CN117466815A - 一种氮杂蒽酮类化合物的合成方法 - Google Patents
一种氮杂蒽酮类化合物的合成方法 Download PDFInfo
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Abstract
研究表明，作为天然产物的Marcanine A对多种人体肿瘤细胞表现出一定的抑制活性，该天然产物对治疗癌症具有很强的潜在药物价值。因此，如何高效经济地合成该天然产物成为一个重要课题。现有的合成路线缺点明显，存在步骤繁琐、条件苛刻，产率不高等问题。本发明提供了一种高效经济的合成方法，利用NHC催化烯胺和烯醛的[3+3]反应，来一步构筑δ‑内酰胺，进而快速合成Marcanine A。进一步地，本发明以此为基础提出了一种氮氨基甲酸叔丁酯萘醌作为底物合成氮杂蒽酮类化合物的合成新方法。
Description
技术领域
本发明属于有机合成领域，具体涉及以氮氨基甲酸叔丁酯萘醌作为底物合成氮杂蒽酮类化合物的合成方法。
背景技术
天然产物通常指自然界中的植物，动物，真菌，细菌所产生的次生代谢产物。在医学上许多天然产物可用于抗细菌，抗虫，抗肿瘤以及其他与临床相关的药物活动。根据已有的研究，作为天然产物的Marcanine A对BEL-7402，K562，SPCA-1，SGC-7409(Journal ofnatural products,1999,62(10):1390-1394.)和A-549等(Chemical and PharmaceuticalBulletin,2011,59.3:338-340.)九种人体肿瘤细胞表现出一定的抑制活性，这表明了该天然产物对治疗癌症具有很强的潜在药物价值。然而，目前对于该天然产物人工合成的报道寥寥无几。因此，如何高效且经济地合成该天然产物，成了化学工作者们需要解决的难题。
2008年西澳大利亚大学的Matthew J.Piggott课题组报道了人工合成MarcanineA(Journal of natural products,2008,71(5):866-868.)。他们从1,4-二甲氧基萘出发经过五步反应最终合成了目标天然产物Marcanine A。这是合成Marcanine A的首次报道，这为后来者提供了一个重要的思路。但该方法的缺点明显，即步骤过多，一共需要六步来完成，导致总产率只有52％，而且过多的步骤也会导致时间成本和经济成本的增加。
2015年Ulrich Groth课题组报道合成了Marcanine A(RSC advances,2015,5(72):58561-58565.)。该方法从1,4-萘醌出发，经过10步反应，最终合成出了Marcanine A，该策略与Matthew J.Piggott课题组的合成策略上大体一致，只是在反应条件上有所改变，这对拓宽合成路线有很大帮助，但仍未解决反应步骤繁琐的问题。
2020年，Jon D.Rainier课题组发表了一篇关于萘醌通过光电环化反应来合成Marcanine A的文章(The Journal of organic chemistry,2020,85(6):4298-4311.)，在该反应中他延续了前两个课题组的策略，同样是先通过硝化再还原的方式在萘醌的2位引入氨基官能团，再通过在氨基上引入不饱和基团来实现环合反应。与前两个课题组的区别在于该课题组在氨基上引入了双烯基团而不是二羰基基团，从而拓宽了思路，并且最后利用了光催化来一步完成了环化反应，从而极大地减少了环化的步骤，但缺陷在于环化前步骤仍然繁多。
综合之前仅有的三篇合成Marcanine A的报道，发现他们有着相同的思路，即都选择了从1,4-二甲氧基萘作为底物出发，然后通过在甲氧基的邻位引入氨基官能团，再在氨基上引入合适的基团，完成后续的环合反应。但是，他们的缺点也都很明显，即构筑δ-内酰胺的步骤过于繁琐，且条件苛刻。因此，寻找经济高效的Marcanine A新合成路线具有重要意义。
发明内容
针对上述不足，本发明提供了一种高效经济的合成方法。氮杂环卡宾(NHC)作为现在最重要的有机催化剂之一，已被广泛应用于由简单的无环原料合成δ-内酰胺。本发明利用NHC催化烯胺和烯醛的[3+3]反应，来一步构筑δ-内酰胺，进而快速合成Marcanine A。以此为基础，本发明提出一种氮氨基甲酸叔丁酯萘醌作为底物合成氮杂蒽酮类化合物的合成新方法，通过以下步骤实现：
采用如式1所示的氮氨基甲酸叔丁酯萘醌和如式2所示的醛为原料，氮杂环卡宾为催化剂，如式4所示氧化剂，在溶剂为非质子性溶剂，Cs2CO3为碱的条件下进行反应，得到如式3所示的目标产物化合物，其反应步骤为：
其中，R1独立地选自氢、取代或未取代的C1～C5的烷基、取代或未取代的C3～C6的环烷基、取代或未取代的C1～C4的烷氧基、羟基、硝基；R2独立地选自氢、取代或未取代的C1～C5的烷基、取代或未取代的C3～C6的环烷基、取代或未取代的C6～C10的芳基、C4～C6的杂环基；所述“取代或未取代”中的取代基为卤素、三氟甲基、酯基、C1～C3的烷氧基；
或反应步骤为：
其中，R3和R4独立地选自氢、取代或未取代的C1～C5的烷基、取代或未取代的C3～C6的环烷基、取代或未取代的C1～C4的烷氧基、羟基、硝基；R3和R4共同地经取代后合成为一个苯基，如后文中式1e所示；R2独立地选自氢、取代或未取代的C1～C5的烷基、取代或未取代的C3～C6的环烷基、取代或未取代的C6～C10的芳基、C4～C6的杂环基；所述“取代或未取代”中的取代基为卤素、三氟甲基、酯基、C1～C3的烷氧基。
其中，C1～C5的烷基包括但不限于甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基；C3～C6的环烷基包括但不限于环丙基、环丁基、环戊基；C1～C4的烷氧基包括但不限于甲氧基、乙氧基、丁氧基；C6～C10的芳基包括但不限于苯基和萘基；C4～C6的杂环基包括但不限于噻吩和呋喃；C1～C3的烷氧基包括但不限于甲氧基；卤素包括但不限于氯和溴；酯基包括但不限于乙酸甲酯基。
优选的，采用如式1所示的氮氨基甲酸叔丁酯萘醌和如式2所示的醛为原料，氮杂环卡宾为催化剂，如式4所示氧化剂，在溶剂为非质子性溶剂，Cs2CO3为碱的条件下进行反应，得到如式3所示的目标产物化合物，其反应步骤为：
其中，R3和R4独立地选自氢、取代或未取代的C1～C5的烷基、取代或未取代的C3～C6的环烷基、取代或未取代的C1～C4的烷氧基、羟基、硝基；R2独立地选自氢、取代或未取代的C1～C5的烷基、取代或未取代的C3～C6的环烷基、取代或未取代的C6～C10的芳基、C4～C6的杂环基；所述“取代或未取代”中的取代基为卤素、三氟甲基、酯基、C1～C3的烷氧基；
或反应步骤为：
其中，R3和R4独立地选自氢、取代或未取代的C1～C5的烷基、取代或未取代的C3～C6的环烷基、取代或未取代的C1～C4的烷氧基、羟基、硝基；R2独立地选自氢、取代或未取代的C1～C5的烷基、取代或未取代的C3～C6的环烷基、取代或未取代的C6～C10的芳基、C4～C6的杂环基；所述“取代或未取代”中的取代基为卤素、三氟甲基、酯基、C1～C3的烷氧基。
优选的，如式1所示的氮氨基甲酸叔丁酯萘醌的取代基选自下组：氢、甲基、乙基、丙基、环丙基、丁基、戊基、甲氧基、羟基、硝基、苯基。
优选的，如式2所示的醛的取代基选自下组：氢、甲基、乙基、丙基、环丙基、丁基、戊基、苯基、氯取代的苯基、溴取代的苯基、三氟甲基取代的苯基、甲氧基取代的苯基、乙酸甲酯取代的苯基、萘基、噻吩、呋喃。
优选的，所述的如式1所示的氮氨基甲酸叔丁酯萘醌选自如1a，1b，1c，1d，1e，1f所示的氮氨基甲酸叔丁酯萘醌
优选的，所述的如式2所示的醛选自如2a，2b，2c，2d，2e，2f，2g，2h，2i，2j，2k，2l，2m，2n，2o，2p，2q所示的醛
优选的，非质子性溶剂选自乙腈、二氯甲烷、三氯甲烷、甲苯、或二噁烷。
进一步优选的，非质子性溶剂选择乙腈。
优选的，所述的氮杂环卡宾选自如式NHC-A、NHC-B、NHC-C、NHC-D和NHC-E所示的催化剂
进一步优选的，所述的氮杂环卡宾选择如式NHC-C所示的催化剂。
优选的，所述的氮氨基甲酸叔丁酯萘醌选择如1a所示的氮氨基甲酸叔丁酯萘醌，所述的醛选自如2a，2b，2c，2d，2e，2f，2g，2h，2i，2j，2k，2l，2m，2n，2o，2p，2q所示的醛，所述的氮杂环卡宾选择如NHC-C所示的催化剂，所述的非质子性溶剂选择乙腈
或所述的氮氨基甲酸叔丁酯萘醌选自如1a，1b，1c，1d，1e，1f所示的氮氨基甲酸叔丁酯萘醌，所述的醛选择2a所示的醛，所述的氮杂环卡宾选择如NHC-C所示的催化剂，所述的非质子性溶剂选择乙腈
进一步优选的，所述的氮氨基甲酸叔丁酯萘醌选择如1a所示的氮氨基甲酸叔丁酯萘醌，所述的醛选择如2a所示的醛，所述的氮杂环卡宾选择如NHC-C所示的催化剂，所述的非质子性溶剂选择乙腈
优选的，所述的合成方法在0～40℃下进行；和/或所述的反应进行10～48小时；和/或所述的氮氨基甲酸叔丁酯萘醌和所述的的醛的摩尔比为5：1～1：5；和/或所述的催化剂的用量按质量比是所述的氮氨基甲酸叔丁酯萘醌用量的10～50mol％。
本发明的优点在于：本发明提供了以所述氮氨基甲酸叔丁酯萘醌作为底物合成氮杂蒽酮类化合物的合成新方法。本发明在温和的反应条件下，使用氮杂环卡宾催化活化醛与氨基甲酸叔丁酯萘醌为底物发生发生[3+3]环合反应，一步构筑了天然产物氮杂蒽酮类化合物。本发明方法条件温和，反应高效，具有很好的底物普适性，通过NHC催化实现了高效制备天然产物marcanine A。这为该天然产物的人工合成提供了一种新的高效方法。本发明的方法一步实现了环合，氧化，脱保护基这三个过程，并且能以高产率得到最终的产物，有利于采用NHC催化构筑芳香化的内酰胺类天然产物和药物分子。
附图说明
图1是实施例2反应产物3a的核磁氢谱和碳谱。
图2是实施例3反应产物3b的核磁氢谱和碳谱。
图3是实施例4反应产物3c的核磁氢谱和碳谱。
图4是实施例5反应产物3d的核磁氢谱和碳谱。
图5是实施例6反应产物3e的核磁氢谱和碳谱。
图6是实施例7反应产物3f的核磁氢谱和碳谱。
图7是实施例8反应产物3g的核磁氢谱和碳谱。
图8是实施例9反应产物3h的核磁氢谱和碳谱。
图9是实施例10反应产物3i的核磁氢谱和碳谱。
图10是实施例11反应产物3j的核磁氢谱和碳谱。
具体实施方式
以下所用化学试剂均购自商业化产品。溶剂为购自商业化的超干溶剂。薄层色谱分析(TLC)使用60F254硅胶板，在254nm的UV光下显色。1H NMR和13C NMR使用Bruker 400M核磁共振仪表征，溶剂为氘代氯仿。耦合常数的单位是Hz.。旋光度用Jasco P-1030polarimeter旋光仪测量。对映体过量用Shimadzu LC-20AD HPLC测定.高分辨质谱(HRMS)使用Waters Q-TOF Permier Spectrometer测定。
实施例1
反应底物的制备(以1a为例，1b、1c和1d的制备方法类似)
底物1a的制备：在150mL圆底烧瓶中加入1,4-萘醌(3.1632g,20mmol)，N-羟基氨基甲酸叔丁酯(2.9293g，22mmol),乙腈75mL。在70摄氏度下回流12小时，反应完毕后利用旋转蒸发仪除去多余的溶剂，通过层析柱分离纯化(EA/PE＝1:20)，得到最终产物黄色粉末状固体1a(3.8225g,14mmol,70％产率)。
制得的(1,4-二氧代-1,4-二氢萘-2-基)氨基甲酸叔丁酯的测定参数如下：
1H NMR(400MHz,CDCl3)(400Hz,CDCl3):δ＝8.10(d,J＝7.8Hz,2H),7.68-7.80(m,2H),7.48(s,1H),1.54(s,9H),.13C NMR(100MHz,CDCl3)(100Hz,CDCl3):δ＝184.7,180.8,151.2,141.1,134.8,133.0,132.3,130.1,126.6,126.3,114.9,82.6,28.1,.HRMS(ESI)Calcd for C15H15NO4[M]+273.1001；found 273.1005.
制得的(8-硝基-1,4-二氧代-1,4-二氢萘-2-基)氨基甲酸叔丁酯的测定参数如下：
1H NMR(400MHz,CDCl3)δδ＝8.78(1H,s),7.69-7.82(m,2H),7.49(s,1H),1.52(s,9H),13C NMR(100MHz,CDCl3)δ186.7,169.8,165.4,157.8,145.1,130.1,127.8,114.2,113.1,107.9,82.7,9.2.HRMS(ESI)Calcd for C15H15N2O6 +[M+Na]+391.0925；Found:391.0922.
制得的(6,7-二甲基-1,4-二氧代-1,4-二氢萘-2-基)氨基甲酸叔丁酯的测定参数如下：
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ＝7.80(s,2H),7.69(s,1H),7.37(s,1H),2.38(s,3H),2.37(s,3H),1.53(s,9H).13C NMR(100MHz,CDCl3)δ＝185.1,180.7,151.2,144.9,142.6,140.9,130.2,128.0,127.6,127.4,114.6,82.4,28.1,20.3,20.0.HRMS(ESI)Calcd forC17H19NNaO4 +[M+Na+]:324.1206,found 324.1212.
制得的(8-羟基-1,4-二氧代-1,4-二氢萘-2-基)氨基甲酸叔丁酯的测定参数如下：
1H NMR(400MHz,DMSO-D6)δ＝11.00(1H,s),8.73(1H,s),7.12(1H,s),7.10(1H,s),1.50(9H,s).13C NMR(100MHz,CDCl3)δ＝179.7,161.8,161.2,152.1,142.8,129.1,126.9,118.7,114.1,107.9,82,9.2.HRMS(ESI)Calcd for C15H16NO5 +[M+H+]:290.1023,found290.1028.
实施例2
反应产物3a的制备
采用以下的制备方法进行制备3a:
向干燥的试管中加入底物(1,4-二氧代-1,4-二氢萘-2-基)氨基甲酸叔丁酯合成带有氮杂蒽酮类化合物的1a(0.1mmol)，肉桂醛2a(0.15mmol)，氮杂环卡宾(6.2mg,20mol％)，然后向混合物中加入3mL乙腈作溶剂，反应体系在室温下搅拌10小时，TLC监测反应完全后，反应混合物使用硅胶柱分离纯化，洗脱剂为甲醇/二氯甲烷＝1：20，产物为黄色固体状物。
制得产物4-苯基苯并喹啉-2,5,10(1H)-三酮，96％yield，测定参数如下：
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ＝9.94(s,1H),8.22(d,J＝7.6Hz,1H),8.10(d,J＝7.6Hz,1H),7.82-7.77(m,2H),7.47(s,3H),7.31(s,1H),6.74(s,1H)；13C NMR(100MHz,CDCl3)δ＝175.2,170.3,154.6,153.7,141.4,133.4,129.0,127.4,126.7,126.3,125.7,123.3,117.3,102.3；HRMS(ESI)calcd for C24H24NO6(M+H)+:422.1598,Found:422.1590.
实施例3
反应产物3b的制备
采用以下的制备方法进行制备3b:
向干燥的试管中加入底物(1,4-二氧代-1,4-二氢萘-2-基)氨基甲酸叔丁酯合成带有氮杂蒽酮类化合物的1a(0.1mmol)，邻甲氧基肉桂醛2b(0.15mmol)，氮杂环卡宾(6.2mg,20mol％)，然后向混合物中加入3mL乙腈作溶剂，反应体系在室温下搅拌10小时，TLC监测反应完全后，反应混合物使用硅胶柱分离纯化，洗脱剂为甲醇/二氯甲烷＝1：20，产物为黄色固体状物。
制得产物4-(2-甲氧基苯基)苯并喹啉-2，5，10(1H)-三酮，92％yield，测定参数如下：
1H NMR(400MHz,CF3COOD)δ＝8.38-8.36(m,1H),8.24-8.22(m,1H),8.01-7.95(m,2H),7.58(t,J＝8.0Hz,1H),7.38(d,J＝7.6Hz,1H),7.28(s,1H),7.22(t,J＝7.6Hz,1H),7.10(d,J＝4.4Hz,1H),3.78(s,3H)；13C NMR(100MHz,CF3COOD)δ＝183.86,178.03,155.75,153.88,139.12,136.49,135.06,132.71,131.81,129.87,128.10,127.52,127.30,125.50,121.85,111.22,42.95；HRMS(ESI)calcd for C20H14NO4(M+H)+:332.0917,Found:332.0911.
实施例4
反应产物3c的制备
采用以下的制备方法进行制备3c:
向干燥的试管中加入底物(1,4-二氧代-1,4-二氢萘-2-基)氨基甲酸叔丁酯作为底物合成带有氮杂蒽酮类化合物的合成物1a(0.1mmol)，邻三氟甲基肉桂醛2c(0.15mmol)，氮杂环卡宾(6.2mg,20mol％),然后向混合物中加入3mL乙腈作溶剂，反应体系在室温下搅拌10小时，TLC监测反应完全后，反应混合物使用硅胶柱分离纯化，洗脱剂为甲醇/二氯甲烷＝1：20，产物为黄色固体状物。
制得产物4-(2-三氟甲基)苯基苯并喹啉-2，5，10(1H)-三酮，73％yield,测定参数如下：
1H NMR(400MHz,CF3COOD)δ＝8.28(d,J＝7.6Hz,1H),8.13(d,J＝7.6Hz,1H),7.92-7.86(m,2H),7.77(d,J＝4Hz,1H),7.61(t,J＝7.6Hz,2H),7.52(d,J＝7.6Hz,1H),7.08(s,1H)；13C NMR(100MHz,CF3COOD)δ＝183.61,177.38,157.15,140.46,137.10,136.68,135.27,132.34,130.07,129.80,128.94,127.92,127.32,126.05,123.77,25.86；HRMS(ESI)calcd for C20H11F3NO3 +(M+H)+:370.0686,Found:370.0685.
实施例5
反应产物3e的制备
采用以下的制备方法进行制备3e:
向干燥的试管中加入底物(1,4-二氧代-1,4-二氢萘-2-基)氨基甲酸叔丁酯作为底物合成带有氮杂蒽酮类化合物的合成物1a(0.1mmol)，间氯肉桂醛2e(0.15mmol)，氮杂环卡宾(6.2mg,20mol％),然后向混合物中加入3mL乙腈作溶剂，反应体系在室温下搅拌10小时，TLC监测反应完全后，反应混合物使用硅胶柱分离纯化，洗脱剂为甲醇/二氯甲烷＝1：20，产物为黄色固体状物。
制得产物4-(3-氯苯基)苯并喹啉-2，5，10(1H)-三酮(3e):84％yield,测定参数如下：
1H NMR(400MHz,CF3COOD)δ＝8.38-8.36(m,1H),8.24-8.22(m,1H),8.02-8.00(m,2H),7.56(d,J＝8Hz,1H),7.51-7.46(m,1H),7.39(s,1H),7.29(d,J＝7.2Hz,1H),7.23(s,1H)；13C NMR(100MHz,CF3COOD)δ＝181.11,175.86,154.61,139.93,137.87,136.68,135.27,134.78,131.49,129.82,129.66,129.50,127.94,127.34,126.89,124.88.HRMS(ESI)calcd for C19H10CINO3 +(M+H)+:336.0422,Found:336.0415.
实施例6
反应产物3f的制备
采用以下的制备方法进行制备3f:
向干燥的试管中加入底物(1,4-二氧代-1,4-二氢萘-2-基)氨基甲酸叔丁酯作为底物合成带有氮杂蒽酮类化合物的合成物1a(0.1mmol)，对甲氧基肉桂醛2f(0.15mmol)，氮杂环卡宾(6.2mg,20mol％),然后向混合物中加入3mL乙腈作溶剂，反应体系在室温下搅拌10小时，TLC监测反应完全后，反应混合物使用硅胶柱分离纯化，洗脱剂为甲醇/二氯甲烷＝1：20，产物为黄色固体状物。
制得产物4-(4-甲氧基苯基)苯并喹啉-2，5，10(1H)-三酮(3f):96％yield,测定参数如下：
1HNMR(400MHz,CF3COOD)δ＝8.31-8.26(m,1H),8.14(d,J＝6.8Hz,1H),7.92-7.85(m,2H),7.27(d,J＝8Hz,2H),7.19(t,J＝5.6Hz,3H),2.4(s,3H)；13CNMR(100MHz,CF3COOD)δ＝183.25,178.30,141.05,140.20,136.63,135.15,133.77,131.91,129.76,129.44,129.06,127.94,127.23,126.96,125.17,119.17,19.97；HRMS(ESI)calcd for C20H14NO4 +(M+H)+:332.0917,Found:332.0922.
实施例7
反应产物3g的制备
采用以下的制备方法进行制备3g：
向干燥的试管中加入底物(1,4-二氧代-1,4-二氢萘-2-基)氨基甲酸叔丁酯作为底物合成带有氮杂蒽酮类化合物的合成物1a(0.1mmol)，邻溴肉桂醛2g(0.15mmol)，氮杂环卡宾(6.2mg,20mol％),然后向混合物中加入3mL乙腈作溶剂，反应体系在室温下搅拌10小时，TLC监测反应完全后，反应混合物使用硅胶柱分离纯化，洗脱剂为甲醇/二氯甲烷＝1：20，产物为黄色固体状物。
制得产物4-(2-溴苯基)苯并喹啉-2，5，10(1H)-三酮(3g):84％yield,测定参数如下：
1H NMR(400MHz,CF3COOD)δ＝8.38-8.36(m,1H),8.24-8.22(m,1H),8.02-8.00(m,2H),7.56(d,J＝8Hz,1H),7.51-7.46(m,1H),7.39(s,1H),7.29(d,J＝7.2Hz,1H),7.23(s,1H)；13C NMR(100MHz,CF3COOD)δ＝181.11,175.86,154.61,139.93,137.87,136.68,135.27,134.78,131.49,129.82,129.66,129.50,127.94,127.34,126.89,124.88.HRMS(ESI)calcd for C19H10BrNO3 +(M+H)+:378.9844,Found:378.9849.
实施例8
反应产物3h的制备
采用以下的制备方法进行制备3h:
向干燥的试管中加入底物(1,4-二氧代-1,4-二氢萘-2-基)氨基甲酸叔丁酯作为底物合成带有氮杂蒽酮类化合物的合成物1a(0.1mmol)，间三氟肉桂醛2h(0.15mmol)，氮杂环卡宾(6.2mg,20mol％),然后向混合物中加入3mL乙腈作溶剂，反应体系在室温下搅拌10小时，TLC监测反应完全后，反应混合物使用硅胶柱分离纯化，洗脱剂为甲醇/二氯甲烷＝1：20，产物为黄色固体状物。
制得产物4-(4-三氟甲基)苯基苯并喹啉-2，5，10(1H)-三酮(3h):84％yield,测定参数如下：
1H NMR(400MHz,CF3COOD)δ＝8.37(dd,J＝5.6,1.6Hz,1H),8.21(d,J＝8Hz,1H),8.01-7.95(m,2H),7.83(d,J＝7.6Hz,2H),7.53(d,J＝8Hz,2H),7.22(s,1H)；13C NMR(100MHz,CF3COOD)δ＝181.92,178.23,156.72,136.67,134.53,132.30,129.79,127.88,127.32,127.18,125.27.HRMS(ESI)calcd for C20H10F3NO3 +(M+H)+:369.0613,Found:369.0619.
实施例9
反应产物3i的制备
采用以下的制备方法进行制备3i:
向干燥的试管中加入底物(1,4-二氧代-1,4-二氢萘-2-基)氨基甲酸叔丁酯作为底物合成带有氮杂蒽酮类化合物的合成物1a(0.1mmol)，对氯肉桂醛2i(0.15mmol)，氮杂环卡宾(6.2mg,20mol％),然后向混合物中加入3mL乙腈作溶剂，反应体系在室温下搅拌10小时，TLC监测反应完全后，反应混合物使用硅胶柱分离纯化，洗脱剂为甲醇/二氯甲烷＝1：20，产物为黄色固体状物。
制得产物4-(4-氯苯基)苯并喹啉-2，5，10(1H)-三酮(3i):95％yield,测定参数如下：
1H NMR(400MHz,CF3COOD)δ＝8.38-8.36(m,1H),8.24-8.22(m,1H),8.02-8.00(m,2H),7.56(d,J＝8.0Hz,1H),7.51-7.46(m,1H),7.39(s,1H),7.29(d,J＝7.2Hz,1H),7.23(s,1H)；13C NMR(100MHz,CF3COOD)δ＝181.11,175.86,154.61,139.93,137.87,136.68,135.27,134.78,131.49,129.82,129.66,129.50,127.94,127.34,126.89,124.88.HRMS(ESI)calcd for C19H10CINO3 +(M+H)+:336.0422,Found:336.0415.
实施例10
反应产物3j的制备
采用以下的制备方法进行制备3j:
向干燥的试管中加入底物(1,4-二氧代-1,4-二氢萘-2-基)氨基甲酸叔丁酯作为底物合成带有氮杂蒽酮类化合物的合成物1a(0.1mmol)，(E)-4-(3-氧代丙基-1-烯基)苯乙酸酯2j(0.15mmol)，氮杂环卡宾(6.2mg,20mol％),，然后向混合物中加入3mL乙腈作溶剂，反应体系在室温下搅拌10小时，TLC监测反应完全后，反应混合物使用硅胶柱分离纯化，洗脱剂为甲醇/二氯甲烷＝1：20，产物为黄色固体状物。
制得产物4-(2，5，10-三氧代-1，2，5，10-四氢苯并[g]喹啉-4-基)苯甲酸甲酯(3j):84％yield,测定参数如下：
1HNMR(400MHz,CF3COOD)δ＝8.28(d,J＝7.4,1H),8.18(d,J＝7.6Hz,2H),8.11(d,J＝7.2Hz,2H),7.92-7.86(m,2H),7.14(s,1H),4.08(s,3H)；13CNMR(100MHz,CF3COOD)δ＝183.86,178.03,155.75,153.88,139.12,136.49,135.06,132.71,131.81,129.87,128.10,127.52,127.30,125.50,121.85,111.22,42.95；HRMS(ESI)calcd for C21H14NO5 +(M+H)+:360.0866,Found:360.0875.
实施例11
反应产物3k的制备
采用以下的制备方法进行制备3k:
向干燥的试管中加入底物(1,4-二氧代-1,4-二氢萘-2-基)氨基甲酸叔丁酯作为底物合成带有氮杂蒽酮类化合物的合成物1a(0.1mmol)，3-(3，5-二氯苯基)丙烯醛2k(0.15mmol)，氮杂环卡宾(6.2mg,20mol％),然后向混合物中加入3mL乙腈作溶剂，反应体系在室温下搅拌10小时，TLC监测反应完全后，反应混合物使用硅胶柱分离纯化，洗脱剂为甲醇/二氯甲烷＝1：20，产物为黄色固体状物。
制得产物4-(3，4-二氯苯基)苯并喹啉-2，5，10(1H)-三酮(3k):93％yield,测定参数如下：
1H NMR(400MHz,CF3COOD)δ＝8.28-8.11(m,1H),8.12(d,J＝8.4Hz,1H),7.90-7.84(m,2H),7.47(d,J＝10Hz,1H),7.40(d,J＝9.6Hz,1H),7.21(d,J＝8.0Hz,1H),7.08(s,1H)；13C NMR(100MHz,CF3COOD)δ＝181.50,177.49,153.87,136.62,135.24,133.87,132.02,130.49,129.28,128.68,127.86,127.52,127.34；HRMS(ESI)calcd for C19H10CI2NO3 +(M+H)+:370.0032,Found:370.0035.
实施例12
反应产物3l的制备
采用以下的制备方法进行制备3l:
向干燥的试管中加入底物(1,4-二氧代-1,4-二氢萘-2-基)氨基甲酸叔丁酯作为底物合成带有氮杂蒽酮类化合物的合成物1a(0.1mmol)，噻吩肉桂醛2l(0.15mmol)，氮杂环卡宾(6.2mg,20mol％)，然后向混合物中加入3mL乙腈作溶剂，反应体系在室温下搅拌10小时，TLC监测反应完全后，反应混合物使用硅胶柱分离纯化，洗脱剂为甲醇/二氯甲烷＝1：20，产物为黄色固体状物。
制得产物4-(噻吩-2-基)苯并[g]喹啉-2,5,10(1H)-三酮(3l):97％yield,测定参数如下：
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ＝9.89(s,1H),8.20(dd,J＝7.6,6.0Hz,1H),8.14(dd,J＝7.6,1.6Hz,1H),7.86-7.81(m,1H),7.79-7.75(m,1H),7.48(dd,J＝4.8,1.2Hz,1H),7.16-7.11(m,2H),6.87(s,1H)；13C NMR(100MHz,CDCl3)δ＝181.50,177.49,153.87,136.62,135.24,133.87,132.02,130.49,129.28,128.68,127.86,127.52,127.34；HRMS(ESI)calcdfor C17H9NO3S+(M+H)+:370.0032,Found:307.0039.
实施例13
反应产物3m的制备
采用以下的制备方法进行制备3m:
向干燥的试管中加入底物(1,4-二氧代-1,4-二氢萘-2-基)氨基甲酸叔丁酯作为底物合成带有氮杂蒽酮类化合物的合成物1a(0.1mmol)，呋喃肉桂醛2m(0.15mmol)，氮杂环卡宾(6.2mg,20mol％),然后向混合物中加入3mL乙腈作溶剂，反应体系在室温下搅拌10小时，TLC监测反应完全后，反应混合物使用硅胶柱分离纯化，洗脱剂为甲醇/二氯甲烷＝1：20，产物为黄色固体状物。
制得产物4-(呋喃-2-基)苯并[g]喹啉-2,5,10(1H)-三酮(3m):90％yield,测定参数如下：
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ＝8.20(dd,J＝7.6,6.0Hz,1H),8.14(dd,J＝7.6,1.6Hz,1H),7.86-7.81(m,1H),7.79-7.75(m,1H),7.48(dd,J＝4.8,1.2Hz,1H),7.16-7.11(m,2H),6.87(s,1H)；13C NMR(100MHz,CDCl3)δ＝181.50,177.49,153.87,136.62,135.24,133.87,132.02,130.49,129.28,128.68,127.86,127.52,127.34；HRMS(ESI)calcd for C17H9NO4 +(M+H)+:291.0532,Found:291.0537.
实施例14
反应产物3o的制备
采用以下的制备方法进行制备3o:
向干燥的试管中加入底物(1,4-二氧代-1,4-二氢萘-2-基)氨基甲酸叔丁酯作为底物合成带有氮杂蒽酮类化合物1a(0.1mmol)，巴豆醛2o(0.15mmol)，氮杂环卡宾(6.2mg,20mol％)，然后向混合物中加入3mL乙腈作溶剂，反应体系在室温下搅拌10小时，TLC监测反应完全后，反应混合物使用硅胶柱分离纯化，洗脱剂为甲醇/二氯甲烷＝1：20，产物为黄色固体状物。
4-甲基苯并喹啉-2,5,10(1H)-三酮:67％yield,测定参数如下：
1HNMR(400MHz,CF3COOD)δ＝8.05-8.03(m,2H),7.64(t,J＝5.2Hz,2H),2.32(s,3H)；13C NMR(100MHz,CF3COOD)δ＝183.86,178.03,155.75,153.88,139.12,136.49,135.06,132.71,131.81,129.87,128.10,127.52,127.30,125.50,121.85,111.22,42.95；HRMS(ESI)calcd for C14H10NO3 +(M+H)+:240.0655,Found:240.0658
实施例15
反应产物3p的制备
采用以下的制备方法进行制备3p:
向干燥的试管中加入底物(8-乙基-1，4-二氧代-1，4-二氢萘-2-基)氨基甲酸叔丁酯作为底物合成带有氮杂蒽酮类化合物1c(0.1mmol)，巴豆醛2a(0.15mmol)，氮杂环卡宾(6.2mg,20mol％)，然后向混合物中加入3mL乙腈作溶剂，反应体系在室温下搅拌10小时，TLC监测反应完全后，反应混合物使用硅胶柱分离纯化，洗脱剂为甲醇/二氯甲烷＝1：20，产物为黄色固体状物。
实施例16
反应产物3q的制备
采用以下的制备方法进行制备3q:
向干燥的试管中加入底物(6-环丙基-1，4-二氧代-1，4-二氢萘-2-基)氨基甲酸叔丁酯作为底物合成带有氮杂蒽酮类化合物的1d(0.1mmol)，肉桂醛2a(0.15mmol)，氮杂环卡宾(6.2mg,20mol％)，然后向混合物中加入3mL乙腈作溶剂，反应体系在室温下搅拌10小时，TLC监测反应完全后，反应混合物使用硅胶柱分离纯化，洗脱剂为甲醇/二氯甲烷＝1：20，产物为黄色固体状物。。
实施例17
反应产物3r的制备
采用以下的制备方法进行制备3r:
向干燥的试管中加入底物(5，8-二甲氧基-1，4-二氧代-1，4-二氢萘-2-基)氨基甲酸叔丁酯作为底物合成带有氮杂蒽酮类化合物的1f(0.1mmol)，肉桂醛2a(0.15mmol)，氮杂环卡宾(6.2mg,20mol％)，然后向混合物中加入3mL乙腈作溶剂，反应体系在室温下搅拌10小时，TLC监测反应完全后，反应混合物使用硅胶柱分离纯化，洗脱剂为甲醇/二氯甲烷＝1：20，产物为黄色固体状物。
实施例18
反应产物3s的制备
采用以下的制备方法进行制备3s:
向干燥的试管中加入底物(1，4-二氧代-1，4-二氢蒽-2-基)氨基甲酸叔丁酯作为底物合成带有氮杂蒽酮类化合物的1e(0.1mmol)，3-环丙基丙烯醛2p(0.15mmol)，氮杂环卡宾(6.2mg,20mol％)，然后向混合物中加入3mL乙腈作溶剂，反应体系在室温下搅拌10小时，TLC监测反应完全后，反应混合物使用硅胶柱分离纯化，洗脱剂为甲醇/二氯甲烷＝1：20，产物为黄色固体状物。
实施例19
反应产物3t的制备
采用以下的制备方法进行制备3t:
向干燥的试管中加入底物(1，4-二氧代-1，4-二氢蒽-2-基)氨基甲酸叔丁酯作为底物合成带有氮杂蒽酮类化合物的1e(0.1mmol)，3-呋喃-2-丙烯醛2m(0.15mmol)，氮杂环卡宾(6.2mg,20mol％)，然后向混合物中加入3mL乙腈作溶剂，反应体系在室温下搅拌10小时，TLC监测反应完全后，反应混合物使用硅胶柱分离纯化，洗脱剂为甲醇/二氯甲烷＝1：20，产物为黄色固体状物。
实施例20
反应产物3u的制备
采用以下的制备方法进行制备3u:
向干燥的试管中加入底物(1,4-二氧代-1,4-二氢萘-2-基)氨基甲酸叔丁酯作为底物合成带有氮杂蒽酮类化合物的1a(0.1mmol)，巴豆醛2o(0.15mmol)，氮杂环卡宾(6.2mg,20mol％)，然后向混合物中加入3mL乙腈作溶剂，反应体系在室温下搅拌10小时，TLC监测反应完全后，反应混合物使用硅胶柱分离纯化，洗脱剂为甲醇/二氯甲烷＝1：20，产物为黄色固体状物。
实施例21
反应产物3v的制备
采用以下的制备方法进行制备3v:
向干燥的试管中加入底物(1,4-二氧代-1,4-二氢萘-2-基)氨基甲酸叔丁酯作为底物合成带有氮杂蒽酮类化合物的1a(0.1mmol)，3-萘-1-丙烯醛2n(0.15mmol)，氮杂环卡宾(6.2mg,20mol％)，然后向混合物中加入3mL乙腈作溶剂，反应体系在室温下搅拌10小时，TLC监测反应完全后，反应混合物使用硅胶柱分离纯化，洗脱剂为甲醇/二氯甲烷＝1：20，产物为黄色固体状物。
实施例22
反应产物3w的制备
采用以下的制备方法进行制备3w:
向干燥的试管中加入底物(1,4-二氧代-1,4-二氢萘-2-基)氨基甲酸叔丁酯作为底物合成带有氮杂蒽酮类化合物的1a(0.1mmol)，肉桂醛2a(0.15mmol)，氮杂环卡宾(6.2mg,20mol％)，然后向混合物中加入3mL乙腈作溶剂，反应体系在室温下搅拌10小时，TLC监测反应完全后，反应混合物使用硅胶柱分离纯化，洗脱剂为甲醇/二氯甲烷＝1：20，产物为黄色固体状物。
实施例23
反应产物3x的制备
采用以下的制备方法进行制备3x:
向干燥的试管中加入底物(8-甲氧基-1，4-二氧代-1，4-二氢萘-2-基)氨基甲酸叔丁酯作为底物合成带有氮杂蒽酮类化合物1f(0.1mmol)，邻溴肉桂醛(0.15mmol)，氮杂环卡宾(6.2mg,20mol％)，然后向混合物中加入3mL乙腈作溶剂，反应体系在室温下搅拌10小时，TLC监测反应完全后，反应混合物使用硅胶柱分离纯化，洗脱剂为甲醇/二氯甲烷＝1：20，产物为黄色固体状物。
Claims (10)
1.一种氮杂蒽酮类化合物的合成方法，其特征在于，采用如式1所示的氮氨基甲酸叔丁酯萘醌和如式2所示的醛为原料，氮杂环卡宾为催化剂，如式4所示氧化剂，在溶剂为非质子性溶剂，Cs2CO3为碱的条件下进行反应，得到如式3所示的目标产物化合物，其反应步骤为：
其中，R1独立地选自氢、取代或未取代的C1～C5的烷基、取代或未取代的C3～C6的环烷基、取代或未取代的C1～C4的烷氧基、羟基、硝基；R2独立地选自氢、取代或未取代的C1～C5的烷基、取代或未取代的C3～C6的环烷基、取代或未取代的C6～C10的芳基、C4～C6的杂环基；所述“取代或未取代”中的取代基为卤素、三氟甲基、酯基、C1～C3的烷氧基；
或反应步骤为：
其中，R3和R4独立地选自氢、取代或未取代的C1～C5的烷基、取代或未取代的C3～C6的环烷基、取代或未取代的C1～C4的烷氧基、羟基、硝基；R3和R4共同地经取代后合成为一个苯基；R2独立地选自氢、取代或未取代的C1～C5的烷基、取代或未取代的C3～C6的环烷基、取代或未取代的C6～C10的芳基、C4～C6的杂环基；所述“取代或未取代”中的取代基为卤素、三氟甲基、酯基、C1～C3的烷氧基。
2.如权利要求1所述的制备方法，其特征在于，采用如式1所示的氮氨基甲酸叔丁酯萘醌和如式2所示的醛为原料，氮杂环卡宾为催化剂，如式4所示氧化剂，在溶剂为非质子性溶剂，Cs2CO3为碱的条件下进行反应，得到如式3所示的目标产物化合物，其反应步骤为：
其中，R3和R4独立地选自氢、取代或未取代的C1～C5的烷基、取代或未取代的C3～C6的环烷基、取代或未取代的C1～C4的烷氧基、羟基、硝基；R2独立地选自氢、取代或未取代的C1～C5的烷基、取代或未取代的C3～C6的环烷基、取代或未取代的C6～C10的芳基、C4～C6的杂环基；所述“取代或未取代”中的取代基为卤素、三氟甲基、酯基、C1～C3的烷氧基；
或反应步骤为：
其中，R3和R4独立地选自氢、取代或未取代的C1～C5的烷基、取代或未取代的C3～C6的环烷基、取代或未取代的C1～C4的烷氧基、羟基、硝基；R2独立地选自氢、取代或未取代的C1～C5的烷基、取代或未取代的C3～C6的环烷基、取代或未取代的C6～C10的芳基、C4～C6的杂环基；所述“取代或未取代”中的取代基为卤素、三氟甲基、酯基、C1～C3的烷氧基。
3.如权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述的如式1所示的氮氨基甲酸叔丁酯萘醌的取代基选自下组：氢、甲基、乙基、丙基、环丙基、丁基、戊基、甲氧基、羟基、硝基、苯基。
4.如权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述的如式2所示的醛的取代基选自下组：氢、甲基、乙基、丙基、环丙基、丁基、戊基、苯基、氯取代的苯基、溴取代的苯基、三氟甲基取代的苯基、甲氧基取代的苯基、乙酸甲酯取代的苯基、萘基、噻吩、呋喃。
5.如权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述的如式1所示的氮氨基甲酸叔丁酯萘醌选自如1a，1b，1c，1d，1e，1f所示的氮氨基甲酸叔丁酯萘醌
6.如权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述的如式2所示的醛选自如2a，2b，2c，2d，2e，2f，2g，2h，2i，2j，2k，2l，2m，2n，2o，2p，2q所示的醛
7.如权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述的非质子性溶剂选自乙腈、二氯甲烷、三氯甲烷、甲苯、或二噁烷；所述的氮杂环卡宾选自如NHC-A、NHC-B、NHC-C、NHC-D和NHC-E所示的催化剂
8.如权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述的氮氨基甲酸叔丁酯萘醌选择如1a所示的氮氨基甲酸叔丁酯萘醌，所述的醛选自如2a，2b，2c，2d，2e，2f，2g，2h，2i，2j，2k，2l，2m，2n，2o，2p，2q所示的醛，所述的氮杂环卡宾选择如NHC-C所示的催化剂，所述的非质子性溶剂选择乙腈
或所述的氮氨基甲酸叔丁酯萘醌选自如1a，1b，1c，1d，1e，1f所示的氮氨基甲酸叔丁酯萘醌，所述的醛选择2a所示的醛，所述的氮杂环卡宾选择如NHC-C所示的催化剂，所述的非质子性溶剂选择乙腈
9.如权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述的氮氨基甲酸叔丁酯萘醌选择如1a所示的氮氨基甲酸叔丁酯萘醌，所述的醛选择如2a所示的醛，所述的氮杂环卡宾选择如NHC-C所示的催化剂，所述的非质子性溶剂选择乙腈
10.如权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述的合成方法在0～40℃下进行；和/或所述的反应进行10～48小时；和/或所述的氮氨基甲酸叔丁酯萘醌和所述的的醛的摩尔比为5：1～1：5；和/或所述的催化剂的用量按质量比是所述的氮氨基甲酸叔丁酯萘醌用量的10～50mol％。
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| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN113754584A (zh) * | 2021-09-10 | 2021-12-07 | 河南师范大学 | 4-氨基二氢喹啉酮类化合物的合成方法及抗癌活性 |
Non-Patent Citations (3)
| Title |
|---|
| ALICIA MARCOS, 等: "Synthesis of 2- and 4-Oxo-1H-l-Azaanthracene-9, 10-diones from 2-Amino-1, 4-Naphthoquinone", 《TETRAHEDRON》, vol. 50, no. 45, 31 December 1994 (1994-12-31), pages 12941 - 12952 * |
| GUAY VINCENT;等: "The regiospecific synthesis of the A and B rings of phomazarine", 《JOURNAL OF HETEROCYCLIC CHEMISTRY》, vol. 24, no. 6, 31 December 1987 (1987-12-31), pages 1649 - 52 * |
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