CN117466835A - 马来酸3-硫代噻吗洛尔的制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明提供了一种马来酸3‑硫代噻吗洛尔的制备方法，该方法包括以下步骤：a.(S)‑(‑)‑3‑叔丁基氨基‑1，2‑丙二醇和苯甲醛脱水缩合，制得第一中间体；b.第一中间体和4‑甲基苯磺酰氯发生取代反应，制得第二中间体；c.3‑氯‑4‑吗啉基‑1，2，5‑噻二唑和金属硫化物取代反应，制得第三中间体；d.第二中间体与第三中间体发生取代反应，制得3‑硫代噻吗洛尔；e.3‑硫代噻吗洛尔与马来酸成盐，制得马来酸3‑硫代噻吗洛尔。该方法制备马来酸3‑硫代噻吗洛尔杂质的路线合理，工艺易控，所制备的马来酸3‑硫代噻吗洛尔收率较高。
Description
技术领域
本发明涉及化工合成领域，特别涉及一种马来酸3-硫代噻吗洛尔的制备方法。
背景技术
马来酸噻吗洛尔，英文名称Timolo Maleate,化学名称为：(-)-1-(叔丁氨基)-3-[(4-吗啉基-1，2，5-噻二唑-3-基)氧]-2-丙醇顺丁烯二酸盐((S)-1-(tert-butylamino)-3-((4-morpholino-1,2,5-thiadiazol-3-yl)oxy)pro pan-2-ol)maleate。分子式：C13H24N4O3SC4H4O4，分子量：432.17。马来酸噻吗洛尔是一种非选择性β-肾上腺能受体阻滞剂，没有明显的内源性拟交感活性和局麻作用，对心肌无直接抑制作用。本品为马来酸噻吗洛尔滴眼剂，对高眼压患者和正常人均有降低眼内压作用。其降低眼内压的确切机理尚不清楚，眼压描记和房水荧光光度研究提示本品的降眼压作用与减少房水生成有关。对原发性开角型青光眼具有良好的降低眼内压的疗效。对于某些继发性青光眼，高眼压症，部分原发性闭角型青光眼以及其他药物及手术无效的青光眼，加用本品滴眼可进一步增强降眼压效果。过量应用本品可引起类似全身应用β受体阻断剂的副作用，如头晕，头痛，气短，心动过缓，支气管痉挛及心搏停止。
关于噻吗洛尔与相关杂质的合成已有报道，杂质中的马来酸3-硫代噻吗洛尔是噻吗洛尔3号位的氧原子被硫原子取代而生成的杂质，化学名：(-)-1-(叔丁氨基)-3-[(4-吗啉基-1，2，5-噻二唑-3-基)硫]-2-丙醇顺丁烯二酸盐(S)-1-(tert-butylamino)-3-((4-morpholino-1,2,5-thiadiazol-3-yl)thio)pro pan-2-ol maleate。3-硫代噻吗洛尔很可能是在原料药生产过程中带入的杂质。马来酸噻吗洛尔的一些副作用，很可能由其产品中不明药理的杂质(如马来酸3-硫代噻吗洛尔)所引起，因此研究马来酸3-硫代噻吗洛尔杂质的标定与药理活性和明确性则显得较重要，但马来酸3-硫代噻吗洛尔杂质的合成方法还没有被公开。
发明内容
本发明提出了一种马来酸3-硫代噻吗洛尔的制备方法，以合理的合成路线和简单易控的工艺制备马来酸3-硫代噻吗洛尔。
一种马来酸3-硫代噻吗洛尔的制备方法，该方法包括以下步骤：
a.(S)-(-)-3-叔丁基氨基-1，2-丙二醇和苯甲醛脱水缩合，制得第一中间体；
b.第一中间体和4-甲基苯磺酰氯发生取代反应，制得第二中间体；
c.3-氯-4-吗啉基-1，2，5-噻二唑和金属硫化物取代反应，制得第三中间体；
d.第二中间体与第三中间体发生取代反应，制得3-硫代噻吗洛尔；
e.3-硫代噻吗洛尔与马来酸成盐，制得马来酸3-硫代噻吗洛尔。
进一步的，步骤a具体包括：将(S)-(-)-3-叔丁基氨基-1，2-丙二醇和苯甲醛混合加热溶解，继续升温至100-130℃,反应，加入甲苯，降温至60℃以下，缓慢升温至95℃以上，减压蒸馏，除去未反应的苯甲醛、甲苯和少量水分。
进一步的，将第一中间体和二氯甲烷混合溶解后，滴入三乙胺，加入4-甲基苯磺酰氯，加热进行回流反应，完全反应后，加水，用乙酸乙酯萃取，合并有机相，干燥分离，收取固体物质。
进一步的，步骤c具体包括：将3-氯-4-吗啉基-1，2，5-噻二唑和二甲基亚砜混合至溶解，加入金属硫化物，保护气体氛围下升温反应。
进一步的，所述金属硫化物包括水合硫化钠和/或水合硫化钾。
进一步的，步骤d具体包括：将第二中间体和二甲基亚砜混合至溶解，滴入第三中间体溶液，完全反应后，加入水，用乙酸乙酯萃取分液，采用无水硫酸镁蒸干乙酸乙酯，制得3-硫代噻吗洛尔。
进一步的，步骤e具体包括：将3-硫代噻吗洛尔和乙醇混合溶解，加入3.55克顺丁烯二酸，加热，完全反应后，加乙醇和乙酸乙酯，低温析出结晶过滤收集固体，加入200毫升乙酸乙酯打浆5h，过滤，收集白色固体，干燥制得马来酸3-硫代噻吗洛尔。
本发明提供的制备马来酸3-硫代噻吗洛尔杂质的方法路线，具有工艺易控，所制备的马来酸3-硫代噻吗洛尔收率较高，可达到80％以上的摩尔收率。采用本发明的方法制备马来酸3-硫代噻吗洛尔，可以为药品研发提供标准样品，为后期药理研究提供原料供给。
附图说明
构成本发明的一部分的附图用来提供对本发明的进一步理解，本发明的示意性实施例及其说明用于解释本发明，并不构成对本发明的不当限定。在附图中：
图1为本发明的马来酸3-硫代噻吗洛尔的制备方法反应路线总体示意图。
具体实施方式
需要说明的是，在不冲突的情况下，本发明中的实施例及实施例中的特征可以相互组合。
下述实施例中的实验方法，如无特殊说明，均为常规方法。下述实施例中所用的试验材料，如无特殊说明，均为自常规生化试剂商店购买得到的。另外，除本实施例特别说明之外，本实施例中所涉及的各术语及工艺依照现有技术中的一般认知及常规方法进行理解即可。
一种马来酸3-硫代噻吗洛尔的制备方法，该方法反应路线总体如图1所示，本发明以(S)-(-)-3-叔丁基氨基-1，2-丙二醇(化合物1)为原料，与苯甲醛缩合关环得到第一中间体(化合物2)，第一中间体的末端羟基用和甲苯磺酰氯取代反应得到第二中间体(化合物3)。另取3-氯-4-吗啉基-1，2，5-噻二唑(化合物4)与硫化钠反应得到第三中间体(4-吗啉基-1，2，5-噻二唑-3-硫醇)。第三中间体(4-吗啉基-1，2，5-噻二唑-3-硫醇)与第二中间体(化合物3)缩合得到3-硫代噻吗洛尔(化合物5)，再经马来酸处理结晶得到产物马来酸3-硫代噻吗洛尔。具体包括以下步骤：
步骤a反应路线为：
在100毫升的圆底烧瓶中取4.2克(S)-(-)-3-叔丁基氨基-1，2-丙二醇(式1中的化合物1)和20毫升苯甲醛，缓缓升温至60℃充分搅拌下溶解。安装分水器，继续升温至125℃,4小时之后则反应完成，获得第一中间体(式1中的化合物2)。然后分离提纯：加入10毫升甲苯，降温至60℃，缓慢升温至95℃减压(0.06-0.07Pa)蒸馏除去未反应的苯甲醛、甲苯和少量水分，得到深红色粘稠状液体。经层析柱纯化(50克硅胶，石油醚：乙酸乙酯＝20：1-5：1)得到红色粘稠油状物6.1克，收率91.0％。
步骤b反应路线为：
将第一中间体(式2中的化合物2)、50ml二氯甲烷加入到100ml单口瓶中，搅拌至溶解后，缓慢滴加3.41克三乙胺(Et3N)，加入7.88克4-甲基苯磺酰氯(TsCl)，50℃回流反应，得到第二中间体(式2中的化合物3)。然后采用TLC(薄层扫描法)检测完全反应后，加水20-30毫升，每次用乙酸乙酯(DCM)30毫升萃取第二中间体5-6次，合并有机相，干燥后，蒸干乙酸乙酯，用柱层析法分离，加入体积比为10：1的石油醚和乙酸乙酯的洗脱剂，收集浓缩成9.0克，收率为88.9.％。
步骤c和d的反应路线为：
步骤c具体为：将4.74克的3-氯-4-吗啉基-1，2，5-噻二唑(式3中的化合物4)和50ml DMSO(二甲基亚砜)加入250毫升单口瓶中，搅拌至溶解，继续加入6.10g Na2S·9H2O，氮气保护，升温至50℃反应4h，制得第三中间体(4-吗啉基-1，2，5-噻二唑-3-硫醇)。
步骤d具体为：将9克第二中间体(式3中的化合物3)溶解于50毫升DMSO溶液中通过恒压滴液漏斗滴加入第三中间体，滴加完毕保持50℃搅拌反应3h，制得3-硫代噻吗洛尔(式3中的化合物5)。采用TLC检测完全反应，降至室温过滤，并用乙酸乙酯洗涤过量的Na2S·9H2O固体，收集滤液。加入50毫升水，用乙酸乙酯50×3ml萃取分液。无水硫酸镁蒸干乙酸乙酯，柱层析法分离，在石油醚比乙酸乙酯为20：1产物出现，得产物8.46克淡黄色油状物，收率为87.0％。
步骤e反应路线为：
步骤e具体为：将8.46克3-硫代噻吗洛尔(式4中的化合物5)加到盛有200毫升乙醇的单口瓶中，搅拌至溶解，加入3.55克顺丁烯二酸，升温至50℃反应1.5h，制得马来酸3-硫代噻吗洛尔(式4中的化合物6)。取样TLC检测完全反应后，加蒸干乙醇后加入200毫升乙酸乙酯，低温析出结晶过滤收集固体，加入200毫升乙酸乙酯打浆5h，过滤，收集白色固体，干燥，得到白色固体7.40克，摩尔收率82％。
以上详细描述了本发明的优选实施方式，但是，本发明并不限于上述实施方式中的具体细节，在本发明的技术构思范围内，可以对本发明的技术方案进行多种简单变型，这些简单变型均属于本发明的保护范围。
另外需要说明的是，在上述具体实施方式中所描述的各个具体技术特征，在不矛盾的情况下，可以通过任何合适的方式进行组合，为了避免不必要的重复，本发明对各种可能的组合方式不再另行说明。
Claims (7)
1.一种马来酸3-硫代噻吗洛尔的制备方法，其特征在于：该方法包括以下步骤：
a.(S)-(-)-3-叔丁基氨基-1，2-丙二醇和苯甲醛脱水缩合，制得第一中间体；
b.第一中间体和4-甲基苯磺酰氯发生取代反应，制得第二中间体；
c.3-氯-4-吗啉基-1，2，5-噻二唑和金属硫化物取代反应，制得第三中间体；
d.第二中间体与第三中间体发生取代反应，制得3-硫代噻吗洛尔；
e.3-硫代噻吗洛尔与马来酸成盐，制得马来酸3-硫代噻吗洛尔。
2.根据权利要求1所述的马来酸3-硫代噻吗洛尔的制备方法，其特征在于：步骤a具体包括：将(S)-(-)-3-叔丁基氨基-1，2-丙二醇和苯甲醛混合加热溶解，继续升温至100-130℃,反应，加入甲苯，降温至60℃以下，缓慢升温至95℃以上，减压蒸馏，除去未反应的苯甲醛、甲苯和少量水分。
3.根据权利要求1所述的马来酸3-硫代噻吗洛尔的制备方法，其特征在于：步骤b具体包括：将第一中间体和二氯甲烷混合溶解后，滴入三乙胺，加入4-甲基苯磺酰氯，加热进行回流反应，完全反应后，加水，用乙酸乙酯萃取，合并有机相，干燥分离，收取固体物质。
4.根据权利要求1所述的马来酸3-硫代噻吗洛尔的制备方法，其特征在于：步骤c具体包括：将3-氯-4-吗啉基-1，2，5-噻二唑和二甲基亚砜混合至溶解，加入金属硫化物，保护气体氛围下升温反应。
5.根据权利要求1所述的马来酸3-硫代噻吗洛尔的制备方法，其特征在于：所述金属硫化物包括水合硫化钠和/或水合硫化钾。
6.根据权利要求1-5所述的马来酸3-硫代噻吗洛尔的制备方法，其特征在于：步骤d具体包括：将第二中间体和二甲基亚砜混合至溶解，滴入第三中间体溶液，完全反应后，加入水，用乙酸乙酯萃取分液，采用无水硫酸镁蒸干乙酸乙酯，制得3-硫代噻吗洛尔。
7.一种马来酸3-硫代噻吗洛尔的制备方法，其特征在于：步骤e具体包括：将3-硫代噻吗洛尔和乙醇混合溶解，加入3.55克顺丁烯二酸，加热，完全反应后，加乙醇和乙酸乙酯，低温析出结晶过滤收集固体，加入200毫升乙酸乙酯打浆5h，过滤，收集白色固体，干燥制得马来酸3-硫代噻吗洛尔。
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