯并呋喃-2-甲酸代替3-甲基苯并[b]呋喃-2-甲酸并且在步骤2(根据ZED3905)中使用(R)-(+)-冰片基胺代替2-金刚烷胺。
收率：38mg，53％(最后步骤)
ESI-MS：604.4[M+H]+
141 化合物II-151的制备
化合物II-151的合成根据化合物II-118进行，在步骤2(根据ZED3905)中使用(R)-(+)-冰片基胺代替2-金刚烷胺。
收率：31mg，59％(最后步骤)
ESI-MS：618.5[M+H]+
142 化合物II-152的制备
化合物II-152的合成根据化合物II-94进行，在步骤6(根据ZED3264)中使用4-甲基-1,2,3-噻二唑-5-甲酸代替3-甲基苯并[b]呋喃-2-甲酸。
收率：53mg，68％(最后步骤)
ESI-MS：558.4[M+H]+
143 化合物II-153的制备
化合物II-153的合成根据化合物II-94进行，在步骤6(根据ZED3264)中使用1-甲基-1H-吡唑-5-甲酸代替3-甲基苯并[b]呋喃-2-甲酸。
收率：60mg，67％(最后步骤)
ESI-MS：540.4[M+H]+
144 化合物II-154的制备
化合物II-154的合成根据化合物II-90进行，在步骤6(根据ZED3264)中使用4-甲基-2-(三氟甲基)噻唑-5-甲酸代替3-甲基苯并[b]呋喃-2-甲酸。
收率：68mg，74％(最后步骤)
ESI-MS：625.3[M+H]+
145 化合物II-155的制备
化合物II-155的合成根据化合物II-90进行，在步骤6(根据ZED3264)中使用2,5-二氯噻吩-3-甲酸代替3-甲基苯并[b]呋喃-2-甲酸。
收率：74mg，68％(最后步骤)
ESI-MS：610.3/612.3[M+H]+
146 化合物II-156的制备
化合物II-156的合成根据化合物II-90进行，在步骤6(根据ZED3264)中使用4-甲基-1,2,3-噻二唑-5-甲酸代替3-甲基苯并[b]呋喃-2-甲酸。
收率：56mg，61％(最后步骤)
ESI-MS：558.4[M+H]+
147 化合物II-157的制备
化合物II-157的合成根据化合物II-90进行，在步骤6(根据ZED3264)中使用1-甲基-1H-1,2,3-三唑-5-甲酸代替3-甲基苯并[b]呋喃-2-甲酸。
收率：34mg，52％(最后步骤)
ESI-MS：541.4[M+H]+
148 化合物II-158的制备
化合物II-158的合成根据化合物II-90进行，在步骤6(根据ZED3264)中使用1-甲基-1H-吡唑-5-甲酸代替3-甲基苯并[b]呋喃-2-甲酸。
收率：55mg，64％(最后步骤)
ESI-MS：540.4[M+H]+
149 化合物II-159的制备
化合物II-159的合成根据化合物II-92进行，在步骤6(根据ZED3264)中使用4-甲基-2-(三氟甲基)噻唑-5-甲酸代替3-甲基苯并[b]呋喃-2-甲酸。
收率：52mg，57％(最后步骤)
ESI-MS：667.4[M+H]+
150 化合物II-160的制备
化合物II-160的合成根据化合物II-92进行，在步骤6(根据ZED3264)中使用2,5-二氯噻吩-3-甲酸代替3-甲基苯并[b]呋喃-2-甲酸。
收率：66mg，61％(最后步骤)
ESI-MS：652.3/654.3[M+H]+
151 化合物II-161的制备
化合物II-161的合成根据化合物II-92进行，在步骤6(根据ZED3264)中使用4-甲基-1,2,3-噻二唑-5-甲酸代替3-甲基苯并[b]呋喃-2-甲酸。
收率：41mg，51％(最后步骤)
ESI-MS：600.4[M+H]+
152 化合物II-162的制备
化合物II-162的合成根据化合物II-92进行，在步骤6(根据ZED3264)中使用1-甲基-1H-1,2,3-三唑-5-甲酸代替3-甲基苯并[b]呋喃-2-甲酸。
收率：28mg，46％(最后步骤)
ESI-MS：583.5[M+H]+
153 化合物II-163的制备
化合物II-163的合成根据化合物II-92进行，在步骤6(根据ZED3264)中使用1-甲基-1H-吡唑-5-甲酸代替3-甲基苯并[b]呋喃-2-甲酸。
收率：44mg，58％(最后步骤)
ESI-MS：582.5[M+H]+
154 化合物II-164的制备
化合物II-164的合成根据化合物II-107进行，使用1-(2-溴乙基)金刚烷代替1-(溴甲基)金刚烷(根据ZED4893)并且在步骤6(根据ZED3264)中使用5-叔丁基-1H-吡咯-3-甲酸代替3-甲基苯并[b]呋喃-2-甲酸。
收率：32mg，56％(最后步骤)
ESI-MS：592.5[M+H]+
155 化合物II-165的制备
化合物II-165的合成根据化合物II-107进行，使用1-(3-溴丙基)金刚烷代替1-(溴甲基)金刚烷(根据ZED4893)并且在步骤6(根据ZED3264)中使用4-氰基-1-甲基-1H-吡咯-2-甲酸代替3-甲基苯并[b]呋喃-2-甲酸。
收率：27mg，48％(最后步骤)
ESI-MS：589.5[M+H]+
156 化合物II-166的制备
化合物II-166的合成根据化合物II-3进行，使用3-氯丙酸代替氯乙酸(根据ZED1657)并且在步骤6(根据ZED3264)中使用5-甲氧基噁唑-2-甲酸代替3-甲基苯并[b]呋喃-2-甲酸。
收率：31mg，59％(最后步骤)
ESI-MS：611.4[M+H]+
157 化合物II-167的制备
化合物II-167的合成根据化合物II-3进行，在步骤2(根据ZED3905)中使用1-双环[1.1.1]戊胺代替2-金刚烷胺。
收率：45mg，67％(最后步骤)
ESI-MS：562.4[M+H]+
158 化合物II-168的制备
化合物II-168的合成根据化合物II-167进行，在步骤6(根据ZED3264)中使用2-乙酰基噁唑-4-甲酸代替3-甲基苯并[b]呋喃-2-甲酸。
收率：26mg，48％(最后步骤)
ESI-MS：541.4[M+H]+
159 化合物II-169的制备
化合物II-169的合成根据化合物II-3进行，在步骤2(根据ZED3905)中使用双环[2.1.1]己烷-1-胺代替2-金刚烷胺。
收率：33mg，61％(最后步骤)
ESI-MS：576.4[M+H]+
160 化合物II-170的制备
化合物II-170的合成根据化合物II-169进行，在步骤6(根据ZED3264)中使用2-异丙基噁唑-5-甲酸代替3-甲基苯并[b]呋喃-2-甲酸。
收率：32mg，54％(最后步骤)
ESI-MS：555.4[M+H]+
161 化合物II-171的制备
化合物II-171的合成根据化合物II-2进行，在步骤2(根据ZED3905)中使用双环[3.2.1]辛烷-8-胺代替2-金刚烷胺。
收率：42mg，60％(最后步骤)
ESI-MS：590.4[M+H]+
162 化合物II-172的制备
化合物II-172的合成根据化合物II-171进行，在步骤6(根据ZED3264)中使用3,5-二甲基异噁唑-4-甲酸代替苯并呋喃-2-甲酸。
收率：35mg，58％(最后步骤)
ESI-MS：569.4[M+H]+
163 化合物II-173的制备
化合物II-173的合成根据化合物II-3进行，在步骤2(根据ZED3905)中使用4-氨基金刚烷-1-甲酸代替2-金刚烷胺并且在步骤6(根据ZED3264)中使用4-甲基嘧啶-5-甲酸代替3-甲基苯并[b]呋喃-2-甲酸。
收率：25mg，49％(最后步骤)
ESI-MS：636.4[M+H]+
164 化合物II-174的制备
化合物II-174的合成根据化合物II-3进行，在步骤2(根据ZED3905)中使用4-氨基金刚烷-N,N-二甲基-1-甲酰胺代替2-金刚烷胺并且在步骤6(根据ZED3264)中使用1,2,3,4-四氢萘-2-甲酸代替3-甲基苯并[b]呋喃-2-甲酸。
收率：33mg，56％(最后步骤)
ESI-MS：701.5[M+H]+
165 化合物II-175的制备
化合物II-175的合成根据化合物II-3进行，在步骤4(根据ZED3632)中使用叔丁基异氰化物代替甲基异氰化物并且在步骤6(根据ZED3264)中使用1,4-二氮杂双环[2.2.2]辛烷-2-甲酸代替3-甲基苯并[b]呋喃-2-甲酸。
收率：39mg，53％(最后步骤)
ESI-MS：652.5[M+H]+
166 化合物II-176的制备
化合物II-176的合成根据化合物II-3进行，在步骤4(根据ZED3632)中使用叔丁基异氰化物代替甲基异氰化物并且在步骤6(根据ZED3264)中使用1H-吲哚-3-甲酸代替3-甲基苯并[b]呋喃-2-甲酸。
收率：52mg，62％(最后步骤)
ESI-MS：657.5[M+H]+
167 化合物II-177的制备
化合物II-177的合成根据化合物II-3进行，在步骤4(根据ZED3632)中使用叔丁基异氰化物代替甲基异氰化物并且在步骤6(根据ZED3264)中使用6-甲基咪唑并[2,1-b][1,3]噻唑-3-甲酸代替3-甲基苯并[b]呋喃-2-甲酸。
收率：42mg，53％(最后步骤)
ESI-MS：678.5[M+H]+
168 化合物II-178的制备
化合物II-178的合成根据化合物II-90进行，在步骤4(根据ZED3632)中使用环戊基异氰化物代替甲基异氰化物并且在步骤6(根据ZED3264)中使用1,3-苯并噻唑-2-甲酸代替3-甲基苯并[b]呋喃-2-甲酸。
收率：54mg，61％(最后步骤)
ESI-MS：647.4[M+H]+
169 化合物II-179的制备
化合物II-179的合成根据化合物II-90进行，在步骤4(根据ZED3632)中使用环戊基异氰化物代替甲基异氰化物并且在步骤6(根据ZED3264)中使用咪唑并[2,1-b][1,3]噻唑-6-甲酸代替3-甲基苯并[b]呋喃-2-甲酸。
收率：36mg，51％(最后步骤)
ESI-MS：636.4[M+H]+
170 化合物II-180的制备
化合物II-180的合成根据化合物II-90进行，在步骤4(根据ZED3632)中使用环戊基异氰化物代替甲基异氰化物并且在步骤6(根据ZED3264)中使用4-羟基-6-(三氟甲氧基)喹啉-3-甲酸代替3-甲基苯并[b]呋喃-2-甲酸。
收率：19mg，41％(最后步骤)
ESI-MS：741.5[M+H]+
171 化合物II-181的制备
化合物II-181的合成根据化合物II-167进行，在步骤4(根据ZED3632)中使用环己基异氰化物代替甲基异氰化物并且在步骤6(根据ZED3264)中使用3-噌啉甲酸代替3-甲基苯并[b]呋喃-2-甲酸。
收率：37mg，56％(最后步骤)
ESI-MS：628.5[M+H]+
172 化合物II-182的制备
化合物II-182的合成根据化合物II-167进行，在步骤4(根据ZED3632)中使用环己基异氰化物代替甲基异氰化物并且在步骤6(根据ZED3264)中使用3-乙基苯并呋喃-2-甲酸代替3-甲基苯并[b]呋喃-2-甲酸。
收率：53mg，68％(最后步骤)
ESI-MS：644.5[M+H]+
173 化合物II-183的制备
化合物II-183的合成根据化合物II-167进行，在步骤4(根据ZED3632)中使用环己基异氰化物代替甲基异氰化物并且在步骤6(根据ZED3264)中使用1-乙基-1H-吲哚-2-甲酸代替3-甲基苯并[b]呋喃-2-甲酸。
收率：41mg，57％(最后步骤)
ESI-MS：643.5[M+H]+
174 化合物II-184的制备
化合物II-184的合成根据化合物II-167进行，在步骤4(根据ZED3632)中使用环己基异氰化物代替甲基异氰化物并且在步骤6(根据ZED3264)中使用2-甲基-1,8-萘啶-3-甲酸代替3-甲基苯并[b]呋喃-2-甲酸。
收率：26mg，54％(最后步骤)
ESI-MS：642.5[M+H]+
175 化合物II-185的制备
化合物II-185的合成根据化合物II-169进行，在步骤6(根据ZED3264)中使用N-Boc-1,2,3,4-四氢喹啉-6-甲酸代替3-甲基苯并[b]呋喃-2-甲酸。通过如以上所描述的脱保护(DCM/TFA)获得最终产物并且通过HPLC纯化。
收率：39mg，61％(最后步骤)
ESI-MS：577.4[M+H]+
176 化合物II-186的制备
化合物II-186的合成根据化合物II-3进行，在步骤2(根据ZED3905)中使用2-氨基-5-(三氟甲基)金刚烷-2-甲酸代替2-金刚烷胺并且在步骤6(根据ZED3264)中使用3-氧代-1,2,3,4-四氢异喹啉-6-甲酸代替3-甲基苯并[b]呋喃-2-甲酸。
收率：12mg，36％(最后步骤)
ESI-MS：757.4[M+H]+
177 化合物II-187的制备
化合物II-187的合成根据化合物II-3进行，在步骤2(根据ZED3905)中使用5-乙基金刚烷-2-胺代替2-金刚烷胺并且在步骤6(根据ZED3264)中使用1,6-萘啶-2-甲酸代替3-甲基苯并[b]呋喃-2-甲酸。
收率：26mg，51％(最后步骤)
ESI-MS：656.5[M+H]+
178 化合物II-188的制备
化合物II-188的合成根据化合物II-169进行，在步骤6(根据ZED3264)中使用2,6-萘啶-1-甲酸代替3-甲基苯并[b]呋喃-2-甲酸。
收率：33mg，56％(最后步骤)
ESI-MS：574.4[M+H]+
179 化合物II-189的制备
化合物II-189的合成根据化合物II-167进行，在步骤6(根据ZED3264)中使用4-Boc-氨基-1,2,5-噁二唑-3-甲酸代替3-甲基苯并[b]呋喃-2-甲酸。在最终步骤中用TFA对胺进行脱保护。
收率：16mg，69％(最后步骤)
ESI-MS：515.3[M+H]+
180 化合物II-190的制备
化合物II-190的合成根据化合物II-167进行，在步骤6(根据ZED3264)中使用6-(二甲基氨基)苯并呋喃-2-甲酸代替3-甲基苯并[b]呋喃-2-甲酸。
收率：38mg，55％(最后步骤)
ESI-MS：591.4[M+H]+
181 化合物II-191的制备
化合物II-191的合成根据化合物II-167进行，在步骤6(根据ZED3264)中使用2-乙酰基氨基-5-噻唑甲酸代替3-甲基苯并[b]呋喃-2-甲酸。
收率：21mg，46％(最后步骤)
ESI-MS：572.3[M+H]+
182 化合物II-192的制备
化合物II-192的合成根据化合物II-167进行，在步骤6(根据ZED3264)中使用5-氨基甲酰基-1H-吡咯-3-甲酸代替3-甲基苯并[b]呋喃-2-甲酸。
收率：13mg，38％(最后步骤)
ESI-MS：540.4[M+H]+
183 化合物II-193的制备
化合物II-193的合成根据化合物II-3进行，在步骤2(根据ZED3905)中使用1-乙酰基氨基-4-氨基金刚烷代替2-金刚烷胺并且在步骤6(根据ZED3264)中使用5-氨磺酰基呋喃-3-甲酸代替3-甲基苯并[b]呋喃-2-甲酸。
收率：10mg，27％(最后步骤)
ESI-MS：702.4[M+H]+
184 化合物II-194的制备
化合物II-194的合成根据化合物II-3进行，在步骤2(根据ZED3905)中使用1-乙酰基氨基-4-氨基金刚烷代替2-金刚烷胺并且在步骤6(根据ZED3264)中使用苯并呋喃-5-甲酸代替3-甲基苯并[b]呋喃-2-甲酸。
收率：23mg，52％(最后步骤)
ESI-MS：673.5[M+H]+
185 化合物II-195的制备
化合物II-195的合成根据化合物II-3进行，在步骤2(根据ZED3905)中使用4-氨基金刚烷-1-甲酰胺代替2-金刚烷胺并且在步骤6(根据ZED3264)中使用苯并呋喃-6-甲酸代替3-甲基苯并[b]呋喃-2-甲酸。
收率：26mg，57％(最后步骤)
ESI-MS：659.4[M+H]+
186 化合物II-196的制备
化合物II-196的合成根据化合物II-3进行，在步骤2(根据ZED3905)中使用4-氨基金刚烷-1-甲酰胺代替2-金刚烷胺并且在步骤6(根据ZED3264)中使用3-(1-甲基环丙基)-1,2,4-噁二唑-5-甲酸代替3-甲基苯并[b]呋喃-2-甲酸。
收率：15mg，38％(最后步骤)
ESI-MS：665.5[M+H]+
187 化合物II-197的制备
化合物II-197的合成根据化合物II-167进行，在步骤6(根据ZED3264)中使用5-甲基-1,2,4-噁二唑-3-甲酸代替3-甲基苯并[b]呋喃-2-甲酸。
收率：36mg，58％(最后步骤)
ESI-MS：514.4[M+H]+
188 化合物II-198的制备
化合物II-198的合成根据化合物II-167进行，在步骤6(根据ZED3264)中使用1,2,3-噻二唑-4-甲酸代替3-甲基苯并[b]呋喃-2-甲酸。
收率：29mg，48％(最后步骤)
ESI-MS：516.3[M+H]+
189 化合物II-199的制备
化合物II-199的合成根据化合物II-167进行，在步骤6(根据ZED3264)中使用1,2,4-噻二唑-5-甲酸代替3-甲基苯并[b]呋喃-2-甲酸。
收率：35mg，56％(最后步骤)
ESI-MS：516.3[M+H]+
190 化合物II-200的制备
化合物II-200的合成根据化合物II-167进行，在步骤6(根据ZED3264)中使用1,3,4-噻二唑-2-甲酸代替3-甲基苯并[b]呋喃-2-甲酸。
收率：24mg，41％(最后步骤)
ESI-MS：516.3[M+H]+
191 化合物II-201的制备
化合物II-201的合成根据化合物II-167进行，在步骤6(根据ZED3264)中使用4-环丙基-[1,2,3]噻二唑-5-甲酸代替3-甲基苯并[b]呋喃-2-甲酸。
收率：43mg，67％(最后步骤)
ESI-MS：556.4[M+H]+
192 化合物II-202的制备
化合物II-202的合成根据化合物II-3进行，在步骤6(根据ZED3264)中使用4-环丙基-[1,2,3]噻二唑-5-甲酸代替3-甲基苯并[b]呋喃-2-甲酸。
收率：42mg，56％(最后步骤)
ESI-MS：624.4[M+H]+
193 化合物II-203的制备
化合物II-203的合成根据化合物II-3进行，在步骤6(根据ZED3264)中使用4-(丙烷-2-基)-1,2,3-噻二唑-5-甲酸代替3-甲基苯并[b]呋喃-2-甲酸。
收率：36mg，52％(最后步骤)
ESI-MS：626.4[M+H]+
194 化合物II-204的制备
化合物II-204的合成根据化合物II-3进行，在步骤6(根据ZED3264)中使用4-乙基-1,2,3-噻二唑-5-甲酸代替3-甲基苯并[b]呋喃-2-甲酸。
收率：33mg，47％(最后步骤)
ESI-MS：612.4[M+H]+
195 化合物II-205的制备
化合物II-205的合成根据化合物II-3进行，在步骤6(根据ZED3264)中使用4-(羟基甲基)-1,2,3-噻二唑-5-甲酸代替3-甲基苯并[b]呋喃-2-甲酸。
收率：13mg，32％(最后步骤)
ESI-MS：612.4[M+H]+
196 化合物II-206的制备
化合物II-206的合成根据化合物II-3进行，在步骤6(根据ZED3264)中使用4-((四氢-2H-吡喃-2-基氧基)甲基)-1,2,3-噻二唑-5-甲酸代替3-甲基苯并[b]呋喃-2-甲酸。在最终步骤中用TFA裂解四氢吡喃基(Thp)保护基团。
收率：9mg，46％(最后步骤)
ESI-MS：614.4[M+H]+
197 化合物II-207的制备
化合物II-207的合成根据化合物II-3进行，在步骤2(根据ZED3905)中使用1-金刚烷胺代替2-金刚烷胺并且在步骤6(根据ZED3264)中使用1-甲基-1H-咪唑-5-甲酸代替3-甲基苯并[b]呋喃-2-甲酸。
收率：64mg，71％(最后步骤)
ESI-MS：580.4[M+H]+
198 化合物II-208的制备
化合物II-208的合成根据化合物II-3进行，在步骤2(根据ZED3905)中使用(-)-顺式-桃金娘烷基胺(myrtanylamine)代替2-金刚烷胺并且在步骤6(根据ZED3264)中使用1-甲基-1H-咪唑-2-甲酸代替3-甲基苯并[b]呋喃-2-甲酸。
收率：43mg，59％(最后步骤)
ESI-MS：582.5[M+H]+
199 化合物II-209的制备
化合物II-209的合成根据化合物II-3进行，在步骤2(根据ZED3905)中使用(-)-顺式-桃金娘烷基胺代替2-金刚烷胺并且在步骤6(根据ZED3264)中使用1-甲基-1H-咪唑-2-甲酸代替3-甲基苯并[b]呋喃-2-甲酸。
收率：31mg，55％(最后步骤)
ESI-MS：568.4[M+H]+
200 化合物II-210的制备
化合物II-210的合成根据化合物II-3进行，在步骤2(根据ZED3905)中使用3,5-二甲基-1-金刚烷胺代替2-金刚烷胺并且在步骤6(根据ZED3264)中使用1-甲基-1H-咪唑-5-甲酸代替3-甲基苯并[b]呋喃-2-甲酸。
收率：46mg，66％(最后步骤)
ESI-MS：608.5[M+H]+
201 化合物II-211的制备
化合物II-211的合成根据化合物II-3进行，在步骤2(根据ZED3905)中使用3,5,7-三甲基-1-金刚烷胺代替2-金刚烷胺并且在步骤6(根据ZED3264)中使用1-甲基-1H-咪唑-5-甲酸代替3-甲基苯并[b]呋喃-2-甲酸。
收率：53mg，70％(最后步骤)
ESI-MS：622.5[M+H]+
202参考化合物6的制备
参考化合物6的合成根据化合物II-3进行，在步骤2(根据ZED3905)中使用2-苯基乙基胺代替2-金刚烷胺并且在步骤6(根据ZED3264)中使用烟酸代替3-甲基苯并[b]呋喃-2-甲酸。
收率：89mg，79％(最后步骤)
ESI-MS：547.4[M+H]+
生物学实施例
实施例B-1.根据本发明的化合物的抑制效果
转谷氨酰胺酶测定
为了确定抑制剂针对组织转谷氨酰胺酶的效力，使用重组人转谷氨酰胺酶2(Zedira产品T022)测量丹酰尸胺(dansylcadaverine)向二甲基酪蛋白中的掺入(Zedira产品T036，Lorand等人,Anal Biochem,1971,44:221-31)。
将组织转谷氨酰胺酶在缓冲液(50mM Tris-HCl，7.5mM CaCl2，150mM NaCl，pH＝7.4)中稀释。测定中TG2的最终浓度是10nM。
在DMSO中制备10mM抑制剂储备溶液，并且由此也在DMSO中制备系列1:2倍稀释系列。随后用缓冲液(50mM Tris-HCl，7.5mM CaCl2，150mM NaCl，pH＝7.4)将每个初始稀释液稀释1:50倍，以得到含有2％(v/v)DMSO的最终工作稀释液。
96孔微量滴定板的每孔添加15μl的抑制剂工作稀释液。作为对照，每孔添加15μl的使用以上所提及的缓冲液制备的2％(v/v)DMSO溶液。
紧接在开始测定之前不久，向11.4ml测定缓冲液(50mM Tris-HCl，10mM CaCl2，10mM谷胱甘肽，2.5％甘油，16.7μM丹酰尸胺，4μM N,N-二甲基酪蛋白，200mM NaCl，pH＝8.0)中添加600μl转谷氨酰胺酶工作溶液。在每个含有抑制剂的孔中添加285μl的该反应混合物。
在37℃下使用λex＝330nm和λem＝500nm测量荧光的增加持续30min。计算20至30min之间荧光增加的斜率用于确定IC50值(50％的初始活性被阻滞时的抑制剂浓度)。
酶活性的分析通过计算荧光强度增加的斜率来进行。IC50值通过针对抑制剂浓度来绘制酶活性(作为相对于含有2％ DMSO的对照而不是抑制剂的百分比)来计算。IC50被定义为阻滞50％的初始酶活性的抑制剂浓度。
本发明的化合物对于组织转谷氨酰胺酶(TG2)的抑制活性使用IC50-值示出于以下表1中。
表1.可逆TG2抑制剂的功效
A：IC50<40nM，B：40nM≤IC50<400nM，C：400nM≤IC50<2,500nM，
D：2,500nM≤IC50<10,000nM
实施例B-2.本发明的化合物的logD值
为了根据其亲脂性对本发明的化合物进行分类，借助于既定的摇瓶法确定LogD值(分配系数)，通过HPLC测量化合物在辛醇与磷酸盐-缓冲盐水(PBS，pH 7.4)之间的分配。
LogD依赖于pH并且是体内特性的“预测因子”。LogD结合了亲脂性(分子的固有结构特性，logP)和可电离性(pKa)。
具有中度亲脂性(LogD值从0至3)的化合物对于口服吸收、在溶解度与渗透性之间保持平衡通常是有利的。然而，化合物的复杂的制剂可以提高高度亲脂性化合物的口服生物利用度。
表2.可逆TG2抑制剂的logD值
A：logD<1，B：1≤logD<3，C：3≤logD<5
实施例B-3.本发明的化合物的Caco-2渗透性测定
从预测测试化合物的口服/肠道生物利用度的Caco-2屏障研究中获得了渗透性系数(Papp值)。测定根据制造商方案使用来自ReadyCell的CacoReadyTM即用型试剂盒进行。
认为具有高于1x10-6cm/s的Papp值的化合物被归类为可渗透性的，而具有低于1x10-6cm/s的Papp值的化合物被归类为不可渗透性的。
表3.可逆TG2抑制剂的Caco2渗透性测定
A：Papp<1x10-6cm/s，B：Papp≥1x10-6cm/s≤Papp<10x10-6cm/s
C：Papp≥10x10-6cm/s
生物利用度研究
从有前景的Papp值(渗透性系数，参见以下)推测，发明人已经通过代表性化合物II-3、II-15和II-28证明了本申请的抑制剂的口服生物利用度。对于该选定组的代表性化合物，在雄性C57BL/6小鼠(N＝3，每组)中确定药代动力学特性。简言之，将化合物以200mg/kg的单剂量可溶性口服制剂[20mg/ml在PBS/(2-羟基丙基)-β-环糊精制剂中]施用。在(0、0.25、0.5、1、2、4和6小时)时采集血浆样品并且通过LC-MS分析以确定代表性化合物的浓度。
所计算的药代动力学参数总结于表中。
Cmax：最大血浆浓度。
AUCt：通过梯形法则测量的从给药至在时间t时最后观察到的浓度的血浆浓度时间曲线下的面积。
Kel：通过终浓度的对数作为时间函数的线性回归来估计。用于计算Kel的点被选为Winnonlin的“最佳匹配”选项。
MRT：平均停留时间。
t1/2：通过应用方程ln2/Kel来计算。
CL/F:表观血浆清除率计算如下：剂量/AUCinf。
Vd/F(L/kg)：给药后的表观分布容积。参数被计算为Vd/F＝(CL/F)/Kel。
R2：相关系数。
相应的PK特性揭示，所有代表性化合物的血浆水平持续3.5小时超过IC90和在整个研究期间(6小时)超过IC50。总之，在PK研究中观察到的高cmax值超过IC90水平>100倍。因此，我们预期占据所有可到达的活性TG2。
另外，在多剂量PK研究中，每天两次(12小时间隔)以200mg/kg剂量(剂量体积10mL/kg)向3只小鼠口服施用II-3。在动物被处死之后，取出肝和肺。通过LC-MS分析相应组织的匀浆以确定化合物的浓度。在第八次给药(四天)之后，肺和肝中的组织浓度分别是6,800和10,400ng/g，表明化合物以药理学活性浓度到达组织。

Claims (20)

1.一种通式(I)的化合物：
其中
L表示-L1-或-L1-L2-；
L1表示-CH2-、-CH2CH2-、-CH2CH2CH2-、-CH2CO-、或-CH2CH2CO-；
L2表示键、-NRN1-、-NRN1CH2-、-NRN1CH2CH2-、或-NRN1CH(CH3)-；
R1表示
R2表示
其中未取代的双环残基可以被取代基R9-R14和RN中的1至5个取代；
R3表示双环[1.1.1]戊基、双环[2.1.1]己基、双环[2.2.1]庚基、双环[3.1.1]庚基、双环[2.2.2]辛基、双环[3.2.1]辛基、双环[3.2.2]壬基、双环[3.3.2]癸基、双环[3.3.3]十一烷基、4-高异扭曲烷基、金刚烷基、双金刚烷基、六亚甲基四胺基，并且上述残基任选地含有一个或多个C＝C双键和/或任选地被Ra、Rb、Rc、Rd和Re中的一个或多个取代；
Ra、Rb、Rc、Rd和Re彼此独立地表示-H、-F、-Cl、-Br、-CN、-OH、-CH3、-CH2CH3、-CH2CH2CH3、-CH(CH3)2、-CHF2、-CF3、-CH2CF3、-COCH3、-COCH2CH3、-CO2H、-CO2CH3、-CO2C2H5、-CONH2、-CONHCH3、-CON(CH3)2、-CONHC2H5、-CH2CO2H、-CH2CO2CH3、-CH2CO2C2H5、-CH2CONH2、-CH2CONHCH3、-CH2CON(CH3)2、-CH2CONHC2H5、-NHCOCH3、-NHCOC2H5、-NHCOCF3、-NHCOCH2CF3、-NHSO2CH3、-NHSO2C2H5、-NHSO2CHF2、-NHSO2CF3、或-NHSO2CH2CF3；
R4表示-NR6R7；
R6和R7彼此独立地表示-H、-CH3、-CH2CH2CH3、-CH(CH3)2、-CH2CH2CH2CH3、-CH2CH2CH2CH2CH3、-CH2CH(CH3)2、-C(CH3)3、-CH2CH＝CH2、-CH2CH＝CH(CH3)、-CH2CH＝C(CH3)2、-CH2CH＝CHCH2CH3、-环-C3H5、-环-C4H7、-环-C5H9、-环-C6H11、-CH2-环-C3H5、-CH2-环-C4H7、-CH2-环-C5H9、-CH2-环-C6H11、-Ph、-CH2-Ph、-CH2OCH3、-CH2OCH2CH3、-CH2CH2OCH3、-CH2CH2OCH2CH3、-CH2CH2NHCH3、或-CH2CH2N(CH3)2，
或-NR6R7是-N(C2H5)2、
R8、R9、R10、R11、R12、R13和R14彼此独立地表示-H、-F、-Cl、-Br、-I、-OH、-CN、-NO2、-CH3、-C2H5、-C3H7、-CH(CH3)2、-C4H9、-CH2-CH(CH3)2、-CH(CH3)-C2H5、-C(CH3)3、-环-C3H5、-CH2-环-C3H5、-CH2OH、-CH2F、-CHF2、-CF3、-CH2Cl、-CH2Br、-CH2I、-CH2-CH2F、-CH2-CHF2、-CH2-CF3、-CH2-CH2Cl、-CH2-CH2Br、-CH2-CH2I、-OCH3、-OC2H5、-OC3H7、-OCH(CH3)2、-OC(CH3)3、-OC4H9、-OCHF2、-OCF3、-OCH2CF3、-OC2F5、-OCH2OCH3、-O-环-C3H5、-OCH2-环-C3H5、-O-C2H4-环-C3H5、-CHO、-COCH3、-COCF3、-COC2H5、-COC3H7、-COCH(CH3)2、-COC(CH3)3、-COOH、-COOCH3、-COOC2H5、-COOC3H7、-COOCH(CH3)2、-COOC(CH3)3、-OOC-CH3、-OOC-CF3、-OOC-C2H5、-OOC-C3H7、-OOC-CH(CH3)2、-OOC-C(CH3)3、-NH2、-NHCH3、-NHC2H5、-NHC3H7、-NHCH(CH3)2、-NHC(CH3)3、-N(CH3)2、-N(C2H5)2、-N(C3H7)2、-N[CH(CH3)2]2、-N[C(CH3)3]2、-NHCOCH3、-NHCOCF3、-NHCOC2H5、-NHCOC3H7、-NHCOCH(CH3)2、-NHCOC(CH3)3、-CONH2、-CONHCH3、-CONHC2H5、-CONHC3H7、-CONHCH(CH3)2、-CONH-环-C3H5、-CONHC(CH3)3、-CON(CH3)2、-CON(C2H5)2、-CON(C3H7)2、-CON[CH(CH3)2]2、-CON[C(CH3)3]2、-SO2NH2、-SO2NHCH3、-SO2NHC2H5、-SO2NHC3H7、-SO2NHCH(CH3)2、-SO2NH-环-C3H5、-SO2NHC(CH3)3、-SO2N(CH3)2、-SO2N(C2H5)2、-SO2N(C3H7)2、-SO2N[CH(CH3)2]2、-SO2N[C(CH3)3]2、-NHSO2CH3、-NHSO2CF3、-NHSO2C2H5、-NHSO2C3H7、-NHSO2CH(CH3)2、-NHSO2C(CH3)3、-CH＝CH2、-CH2-CH＝CH2、-C(CH3)＝CH2、-CH＝CH-CH3、-C≡CH、-C≡C-CH3、-CH2-C≡CH、-Ph、-O-Ph、-O-CH2-Ph、
或R8和R9或R9和R10可以一起形成以下五元或六元环之一：
或R12和R13或R13和R14可以一起形成以下五元或六元环之一：
RN表示-H、-CH3、-C2H5、-C3H7、-CH(CH3)2、-C4H9、-CH2-CH(CH3)2、-CH(CH3)-C2H5、-C(CH3)3、-环-C3H5、-环-C4H7、-环-C5H9、-CH2-环-C3H5、-CH2-环-C4H7、-CH2-环-C5H9、-CH2F、-CHF2、-CF3、-CH2Cl、-CH2Br、-CH2I、-CH2-CH2F、-CH2-CHF2、-CH2-CF3、-CH2-CH2Cl、-CH2-CH2Br、-CH2-CH2I、-CH2-CH＝CH2、-CH2-C≡CH、-CHO、-COCH3、-COC2H5、-COC3H7、-COCH(CH3)2、-COC(CH3)3、-CO-环-C3H5、-CO-环-C4H7、-CO-环-C5H9、-COOCH3、-COOC2H5、-COOC3H7、-COOCH(CH3)2、-COOC(CH3)3、-COOCH2Ph、-SO2CH3、-SO2CF3、-SO2C2H5、-SO2C3H7、-SO2CH(CH3)2、-SO2-环-C3H5、或-SO2C(CH3)3；
RN1表示-H、-CH3、或-CH2CH3；
或其非对映异构体、对映异构体、非对映异构体的混合物、对映异构体的混合物、外消旋体、或药学上可接受的盐。
2.根据权利要求1所述的化合物，其中R2表示
其中所述未取代的双环残基可以被取代基R9-R14和RN中的1至5个取代；并且所述取代基R9-R14和RN具有如权利要求1中所定义的含义。
3.根据权利要求1所述的化合物，其中R2表示
其中所述未取代的双环残基可以被取代基R9-R14和RN中的1至5个取代；并且所述取代基R9-R14和RN具有如权利要求1中所定义的含义。
4.根据权利要求1所述的化合物，其中所述化合物具有式(Ib)
其中
L表示-L1-或-L1-L2-；
L1表示-CH2-、-CH2CH2-、-CH2CH2CH2-、-CH2CO-、或-CH2CH2CO-；
L2表示键、-NRN1-、-NRN1CH2-、-NRN1CH2CH2-、或-NRN1CH(CH3)-；
R2表示
R3表示双环[1.1.1]戊基、双环[2.1.1]己基、双环[2.2.1]庚基、双环[3.1.1]庚基、双环[2.2.2]辛基、双环[3.2.1]辛基、双环[3.2.2]壬基、双环[3.3.2]癸基、双环[3.3.3]十一烷基、4-高异扭曲烷基、金刚烷基、双金刚烷基、六亚甲基四胺基，并且上述残基任选地含有一个或多个C＝C双键和/或被Ra、Rb、Rc、Rd和Re中的一个或多个取代；
Ra、Rb、Rc、Rd和Re彼此独立地表示-H、-F、-Cl、-Br、-CN、-OH、-CH3、-CH2CH3、-CH2CH2CH3、-CH(CH3)2、-CHF2、-CF3、-CH2CF3、-COCH3、-COCH2CH3、-CO2H、-CO2CH3、-CO2C2H5、-CONH2、-CONHCH3、-CON(CH3)2、-CONHC2H5、-CH2CO2H、-CH2CO2CH3、-CH2CO2C2H5、-CH2CONH2、-CH2CONHCH3、-CH2CON(CH3)2、-CH2CONHC2H5、-NHCOCH3、-NHCOC2H5、-NHCOCF3、-NHCOCH2CF3、-NHSO2CH3、-NHSO2C2H5、-NHSO2CHF2、-NHSO2CF3、或-NHSO2CH2CF3；
R4表示-NR6R7；
R6和R7彼此独立地表示-H、-CH3、-CH2CH2CH3、-CH(CH3)2、-CH2CH2CH2CH3、-CH2CH2CH2CH2CH3、-CH2CH(CH3)2、-C(CH3)3、-CH2CH＝CH2、-CH2CH＝CH(CH3)、-CH2CH＝C(CH3)2、-CH2CH＝CHCH2CH3、-环-C3H5、-环-C4H7、-环-C5H9、-环-C6H11、-CH2-环-C3H5、-CH2-环-C4H7、-CH2-环-C5H9、-CH2-环-C6H11、-Ph、-CH2-Ph、-CH2OCH3、-CH2OCH2CH3、-CH2CH2OCH3、-CH2CH2OCH2CH3、-CH2CH2NHCH3、-CH2CH2N(CH3)2，
或-NR6R7是-N(C2H5)2、
RN表示-H、-CH3、-C2H5、-C3H7、-CH(CH3)2、-C4H9、-CH2-CH(CH3)2、-CH(CH3)-C2H5、-C(CH3)3、-环-C3H5、-环-C4H7、-环-C5H9、-CH2-环-C3H5、-CH2F、-CHF2、-CF3、-CH2Cl、-CH2Br、-CH2I、-CH2-CH2F、-CH2-CHF2、-CH2-CF3、-CH2-CH2Cl、-CH2-CH2Br、-CH2-CH2I、-CH2-CH＝CH2、-CH2-C≡CH、-CHO、-COCH3、-COC2H5、-COC3H7、-COCH(CH3)2、-COC(CH3)3、-COOCH3、-COOC2H5、-COOC3H7、-COOCH(CH3)2、-COOC(CH3)3、-COOCH2Ph、-SO2CH3、-SO2CF3、-SO2C2H5、-SO2C3H7、-SO2CH(CH3)2、或-SO2C(CH3)3；
RN1表示-H、-CH3、或-CH2CH3；
并且R8-R14具有如式(I)中所定义的含义；
或其非对映异构体、对映异构体、非对映异构体的混合物、对映异构体的混合物、外消旋体、或药学上可接受的盐。
5.根据权利要求1-4中任一项所述的化合物，其中
L1表示-CH2-、或-CH2CO-；
L2表示键、-NRN1-、-NRN1CH2-、或-NRN1CH(CH3)-；
R3表示双环[1.1.1]戊基、双环[2.1.1]己基、双环[2.2.1]庚基、双环[3.1.1]庚基、双环[2.2.2]辛基、4-高异扭曲烷基、金刚烷基、或双金刚烷基，并且上述残基任选地含有一个或多个C＝C双键和/或被Ra、Rb、Rc、Rd和Re中的一个或多个取代；
并且Ra、Rb、Rc、Rd、Re和RN1具有如权利要求1中所定义的相同含义。
6.根据权利要求1所述的化合物，其中
R2表示
并且R8-R14和RN具有如权利要求1或2中所定义的含义。
7.根据权利要求1所述的化合物，其中所述化合物具有式(IV-a)-(IV-o)和(V-a)-(V-d)中的任一种：
并且R2、R3、R6、R8、R9、R10、R11、R12、R13、Ra、Rb、Rc、Rd和L2具有如权利要求1中所定义的相同含义。
8.根据权利要求1所述的化合物，其中
R2表示
和
R6表示-H、-CH3、-CH(CH3)2、-CH2CH2CH3、-CH2CH＝CH2、
-CH2CH2CH2CH3、-CH2CH(CH3)2、-C(CH3)3、-CH2CH2CH2CH2CH3、-环-C3H5、-环-C5H9、-环-C6H11或-CH2-环-C3H5。
9.根据权利要求1或4所述的化合物，其中L表示-L1-L2-，且L1和L2具有如权利要求1或4中所定义的含义。
10.根据权利要求1所述的化合物，其中
R2表示
其中所述未取代的双环残基可以被取代基R11-R13中的1至3个取代；并且所述取代基R9-R14和RN具有如权利要求1中所定义的含义。
11.根据权利要求2所述的化合物，其中R2表示
其中所述未取代的双环残基可以被取代基R11-R13中的1至3个取代；并且所述取代基R9-R14和RN具有如权利要求1中所定义的含义。
12.根据权利要求1所述的化合物，其中R2表示
其中所述未取代的双环残基可以被取代基R11-R13中的1至3个取代并且所述取代基R9-R14和RN具有如权利要求1中所定义的含义。
13.根据权利要求1所述的化合物，其选自由以下组成的组：
或其药学上可接受的盐。
14.一种药物组合物，其包含权利要求1-13中任一项所述的化合物作为活性成分，以及至少一种药学上可接受的载体、赋形剂和/或稀释剂。
15.根据权利要求1-13中任一项所述的化合物在制备药物中的用途或根据权利要求14所述的药物组合物在制备药物中的用途，所述药物用于治疗或预防与转谷氨酰胺酶2相关和/或由转谷氨酰胺酶2引起的疾病，其中所述疾病选自自身免疫和炎症性疾病、血管疾病、纤维化疾病、肝病、癌症、神经退行性疾病、眼部疾病和皮肤障碍。
16.根据权利要求15的化合物的用途或药物组合物的用途，其中
所述自身免疫和炎症性疾病包含多发性硬化症、腹泻性乳糜泻、Duhring-Brocq-病、谷蛋白共济失调症、谷蛋白神经病变、糖尿病、类风湿性关节炎、格雷夫斯氏病、炎症性肠病、系统性红斑狼疮、银屑病和牙龈炎；其中所述血管疾病包含动脉粥样硬化症、血栓形成、血管硬化；其中所述纤维化疾病影响肺、肾、肝、皮肤或肠，包含囊性纤维化、肾纤维化和糖尿病性肾病变、肠纤维化、特发性肺纤维化、肝纤维化；其中所述肝病包含酒精性脂肪性肝炎、非酒精性脂肪性肝炎、非酒精性脂肪肝病、肝硬化或自身免疫性肝炎、原发性胆汁性胆管炎和原发性硬化性胆管炎；其中所述癌症包含成胶质细胞瘤、黑色素瘤、胰腺癌、肾细胞癌、脑膜瘤和乳腺癌，其中所述神经退行性疾病包含帕金森氏病、亨廷顿氏病、或阿尔茨海默氏病，其中所述眼部疾病包含青光眼、白内障、黄斑变性、或葡萄膜炎；和其中所述皮肤障碍包含痤疮、银屑病、瘢痕和皮肤老化。
17.根据权利要求15的化合物的用途或药物组合物的用途，其中所述肝病包含酒精性肝炎。
18.根据权利要求15的化合物的用途或药物组合物的用途，其中所述肝病包含肝炎。
19.根据权利要求15或16的化合物的用途或药物组合物的用途，所述药物用于治疗或预防腹泻性乳糜泻。
20.一种用于生产式(Ib)的化合物的方法，其包括：
步骤1B：提供化合物4b
步骤2B：进行所述化合物4b与化合物5的偶联反应
以获得化合物6b
步骤3B：使氨基保护基团PG3脱保护以获得化合物7b
步骤4B：进行所述化合物7b与羧酸8(R2-CO2H)的偶联反应以获得化合物9b
步骤5B：进行所述化合物9b的氧化反应以产生所述式(Ib)的化合物
其中L、R2、R3、R6和R7具有如权利要求1中所定义的相同含义，且
PG3是氨基保护基团。
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