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CN117402150A - Ezh1/2抑制剂及其制备和抗肿瘤治疗中的应用 - Google Patents

Ezh1/2抑制剂及其制备和抗肿瘤治疗中的应用 Download PDF

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CN117402150A
CN117402150A CN202310602075.6A CN202310602075A CN117402150A CN 117402150 A CN117402150 A CN 117402150A CN 202310602075 A CN202310602075 A CN 202310602075A CN 117402150 A CN117402150 A CN 117402150A
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CN
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alkyl
alkylene
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compound
halogen
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Application number
CN202310602075.6A
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韩开林
马晓慧
董利明
李加文
唐海
周水平
蔡金勇
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Jiangsu Tasly Diyi Pharmaceutical Co Ltd
Original Assignee
Jiangsu Tasly Diyi Pharmaceutical Co Ltd
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Abstract

本发明提供一种式(I)表示的化合物、或其氘代化合物、或其立体异构体、或其药学上可接受的盐、或包含该化合物的药物组合物，及其作为EZH1/2抑制剂在制备治疗相关疾病的药物中的用途，式(I)或中各基团如说明书之定义。

Description

EZH1/2抑制剂及其制备和抗肿瘤治疗中的应用
技术领域
本发明属于药物领域，尤其涉及一种具有EZH1/2抑制活性的化合物，或其氘代化合物、或其立体异构体、药学上可接受的盐，及其在制备治疗相关疾病的药物中的用途。
背景技术
癌症的治疗方法目前主要包括放射疗法、手术疗法、药物疗法，靶向病灶的药物治疗已经成为当今临床肿瘤治疗的主要手段，但是由于肿瘤细胞耐药性产生快，现阶段人们对于肿瘤的转移与复发基本仍是束手无策。
赖氨酸甲基转移酶能够对组蛋白和非组蛋白进行甲基化修饰，其异常表达与多种肿瘤的发生密切相关，十几年来一度成为表观遗传领域的一个热点。靶向赖氨酸甲基转移酶，逆转异常的组蛋白或非组蛋白甲基化水平被视为肿瘤治疗的又一新方法。PRC2(polycomb repressive complex 2)是一种多亚基蛋白的复合物，由EZH1(Enhancer ofzeste homologue1,KMT6B)或EZH2(Enhancer of zeste homologue 2,KMT6A)、SUZ12(Suppressor of zeste 12)、EED(Embyronic ectoderm development)组成，用于催化H3K27三甲基化。PRC2复合物通过EZH2的SET结构域对核小体蛋白H3K9、27位赖氨酸进行甲基化修饰，然后触发PRC1复合物在特定基因位点聚集从而沉默靶基因(CDKN1C、CDH1、RUNX3等)，促进细胞增殖。研究表明无论EZH2过表达或者发生SET区域突变(Y641F、Y641N、A687V、A677G点突变)都导致H3K27me3的异常升高，促进多种类型肿瘤的生长发展，如乳腺癌、前列腺癌、白血病等。
文献中报道了多种组蛋白赖氨酸甲基转移酶抑制剂(组蛋白赖氨酸甲基转移酶抑制剂研究进展，李凌木等，《药学进展》，第45卷第9期)，其中Valemetostat(DS-3201)是第一三共制药公司研发的一款新型的II类EZH1/2双重抑制剂，目前处于II期临床研究阶段。它能同时抑制EZH1/2的酶活性，对多种非霍奇金淋巴瘤(NHL)细胞，如DLBCL、套细胞淋巴瘤和外周T细胞淋巴瘤(PTCL)均有抗增殖作用，细胞活性GI50小于100nmol/L，此外，体外剂量递增研究表明，在SMARCB1(SNF5)突变的恶性横纹肌样瘤(G-401)、ARID1A突变的卵巢透明细胞癌(TOV-21G)和BAP1突变的间皮瘤(NCI-H226)的细胞模型中，DS-3201均显示出较高的抗增殖活性(IC50<100nmol/L)；其中DS-3201结构如下：
PF-06821497是辉瑞公司研发的一种有效的具有选择性的EZH2 II类抑制剂，目前处于Ⅰ期临床研究阶段。2018年4月17日该化合物在一项多中心的I期研究(NCT03460977)中进行评估，研究对象为去势抵抗性前列腺癌(CRPC)患者(PF-06821497+苯扎鲁胺)、小细胞肺癌患者(PF-06821497+顺铂或卡铂+依托泊苷)和FL患者，其结构如下:
本发明在现有公开抑制剂结构的基础上，筛选得到了一系列结构新颖、活性、安全性较优的结构化合物。
发明内容
本发明的目的在于提供一种新的靶向EZH1/2的小分子抑制剂。
本发明提供了一种式I或所示的化合物、或其氘代化合物、或其立体异构体、或其药学上可接受的盐：
其中，
Q选自单键、O或Se；
R1、R4分别独立地选自氢、氘、卤素、氰基、硝基、氨基、羟基、-C1～6烷基、-C2～6烯基、-C2～6炔基、-O(C1～6烷基)、卤素取代的-C1～6烷基、3～10元环烷基；
所述B为3～10元环烷基；所述环烷基任选地被1-3个选自氢、卤素、氰基、硝基、氨基、羟基、-C1～6烷基、-O(C1～6烷基)、卤素取代的-C1～6烷基取代；
R2选自-O(C1～6烷基)、-O(卤素取代的C1～6烷基)、-O-(3～10元环烷基)、-O-(3～10元杂环烷基)、-NR21R22；所述的烷基、环烷基、杂环烷基任选地被一个、两个或三个独立的R23取代；
R21选自氢、-C1～6烷基、卤素取代的-C1～6烷基、-O(C1～6烷基)、-O(卤素取代的C1～6烷基)、-C0～2亚烷基-(3～10元环烷基)、-C0～2亚烷基-(3～10元杂环烷基)、-C0～2亚烷基-(5～10元芳环)、-C0～2亚烷基-(5～10元芳杂环)；
R22选自-C0～4亚烷基-O-(C1～6烷基)、-C0～4亚烷基-O-(卤素取代的C1～6烷基)、-C0～2亚烷基-(3～10元环烷基)、-C0～2亚烷基-(3～10元杂环烷基)、-C0～2亚烷基-(5～10元芳环)、-C0～2亚烷基-(5～10元芳杂环)；所述的亚烷基、烷基、环烷基、杂环烷基、芳环、芳杂环可进一步被一个、两个或三个独立的R2d取代；
R2d选自氢、氘、-OH、卤素、-C1～6烷基、卤素取代的-C1～6烷基、-NH2、-NH(C1～6烷基)、-N(C1～6烷基)(C1～6烷基)、-C0～2亚烷基-(3～10元环烷基)、-C0～2亚烷基-(3～10元杂环烷基)、-C0～2亚烷基-(5～10元芳环)、-C0～2亚烷基-(5～10元芳杂环)、-C0～2亚烷基-O-(C1～6烷基)、-C0～2亚烷基-O-(卤素取代的C1～6烷基)、-C0～2亚烷基-O-(3～10元环烷基)、-C0～2亚烷基-O-(3～10元杂环烷基)、-O-C1～4亚烷基-O-(C1～6烷基)；
R23选自氢、-OH、卤素、-C1～6烷基、卤素取代的-C1～6烷基、-O(C1～6烷基)、-O-(卤素取代的C1～6烷基)、-NH2、-NH(C1～6烷基)、-N(C1～6烷基)(C1～6烷基)、-C0～2亚烷基-(3～10元环烷基)、-C0～2亚烷基-(3～10元杂环烷基)、-C0～2亚烷基-(5～10元芳环)、-C0～2亚烷基-(5～10元芳杂环)、-C0～2亚烷基-O-(3～10元环烷基)、-C0～2亚烷基-O-(3～10元杂环烷基)；所述的亚烷基、烷基、环烷基、杂环烷基、芳环、芳杂环可进一步被一个、两个或三个独立的R24取代；
R24选自氢、氘、-OH、-O(C1～6烷基)、-C1～6烷基、卤素、卤素取代的-C1～6烷基、-NH2、-NH(C1～6烷基)、-N(C1～6烷基)(C1～6烷基)；
R21、R22与其直接相连的氮原子形成3～10元杂环烷基；所述杂环烷基可进一步被一个、两个或三个独立的R2b取代；
R2b选自氢、氘、-OH、-C1～6烷基、卤素取代的-C1～6烷基、-NH2、-NH(C1～6烷基)、-N(C1～6烷基)(C1～6烷基)、-C0～2亚烷基-(3～10元环烷基)、-C0～2亚烷基-(3～10元杂环烷基)、-C0～2亚烷基-(5～10元芳环)、-C0～2亚烷基-(5～10元芳杂环)、-C0～2亚烷基-O-(C1～6烷基)、-C0～2亚烷基-O-(卤素取代的C1～6烷基)、-C0～2亚烷基-O-(3～10元环烷基)、-C0～2亚烷基-O-(3～10元杂环烷基)、-O-C1～4亚烷基-O-(C1～6烷基)；所述的亚烷基、烷基、环烷基、杂环烷基、芳环、芳杂环任选地被1-3个独立的R2c取代；
所述的R2c选自氢、氘、卤素、氰基、硝基、氨基、羟基、-C1～6烷基、-O(C1～6烷基)、卤素取代的-C1～6烷基、-NH2、-NH(C1～6烷基)、-N(C1～6烷基)(C1～6烷基)；
R3选自氢、氘、卤素、氰基、硝基、氨基、-OH、-C1～6烷基、-O(C1～6烷基)、卤素取代的-C1～6烷基、-C2～6炔基、3～10元环烷基；
R5选自氢、氘、卤素、-C1～6烷基、卤素取代的-C1～6烷基、-C2～6炔基、3～10元环烷基、3～10元杂环烷基；
R6选自氢、氘、卤素、氰基、-C1～6烷基、-C2～6炔基、卤素取代的-C1～6烷基、3～10元环烷基；
R7、R8分别独立地选自氢、氘、卤素、氰基、-C1～6烷基、-C2～6炔基、卤素取代的-C1～6烷基、3～10元环烷基。
作为优选：所述R1、R3、R4、R5、R6、R7、R8分别独立地选自氢、氘、卤素、氰基、-C1～3烷基、卤素取代的C1～3烷基、-C2～4炔基或3～6元环烷基。
进一步地：所述R1、R3、R4、R5、R6、R7、R8分别独立地选自氢、氘、氟、Cl、甲基、乙基、丙基、氰基、环丙基、乙炔基。
作为优选：所述B环为5～6元环烷基或桥环烷基。
进一步地：所述B环为
作为优选：所述R21、R22与其直接相连的氮原子一起形成3～6元的杂环、6～8元稠杂环、6～8元螺杂环、6～8元桥杂环。
进一步地：所述R21、R22与其直接相连的氮原子一起形成 上述杂环烷基可进一步被一个、两个或三个独立的R2b取代；
R2b选自氢、氘、-C0～2亚烷基-O-(C1～3烷基)、-C0～2亚烷基-O-(卤素取代的C1～3烷基)、-C0～2亚烷基-O-(3～6元环烷基)、-C0～2亚烷基-O-(3～6元杂环烷基)、-O-C1～2亚烷基-O-(C1～3烷基)；所述的亚烷基、烷基、环烷基、杂环烷基任选地被1-3个独立的R2c取代；
所述的R2c选自氢、氘、卤素、-C1～3烷基、-N(C1～3烷基)(C1～3烷基)。
作为优选：R2选自-O(C1～3烷基)、-O(卤素取代的C1～3烷基)、-O-(3～6元环烷基)、-O-(3～6元杂环烷基)、-N(C1～3烷基)R22；所述的烷基、环烷基、杂环烷基任选地被一个、两个或三个独立的R23取代；
R23选自氢、-OH、卤素、-C1～3烷基、-N(C1～3烷基)(C1～3烷基)、-O(卤素取代的C1～6烷基)、-O-(3～10元环烷基)、-O-(3～10元杂环烷基)；所述的烷基、环烷基、杂环烷基可进一步被一个、两个或三个独立的R24取代；
R24选自氢、氘、-OH、-C1～3烷基、卤素；
R22选自-C1～2亚烷基-O-(卤素取代的C1～3烷基)、-C0～2亚烷基-(3～6元环烷基)；所述的亚烷基、烷基、环烷基可进一步被一个、两个或三个独立的R2d取代；
R2d选自氢、-C1～2亚烷基-O-(卤素取代的C1～3烷基)。
更具体地：所述R2具体选自
作为优选：式I所示的化合物见表1。
表1
本发明还提供了前述化合物、或其立体异构体、或其药学上可接受的盐在制备用于治疗EZH1/2介导的疾病的药物中的用途。
进一步地，所述EZH1/2介导的疾病是与炎症、自身免疫性疾病、感染性疾病、癌症、癌前期综合征相关的疾病中的一种或几种。
本发明还提供了一种药物组合物，它是以前述化合物、或其立体异构体、或其药学上可接受的盐，加上药学上可接受的辅料制备而成的制剂。
本发明还提供本发明所述化合物、或其氘代化合物、或其立体异构体、或其药学上可接受的盐的制备方法。
在本发明的一种实施方案中，式I化合物的制备方法如下：
步骤1：
式A、式B、式C所示化合物取代基B如前文定义，B为3～10元环烷基；所述环烷基任选地被1-3个选自氢、卤素、氰基、硝基、氨基、羟基、-C1～6烷基、-O(C1～6烷基)、卤素取代的-C1～6烷基取代。取代基R10为C1-C6烷基基团，例如是甲基、乙基、丙基(正丙基和异丙基)、丁基(正丁基、异丁基和叔丁基)、戊基(正戊基、异戊基和新戊基)和己基，优选为甲基和乙基。保护基RP为B的环外官能团保护基。式A所示的化合物在还原剂的条件下通过还原反应将酯基团还原为醛基，还原试剂为本领域常用的将酯基团还原为醛基团的试剂，优选的还原试剂为DIBAL-H，溶剂可以为二氯甲烷、三氯甲烷、乙酸乙酯、正己烷、甲基叔丁基醚、乙醚、DMF、水、甲醇、乙醇、丙醇、丁醇中的一种或两种或多种。优选二氯甲烷。还原反应优选的试剂为DIBAL-H/DCM。将还原得到的式B化合物进行官能团转化。优选的试剂为Ohira-Bestmann试剂/K2CO3/MeOH，进而转化为式C化合物。
步骤2：
步骤2中式D、式E所示化合物的取代基R1和R4如上文定义，与上文的定义相同；取代基R9为为C1-C6烷基基团，例如是甲基、乙基、丙基(正丙基和异丙基)、丁基(正丁基、异丁基和叔丁基)、戊基(正戊基、异戊基和新戊基)和己基，优选为甲基和乙基；R3优选为甲基，当R3选择为除甲基以外定义的其他基团时，本领域技术人员可根据取代基R3的种类替换为式C所示化合物对应的取代基。式D与式C所示化合物进行环化反应制备制备得到式E所述化合物。步骤2中优选的试剂为Ru3(CO)12/PPh3/Toluene。
步骤3：
步骤3中的水解反应是在碱性条件下进行的，其中所述的碱选自有机碱或无机碱，无机碱选自钠氢，碳酸钠，碳酸钾，碳酸铯，碳酸氢钠，碳酸氢钾，氢氧化钠，氢氧化钾，氢氧化锂或氢氧化钡一种或两种或多种或多种；有机碱选自N,N-二异丙基乙胺、三乙胺、二异丙基酰胺锂、正-(C1-6烷基)锂、六甲基二硅氮烷锂、六甲基二硅氮烷钾、六甲基二硅氮烷钠、四甲基哌啶锂、丁氧基钾、戊氧基钾、戊醇钾一种或两种或多种；碱优选为氢氧化钠，其中水解反应的溶剂为二氯甲烷、三氯甲烷、乙酸乙酯、正己烷、甲基叔丁基醚、乙醚、DMF、水、甲醇、乙醇、丙醇、丁醇中的一种或两种或多种；优选为乙醇和水混合物。步骤3中优选的试剂为NaOH/EtOH/H2O。
步骤4：
式F、式G和式H所示化合物取代基R1、R3、R4、R5、R6、R7和R8基团与前文定义相同。式F和式G化合物在缩合剂的条件下，通过酰胺缩合反应制备得到式H化合物；式G化合物通过商业途径购买或通过一般合成方法可以合成得到；所述的缩合剂包括但不限于O-(7-氮杂苯并三氮唑-1-基)-二(二甲胺基)碳鎓六氟磷酸盐(HATU)、O-(苯并三氮唑-1-基)-二(二甲胺基)碳鎓六氟磷酸盐(HBTU)、O-(5-氯苯并三氮唑-1-基)-二(二甲胺基)碳鎓六氟磷酸盐(HCTU)、O-(苯并三氮唑-1-基)-二(二甲胺基)碳鎓四氟硼酸盐(TBTU)、O-(N-丁二酰亚胺基)-二(二甲胺基)碳鎓四氟硼酸盐(TSTU)、O-(N-endo-5-降莰烯-2,3-二碳二酰亚胺)-二(二甲胺基)碳鎓四氟硼酸盐(TNTU)、苯并三氮唑-1-基氧-三(四氢吡咯基)鏻鎓六氟磷酸盐(PyBOP)等，优选为O-(7-氮杂苯并三氮唑-1-基)-二(二甲胺基)碳鎓六氟磷酸盐(HATU)；其中所述的碱选自有机碱或无机碱，无机碱选自钠氢，碳酸钠，碳酸钾，碳酸铯，碳酸氢钠，碳酸氢钾，氢氧化钠，氢氧化钾，氢氧化锂或氢氧化钡一种或两种或多种或多种；有机碱选自N,N-二异丙基乙胺、三乙胺、二异丙基酰胺锂、正-(C1-6烷基)锂、六甲基二硅氮烷锂、六甲基二硅氮烷钾、六甲基二硅氮烷钠、四甲基哌啶锂、丁氧基钾、戊氧基钾、戊醇钾一种或两种或多种，优选为DIPEA。其中所述的溶剂为为二氯甲烷、三氯甲烷、乙酸乙酯、正己烷、甲基叔丁基醚、乙醚、DMF、水、甲醇、乙醇、丙醇、丁醇中的一种或两种或多种，溶剂优选为DMF。步骤4中优选采用的试剂为DIPEA/HATU/DMF。
步骤5：
步骤5中式H和式I所示化合物取代基R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7和R8基团与前文定义相同。式H所示的化合物在酸性条件下脱除取代基B上的保护基PR，酸性条件可以为有机酸或无机酸，例如甲酸、乙酸、三氟乙酸、盐酸、硫酸、TFA等，优选为TFA。溶剂优选为DCM。脱保护后得到的化合物进行还原反应得到式I化合物，优选的还原剂为NaBH(OAc)3。如果式I所示化合物含有手性中心或手性原子，可通过纯化分离方法或色谱分离方法拆分得到光学纯的式I化合物，色谱方法包括但不限于中压制备色谱(MPLC)纯化和超临界流体色谱(SFC)。
以下对本发明的名词术语的解释和说明：
“癌症”或“恶性肿瘤”是指以不受控制的细胞异常增殖为特征的多种疾病中的任何一种，受影响的细胞在局部或通过血流和淋巴系统扩散到其他部位的能力的身体(即转移)以及许多特征结构和/或分子特征中的任何一个。“癌细胞”是指经历多步骤肿瘤进展的早期，中期或晚期阶段的细胞。癌症包括肉瘤、乳腺癌、肺癌、脑癌、骨癌、肝癌、肾癌、结肠癌和前列腺癌。在一些实施方案中，式I的化合物用于治疗选自结肠癌、脑癌、乳腺癌、纤维肉瘤和鳞状细胞癌的癌症。在一些实施方案中，癌症选自黑素瘤、乳腺癌、结肠癌、肺癌和卵巢癌。在一些实施方案中，所治疗的癌症是转移性癌症。
自身免疫性疾病是由身体对体内正常存在的物质和组织的免疫反应引起的。自身免疫疾病的例子包括心肌炎、狼疮性肾炎、原发性胆汁性肝硬化、牛皮癣、1型糖尿病、格雷夫氏病、腹腔疾病、克罗恩病、自身免疫性中性白细胞减少症、幼年型关节炎、类风湿性关节炎、纤维肌痛、吉兰巴利综合征、多发性硬化症和自身免疫性视网膜病变。本发明的一些实施方案涉及治疗自身免疫疾病如牛皮癣或多发性硬化症。
炎症疾病包括以组织病理性炎症为特征的多种病症。炎性疾病的例子包括寻常性痤疮、哮喘、腹腔疾病、慢性前列腺炎、肾小球性肾炎、炎症性肠病、盆腔炎、再灌注损伤、类风湿性关节炎、结节病、血管炎、房尘螨引起的气道炎症和间质性膀胱炎。炎性疾病与自身免疫性疾病之间存在显著重叠。本发明的一些实施方案涉及炎性疾病哮喘的治疗。免疫系统通常涉及炎症性疾病，在过敏反应和一些肌病中都有表现，许多免疫系统疾病导致异常炎症。EZH1/2介导的疾病也包括自身免疫性炎症性疾病。
本发明中提供的化合物和衍生物可以根据IUPAC(国际纯粹与应用化学联合会)或CAS(化学文摘服务社，Columbus，OH)命名系统命名。
关于本发明的使用术语的定义：除非另有说明，本文中基团或者术语提供的初始定义适用于整篇说明书的该基团或者术语；对于本文没有具体定义的术语，应该根据公开内容和上下文，给出本领域技术人员能够给予它们的含义。
“取代”是指分子中的氢原子被其它不同的原子或分子所替换。
碳氢基团中碳原子含量的最小值和最大值通过前缀表示，例如，前缀Ca～b烷基表明任何含“a”至“b”个碳原子的烷基。因此，例如，“C1～4烷基”是指包含1～4个碳原子的烷基。
“烷基”是指具有指定数目的成员原子的饱和烃链。例如，C1～6烷基是指具有1至6个成员原子，例如1至4个成员原子的烷基基团。烷基基团可以是直链或支链的。代表性的支链烷基基团具有一个、两个或三个支链。烷基基团可任选地被一个或多个如本文所定义的取代基取代。烷基包括甲基、乙基、丙基(正丙基和异丙基)、丁基(正丁基、异丁基和叔丁基)、戊基(正戊基、异戊基和新戊基)和己基。烷基基团也可以是其他基团的一部分，所述其他基团为例如C1～C6烷氧基。
“环烷基”、“环烷烃”是指具有碳原子且没有环杂原子且具有单个环或多个环(包括稠合、并和)的饱和或部分饱和的环状基团。对于具有不含环杂原子的芳族和非芳族环的多环体系，当连接点位于非芳族碳原子时，适用术语“环烷基”(例如5,6,7,8,-四氢化萘-5-基)。术语“环烷基”包括环烯基基团，诸如环己烯基。环烷基基团的实例包括例如，金刚烷基、环丙基、环丁基、环己基、环戊基、环辛基、环戊烯基和环己烯基。包括多双环烷基环体系的环烷基基团的实例是双环己基、双环戊基、双环辛基等。例如
“烯基”是指具有2至10个碳原子和在一些实施方案中2至6个碳原子或2至4个碳原子且具有至少1个乙烯基不饱和位点(>C＝C<)的直链或支链烃基基团。例如，(Ca-Cb)烯基是指具有a至b个碳原子的烯基基团并且意在包括例如乙烯基、丙烯基、异丙烯基、1,3-丁二烯基等。
“炔基”是指含有至少一个三键的直链一价烃基或支链一价烃基。术语“炔基”还意在包括具有一个三键和一个双键的那些烃基基团。例如，(C2-C6)炔基意在包括乙炔基、丙炔基等。
“卤素”为氟、氯、溴或碘。
“卤素烷基”指烷基中的氢原子可被一个或多个卤素原子取代。例如C1～4卤素烷基指氢原子被一个或多个卤素原子取代的包含1～4个碳原子的烷基。
“杂环”、“杂环烷基”、“杂环烷烃”指包含至少一个杂原子的饱和环或非芳香性的不饱和环；其中杂原子指氮原子、氧原子、硫原子；
“芳杂环”指包含至少一个杂原子的芳香性不饱和环；其中杂原子指氮原子、氧原子、硫原子；
“立体异构体”包括对映异构体和非对映异构体；本发明的化合物可以包含不对称中心或手性中心，因此存在不同的立体异构体。本发明的化合物所有的立体异构形式，包括但绝不限于，非对映体，对映异构体，阻转异构体，和它们的混合物，如外消旋混合物，组成了本发明的一部分。很多有机化合物都以光学活性形式存在，即它们有能力旋转平面偏振光的平面。在描述光学活性化合物时，前缀D、L或R、S用来表示分子手性中心的绝对构型。这些立体异构体的化学结构是相同的，但是它们的立体结构不一样。特定的立体异构体可以是对映体，异构体的混合物通常称为对映异构体混合物。50：50的对映体混合物被称为外消旋混合物或外消旋体，这可能导致化学反应过程中没有立体选择性或立体定向性。术语“外消旋混合物”和“外消旋体”是指等摩尔的两个对映异构体的混合物，缺乏光学活性。
术语“药学上可接受的”是指某载体、运载物、稀释剂、辅料，和/或所形成的盐通常在化学上或物理上与构成某药物剂型的其它成分相兼容，并在生理上与受体相兼容。
本发明所述药物组合物，可以是任意一种可复用的药物制剂形式，如：口服，注射，外用等形式，口服剂型包括但不限于：片剂，胶囊剂，口服液，颗粒剂，丸剂，混悬剂，注射剂选自水针，粉针，外用制剂选自贴剂，膏剂。所有制剂均可以按照制剂学常规技术制备，如以本发明化合物，或其立体异构体、或其药学上可接受的盐中的任意一项作为药物活性成份，必要时加入药学上可接受的载体，制备成适于服用的上述药物剂型，其中，单位剂量的药物活性成份可以是0.1mg-1000mg，如片剂的每片含有0.1mg-1000mg优选5-500mg的药物活性成份。
术语“盐”和“可药用的盐”是指上述化合物或其立体异构体，与无机和/或有机酸和碱形成的酸式和/或碱式盐，也包括两性离子盐(内盐)，还包括季铵盐，例如烷基铵盐。这些盐可以是在化合物的最后分离和纯化中直接得到。也可以是通过将上述化合物，或其立体异构体，与一定数量的酸或碱适当(例如等当量)进行混合而得到。这些盐可能在溶液中形成沉淀而以过滤方法收集，或在溶剂蒸发后回收而得到，或在水介质中反应后冷冻干燥制得。本发明中所述盐可以是化合物的盐酸盐、硫酸盐、枸橼酸盐、苯磺酸盐、氢溴酸盐、氢氟酸盐、磷酸盐、乙酸盐、丙酸盐、丁二酸盐、草酸盐、苹果酸盐、琥珀酸盐、富马酸盐、马来酸盐、酒石酸盐或三氟乙酸盐。
在某些实施方式中，本发明的一种或多种化合物可以彼此联合使用。也可选择将本发明的化合物与任何其它的活性试剂结合使用，用于制备调控细胞功能或治疗疾病的药物或药物组合物。如果使用的是一组化合物，则可将这些化合物同时、分别或有序地对受试对象进行给药。
显然，根据本发明的上述内容，按照本领域的普通技术知识和惯用手段，在不脱离本发明上述基本技术思想前提下，还可以做出其它多种形式的修改、替换或变更。
本发明的有益效果在于：
本发明EZH1/2抑制剂体内外活性均优于的现有的EZH1/2抑制剂。
以下通过实施例形式的具体实施方式，对本发明的上述内容再作进一步的详细说明。但不应将此理解为本发明上述主题的范围仅限于以下的实例。凡基于本发明上述内容所实现的技术均属于本发明的范围。
附图说明
图1为化合物6对小鼠非霍奇金淋巴瘤生长的抑制；其中组别如下：第001组是溶剂组,第002组对照药DS-3201 30mg/kg、第003组对照药EPZ-6438 30mg/kg、第004组是本发明化合物6 15mg/kg、第005组本发明化合物6 30mg/kg、第006组本发明化合物6 60mg/kg；
图2为化合物6对小鼠前列腺肿瘤生长的抑制；其中组别如下：第001组是溶剂组、第002组对照药DS-3201 30mg/kg,第003组本发明化合物6 30mg/kg。
具体实施方式
化合物的结构是通过核磁共振(NMR)和质谱(MS)来确定的。NMR位移(δ)以10-6(ppm)的单位给出。NMR的测定是用(Bruker AvanceIII 400)核磁仪，测定溶剂为氘代二甲基亚砜(DMSO-d6)，氘代氯仿(CDCl3),氘代甲醇(CD3OD)等，内标为四甲基硅烷(TMS)。
LC-MS的测定使用岛津液质联用仪(Shimadzu LC-MS 2020(ESI))。HPLC的测定使用岛津高压液相色谱仪(Shimadzu LC-20A)。MPLC(中压制备色谱)使用Gilson GX-281反相制备色谱仪。薄层层析硅胶板用烟台黄海HSGF254或青岛GF254硅胶板，薄层层析分离纯化产品采用的规格是0.4mm～0.5mm。柱层析一般使用烟台黄海硅胶200～300目硅胶为载体。
本发明的已知的起始原料可以采用或按照本领域已知的方法来合成，或可购买于安耐吉化学、成都科龙化工、韶远化学科技、百灵威科技等公司。
实施例中无特殊说明，反应在氮气氛围下进行。实施例中无特殊说明，溶液是指水溶液。实施例中无特殊说明，反应的温度为室温。实施例中无特殊说明，M是摩尔每升。
THF：四氢呋喃；DIPEA：N,N-二异丙基乙胺；DCM：二氯甲烷；
TFA：三氟乙酸；DMF：二甲基甲酰胺；DCE：1,2-二氯乙烷；
Toluene：甲苯；HATU：2-(7-偶氮苯并三氮唑)-N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸酯；
NaBH4：硼氢化钠；NaBH(OAc)3：三乙酰氧基硼氢化钠；NaH：钠氢；
DIBAL-H：二异丁基氢化铝；PPh3：三苯基膦；Ru3(CO)12：十二羰基合三钌；
bestmann-ohira reagent:(1-重氮基-2-氧代丙基)膦酸二甲酯。
实施例1：化合物1,2,3,4的合成：
步骤1：化合物1-b的合成
冰浴下向1-a(20.0g,116.8mmol)的无水MeOH(100mL)溶液中，分批加入NaBH4(8.8g,233.6mmol)并继续冰浴反应1h，TLC监测反应完成后，向反应液中缓慢加入80mL水，减压浓缩大部分溶剂，残留溶液用EtOAc萃取(80mL*3)，合并有机相用无水硫酸钠干燥，过滤后滤液减压浓缩，剩余物用硅胶柱层析提纯(Petroluem ether：EtOAc＝8:1)得标题化合物1-b(18.3g,105.6mmol,90.5％产率)。
步骤2：化合物1-c的合成
氮气保护下、冰浴下向NaH(230.9mg,5.8mmol,60％wt)的无水DMF(10mL)溶液中，缓慢加入1-b(500.0mg,2.9mmol)的无水DMF(5mL)溶液并继续冰浴反应30mins，再向反应液中缓慢加入2-溴乙基甲基醚(2.0g,14.4mmol)后室温反应16h，冰浴下加入水(50mL)淬灭反应并用混合有机相(Petroluem ether：EtOAc＝10:1)萃取(80mL*3),合并有机相用饱和食盐水洗涤(100mL*3)，有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，得标题化合物1-c(660.1mg,crude)直接进行下一步反应。
步骤3：化合物1-d的合成
冰浴下向1-c(660.1mg,crude)的DCM(5mL)溶液中缓慢加入TFA(5mL)并继续搅拌1h，直接减压浓缩得标题化合物1-d(370.0mg,crude)直接用于下一步反应。
步骤4：化合物1-2的合成
在氮气保护、-78℃下向1-1(5.0g,25.0mmol)的无水DCM(50mL)溶液中缓慢加入DIBAL-H(1.5M的THF溶液,15mL)，于-78℃反应1h，TLC监测反应完成后，在0℃下加入饱和的酒石酸钾钠盐水溶液(50mL)分液萃取，有机相分别用水、饱和食盐水洗涤后用无水硫酸钠干燥，过滤后滤液减压浓缩，剩余物用硅胶柱层析提纯(Petroluem ether：EtOAc＝15:1to10:1),得标题化合物1-2(3.0g,17.6mmol,70.6％产率)。
步骤5：化合物1-3的合成
在0℃下向1-2(3.0g,17.6mmol)的无水MeOH(30mL)溶液中加入K2CO3(4.9g,35.3mmol)，氮气保护下加入Bestmann-ohira reagent(4.1g,21.2mmol)，于室温下反应2h，加入水(30mL)并减压浓缩，剩余物用EtOAc萃取(30mL*3)，合并有机相后用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，剩余物用硅胶柱层析提纯(Petroluem ether：EtOAc＝20:1to 10:1),得标题化合物1-3(1.5g,9.0mmol,51.2％产率)。
步骤6：化合物1-5的合成
向1-4(2.0g,9.0mmol)的甲苯(20mL)溶液中，加入PPh3(473.4mg,1.8mmol),Ru3(CO)12(577.0mg,902.4μmol)，氮气保护下于120℃下反应0.5h后加入1-3(1.5g,9.0mmol)的甲苯(10mL)溶液，120℃下继续反应16h，TLC监测。反应完成后，过滤后滤液减压浓缩，剩余物用硅胶柱层析提纯(Petroluem ether：EtOAc＝20:1to 10:1),得标题化合物1-5(1.1g,2.9mmol,31.8％产率)。
步骤7：化合物1-6的合成
向1-5(1.1g,2.9mmol)的乙醇(15mL)溶液中加入水(5mL)，然后加入NaOH(1.2g,29.0mmol)于80℃下反应2h，减压浓缩除去大部分溶剂，用3N盐酸溶液调节pH至5，用DCM:MeOH(10:1)的混合溶剂萃取(50mL*3)，合并有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩后，无需纯化，粗产物可直接用于下步反应，得标题化合物1-6(1.0g,crude)。
步骤8：化合物1-8的合成
室温下向1-6(120.0mg,325.4μmol)的无水DMF(5mL)溶液中，加入DIPEA(420.5mg,3.2mmol)，搅拌5mins后，0℃下加入HATU(148.4mg,390.5μmol)，搅拌10mins，加入1-7(59.4mg,390.4μmol)在0℃下反应1h。减压浓缩得到粗产物1-8(168.0mg,crude)。
步骤9：化合物1-9的合成
冰浴下向1-8(168.0mg,334.7μmol)的DCM(3mL)溶液中，加入TFA(3mL)，室温下搅拌反应16h，反应液减压浓缩得标题化合物1-9(120.0mg,crude)，直接用于下步反应。
步骤10：化合物1,2,3,4的合成
向1-9(120.0mg,261.5μmol)的DCE(8mL)溶液中加入1-d(102.9mg,784.4μmol)，0℃下加入NaBH(OAc)3(166.3mg,784.4μmol)，室温搅拌2h。反应液减压浓缩，剩余物经中压制备色谱(MPLC)纯化和超临界流体色谱(SFC)拆分得标题化合物1(5.0mg，3.3％产率)；2(5.1mg，3.5％产率)；3(15.6mg，10.3％产率)；4(15.0mg，9.9％产率)；
化合物1：1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.46(s,1H),8.11(t,J＝5.0Hz,1H),6.84(s,1H),5.85(s,1H),4.21(d,J＝5.0Hz,2H),4.00-3.94(m,1H),3.46-3.40(m,6H),3.23(s,3H),2.72-2.69(m,2H),2.16(s,3H),2.11(s,6H),1.86-1.72(m,6H),1.59(s,3H),1.18-1.08(m,2H),0.92-0.82(m,2H).LCMS(ESI+)m/z:574.4[M+H]+。
化合物2：1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.46(s,1H),8.11(t,J＝5.0Hz,1H),6.84(s,1H),5.85(s,1H),4.21(d,J＝5.0Hz,2H),4.00-3.94(m,1H),3.46-3.40(m,6H),3.23(s,3H),2.72-2.69(m,2H),2.16(s,3H),2.11(s,6H),1.82-1.74(m,6H),1.59(s,3H),1.18-1.08(m,2H),0.91-0.82(m,2H).LCMS(ESI+)m/z:574.4[M+H]+。
化合物3：1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.46(s,1H),8.11(t,J＝5.0Hz,1H),6.83(s,1H),5.85(s,1H),4.21(d,J＝5.0Hz,2H),4.04-4.00(m,1H),3.50-3.36(m,6H),3.23(s,3H),2.66-2.60(m,2H),2.26-2.18(m,1H),2.16(s,3H),2.11(s,6H),1.87-1.78(m,1H),1.65-1.60(m,2H),1.56(s,3H),1.50-1.40(m,4H),1.32-1.26(m,2H).LCMS(ESI+)m/z:574.4[M+H]+。
化合物4：1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.46(s,1H),8.11(t,J＝5.0Hz,1H),6.83(s,1H),5.85(s,1H),4.21(d,J＝5.0Hz,2H),4.04-4.00(m,1H),3.49-3.37(m,6H),3.23(s,3H),2.66-2.60(m,2H),2.26-2.17(m,1H),2.16(s,3H),2.11(s,6H),1.87-1.78(m,1H),1.65-1.59(m,2H),1.56(s,3H),1.50-1.39(m,4H),1.32-1.26(m,2H).LCMS(ESI+)m/z:574.4[M+H]+。
实施例2：化合物5,6,7,8的合成：
步骤1：化合物5-a的合成
氮气保护下、冰浴下向NaH(230.9mg,5.8mmol,60％wt)的无水DMF(10mL)溶液中，缓慢加入1-b(500.0mg,2.9mmol)的无水DMF(5mL)溶液并继续冰浴反应30mins，再向反应液中缓慢加入1-氟-2-碘乙烷(2.5g,14.5mmol)后室温反应16h，冰浴下加入水(50mL)淬灭反应并用混合有机相(Petroluem ether：EtOAc＝10:1)萃取(80mL*3),合并有机相用饱和食盐水洗涤(100mL*3)，有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，得标题化合物5-a(630.0mg,crude)直接进行下一步反应。
步骤2：化合物5-b的合成
冰浴下向5-a(630.0mg,crude)的DCM(5mL)溶液中缓慢加入TFA(5mL)并继续搅拌1h，直接减压浓缩得标题化合物5-b(340.0mg,crude)直接用于下步反应。
步骤3：化合物5-2的合成：
室温下向1-6(320.0mg,867.7μmol)的无水DMF(8mL)溶液中，加入DIPEA(1.1g,8.7mmol,)，搅拌5mins后，0℃下加入HATU(428.8mg,1.1mmol)，搅拌10mins，加入5-1(145.9mg,867.7μmol)在0℃下反应1h。减压浓缩得到粗产物5-2(420.0mg,crude)。
步骤4：化合物5-3的合成
冰浴下向5-2(412.0mg,crude)的DCM(5mL)溶液中，加入TFA(5mL)，室温下搅拌反应16h，反应液减压浓缩得标题化合物5-3(400.0mg,crude)，直接用于下步反应。
步骤5：化合物5,6,7,8的合成
向5-3(400.0mg,crude)的DCE(8mL)溶液中加入5-b(240.0mg,2.0mmol)，0℃下加入NaBH(OAc)3(895.0mg,4.2mmol)，室温搅拌2h。反应液减压浓缩，剩余物经中压制备色谱(MPLC)纯化和超临界流体色谱(SFC)拆分得标题化合物5(29.9mg,6.1％产率)；6(26.9mg,5.5％产率)；7(7.9mg,1.6％产率)；8(9.1mg,1.8％产率)。
化合物5：1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.42(s,1H),7.93(t,J＝4.6Hz,1H),6.82(s,1H),6.09(s,1H),4.58-4.51(m,1H),4.47-4.37(m,1H),4.16(d,J＝4.6Hz,2H),4.07-3.97(m,1H),3.79(s,3H),3.59-3.56(m,1H),3.51-3.48(m,1H),3.46-3.41(m,2H),2.75-2.71(m,2H),2.18(s,3H),2.11(s,3H),1.84-1.72(m,6H),1.59(s,3H),1.16-1.11(m,2H),0.90-0.84(m,2H).LCMS(ESI+)m/z:578.4[M+H]+。
化合物6：1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.42(s,1H),7.93(t,J＝4.6Hz,1H),6.82(s,1H),6.09(s,1H),4.58-4.50(m,1H),4.47-4.37(m,1H),4.16(d,J＝4.6Hz,2H),4.07-3.97(m,1H),3.79(s,3H),3.59-3.56(m,1H),3.51-3.48(m,1H),3.46-3.41(m,2H),2.76-2.71(m,2H),2.18(s,3H),2.11(s,3H),1.88-1.72(m,6H),1.59(s,3H),1.16-1.11(m,2H),0.90-0.84(m,2H).LCMS(ESI+)m/z:578.4[M+H]+。
化合物7：1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.43(s,1H),7.93(t,J＝4.6Hz,1H),6.82(s,1H),6.09(s,1H),4.59-4.51(m,1H),4.48-4.39(m,1H),4.16(d,J＝4.6Hz,2H),4.10-4.05(m,1H),3.79(s,3H),3.61-3.58(m,1H),3.53-3.49(m,1H),3.48-3.42(m,2H),2.68-2.63(m,2H),2.26-2.20(m,1H),2.18(s,3H),2.11(s,3H),1.86-1.80(m,1H),1.66-1.60(m,2H),1.56(s,3H),1.50-1.42(m,4H),1.33-1.27(m,2H).LCMS(ESI+)m/z:578.2[M+H]+。
化合物8：1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.43(s,1H),7.93(t,J＝4.6Hz,1H),6.82(s,1H),6.09(s,1H),4.59-4.51(m,1H),4.48-4.39(m,1H),4.16(d,J＝4.6Hz,2H),4.10-4.04(m,1H),3.79(s,3H),3.62-3.58(m,1H),3.53-3.49(m,1H),3.48-3.42(m,2H),2.68-2.63(m,2H),2.26-2.20(m,1H),2.18(s,3H),2.11(s,3H),1.86-1.80(m,1H),1.66-1.60(m,2H),1.56(s,3H),1.51-1.43(m,4H),1.34-1.26(m,2H).LCMS(ESI+)m/z:578.2[M+H]+。
实施例3：化合物9,10的合成：
步骤1：化合物9-1的合成
室温下向1-5(780.0mg,2.0mmol)的DCM(30mL)溶液中，加入FeCl3(3.3g,20.4mmol)，室温反应16h，加入水(50mL)和DCM(50mL*3)萃取，有机相用饱和食盐水处理后无水硫酸钠干燥，过滤后滤液减压浓缩，剩余物用硅胶柱层析提纯(Petroluem ether：EtOAc＝10:1),得标题化合物9-1(360.0mg,1.1mmol,52.2％产率)。
步骤2：化合物9-2的合成
冰浴下向9-1(360.0mg,1.1mmol)的无水MeOH(10mL)溶液中加入NaBH4(80.4mg,2.2mmol)，0℃反应1h，TLC监测。加入水(10mL)淬灭反应，减压浓缩有机溶剂，剩余物用EtOAc(20mL*3次)萃取，合并有机相用饱和食盐水处理后无水硫酸钠干燥，过滤后滤液减压浓缩，剩余物用硅胶柱层析提纯(Petroluem ether：EtOAc＝8:1),得到标题化合物9-2(220.0mg,645.5μmol,60.8％产率)。
步骤3：化合物9-3的合成
在干燥的单口瓶中加入底物9-2(220.0mg,645.5μmol)和DMF(10mL)搅拌溶解，随后在0℃下加入NaH(258.2mg,6.5mmol,60％wt)，在氮气保护下0℃反应0.5h后加入1-氟-2-碘乙烷(561.5mg,3.2mmol)在室温下反应16h，TLC监测。反应完成后，0℃下加入水(5mL)淬灭反应后室温继续反应16h，用4N盐酸溶液将反应液调节pH＝6，用混合溶剂Petroluemether：EtOAc＝7:1(80mL*3)萃取，有机相用饱和食盐水处理后无水硫酸钠干燥，过滤后滤液减压浓缩，得到粗产物9-3(200.0mg,crude)，无需进一步纯化，可直接用于下步反应。
步骤4：化合物9,10的合成
室温下向9-3(200.0mg,536.5μmol)的无水DMF(5mL)溶液中，加入DIPEA(693.0mg,5.4mmol)，搅拌5mins后，0℃下加入HATU(265.0mg,0.7mmol)，搅拌10mins，加入1-7(122.0mg,0.8mmol)在0℃下反应1h。减压浓缩得到的剩余物经中压制备色谱(MPLC)纯化和超临界流体色谱(SFC)拆分得标题化合物9(15.0mg,5.5％产率)；10(15.1mg,5.5％产率)。
化合物9：1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.48(s,1H),8.13(t,J＝5.0Hz,1H),6.84(s,1H),5.85(s,1H),4.56-4.51(m,1H),4.45-4.39(m,1H),4.21(d,J＝5.0Hz,2H),3.69-3.64(m,1H),3.62-3.57(m,1H),3.26-3.20(m,1H),2.16(s,3H),2.11(s,6H),2.06-2.00(m,2H),1.90-1.82(m,3H),1.60(s,3H),1.22-1.09(m,4H).LCMS(ESI+)m/z:507.4[M+H]+。
化合物10：1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.48(s,1H),8.13(t,J＝5.0Hz,1H),6.84(s,1H),5.86(s,1H),4.58-4.50(m,1H),4.45-4.39(m,1H),4.21(d,J＝5.0Hz,2H),3.69-3.63(m,1H),3.61-3.57(m,1H),3.25-3.21(m,1H),2.16(s,3H),2.11(s,6H),2.06-2.01(m,2H),1.89-1,83(m,3H),1.60(s,3H),1.23-1.09(m,4H).LCMS(ESI+)m/z:507.4[M+H]+。
实施例4：化合物11,12的合成：
步骤1：化合物11,12的合成
室温下向9-3(140.0mg,375.5μmol)的无水DMF(5mL)溶液中，加入DIPEA(485.0mg,3.8mmol,)，搅拌5mins后，0℃下加入HATU(185.0mg,490.0μmol)，搅拌10mins，加入5-1(95.0mg,563.3μmol)在0℃下反应1h。减压浓缩，剩余物经中压制备色谱(MPLC)纯化和超临界流体色谱(SFC)拆分得标题化合物11(5.0mg,2.5％产率)；12(5.0mg,2.5％产率)。
化合物11：1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.44(s,1H),7.94(t,J＝4.6Hz,1H),6.83(s,1H),6.09(s,1H),4.56-4.51(m,1H),4.44-4.39(m,1H),4.16(d,J＝4.6Hz,2H),3.79(s,3H),3.69-3.64(m,1H),3.61-3.57(m,1H),3.26-3.20(m,1H),2.18(s,3H),2.12(s,3H),2.06-2.00(m,2H),1.89-1.81(m,3H),1.60(s,3H),1.26-1.09(m,4H).LCMS(ESI+)m/z:523.4[M+H]+。
化合物12：1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.44(s,1H),7.94(t,J＝4.6Hz,1H),6.83(s,1H),6.09(s,1H),4.56-4.51(m,1H),4.44-4.39(m,1H),4.16(d,J＝4.6Hz,2H),3.79(s,3H),3.68-3.66(m,1H),3.60-3.56(m,1H),3.26-3.18(m,1H),2.18(s,3H),2.12(s,3H),2.06-2.00(m,2H),1.90-1.79(m,3H),1.60(s,3H),1.26-1.08(m,4H).LCMS(ESI+)m/z:523.4[M+H]+。
实施例5：化合物13,14,15,16的合成：
步骤1：化合物13,14,15,16的合成
向5-3(250.0mg,crude)的DCE(8mL)溶液中加入1-d(230.0mg,2.0mmol)，0℃下加入NaBH(OAc)3(558.0mg,2.6mmol)，室温搅拌2h。反应液减压浓缩，剩余物经中压制备色谱(MPLC)纯化和超临界流体色谱(SFC)拆分得标题化合物13(6.0mg,1.9％产率)；14(5.5mg,1.8％产率)；15(9.6mg,3.1％产率)；16(11.6mg,3.7％产率)；
化合物13：1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.42(s,1H),7.93(s,1H),6.82(s,1H),6.09(s,1H),4.16(d,J＝4.6Hz,2H),3.99-3.97(m,1H),3.79(s,3H),3.51-3.38(m,6H),3.23(s,3H),2.79-2.74(m,2H),2.17(s,3H),2.11(s,3H),2.00-1.71(m,6H),1.59(s,3H),1.15-1.13(m,2H),0.91-0.86(m,2H).
化合物14：1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.42(s,1H),7.93(s,1H),6.82(s,1H),6.09(s,1H),4.18-4.16(m,2H),3.98-3.97(m,1H),3.79(s,3H),3.46-3.41(m,6H),3.23(s,3H),2.72-2.70(m,2H),2.18(s,3H),2.11(s,3H),1.89-1.71(m,6H),1.59(s,3H),1.15-1.13(m,2H),0.94-0.80(m,2H).
化合物15：1H NMR(400MHz,Methanol-d4)δ6.85(s,1H),6.25(s,1H),4.39(s,2H),4.14-4.12(m,1H),3.92(s,3H),3.63-3.61(m,2H),3.55-3.46(m,4H),3.35(s,3H),2.86-2.85(m,2H),2.38-2.37(m,1H),2.31(s,3H),2.18(s,3H),1.89-1.87(m,1H),1.78-1.74(m,2H),1.64-1.60(m,1H),1.58(s,3H),1.57-1.48(m,2H),1.47-1.34(m,2H),1.32-1.22(m,1H).
化合物16：1H NMR(400MHz,Methanol-d4)δ6.85(s,1H),6.25(s,1H),4.40-4.38(m,2H),4.17-4.16(m,1H),3.92(s,3H),3.69(s,2H),3.56-3.44(m,4H),3.35(s,3H),2.98-2.88(m,2H),2.49-2.45(m,1H),2.31(s,3H),2.18(s,3H),1.89-1.88(m,1H),1.82-1.74(m,2H),1.66-1.62(m,1H),1.59(s,3H),1.56-1.51(m,2H),1.47-1.42(m,3H).
实施例6：化合物17,18,19,20的合成：
步骤1：化合物17,18,19,20的合成
向5-3(150.0mg,crude)的DCE(6mL)溶液中加入1-e(57.4mg,0.47mmol)，0℃下加入NaBH(OAc)3(334.7mg,1.58mmol)，室温搅拌2h。反应液减压浓缩，剩余物经中压制备色谱(MPLC)纯化和超临界流体色谱(SFC)拆分得标题化合物17(3.8mg)；18(4.1mg)；19(6.3mg)；20(6.0mg)；
化合物17：1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.43(s,1H),7.92(t,J＝4.6Hz,1H),6.82(s,1H),6.09(s,1H),4.58-4.52(m,1H),4.46-4.40(m,1H),4.16(d,J＝4.6Hz,2H),3.79(s,3H),3.67-3.62(m,1H),3.60-3.54(m,1H),3.45(t,J＝6.2Hz,2H),2.54(t,J＝6.2Hz,2H),2.35-2.25(m,1H),2.18(s,6H),2.12(s,3H),1.91-1.72(m,5H),1.59(s,3H),1.26-1.11(m,4H).LCMS(ESI+)m/z:580.6[M+H]+。
化合物18：1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.43(s,1H),7.93(t,J＝4.6Hz,1H),6.83(s,1H),6.09(s,1H),4.60-4.52(m,1H),4.48-4.41(m,1H),4.16(d,J＝4.6Hz,2H),3.80(s,3H),3.69-3.62(m,1H),3.61-3.55(m,1H),3.47(t,J＝6.2Hz,2H),2.59(t,J＝6.2Hz,2H),2.38-2.30(m,1H),2.21(s,3H),2.18(s,3H),2.12(s,3H),1.91-1.71(m,5H),1.59(s,3H),1.29-1.12(m,4H).LCMS(ESI+)m/z:580.6[M+H]+。
化合物19：1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.42(s,1H),7.93(t,J＝4.6Hz,1H),6.82(s,1H),6.09(s,1H),4.58-4.52(m,1H),4.46-4.40(m,1H),4.16(d,J＝4.6Hz,2H),3.79(s,3H),3.69-3.63(m,1H),3.61-3.55(m,1H),3.50(t,J＝6.2Hz,2H),2.57(t,J＝6.2Hz,2H),2.36-2.30(m,1H),2.19(s,3H),2.18(s,3H),2.12(s,3H),2.00-1.85(m,3H),1.59(s,3H),1.58-1.53(m,1H),1.52-1.44(m,2H),1.42-1.28(m,2H).LCMS(ESI+)m/z:580.6[M+H]+。
化合物20：1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.42(s,1H),7.93(t,J＝4.6Hz,1H),6.82(s,1H),6.09(s,1H),4.58-4.52(m,1H),4.46-4.39(m,1H),4.16(d,J＝4.6Hz,2H),3.79(s,3H),3.69-3.64(m,1H),3.61-3.56(m,1H),3.50(t,J＝6.2Hz,2H),2.57(t,J＝6.2Hz,2H),2.37-2.29(m,1H),2.19(s,3H),2.18(s,3H),2.12(s,3H),2.00-1.85(m,3H),1.64-1.60(m,1H),1.59(s,3H),1.58-1.53(m,1H),1.52-1.44(m,2H),1.40-1.28(m,2H).LCMS(ESI+)m/z:580.6[M+H]+。
实施例7：化合物21,22的合成：
步骤1：化合物21-2，21-3的合成
按照实施例1中步骤6的合成方法，将步骤6中的1-4替换为21-1(400.0mg,2.0mmol)，合成方法相同，得到化合物21-2(398.0mg,1.1mmol,54.4％产率)，并用超临界流体色谱(SFC)拆分得标题化合物21-3(156.1mg,0.43mmol,39.5％收率)。
步骤2：化合物21-4的合成
按照实施例1中步骤7的合成方法，将步骤7中的1-5替换为21-3(156.1mg,0.43mmol)，合成方法相同，得到化合物21-4(128.0mg,0.36mmol,85.9％产率)。
步骤3：化合物21-5的合成
按照实施例1中步骤8的合成方法，将步骤8中的1-6替换为21-4(60.0mg,0.43mmol)，合成方法相同，得到化合物21-5(68.1mg,0.14mmol,82.2％产率)。
步骤4：化合物21-6的合成
按照实施例1中步骤9的合成方法，将步骤9中的1-8替换为21-5(68.1mg,0.14mmol)，合成方法相同，得到化合物21-5(49.0mg,0.11mmol,79.1％产率)。
步骤5：化合物21,22的合成
向21-6(49.0mg,0.11mmol)的DCE(8mL)溶液中加入1-d(29.1mg,0.22mmol)，0℃下加入NaBH(OAc)3(46.9mg,0.22mmol)，室温搅拌2h。反应液减压浓缩，剩余物经中压制备色谱(MPLC)纯化和超临界流体色谱(SFC)拆分得标题化合物21(8.3mg,13.4％产率)；22(13.5mg，21.9％产率)。
化合物21:1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.46(s,1H),8.07(t,J＝5.0Hz,1H),6.76(d,J＝10.6Hz,1H),5.86(s,1H),4.22(d,J＝5.0Hz,2H),4.02-3.94(m,1H),3.45-3.40(m,6H),3.23(s,3H),2.71(t,J＝6.2Hz,2H),2.17(s,3H),2.11(s,3H),2.10(s,3H),1.91-1.71(m,6H),1.58(s,3H),1.20-1.09(m,2H),0.93-0.79(m,2H).LCMS(ESI+)m/z:558.6[M+H]+。
化合物22:1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.46(s,1H),8.07(t,J＝5.0Hz,1H),6.76(d,J＝10.6Hz,1H),5.85(s,1H),4.22(d,J＝5.0Hz,2H),4.06-3.98(m,1H),3.50-3.42(m,2H),3.42-3.36(m,4H),3.23(s,3H),2.63(t,J＝6.2Hz,2H),2.24-2.19(m,1H),2.17(s,3H),2.11(s,3H),2.10(s,3H),1.86-1.82(m,1H),1.66-1.59(m,2H),1.56(s,3H),1.50-1.39(m,4H),1.25-1.22(m,2H).LCMS(ESI+)m/z:558.6[M+H]+。
实施例8：化合物23,24的合成：
步骤1：化合物23-2的合成
按照实施例1中步骤8的合成方法，将步骤8中的1-6替换为21-4(60.0mg,0.17mmol)，1-7替换为23-1(35.2mg,0.20mmol)，合成方法相同，得到化合物23-2(77.1mg,0.15mmol,89.6％产率)。
步骤2：化合物23-3的合成
按照实施例1中步骤9的合成方法，将步骤9中的1-8替换为23-2(77.1mg,0.15mmol)，合成方法相同，得到化合物23-3(60.2mg,0.13mmol,85.1％产率)。
步骤3：化合物23,24的合成
向23-3(60.2mg,0.13mmol)的DCE(8mL)溶液中加入1-d(34.0mg,0.26mmol)，0℃下加入NaBH(OAc)3(54.9mg,0.26mmol)，室温搅拌2h。反应液减压浓缩，剩余物经中压制备色谱(MPLC)纯化和超临界流体色谱(SFC)拆分得标题化合物23(5.8mg,7.7％产率)；24(9.6mg,12.2％产率)。
化合物23:1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.91(s,1H),8.12(t,J＝4.6Hz,1H),6.77(d,J＝10.6Hz,1H),6.17(s,1H),4.29(d,J＝4.6Hz,2H),4.02-3.93(m,1H),3.46-3.36(m,5H),3.30-3.26(m,1H),3.23(s,3H),2.70(t,J＝6.2Hz,2H),2.16(s,3H),2.11(s,3H),1.88-1.71(m,6H),1.58(s,3H),1.20-1.06(m,2H),0.95-0.80(m,2H).LCMS(ESI+)m/z:578.4[M+H]+。
化合物24:1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.91(s,1H),8.13(t,J＝4.6Hz,1H),6.77(d,J＝10.6Hz,1H),6.16(s,1H),4.29(d,J＝4.6Hz,2H),4.06-3.98(m,1H),3.50-3.37(m,6H),3.23(s,3H),2.63(t,J＝6.2Hz,2H),2.24-2.20(m,1H),2.16(s,3H),2.11(s,3H),1.90-1.78(m,1H),1.66-1.58(m,2H),1.56(s,3H),1.52-1.38(m,4H),1.36-1.22(m,2H).LCMS(ESI+)m/z:578.5[M+H]+。
本发明记载的其他化合物的合成方法均可使用上述实施例描述的化合物1-24的合成方法依样合成。
化合物药效评价试验
药效实施例1、通过MTase-Glo方法评价化合物在EZH2和EZH1蛋白上的抑制效果。
将化合物溶解于DMSO中，并使用ECHO665将化合物进行梯度稀释并转移至384孔反应板中(Corning,3824)，加入只含有DMSO的样品作为阳性对照(最大信号对照)和阴性对照(最小信号对照)，同时确保每个反应孔中的DMSO最终含量为0.5％。蛋白配置于反应缓冲液(50mM Bicine,0.01％ Triton X-100,1mM DTT,0.01％ BSA,pH 7.6)中，使EZH2/SUZ/EED(BPS,51003)蛋白溶液和EZH1/SUZ/EED(BPS，51006)最终反应浓度分别为6.25nM和25nM，其中阴性对照(最小信号对照)使用等量的缓冲液来代替蛋白溶液。将配置好的蛋白溶液加入到384孔反应板，室温预孵育15min。将配置于反应缓冲液中的底物H3肽段(金斯瑞定制合成，biotinylated Histone H3(21-44)peptide(ATKAARKSAPATGGVKKPHRYRP-GG-K(Biotin)-OH))与SAM(Promega，V7601)的混合液加入384孔板中，使H3肽段最终反应浓度为10μM,SAM的最终浓度为3μM，1000rpm离心1min，将384孔反应板置于恒温摇床中于30℃孵育3h，孵育转速为300rpm。然后加入按照试剂盒MTase-Glo(Promega,V7601)的实验过程加入检测试剂进行孵育。
孵育完成后，用BMG PHERAStar读数。根据阳性对照(最大信号对照)和阴性对照(最小信号对照)获得的读数发光(Luminescence)信号进行标准化，得到不同浓度化合物的抑制率。再通过GraphPad Prism 6以log(inhibitor)vs.response-Variable slope模式拟合计算得出化合物对酶活性抑制的IC50。拟合方程为：Y＝Bottom+(Top-Bottom)/(1+10^((LogIC50-X)*HillSlope))，其中Y代表已知的百分剩余酶活性，X代表Log后的已知化合物的浓度。
试验例1的结果示于表2。
表2、化合物在EZH2和EZH1蛋白上的抑制效果
药效实施例2、通过H3K27Me3细胞方法评价化合物对Karpas-422细胞抑制H3K27Me3甲基化效果
Karpas-422(南京科佰,CBP60629)细胞按照15000个细胞每孔在培养基中(80％1640(Hyclone,SH30809.01)+20％ FBS(Corning,35-081-CV)接种于96孔板(Corning,3894)，然后加入不同浓度的化合物进行处理，不添加化合物的细胞生长组作为阳性对照(最大信号对照)，将培养基作为阴性对照(最小信号对照)，同时确保每个反应孔中的DMSO最终含量为0.2％。使化合物和细胞在细胞培养箱(37℃，5％ CO2)中孵育3天。将96孔板从细胞培养箱中取出平衡至室温，取出25ul的细胞混悬液至于384孔板中，将CCK8(碧云天，C0040)检测试剂加入其中，于37℃孵育1h，检测OD405nm。剩余的细胞按照试剂盒EPIgeneous H3K27Me3 cellular kit(Cisbio,62KC3PAE)流程进行实验，用BMG PHERAStar读取HTRF信号。根据HTRF信号计算抑制率：先计算出阳性对照(最大信号对照)和阴性对照(最小信号对照)平均值，以抑制率＝[1-(化合物信号值-阴性对照信号值)/(阳性对照信号值-阴性对照信号值)]×100％来计算出不同浓度化合物细胞的抑制率。通过GraphPadPrism 6以log(inhibitor)vs.response-Variable slope模式拟合计算得出化合物对细胞活性抑制的IC50。拟合方程为：Y＝Bottom+(Top-Bottom)/(1+10^((LogIC50-X)*HillSlope))，其中Y代表抑制率，X代表Log后的已知化合物的浓度。
药效实施例3、通过Cell Title-Glo方法评价化合物对Karpas-422细胞抗增殖效果
Karpas-422(南京科佰,CBP60629)细胞按照1000个细胞每孔在生长培养基中(80％1640(Hyclone,SH30809.01)+20％ FBS(Corning,35-081-CV)接种于96孔板(Corning,3894)，共100μL，然后加入25μL稀释于生长培养基中的5倍的不同浓度的化合物，其中不添加化合物的细胞生长组作为阳性对照(最大信号对照)，将培养基作为阴性对照(最小信号对照)，同时确保每个反应孔中的DMSO最终含量为0.2％。然后将96孔细胞板放于细胞培养箱中(37℃，5％ CO2)孵育3天。第四天，将细胞培养板从培养箱中取出，使用排枪将细胞轻轻上下吹打混匀，去除62.5μL细胞混悬液，加入50μL生长培养基和12.5μL的5倍不同浓度的化合物，再放于细胞培养箱中孵育4天。第八天，使用与第四天相同的方法处理细胞，然后让其放于细胞培养箱中孵育3天。于第十一天，将细胞使用Cell-Titer Glo(Promega,G7573)检测细胞活率，使用酶标仪检测luminescence的信号值。
以抑制率＝[1-(化合物信号值-阴性对照信号值)/(阳性对照信号值-阴性对照信号值)]×100％来计算出不同浓度化合物对细胞的抑制率。通过GraphPad Prism 6以log(inhibitor)vs.response-Variable slope模式拟合计算得出化合物对细胞活性抑制的IC50。拟合方程为：Y＝Bottom+(Top-Bottom)/(1+10^((LogIC50-X)*HillSlope))，其中Y代表抑制率，X代表Log后的已知化合物的浓度。药效实施例2和3结果示于表3。
表3、化合物对Karpas-422细胞抑制H3K27Me3甲基化效果以及对Karpas-422细胞抗增殖效果
药效实施例4、Karpas-422皮下移植模型评价非霍奇金淋巴瘤的抗肿瘤活性
1、实验材料
Karpas-422细胞为人非霍奇金淋巴瘤细胞。NCG小鼠，雌性，7周龄，体重19-24克，购自成都药康生物科技有限公司。
2、实验方法
收取对数生长期的Karpas-422细胞，计数，调整细胞终浓度，加入完全液化的Matrigel基质胶1:1混匀，于小鼠右侧腋下接种1×107细胞/只，接种体积为100μL/只，肿瘤平均体积达到约164mm3时随机分组给药(n＝8)，化合物(对照药DS-3201、对照药EPZ-6438、本发明化合物6)，所用溶剂为DMSO:Solutol:HPBCD(20％,W/V)＝5:20:75。
实验期间，每天进行一次动物活动观察，给药前对每只动物称量一次体重，每周2次用游标卡尺测量肿瘤长径和短径。在实验结束后，将所有存活的实验动物处死。
3、数据分析
肿瘤体积的计算公式为：V＝0.5(a×b2)，a和b分别表示肿瘤的长径和短径；
用Graph Pad Prism 6.0进行作图分析，结果见说明书附图图1。试验表明，本发明实施例2的化合物6对非霍奇金淋巴瘤生长有良好的抑制效果。
综上所述，本发明公开的式I所示的新化合物，表现出了明显抑制Karpas-422荷瘤小鼠肿瘤体积的生长，为临床治疗非霍奇金淋巴瘤提供了一种新的选择。
药效实施例5、X1LNCaP皮下移植模型评价前列腺癌的抗肿瘤活性
1、实验材料
LNCaP为人前列腺癌细胞，X1LNCaP细胞系来源于LNCaP细胞系：将LNCaP细胞接种于小鼠，从小鼠体内取出约300-500mm3的异种移植瘤，分离肿瘤细胞并培养。将这些再培养的细胞接种到小鼠体内，模型命名为X1LNCaP异种移植模型。BALB/c nude小鼠，雄性，6-8周龄，体重18-20克，购自LC。
2、实验方法
将含1×107个细胞的0.2mL细胞悬液(细胞悬于RPMI-1640:Matrigel＝100uL:100uL)皮下接种于小鼠右后背。肿瘤体积达到约100-150mm3时随机分组(n＝6)。化合物(对照药DS-3201、本发明化合物6)所用溶剂为DMSO:Solutol:HPBCD(20％,W/V)＝5:20:75。从分组日开始，口服给予对照药DS-3201、本发明化合物6，剂量设定为60mg/kg/天，剂量方案为一天2次，连续28天(BID×28)。实验期间，每天进行一次动物活动观察，给药前对每只动物称量一次体重，每周2次用游标卡尺测量肿瘤长径和短径。在实验结束后，将所有存活的实验动物处死。
3、数据分析
肿瘤体积的计算公式为：V＝0.5(a×b2)，a和b分别表示肿瘤的长径和短径；
用Graph Pad Prism 6.0进行作图分析，结果见说明书附图图2。
试验表明，本发明实施例2的化合物6对前列腺肿瘤细胞生长有良好的抑制效果。
综上所述，本发明公开的式I所示的新化合物，表现出了明显抑制X1LNCaP荷瘤小鼠肿瘤体积的生长，为临床治疗前列腺癌提供了一种新的选择。

Claims (13)

1.一种式I所示的化合物、或其氘代化合物、或其立体异构体、或其药学上可接受的盐：
其中，
Q选自单键、O或Se；
R1、R4分别独立地选自氢、氘、卤素、氰基、硝基、氨基、羟基、-C1～6烷基、-C2～6烯基、-C2～6炔基、-O(C1～6烷基)、卤素取代的-C1～6烷基、3～10元环烷基；
所述B为3～10元环烷基；所述环烷基任选地被1-3个选自氢、卤素、氰基、硝基、氨基、羟基、-C1～6烷基、-O(C1～6烷基)、卤素取代的-C1～6烷基取代；
R2选自-O(C1～6烷基)、-O(卤素取代的C1～6烷基)、-O-(3～10元环烷基)、-O-(3～10元杂环烷基)、-NR21R22；所述的烷基、环烷基、杂环烷基任选地被一个、两个或三个独立的R23取代；
R21选自氢、-C1～6烷基、卤素取代的-C1～6烷基、-O(C1～6烷基)、-O(卤素取代的C1～6烷基)、-C0～2亚烷基-(3～10元环烷基)、-C0～2亚烷基-(3～10元杂环烷基)、-C0～2亚烷基-(5～10元芳环)、-C0～2亚烷基-(5～10元芳杂环)；
R22选自-C0～4亚烷基-O-(C1～6烷基)、-C0～4亚烷基-O-(卤素取代的C1～6烷基)、-C0～2亚烷基-(3～10元环烷基)、-C0～2亚烷基-(3～10元杂环烷基)、-C0～2亚烷基-(5～10元芳环)、-C0～2亚烷基-(5～10元芳杂环)；所述的亚烷基、烷基、环烷基、杂环烷基、芳环、芳杂环可进一步被一个、两个或三个独立的R2d取代；
R2d选自氢、氘、-OH、卤素、-C1～6烷基、卤素取代的-C1～6烷基、-NH2、-NH(C1～6烷基)、-N(C1～6烷基)(C1～6烷基)、-C0～2亚烷基-(3～10元环烷基)、-C0～2亚烷基-(3～10元杂环烷基)、-C0～2亚烷基-(5～10元芳环)、-C0～2亚烷基-(5～10元芳杂环)、-C0～2亚烷基-O-(C1～6烷基)、-C0～2亚烷基-O-(卤素取代的C1～6烷基)、-C0～2亚烷基-O-(3～10元环烷基)、-C0～2亚烷基-O-(3～10元杂环烷基)、-O-C1～4亚烷基-O-(C1～6烷基)；
R23选自氢、-OH、卤素、-C1～6烷基、卤素取代的-C1～6烷基、-O(C1～6烷基)、-O-(卤素取代的C1～6烷基)、-NH2、-NH(C1～6烷基)、-N(C1～6烷基)(C1～6烷基)、-C0～2亚烷基-(3～10元环烷基)、-C0～2亚烷基-(3～10元杂环烷基)、-C0～2亚烷基-(5～10元芳环)、-C0～2亚烷基-(5～10元芳杂环)、-C0～2亚烷基-O-(3～10元环烷基)、-C0～2亚烷基-O-(3～10元杂环烷基)；所述的亚烷基、烷基、环烷基、杂环烷基、芳环、芳杂环可进一步被一个、两个或三个独立的R24取代；
R24选自氢、氘、-OH、-O(C1～6烷基)、-C1～6烷基、卤素、卤素取代的-C1～6烷基、-NH2、-NH(C1～6烷基)、-N(C1～6烷基)(C1～6烷基)；
R21、R22与其直接相连的氮原子形成3～10元杂环烷基；所述杂环烷基可进一步被一个、两个或三个独立的R2b取代；
R2b选自氢、氘、-OH、-C1～6烷基、卤素取代的-C1～6烷基、-NH2、-NH(C1～6烷基)、-N(C1～6烷基)(C1～6烷基)、-C0～2亚烷基-(3～10元环烷基)、-C0～2亚烷基-(3～10元杂环烷基)、-C0～2亚烷基-(5～10元芳环)、-C0～2亚烷基-(5～10元芳杂环)、-C0～2亚烷基-O-(C1～6烷基)、-C0～2亚烷基-O-(卤素取代的C1～6烷基)、-C0～2亚烷基-O-(3～10元环烷基)、-C0～2亚烷基-O-(3～10元杂环烷基)、-O-C1～4亚烷基-O-(C1～6烷基)；所述的亚烷基、烷基、环烷基、杂环烷基、芳环、芳杂环任选地被1-3个独立的R2c取代；
所述的R2c选自氢、氘、卤素、氰基、硝基、氨基、羟基、-C1～6烷基、-O(C1～6烷基)、卤素取代的-C1～6烷基、-NH2、-NH(C1～6烷基)、-N(C1～6烷基)(C1～6烷基)；
R3选自氢、氘、卤素、氰基、硝基、氨基、-OH、-C1～6烷基、-O(C1～6烷基)、卤素取代的-C1～6烷基、-C2～6炔基、3～10元环烷基；
R5选自氢、氘、卤素、-C1～6烷基、卤素取代的-C1～6烷基、-C2～6炔基、3～10元环烷基、3～10元杂环烷基；
R6选自氢、氘、卤素、氰基、-C1～6烷基、-C2～6炔基、卤素取代的-C1～6烷基、3～10元环烷基；
R7、R8分别独立地选自氢、氘、卤素、氰基、-C1～6烷基、-C2～6炔基、卤素取代的-C1～6烷基、3～10元环烷基。
2.根据权利要求1所述的化合物、或其氘代化合物、或其立体异构体、或其药学上可接受的盐，其特征在于：所述R1、R3、R4、R5、R6、R7、R8分别独立地选自氢、氘、卤素、氰基、-C1～3烷基、卤素取代的C1～3烷基、-C2～4炔基或3～6元环烷基。
3.根据权利要求2所述的化合物、或其氘代化合物、或其立体异构体、或其药学上可接受的盐，其特征在于：所述R1、R3、R4、R5、R6、R7、R8分别独立地选自氢、氘、氟、Cl、甲基、乙基、丙基、氰基、环丙基、乙炔基。
4.根据权利要求1所述的化合物、或其氘代化合物、或其立体异构体、或其药学上可接受的盐，其特征在于：所述B环为5～6元环烷基或桥环烷基。
5.根据权利要求4所述的化合物、或其氘代化合物、或其立体异构体、或其药学上可接受的盐，其特征在于：所述B环为
6.根据权利要求1所述的化合物、或其氘代化合物、或其立体异构体、或其药学上可接受的盐，其特征在于：所述R21、R22与其直接相连的氮原子一起形成3～6元的杂环、6～8元稠杂环、6～8元螺杂环、6～8元桥杂环。
7.根据权利要求6所述的化合物、或其氘代化合物、或其立体异构体、或其药学上可接受的盐，其特征在于：所述R21、R22与其直接相连的氮原子一起形成 上述杂环烷基可进一步被一个、两个或三个独立的R2b取代；
R2b选自氢、氘、-C0～2亚烷基-O-(C1～3烷基)、-C0～2亚烷基-O-(卤素取代的C1～3烷基)、-C0～2亚烷基-O-(3～6元环烷基)、-C0～2亚烷基-O-(3～6元杂环烷基)、-O-C1～2亚烷基-O-(C1～3烷基)；所述的亚烷基、烷基、环烷基、杂环烷基任选地被1-3个独立的R2c取代；
所述的R2c选自氢、氘、卤素、-C1～3烷基、-N(C1～3烷基)(C1～3烷基)、-O(C1～3烷基)。
8.根据权利要求1所述的化合物、或其氘代化合物、或其立体异构体、或其药学上可接受的盐，其特征在于：R2选自-O(C1～3烷基)、-O(卤素取代的C1～3烷基)、-O-(3～6元环烷基)、-O-(3～6元杂环烷基)、-N(C1～3烷基)R22；所述的烷基、环烷基、杂环烷基任选地被一个、两个或三个独立的R23取代；
R23选自氢、-OH、卤素、-C1～3烷基、-N(C1～3烷基)(C1～3烷基)、-O-(卤素取代的C1～3烷基)、-O-(3～6元环烷基)、-O-(3～6元杂环烷基)；所述的烷基、环烷基、杂环烷基可进一步被一个、两个或三个独立的R24取代；
R24选自氢、氘、-OH、-C1～3烷基、卤素；
R22选自-C1～2亚烷基-O-(卤素取代的C1～3烷基)、-C0～2亚烷基-(3～6元环烷基)；所述的亚烷基、烷基、环烷基可进一步被一个、两个或三个独立的R2d取代；
R2d选自氢、-C1～2亚烷基-O-(卤素取代的C1～3烷基)。
9.根据权利要求8所述的化合物、或其氘代化合物、或其立体异构体、或其药学上可接受的盐，其特征在于：所述R2具体选自
10.根据权利要求1所述的化合物、或其氘代化合物、或其立体异构体、或其药学上可接受的盐，其特征在于：式I所示的化合物具体为：
11.权利要求1-10任一项所述的化合物、或其立体异构体、或其药学上可接受的盐在制备用于治疗EZH1/2介导的疾病的药物中的用途。
12.权利要求11所述的用途，其特征在于：所述EZH1/2介导的疾病是与炎症、自身免疫性疾病、感染性疾病、癌症、癌前期综合征相关的疾病中的一种或几种。
13.一种药物组合物，其特征在于：它是以权利要求1～10任一项所述的化合物、或其立体异构体、或其药学上可接受的盐，加上药学上可接受的辅料制备而成的制剂。
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