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CN117417997B - 一种诊断圆锥角膜的基因组生物标志物组合 - Google Patents

一种诊断圆锥角膜的基因组生物标志物组合

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CN117417997B
CN117417997B CN202311401641.3A CN202311401641A CN117417997B CN 117417997 B CN117417997 B CN 117417997B CN 202311401641 A CN202311401641 A CN 202311401641A CN 117417997 B CN117417997 B CN 117417997B
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CN
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keratoconus
snp marker
diagnosing
allele
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郁相宜
杜政霖
邢世来
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Shanghai Puxi And Optogene Technology Co ltd
Original Assignee
Shanghai Puxi And Optogene Technology Co ltd
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Abstract

本发明公开了一种诊断圆锥角膜的基因组生物标志物组合，本发明基于圆锥角膜全基因组测序数据，进行关联分析，筛选与圆锥角膜相关的显著变异位点，并进行多基因风险评分建模及易感风险预测。结果表明，本发明筛选的遗传变异风险位点可以有效地区分出正常人群和圆锥角膜人群。

Description

一种诊断圆锥角膜的基因组生物标志物组合
技术领域
本发明属于生物医药领域，具体涉及一种诊断圆锥角膜的基因组生物标志物组合。
背景技术
圆锥角膜患者由于角膜刚性降低，角膜扭曲和局灶性变薄，导致视力模糊，并引起对光和眩光敏感，部分患者甚至需要接受角膜移植来恢复视力。圆锥角膜是屈光手术的一大风险因素，如果圆锥角膜在术前未被发现或被忽略，屈光手术可能会导致严重的视力损伤等不良后果。
圆锥角膜的形成是环境因素和遗传因素的综合作用，但遗传因素在圆锥角膜发病机制中占据了明显的主导作用，在具有早发病、严重疾病、显性或隐性遗传的家族中，遗传因素可能几乎占据了所有风险。开发适用于圆锥角膜早期筛查的体外遗传检测试剂盒，提升相关疾病易感人群的早期干预率，对于降低屈光手术并发症概率，提升圆锥角膜预后水平具有重大意义。
发明内容
为弥补现有技术的不足，本发明提供了一种诊断圆锥角膜的基因组生物标志物组合。
为实现上述目的，本发明采用如下技术方案：
本发明的第一方面提供了检测样本中SNP标志物表达水平的试剂在制备诊断圆锥角膜的产品中的应用，所述SNP标志物包括rs1243147514、rs3132306、rs3118518、rs1536483、rs1536482、rs3118519、rs11901979、rs1438506149、rs1299510077、rs4894535、rs4894414、rs10245148、rs6445054、rs6445055、rs13094143、rs1994961、rs4718997、rs2293500、rs4894415、rs4630912、rs4894413、rs17766647中的一种或几种。
进一步，所述试剂包括通过测序法、单碱基延伸、等位基因特异性探针杂交、等位基因特异性引物延伸、等位基因特异性扩增、等位基因特异性核苷酸掺入、5'核酸酶消化、分子信标测定、寡核苷酸连接测定、大小分析和单链构象多态性方法检测所述SNP标志物基因型使用的试剂。
进一步，所述试剂包括通过测序法检测所述SNP标志物基因型使用的试剂。
进一步，所述测序法包括焦磷酸测序、微测序、第二代测序法、Taqman法、循环测序法、半导体测序法、氨基酸测序法、全基因组测序法。
进一步，所述测序法选自全基因组测序法。
进一步，所述样本包括血液、组织。
进一步，所述样本选自血液。
进一步，所述血液选自外周血。
进一步，所述产品还包括处理样本的试剂。
本发明的第二方面提供了用于诊断圆锥角膜的产品，所述产品包括检测样本中本发明第一方面中所述的SNP标志物的试剂。
进一步，所述试剂包括针对所述SNP标志物的核酸亲和配体。
进一步，所述核酸亲和配体包括特异地扩增所述SNP标志物的多核苷酸的引物或者可以特异结合所述SNP标志物的探针。
进一步，所述试剂还包括可检测标记。
进一步，所述产品包括试剂盒、试纸或芯片。
进一步，所述试剂盒还包括容器、反应缓冲液、脱氧核苷酸、酶、DNase、RNAse抑制剂。
进一步，所述试剂盒还包括说明书。
本发明的第三方面提供了本发明第一方面所述的SNP标志物在构建诊断圆锥角膜的计算机模型中的应用。
本发明的第四方面提供了一种诊断圆锥角膜的系统/装置，所述系统/装置包括：
1)分析单元：所述分析单元用于检测受试者样本中本发明第一方面中所述的SNP标志物；
2)评估单元：所述评估单元包含存储的参考和数据处理器，所述数据处理器已经实现了用于比较分析单元检测得到的所述的生物标志物，由此诊断圆锥角膜。
本发明的优点和有益效果：
本发明基于圆锥角膜全基因组测序数据，进行关联分析，筛选与圆锥角膜相关的显著变异位点，并进行多基因风险评分建模及易感风险预测。结果表明，本发明筛选的遗传变异风险位点可以有效地区分出正常人群和圆锥角膜人群。
附图说明
图1是在圆锥角膜人群和对照人群频率差异大的圆锥角膜基因相关变异位点图；
图2是区分圆锥角膜人群和对照人群的预测效果图。
具体实施方式
下文提供了本说明书中使用的一些术语的定义。除非另有说明，本文中使用的所有技术和科学用语通常具有和本发明所属领域的普通技术人员通常理解的意思相同的意思。
本发明提供了检测样本中SNP标志物表达水平的试剂在制备诊断圆锥角膜的产品中的应用，所述SNP标志物包括rs1243147514、rs3132306、rs3118518、rs1536483、rs1536482、rs3118519、rs11901979、rs1438506149、rs1299510077、rs4894535、rs4894414、rs10245148、rs6445054、rs6445055、rs13094143、rs1994961、rs4718997、rs2293500、rs4894415、rs4630912、rs4894413、rs17766647中的一种或几种。
在本发明中，SNP(single nucleotide polymorphism)是指单碱基多态性，由于染色体的单一部位发生多种DNA碱基中之一出现的一般性突然变异，SNP会频率高且稳定，并分布在整个基因组，由此，人体会发生遗传多态性。本发明的SNP位点以rs-方式命名，本领域技术人员能够根据上文的rs-命名，从适合的数据库和相关的信息系统如单核苷酸多态性数据库(dbSNP)中确定其确切的位置、核苷酸序列。在本发明中，所述SNP标志物或SNP位点可以与SNP混用。
在本发明中，标志物(marker)意指生物标志物，可以探测生命体的变化，客观地检测到生命体的正常或病理状态、药物反应度等。
在本发明中，诊断圆锥角膜的产品可以诊断圆锥角膜，或者预测圆锥角膜的发生风险，但不受此限定。
所述试剂包括通过测序法、单碱基延伸、等位基因特异性探针杂交、等位基因特异性引物延伸、等位基因特异性扩增(allele-specific PCR，AS-PCR)、等位基因特异性核苷酸掺入、5'核酸酶消化、分子信标测定、寡核苷酸连接测定、大小分析和单链构象多态性(SSCP)方法检测所述SNP标志物基因型使用的试剂。
在本发明中，单链构象多态性(SSCP)是指单链DNA由于碱基序列不同可引起空间构象差异，这种差异会导致相同或相近长度单链DNA电泳迁移率的不同，从而可以通过非变性聚丙烯酰胺凝胶电泳进行有效地检测。PCR-SSCP是将SSCP用于PCR扩增产物的基因突变检测的方法，PCR扩增的DNA片段在变性剂条件下，通过高温处理使双链DNA扩增片段解旋并且维持单链状态，进一步进行非变性聚丙烯酰胺凝胶电泳。目前，PCR-SSCP技术被广泛应用于分子生物学的各个领域。
等位基因特异性扩增(allele-specific PCR，AS-PCR)的原理是由于Taq DNA聚合酶对位于引物3'末端的单个碱基的错配无法修复，当引物3'末端的碱基与SNP位点的等位基因互补配对时，才能发生扩增反应；当引物3'末端的碱基与SNP位点的等位基因不互补配对时，则扩增反应不能发生。目前，已出现了基于AS-PCR改良的一些方法，如四引物扩增受阻突变体系PCR(tetra-primer amplification refractory mutation system PCR，Tetra-primer ARMS-PCR)、片段长度差异等位基因特异PCR(fragment length discrepantallele specific PCR，FLDAS-PCR)、多等位基因特异扩增(PCR amplification ofmultiple specific alleles，PMASA)等。
测序法包括焦磷酸测序(Pyrosequencing)、微测序(SNaPshot)、第二代测序法、Taqman法、循环测序法、半导体测序法、氨基酸测序法、全基因组测序法。
本领域技术人员可选择任一种或几种方法(不限于上述的方法)来检测SNP位点，只要可以实现SNP位点的检测。
在本发明的具体实施方案中，所述测序法选自全基因组测序法。
本发明提供了用于诊断圆锥角膜的产品，所述产品包括检测样本中上述SNP标志物的试剂。
所述试剂包括针对所述SNP标志物的核酸亲和配体。
在本发明中，核酸亲和配体是指能够结合如上文定义的SNP标志物或其附近序列的核酸分子。作为非限制性的实施方式，核酸亲和配体可以是例如RNA、DNA、PNA、CAN、HNA、LNA或ANA分子或者本领域技术人员已知的任何其他合适的核酸形式。
在本发明中，核酸意指DNA和RNA两者，两者均以任何可能的构型存在，即以双链(ds)核酸的形式，或以(ss)核酸的形式，或者以其组合形式(部分ds或ss)。这样的核酸对应于任选地包含至少一种修饰的核苷酸的至少两个连续的脱氧核糖核苷酸或核糖核苷酸。
所述核酸亲和配体包括特异地扩增所述SNP标志物的多核苷酸的引物或者可以特异结合所述SNP标志物的探针。
在本发明中，特异地扩增所述SNP标志物可以是适当缓冲剂中的妥当条件(例如，4种不同核苷三磷酸、DNA、RNA聚合酶或逆转录酶等聚合剂)以及在妥当温度下，可以作为柱状显示DNA合成的起点，起作用的单链寡核苷酸，根据使用目的，所述引物的妥当长度会有不同，但通常是15至30个核苷酸。短的引物分子通常为了形成柱状和稳定的混合体，需要更低的温度。所述引物序列不需要与包括所述SNP的多核苷酸形成完整的互补性，但其互补性需要达到可以与包括所述SNP的多核苷酸混合的程度。
引物是指可以用具有短链游离3’羟基(free 3'hydroxyl group)的碱基序列，与互补性模板(template)形成碱基对(base pair)，起到柱状链条复制起点功能的短序列。引物可以用作在妥当的缓冲溶剂和温度下进行聚合反应(即，DNA聚合酶或逆转录酶)的试料，以及存在4种不同核苷三磷酸时，可以开启DNA合成。此时，PCR条件、敏感度和反义引物的长度可以依据本领域的公知技术进行变形。
特异结合所述SNP标志物的探针可以是混合探针，也可以是依据特异序列结合到核酸互补性链条的寡核苷酸。混合条件要在等位基因之间的混合强度上显示出显著差异，以进行严格控制，使其仅混合到等位基因中之一。所述探针可以应用于检测等位基因，诊断圆锥角膜的微点阵等试料盒或预测方法等。
所述试剂还包括可检测标记。
在本发明中，可检测标记是指能够产生表明在测定样品中存在靶多核苷酸的可检测信号的组合物。合适的标记包括但不限于放射性同位素、核苷酸发色团、酶、底物、荧光分子、化学发光部分、磁粒、生物发光部分。因此，标记是能够由装置或方法检测的任意组合物，包括但不限于光谱、光化学、生物化学、免疫化学、电、光学、化学检测装置或任何其他合适的装置。在一些实施方案中，标记可无需借助于装置而在视觉上检测。
其中，放射性同位素包括但不限于3H、14C、35S、125I、131I。
酶包括但不限于辣根过氧化物酶、β-半乳糖苷酶、荧光素酶、碱性磷酸酶、乙酰胆碱酶。
荧光分子包括但不限于FITC、罗丹明、镧系磷光体(lanthanide phosphors)。
本发明的引物或探针可以采用亚磷酰胺固体载体法或者其他公知的方法，进行化学合成。所述核酸序列可以利用本领域公知的多种技术手段进行变形。所述变形的非限定性实例有：取代为甲基化，吸附、天然核苷酸中一种以上同系物，以及核苷酸之间的变形，如，变形为未带电连接体(例如：甲基膦酸酯、磷酸三酯、亚磷酰胺、氨基甲酸酯等)，或者带电连接体(例如：硫代磷酸酯、二硫代磷酸酯等)。
所述产品包括试剂盒、试纸或芯片。
在本发明中，试剂盒包含一组寡核苷酸引物，所述引物足以检测和/或定量本发明所述的SNP标志物的基因型。寡核苷酸引物可以以冻干或重构的形式提供，或者可以作为一组核苷酸序列提供。在一个实施方案中，以微孔板(microplate)的形式提供引物，其中每一个引物组占用微孔板中的一个孔(或多个孔，如在重复的情况下)。微孔板可以进一步包含足以检测如下所述的一个或多个看家基因的引物。
所述试剂盒还包括容器、反应缓冲液、脱氧核苷酸(dNTPs)、酶、DNase、RNAse抑制剂。
试剂盒中适当的容器通常至少包括一种小瓶、试管、长颈瓶、宝特瓶、针筒或其它容器，其中可放置一种组分，并且优选地，可进行适当地等分。在试剂盒中存在多于一种的组分时，试剂盒中通常也将包含第二、第三或其它附加的容器，其中分离地放置附加的组分。然而，不同组合的组分可被包含在一个小瓶中。本发明的试剂盒通常也将包括一种用于容纳反应物的容器，密封以用于商业销售。这种容器可包括注模或吹模的塑料容器，其中可保留所需的小瓶。
试剂盒中的反应缓冲液包括但不限于多种pH，酶包括但不限于Taq-聚合酶及逆转录酶。
在本发明中，所述芯片与阵列和生物芯片可互换使用，所述芯片还包括固相载体。所述固相载体可采用基因芯片领域的各种常用材料，包括但不限于塑料制品、微颗粒、膜载体等。最常用的塑料制品为聚苯乙烯制成的小试管、小珠和微量反应板；所述微颗粒是由高分子单体聚合成的微球或颗粒，其直径多为微米，由于带有能与蛋白质结合的功能团，易与抗体(抗原)形成化学偶联，结合容量大；所述膜载体包括硝酸纤维素膜、玻璃纤维素膜及尼龙膜等微孔滤膜。
本发明提供了上述SNP标志物在构建诊断圆锥角膜的计算机模型中的应用。
在一些实施方案中，所述计算机模型以上述SNP标志物为输入变量。
在一些实施方案中，所述计算机模型还以其他与圆锥角膜相关的标志物作为输入变量。
在本发明中，所述计算模型可以通过采用逻辑回归(Logtistic Regression)、随机森林(RandomForest)、极致梯度提升(eXtreme Gradient Boosting，XGBoosting)和支持向量机(Support Vector Machine，SVM)方法构建。
本发明提供了一种诊断圆锥角膜的系统/装置，所述系统/装置包括：
1)分析单元：所述分析单元用于检测受试者样本中上述SNP标志物；
2)评估单元：所述评估单元包含存储的参考和数据处理器，所述数据处理器已经实现了用于比较分析单元检测得到的所述的生物标志物，由此诊断圆锥角膜。
在本发明中，系统/装置可以包括数字处理设备或数字处理设备的使用。在另外的实施例中，数字处理设备包括执行该设备的功能的一个或多个硬件中央处理单元(CPU)。在其他实施例中，数字处理设备还包括被配置为执行可执行指令的操作系统。在一些实施例中，数字处理设备可选地连接到计算机网络。在另外的实施例中，数字处理设备可选地连接到因特网，使得其访问万维网。在其他实施例中，数字处理设备可选地连接至云计算基础设施。在其他实施例中，数字处理设备可选地连接到内联网。在其他实施例中，数字处理设备可选地连接到数据存储设备。
根据本发明的描述，作为非限制性示例，合适的数字处理设备包括服务器计算机、台式计算机、膝上型计算机、笔记本计算机、子笔记本计算机、上网本计算机、上网平板计算机、机顶计算机、手持式计算机、互联网设备、移动智能手机、平板电脑、个人数字助理、视频游戏机和车辆。本领域技术人员将认识到，许多智能电话适用于本文所述的系统。本领域技术人员还将认识到，具有可选的计算机网络连接性的选定的电视、视频播放器和数字音乐播放器适用于本发明所述的系统。合适的平板计算机包括本领域技术人员已知的具有小册子、平板和可转换构造的那些。
下面结合具体实施例进一步阐述此发明。应理解的是，在此描述的特定实施方式通过举例的方式来表示，并不作为对本发明的限制。在不偏离本发明范围的情况下，本发明的主要特征可以用于各种实施方式。
实施例
1、实验材料
649例圆锥角膜人群及748例对照人群。对1397例人进行外周血采样。
2、实验方法
对外周血样本进行遗传物质DNA提取，进行全基因组测序。圆锥角膜平均测序深度为10X，对照人群平均测序深度为20X。
3、实验结果
1)对测序数据进行质控、比对、变异检测和过滤，共检测到3,350,611个常见单核苷酸变异(最小等位基因频率>0.01，不包括性染色体及遗传度高的HLA区域)。
2)将649例圆锥角膜人群及748例对照人分为发现队列及验证队列(表1)。
表1样本分组
3)对发现队列进行关联分析，找出在圆锥角膜人群和对照人群频率差异大的圆锥角膜基因相关变异位点(图1)，去除位置上强连锁的位点后，选取p<10e-4的22个位点，进行多基因风险评分(Polygenic Risk Score，PRS)，检验这些位点组合对验证队列的区分效果。
22个位点及其在发现队列关联分析的P值如表2所示。
表2 22个位点及其在发现队列关联分析的P值
对22个位点单独计算区分验证队列圆锥角膜人群和对照人群的预测效果如表3所示。
表3 22个位点区分圆锥角膜人群和对照人群的预测效果
标记编号 Cutoff AUC
SNP1 0.23535175 0.610119048
SNP2 0.15502725 0.578762755
SNP3 0.151661 0.576796344
SNP4 0.1512835 0.575226003
SNP5 0.151052 0.575007086
SNP6 0.14942125 0.570365646
SNP7 -0.12670625 0.567159155
SNP8 0.2813925 0.56547619
SNP9 0.2746225 0.55952381
SNP10 0.14313225 0.55677792
SNP11 0.14210575 0.556653912
SNP12 0.1222885 0.556636196
SNP13 0.145492 0.555077239
SNP14 0.14534025 0.555077239
SNP15 0.12103725 0.553748583
SNP16 -0.11752325 0.551922756
SNP17 0.129398 0.550878685
SNP18 0.12054575 0.54919572
SNP19 -0.12358125 0.547140731
SNP20 -0.172842 0.545209751
SNP21 -0.12358125 0.544855442
SNP22 -0.1672065 0.542304422
对22个位点组合计算区分验证队列圆锥角膜人群和对照人群的预测效果如表4所示。
表4 22个位点组合计算区分圆锥角膜人群和对照人群的预测效果
4)对22个位点及多基因风险评分建模，计算区分圆锥角膜人群和对照人群的预测效果(AUC值)、受试者工作曲线(ROC)、敏感性和特异性，结果显示，发现队列筛选的最显著的22个位点对圆锥角膜表型诊断显示出较高的效能，AUC达到0.713。敏感性(真阳性率)和特异性(1-假阳性率)分别为0.738和0.583(图2)。
上述实施例的说明只是用于理解本发明的方法及其核心思想。应当指出，对于本领域的普通技术人员来说，在不脱离本发明原理的前提下，还可以对本发明进行若干改进和修饰，这些改进和修饰也将落入本发明权利要求的保护范围内。

Claims (15)

1.检测样本中SNP标志物组合表达水平的试剂在制备诊断圆锥角膜的产品中的应用，其特征在于，所述SNP标志物组合包括rs1243147514、rs3132306、rs3118518、rs1536483、rs1536482、rs3118519、rs11901979和rs1438506149，或在上述组合的基础上依次增加rs1299510077、rs4894535、rs4894414、rs10245148、rs6445054、rs6445055、rs13094143、rs1994961、rs4718997、rs2293500、rs4894415、rs4630912、rs4894413、rs17766647组成的组合；
所述试剂包括特异地扩增所述SNP标志物组合的多核苷酸的引物或者可以特异结合所述SNP标志物组合的探针。
2.根据权利要求1所述的应用，其特征在于，所述试剂包括通过测序法、单碱基延伸、等位基因特异性探针杂交、等位基因特异性引物延伸、等位基因特异性扩增、等位基因特异性核苷酸掺入、5 '核酸酶消化、分子信标测定、寡核苷酸连接测定、大小分析和单链构象多态性方法检测所述SNP标志物基因型使用的试剂。
3.根据权利要求2所述的应用，其特征在于，所述试剂包括通过测序法检测所述SNP标志物基因型使用的试剂。
4.根据权利要求3所述的应用，其特征在于，所述测序法包括焦磷酸测序、微测序、第二代测序法、Taqman法、循环测序法、半导体测序法、氨基酸测序法、全基因组测序法。
5.根据权利要求4所述的应用，其特征在于，所述测序法选自全基因组测序法。
6.根据权利要求1所述的应用，其特征在于，所述样本包括血液、组织。
7.根据权利要求6所述的应用，其特征在于，所述样本选自血液。
8.根据权利要求7所述的应用，其特征在于，所述血液选自外周血。
9.根据权利要求1所述的应用，其特征在于，所述产品还包括处理样本的试剂。
10.根据权利要求1所述的应用，其特征在于，所述试剂还包括可检测标记。
11.根据权利要求1所述的应用，其特征在于，所述产品包括试剂盒、试纸或芯片。
12.根据权利要求11所述的应用，其特征在于，所述试剂盒还包括容器、反应缓冲液、酶。
13.根据权利要求11所述的应用，其特征在于，所述试剂盒还包括说明书。
14.权利要求1中所述的SNP标志物组合在构建诊断圆锥角膜的计算机模型中的应用。
15.一种诊断圆锥角膜的系统/装置，其特征在于，所述系统/装置包括：
1）分析单元：所述分析单元用于检测受试者样本中权利要求1中所述的SNP标志物组合；
2）评估单元：所述评估单元包含存储的参考和数据处理器，所述数据处理器已经实现了用于比较分析单元检测得到的所述的SNP标志物组合，由此诊断圆锥角膜。
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