CN117586152A - 一种盐酸班布特罗的制备方法 - Google Patents

Abstract

本发明提供了一种盐酸班布特罗的制备方法，所述制备方法包括以下步骤：(1)将化合物2与缩合剂、二甲胺混合反应，得到化合物3；(2)将化合物3与溴化剂混合反应，得到化合物4；(3)将化合物4与叔丁苄胺、催化剂反应得到化合物5；(4)将化合物5与还原剂混合反应、与盐酸混合处理，得到化合物6，之后与脱卞基试剂混合反应，得到所述盐酸班布特罗。本发明提供的制备方法毒性低，无N,N‑二甲氨基甲酰氯残留，对环境友好，制备方法简单，避免了危险的高压Pd/C加氢操作，适合工业化生产。

Description

一种盐酸班布特罗的制备方法

技术领域

本发明属于有机合成领域，具体涉及一种盐酸班布特罗的制备方法，尤其涉及一种收率高的盐酸班布特罗的制备方法。

背景技术

盐酸班布特罗系瑞士Astra公司的子公司Draco公司于1990年在瑞典首先上市的产品，为选择性的β2受体激动剂——特布他林的前药，口服吸收后在酶的作用下，代谢为特布他林。特布他林主要激活支气管平滑肌的β2受体，从而使支气管平滑肌松弛。另外，盐酸班布特罗还具有抑制肥大细胞释放炎症介质的作用。盐酸班布特罗的化学名称为(R,S)-1-[双-3’,5’-(N,N-二甲基氨基甲酰氧基)苯基]-2-N-特丁氨基乙醇盐酸盐，结构式如下：

目前，文献所公开的盐酸班布特罗制备方法主要仅限于下列文献报道：

欧洲专利EP43807A2最早报道盐酸班布特罗的合成路线是以3,5-二羟基苯乙酮为起始原料，经化酯化、溴代，再与叔丁基卞胺反应得3,5-二(N,N-二甲胺甲酰氧基)-ω-N-卞基叔丁基氨基苯乙酮，再用Pd/C高压加氢脱卞基得到盐酸班布特罗，该工艺虽能制备出合格的盐酸班布特罗，但是总收率只有20％。并且使用高毒，高污染的溴素，及Pd/C高压加氢脱卞基，工艺繁琐、危险，环保压力大，并不适合工业化生产。

中国新药杂志第10卷第6期第433-434页报道以叔丁胺替代叔丁基卞胺进行胺化、用硼氢化钠代替钯碳还原,避免了加压氢化,工艺上有所改进。该工艺虽然避免了Pd/C高压加氢，但以伯胺与α-羰基溴代物反应，副反应会多，杂质增大。

中国专利CN109942462A公开了另一种合成盐酸班布特罗的方法，以3,5-二羟基苯甲醛为起始原料，经酯化、硫叶立德和碱环化，再与叔丁胺氨解反应得到盐酸班布特罗，该工艺虽然缩短了反应步骤，但是依然使用了剧毒物质N,N-二甲氨基甲酰氯，并且硫叶立德试剂三甲基碘化硫价格昂贵，并且反应过程中需要通入氮气，操作繁琐，最后一步反应过程中使用叔丁胺进行氨解，收率只有68％，成本上并不具有明显优势。

上述报道的合成盐酸班布特罗工艺中存在如下不足：原料N,N-二甲氨基甲酰氯为管控物质，本身亦是盐酸班布特罗的基因毒性杂质，容易在盐酸班布特罗中残留导致盐酸班布特罗的基因毒性杂质超标；钯碳加氢化存在安全隐患；液溴腐蚀性强，有遗传毒性，使用时气味大，对环境污染大；总收率低，试剂价格昂贵，成本较高。因此，如何提供一种收率高，毒性小，制备方法简单，反应条件低的盐酸班布特罗合成工艺，成为了亟待解决的问题。

发明内容

针对现有技术的不足，本发明的目的在于提供一种盐酸班布特罗的制备方法，尤其提供一种收率高的盐酸班布特罗的制备方法。本发明提供的制备方法毒性低，无N,N-二甲氨基甲酰氯残留，对环境友好，制备方法简单，避免了危险的高压Pd/C加氢操作，适合工业化生产。

为达到此发明目的，本发明采用以下技术方案：

本发明提供了一种盐酸班布特罗的制备方法，所述制备方法包括以下步骤：

(1)将化合物2与缩合剂、二甲胺混合反应，得到化合物3；

(2)将化合物3与溴化剂混合反应，得到化合物4；

(3)将化合物4与叔丁苄胺、催化剂反应得到化合物5；

(4)将化合物5与还原剂混合反应，得到化合物6，之后与脱卞基试剂混合反应、与盐酸混合处理，得到所述盐酸班布特罗。

反应路线如下：

上述方法采用成本低廉的缩合剂和二甲胺为原料，解决了基因毒性杂质N,N-二甲氨基甲酰氯的残留问题，降低了生产成本；使用脱卞基试剂进行脱苄基，避免了危险的高压Pd/C加氢操作，适合工业化生产；整体合成工艺对环境友好，制备方法简单，总收率高。

优选地，步骤(1)所述化合物2与缩合剂、二甲胺的摩尔比为1:(1.05-1.3):(1.5-2.5)，其中缩合剂的份数可以是1.05、1.1、1.15、1.2、1.25或1.3等，二甲胺的份数可以是1.5、1.6、1.7、1.8、1.9、2、2.1、2.2、2.3、2.4或2.5等，但不限于以上所列举的数值，上述数值范围内其他未列举的数值同样适用。

优选地，步骤(1)所述缩合剂包括CDI(N,N’-羰基二咪唑)或DSC(N,N’-二琥珀酰亚胺基碳酸酯)。

优选地，步骤(1)所述反应在溶剂中进行，所述溶剂包括乙腈、乙酸乙酯或甲苯中任意一种或至少两种的组合，优选甲苯。

上述特定溶剂能够有效促进反应的进行，提高总收率。

优选地，步骤(1)所述反应的温度为10-120℃，时间为1-10h，其中温度可以是10℃、20℃、30℃、40℃、50℃、60℃、70℃、80℃、90℃、100℃、110℃或120℃等，时间可以是1h、2h、3h、4h、5h、6h、7h、8h、9h或10h等，但不限于以上所列举的数值，上述数值范围内其他未列举的数值同样适用。

优选地，步骤(2)所述化合物3与溴化剂的摩尔比为1:(1-1.5)，例如1:1、1:1.1、1:1.2、1:1.3、1:1.4或1:1.5等，但不限于以上所列举的数值，上述数值范围内其他未列举的数值同样适用。

优选地，步骤(2)所述溴化剂包括溴化铜和/或溴化钾，优选溴化铜和溴化钾。

上述特定溴化试剂避免了现有技术中高毒的溴素的使用，有效提高了生产的安全性，对环境友好；同时特定溴化剂还能够提高反应的收率。

优选地，步骤(2)所述反应在溶剂中进行，所述溶剂包括乙腈、二氯甲烷、乙酸乙酯、氯仿或甲苯中任意一种或至少两种的组合，优选氯仿和乙酸乙酯的组合。

上述特定溶剂组合能够有效提高反应的收率。

优选地，步骤(2)所述反应的温度为60-90℃，时间为2-6h，其中温度可以是60℃、65℃、70℃、75℃、80℃、85℃或90℃等，时间可以是2h、2.5h、3h、3.5h、4h、4.5h、5h、5.5h或6h等，但不限于以上所列举的数值，上述数值范围内其他未列举的数值同样适用。

优选地，步骤(3)所述化合物4与叔丁苄胺、催化剂的摩尔比为1:(2-4):(0.01-0.1)，其中叔丁苄胺的份数可以是2、2.5、3、3.5或4等，催化剂的份数可以是0.01、0.02、0.03、0.04、0.05、0.06、0.07、0.08、0.09或0.1额鞥，但不限于以上所列举的数值，上述数值范围内其他未列举的数值同样适用。

优选地，步骤(3)所述催化剂包括碘化钾、碘化钠或碘化亚铜中任意一种或至少两种的组合，优选碘化钾。

上述特定催化剂能够有效提高反应的收率。

优选地，步骤(3)所述反应的温度为10-80℃，时间为1-5h，其中温度可以是10℃、20℃、30℃、40℃、50℃、60℃、70℃或80℃等，时间可以是1h、2h、3h、4h或5h等，但不限于以上所列举的数值，上述数值范围内其他未列举的数值同样适用。

优选地，步骤(4)所述化合物5与脱苄基试剂的摩尔比为1:(1.2-1.7)，例如1:1.2、1:1.3、1:1.4、1:1.5、1:1.6或1:1.7等，但不限于以上所列举的数值，上述数值范围内其他未列举的数值同样适用。

步骤(4)所述还原剂包括硼氢化钠和/或硼氢化钾。

优选地，步骤(4)所述脱卞基试剂包括三氟乙酸和/或1-氯乙基氯甲酸酯，优选1-氯乙基氯甲酸酯。

上述特定脱苄基试剂能够有效脱除氨基上的苄基，避免了现有技术采用的危险的高压Pd/C加氢操作，适合工业化生产；同时特定的脱苄基试剂能够进一步提高反应的收率。

优选地，步骤(4)所述与脱卞基试剂混合反应的温度为0-50℃，时间为3-5h，其中温度可以是0℃、5℃、10℃、15℃、20℃、25℃、30℃、35℃、40℃、45℃或50℃等，时间可以是3h、3.5h、4h、4.5h或5h等，但不限于以上所列举的数值，上述数值范围内其他未列举的数值同样适用。

与现有技术相比，本发明具有如下有益效果：

本发明提供了一种盐酸班布特罗的制备方法，采用成本低廉的缩合剂和二甲胺为原料，解决了基因毒性杂质N,N-二甲氨基甲酰氯的残留问题，降低了生产成本；使用脱卞基试剂进行脱苄基，避免了危险的高压Pd/C加氢操作，适合工业化生产；整体合成工艺对环境友好，制备方法简单，总收率高。

具体实施方式

为更进一步阐述本发明所采取的技术手段及其效果，以下结合本发明的优选实施例来进一步说明本发明的技术方案，但本发明并非局限在实施例范围内。

实施例1

本实施例提供了一种盐酸班布特罗的制备方法，具体步骤如下：

(1)5-乙酰基-1,3-亚苯基二(二甲基氨基甲酸酯)(化合物3)的制备

将3,5-二羟基苯乙酮(化合物2)15.2g加入四口瓶中，再加入溶剂甲苯120mL和CDI19.5g、二甲胺9.0g，加热体系至110℃，回流反应2小时，反应完毕后，降温至20℃，加入纯化水100mL，搅拌，用浓盐酸调节ph＝2-3之间，静置分层，收集有机相，减压蒸除溶剂，加入异丙醇84mL溶解，搅拌，缓慢加入石油醚60mL，降温0℃析晶3小时，抽滤，固体用30mL石油醚淋洗，过滤，50℃真空干燥8小时，得固体24.73g，收率84.12％。

(2)5-(溴乙酰基)-1,3-亚苯基二(二甲基氨基甲酸酯)(化合物4)的制备

将化合物3(58.8g)、氯仿(250mL)和乙酸乙酯(250mL)放置在三颈烧瓶中，配有磁力搅拌器、氮气入口管和回流冷凝器，在2小时内加入溴化铜(44.6g)、溴化钾(11.9g)，反应混合物保持在75℃，同时氮气不断流过反应溶液，加入完成后，加热溶液1.5小时，直到绿色和深色溴化铜消失，冷却至20℃，并过滤，用250mL氯仿洗涤无色固体氯化铜。将组合滤液和洗涤液合并，减压蒸出溶剂，加入无水乙醇125mL，搅拌1小时20℃下析出固体，过滤，用石油醚80mL淋洗，过滤得到产品白色固体自然50℃真空干燥8h，得白色固体63.73g，收率85.47％。

(3)化合物5的制备

向三口瓶中加入丁酮100mL 3,5-(N,N-二甲胺基甲酰氧基)-2-溴苯乙酮35g(0.093mol，1.0eq)、N-苄基叔丁胺48g(0.29mol，3.25eq)、丁酮80mL、碘化钾0.75g，加毕开始升温，75℃回流2.5小时。反应完成后降温至20℃，过滤，用丁酮每次50mL淋洗两次。滤液减压蒸出溶剂后，加入乙醇36mL溶解。再缓慢加入纯化水70mL，搅拌析出固体，0℃搅拌3h，过滤，用纯化水每次40mL淋洗两次，50℃真空干燥，得淡黄色固体35.25g，收率83.2％。

(4)盐酸班布特罗的制备

向三口瓶中加入双-3,5-(N,N-二甲胺基甲酰氧基)-2-(N-苄基-N-叔丁基)氨基苯乙酮18g(0.039mol，1.0eq)、水27mL、无水乙醇102mL，称取硼氢化钠5.02g(0.093mol，2.3eq)分两批加入反应体系中，升温至30℃，搅拌2h过滤，将滤液转移至另一四口瓶中，加入52mL二氯甲烷搅拌，静止分层，收集有机相，水相用30mL二氯甲烷萃取，静止分层，收集，合并有机相，用无水硫酸钠干燥，减压蒸出溶剂得油状物化合物6，用于下一步反应。

在20℃下向四颈瓶中加入化合物6、二氯甲烷150mL、1-氯乙基氯甲酸酯82mL，将该混合物加热至回流并保持2小时。在真空浓缩之后加入甲醇205mL并将该混合物回流另外2小时。减压蒸出溶剂，加入纯化水25mL，低温下用10％氢氧化钠溶液调节ph至10，用乙酸乙酯每次90mL萃取两次，合并有机层，减压蒸至油状物，将油状物溶解在30mL无水乙醇中，盐酸6.34g/乙醇26g混合液体缓慢滴加进入反应体系中，滴毕，滴加乙醚90mL，滴毕，搅拌析晶1h，降温至0℃继续搅拌3h，抽滤，用30mL丙酮洗涤，滤干，50℃真空干燥8h，得白色固体13.12g，即盐酸班布特罗，收率84.5％，纯度99.76％。表征数据如下：NMRδppm:1.236H(t)；2.683H(s)；3.354H(p)；5.452H(t)；7.351H(q)；7.622H(d)；(CDCl₃，TMS)。

实施例2

本实施例提供了一种盐酸班布特罗的制备方法，具体步骤中除步骤(1)中将甲苯替换为等量乙腈外，其余与实施例1一致。

实施例3

本实施例提供了一种盐酸班布特罗的制备方法，具体步骤中除步骤(1)中将甲苯替换为等量乙酸乙酯外，其余与实施例1一致。

实施例4

本实施例提供了一种盐酸班布特罗的制备方法，具体步骤中除步骤(2)中将溴化铜替换为等摩尔量溴化钾外，其余与实施例1一致。

实施例5

本实施例提供了一种盐酸班布特罗的制备方法，具体步骤中除步骤(2)中将溴化钾替换为等摩尔量溴化铜外，其余与实施例1一致。

实施例6

本实施例提供了一种盐酸班布特罗的制备方法，具体步骤中除步骤(2)中将氯仿替换为乙酸乙酯外，其余与实施例1一致。

实施例7

本实施例提供了一种盐酸班布特罗的制备方法，具体步骤中除步骤(2)中将乙酸乙酯替换为氯仿外，其余与实施例1一致。

实施例8

本实施例提供了一种盐酸班布特罗的制备方法，具体步骤中除步骤(2)中将乙酸乙酯替换为乙腈外，其余与实施例1一致。

实施例9

本实施例提供了一种盐酸班布特罗的制备方法，具体步骤中除步骤(3)中将碘化钾替换为等摩尔量的碘化钠外，其余与实施例1一致。

实施例10

本实施例提供了一种盐酸班布特罗的制备方法，具体步骤中除步骤(3)中将碘化钾替换为等摩尔量的碘化亚铜外，其余与实施例1一致。

实施例11

本实施例提供了一种盐酸班布特罗的制备方法，具体步骤中除步骤(4)中将1-氯乙基氯甲酸酯替换为等摩尔量三氟乙酸外，其余与实施例1一致。

对比例1

本对比例提供了一种盐酸班布特罗的制备方法(参考EP43807A2)，具体步骤如下：

(1)向152g 3,5-二羟基苯乙酮700mL干燥吡啶溶液中加入280mL N,N-二甲基氨基甲酰氯，将混合物在70℃下搅拌18小时，真空蒸发后，残渣用乙醚和水的混合物处理。然后用水洗涤合并的乙醚相，并用MgSO₄干燥。蒸发后，将残留物从异丙醇石油醚中重结晶得180.4g，收率，61.16％。

(2)向上步骤中得到的180g双-3,5-(N,N-二甲基氨基甲酰氧基)-苯乙酮在700ml二恶烷中的溶液中滴加31mL溴素在200mL二恶烷中的溶液。将混合物在35℃下搅拌1小时。将真空蒸发后获得的残留物从异丙醇石油醚中重结晶得固体174g，收率76.23％。

(3)向上步骤中得到的5.6g产品的75mL丙酮中的溶液中加入4.9g N-苄基叔丁胺的30mL丙酮溶液。将混合物在搅拌下回流18小时、过滤并在真空中蒸发。将残留物溶解在乙醚中，加入石油醚，滤出形成的黄色沉淀物。用水洗涤后，用异丙醇石油醚1:1混合物重结晶。得到白色晶体4.6g，收率，67.29％。

(4)将0.3g上步骤中得到的产品在50mL甲醇中的溶液在0.1g Pd/C的存在下，在20℃和345000帕的压力下氢化(50psig)18小时。滤出催化剂，将滤液蒸发至干。将残留物溶于异丙醇中，加入乙醚以沉淀目标化合物。产量：0.18克，收率67.67％。

测试例：

对实施例1-11和对比例1提供的制备方法的总收率进行计算，统计如下：

组别

实施例1

实施例2

实施例3

实施例4

实施例5

实施例6

收率(％)

51.09％

43.2％

44.5％

42.6％

45.2％

42.4％

组别

实施例7

实施例8

实施例9

实施例10

实施例11

对比例1

收率(％)

48.3％

47.5％

46.2％

43.6％

48.6％

21.2％

从以上数据可以发现，本发明提供的制备方法避免了高度原料的使用，备方法简单，反应条件低，收率高，对环境友好；比较实施例1-11可以发现，本发明通过采用特定溶剂、溴化剂组合与催化剂，能够有效提高反应的总收率；比较实施例1、对比例1可以发现，本发明提供的制备方法避免了溴素、N,N-二甲氨基甲酰氯等高毒试剂的使用，降低了生产成本，使用脱卞基试剂进行脱苄基，避免了危险的高压Pd/C加氢操作，适合工业化生产，整体合成工艺对环境友好，制备方法简单，总收率高。

申请人声明，本发明通过上述实施例来说明本发明的盐酸班布特罗的制备方法，但本发明并不局限于上述实施例，即不意味着本发明必须依赖上述实施例才能实施。所属技术领域的技术人员应该明了，对本发明的任何改进，对本发明产品各原料的等效替换及辅助成分的添加、具体方式的选择等，均落在本发明的保护范围和公开范围之内。

以上详细描述了本发明的优选实施方式，但是，本发明并不限于上述实施方式中的具体细节，在本发明的技术构思范围内，可以对本发明的技术方案进行多种简单变型，这些简单变型均属于本发明的保护范围。

另外需要说明的是，在上述具体实施方式中所描述的各个具体技术特征，在不矛盾的情况下，可以通过任何合适的方式进行组合，为了避免不必要的重复，本发明对各种可能的组合方式不再另行说明。

Claims (10)

1.一种盐酸班布特罗的制备方法，其特征在于，所述制备方法包括以下步骤：

(1)将化合物2与缩合剂、二甲胺混合反应，得到化合物3；

(2)将化合物3与溴化剂混合反应，得到化合物4；

(3)将化合物4与叔丁苄胺、催化剂反应得到化合物5；

(4)将化合物5与还原剂混合反应，得到化合物6，之后与脱卞基试剂混合反应、与盐酸混合处理，得到所述盐酸班布特罗；

反应路线如下：

2.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，步骤(1)所述化合物2与缩合剂、二甲胺的摩尔比为1:(1.05-1.3):(1.5-2.5)；

优选地，步骤(1)所述缩合剂包括CDI或DSC；

优选地，步骤(1)所述反应在溶剂中进行，所述溶剂包括乙腈、乙酸乙酯或甲苯中任意一种或至少两种的组合，优选甲苯。

3.根据权利要求1或2所述的制备方法，其特征在于，步骤(1)所述反应的温度为10-120℃，时间为1-10h。

4.根据权利要求1-3中任一项所述的制备方法，其特征在于，步骤(2)所述化合物3与溴化剂的摩尔比为1:(1-1.5)；

优选地，步骤(2)所述溴化剂包括溴化铜和/或溴化钾，优选溴化铜和溴化钾；

优选地，步骤(2)所述反应在溶剂中进行，所述溶剂包括乙腈、二氯甲烷、乙酸乙酯、氯仿或甲苯中任意一种或至少两种的组合，优选氯仿和乙酸乙酯的组合。

5.根据权利要求1-4中任一项所述的制备方法，其特征在于，步骤(2)所述反应的温度为60-90℃，时间为2-6h。

6.根据权利要求1-5中任一项所述的制备方法，其特征在于，步骤(3)所述化合物4与叔丁苄胺、催化剂的摩尔比为1:(2-4):(0.01-0.1)；

优选地，步骤(3)所述催化剂包括碘化钾、碘化钠或碘化亚铜中任意一种或至少两种的组合，优选碘化钾。

7.根据权利要求1-6中任一项所述的制备方法，其特征在于，步骤(3)所述反应的温度为10-80℃，时间为1-5h。

8.根据权利要求1-7中任一项所述的制备方法，其特征在于，步骤(4)所述化合物5与脱苄基试剂的摩尔比为1:(1.2-1.7)。

9.根据权利要求1-8中任一项所述的制备方法，其特征在于，步骤(4)所述还原剂包括硼氢化钠和/或硼氢化钾；

优选地，步骤(4)所述脱卞基试剂包括三氟乙酸和/或1-氯乙基氯甲酸酯，优选1-氯乙基氯甲酸酯。

10.根据权利要求1-9中任一项所述的制备方法，其特征在于，步骤(4)所述与脱卞基试剂混合反应的温度为0-50℃，时间为3-5h。