CN117396200A

CN117396200A - 辅助性d-环丝氨酸对重度抑郁症的经颅磁刺激（tms）治疗的增效作用

Info

Publication number: CN117396200A
Application number: CN202280038080.2A
Authority: CN
Inventors: 亚历山大·罗伯特·安格斯·米奇尔
Original assignee: Mcgrx Co
Current assignee: Mcgrx Co
Priority date: 2021-05-27
Filing date: 2022-05-26
Publication date: 2024-01-12
Also published as: CA3219875A1; EP4346808A4; US20240245654A1; EP4346808A1; JP2024520484A; KR20240013162A; WO2022246557A1; AU2022281481A1

Abstract

本申请提供了辅助性D‑环丝氨酸(DCS)对重度抑郁症(MDD)的经颅磁刺激(TMS)治疗的增效作用。本申请还提供了联合治疗和治疗方法，其包括间歇性或连续性θ‑短阵快速脉冲刺激(iTBS或cTBS)、高频或低频刺激、或它们的组合与D‑环丝氨酸(DCS)联用，以治疗患者的MDD和/或改善和/或减轻MDD的一种或多种症状和/或降低MDD的一种或多种症状的频率以及包括焦虑、认知功能障碍和自杀在内的MDD并发症。

Description

辅助性D-环丝氨酸对重度抑郁症的经颅磁刺激(TMS)治疗的增效作用

技术领域

本发明主要涉及治疗抑郁症的方法，更具体而言，涉及辅助性D-环丝氨酸(DCS)对重度抑郁症的经颅磁刺激(TMS)治疗的增效作用，所述经颅磁刺激包括间歇性θ-短阵快速脉冲刺激(iTBS)、连续性θ-短阵快速脉冲刺激(cTBS)、或高频或低频刺激、或它们的组合。

背景技术

重度抑郁症(MDD)是全球性的造成伤残的一个重要根源，并且还与增长的自杀意念和自杀风险相关，重度抑郁症的特征为情绪、躯体和认知变化。在加拿大，MDD当前发作的年患病率为3.9％，并且终生患病率为9.9％¹。这代表每年约150万加拿大人罹患MDD，并且超过350万加拿大人在其一生中罹患MDD。虽然加拿大的MDD的实际费用是未知的，但直接的医疗费用每年超过$120亿。²安大略省的MDD健康调整寿命年(Health Adjusted LifeYears)负担超过了乳腺癌、结肠直肠癌、肺癌和前列腺癌的负担总和，³并且全球性的这种慢性且反复发作的病症导致了比任何癌症或传染病更高的伤残调整寿命年(DisabilityAdjusted Life Years)⁴。MDD与角色功能障碍⁵和生产力损失相关⁶。

虽然存在有效的抗抑郁药物和心理治疗，⁷然而超过30％的患者甚至在几次干预和组合干预后仍不能获得显著的受益。⁸高达70％的患者没有得到缓解；复发通常发生在几个月内。⁸尽管在过去十年中针对抑郁症的药物和心理治疗的应用有所增加，但MDD的人口患病率没有产生相关变化⁹，并且难治性抑郁症的人口患病率为2％至3％。¹⁰阿尔伯塔省健康服务数据表明，每个难治性抑郁症病例与直接医疗保健成本增加9倍相关。¹¹因此，在MDD治疗和处理中获得更好的效果是至关重要的。

涉及MDD的大脑区域的无创重复经颅磁刺激(rTMS)已成为不适合于药物治疗或不耐受药物治疗的个体的治疗选择。使用高频和低频rTMS的临床响应率为约50％，并且使用较新的方案如间歇给予(iTBS)或连续给予(cTBS)θ-短阵快速脉冲刺激(TBS)也没有改善该临床响应率。

突触可塑性被认为是rTMS和TBS改善对rTMS或TBS的积极作用反应良好的患者的抑郁症状的机制，然而这从未通过结合治疗方案阻断或增强可塑性机制进行明确的验定。这是一个重要的缺漏，因为现有技术研究TMS和突触可塑性¹²使用单一干预和通常不到一小时的短时间尺度，并且靶向运动皮质，而运动皮质不是用作治疗方案一部分的大脑区域。然而，治疗方案包括在几周内每天或每天几次对诸如背外侧前额叶皮质区之类的靶向区域进行刺激。因此，尚不清楚rTMS或TBS作为MDD的治疗是否需要突触可塑性，或者是否可以利用突触可塑性来改善效果。现有技术还受到对健康志愿者的过度依赖的限制^13-15，而越来越多的文献表明MDD患者对TMS可塑性方案具有差别化响应^17-19,122。

对于先前的治疗方法不成功或耐受性不好的患者，仍然存在MDD治疗方法的需求。

提供这些背景信息的目的是使得申请人认为可能与本发明相关的信息为人们所知。并非旨在承认，也不应解释为，任何前述信息构成了针对本发明的现有技术。

发明内容

本发明的一个目的是提供辅助性D-环丝氨酸(DCS)对重度抑郁症的经颅磁刺激(TMS)治疗的增效作用。根据本发明的一个方面，提供了治疗患者的重度抑郁症(MDD)和/或改善和/或减轻MDD的一种或多种症状和/或降低MDD的一种或多种症状的频率的方法，该方法包括：向患者施用低剂量的D-环丝氨酸；以及对患者进行经颅磁刺激，所述经颅磁刺激任选地为间歇性θ-短阵快速脉冲刺激(iTBS)、连续性θ-短阵快速脉冲刺激(cTBS)、或高频或低频刺激、或它们的组合。

根据本发明的另一方面，提供了降低与重度抑郁症(MDD)相关的自杀意念和自杀风险的方法，该方法包括：向患者施用低剂量的D-环丝氨酸；以及对患者进行经颅磁刺激，所述经颅磁刺激任选地为间歇性θ-短阵快速脉冲刺激(iTBS)、连续性θ-短阵快速脉冲刺激(cTBS)、或高频或低频刺激、或它们的组合。

根据本发明的另一方面，提供了一种改善和/或逆转和/或部分逆转MDD中的认知障碍的方法，所述认知包括工作记忆和总体主观认知功能，所述方法包括：向患者施用低剂量的D-环丝氨酸；以及对患者进行经颅磁刺激，所述经颅磁刺激任选地为间歇性θ-短阵快速脉冲刺激(iTBS)、连续性θ-短阵快速脉冲刺激(cTBS)、或高频或低频刺激、或它们的组合。

根据本发明的另一方面，提供了一种减轻与重度抑郁症(MDD)相关的焦虑和伴焦虑性痛苦的方法，该方法包括：向患者施用低剂量的D-环丝氨酸；以及对患者进行经颅磁刺激，所述经颅磁刺激任选地为间歇性θ-短阵快速脉冲刺激(iTBS)、连续性θ-短阵快速脉冲刺激(cTBS)、或高频或低频刺激、或它们的组合。

根据本发明的另一方面，提供了用作经颅磁刺激辅助剂的D-环丝氨酸，所述经颅磁刺激任选地为间歇性θ-短阵快速脉冲刺激(iTBS)、连续性θ-短阵快速脉冲刺激(cTBS)、或高频或低频刺激、或它们的组合。

附图说明

在参考附图的以下详细描述中，本发明的这些和其他特征将变得更加明显。

图1示出了来自安慰剂对照的随机对照研究的运动诱发电位(MEP)峰间振幅的时程，该研究包括n＝20个健康参与者。参与者接受两次iTBS治疗，间隔一小时，以检查D-环丝氨酸对多次治疗的效果。重复间隔的iTBS促进了与突触可塑性一致的MEP响应，但这不受D-环丝氨酸影响。

图2示出了在安慰剂对照的随机对照研究中，使用刺激响应曲线来检验iTBS后的变化这样一种不同的突触可塑性指标，该研究包括n＝20个健康参与者。辅助性D-环丝氨酸(100mg)引起了显著且持续的促进作用，提示突触可塑性增强。标准化数据示于a)中，并且原始数据示于b)中。

图3示出了运动诱发电位(MEP)峰间振幅的时程。在a)安慰剂条件下的健康参与者(n＝12)和重度抑郁症(MDD)参与者(n＝12)中，以及在b)安慰剂组和D-环丝氨酸组的MDD参与者中，平均运动诱发电位(MEP)振幅随时间的变化。误差条代表平均值的标准误差。

图4示出了在实验范例的不同时间点的刺激响应曲线。a)重度抑郁症(MDD)安慰剂组和D-环丝氨酸组在基线时的平均刺激响应曲线(SRC)，b)间歇性θ-短阵快速脉冲刺激(iTBS)后90分钟的平均SRC，以及c)iTBS次日的平均SRC。d)在健康组、MDD-安慰剂组和MDD-D-环丝氨酸组中，从基线至iTBS后16小时的SRC平均值变化。邦费罗尼(Bonferroni)事后健康-安慰剂相对于MDD-安慰剂*p＜0.05，**p＜0.01。邦费罗尼事后MDD-安慰剂相对于MDD-D-环丝氨酸#p＜0.05。误差条代表平均值的标准误差。

图5示出了间歇性θ-短阵快速脉冲刺激(iTBS)后90分钟和次日的刺激响应曲线的曲线下面积之间的关系。a)在安慰剂条件下，间歇性θ-短阵快速脉冲刺激(iTBS)后90分钟时的刺激响应曲线(SRC)的曲线下面积(AUC)的变化与次日的SRC AUC的变化负相关。b)在D-环丝氨酸条件下，iTBS后90分钟时SRC AUC的变化与次日的SRC AUC的变化正相关。带状范围指示95％置信区间。

图6示出了在患有中度-重度MDD的患者中结合iTBS使用辅助性100mg DCS(n＝25)或安慰剂(n＝25)的双盲安慰剂对照的随机对照试验(RCT)数据。a)与iTBS+安慰剂相比，iTBS+DCS与抑郁症状的显著改善和更高的临床响应率相关。b)与随机分配至iTBS+安慰剂的n＝25个参与者相比，随机分配至iTBS+DCS的参与者具有更高的临床响应率。c)与随机分配至iTBS+安慰剂的n＝25个参与者相比，随机分配至iTBS+DCS的参与者具有更高的临床缓解率。

图7示出了在患有中度-重度MDD的患者中结合iTBS使用辅助性100mg DCS(n＝25)或安慰剂(n＝25)的双盲安慰剂对照的随机对照试验(RCT)数据。随机分配至iTBS+DCS的参与者a)在临床总体印象严重度评分方面有更大的改善，并且b)在临床总体印象量表方面有更大的改善。

图8示出了在患有中度-重度MDD的患者中的双盲安慰剂对照的随机对照试验(RCT)数据，其中，与随机分配至iTBS+安慰剂的n＝25个参与者相比，随机分配至iTBS+DCS的n＝25个参与者在焦虑方面具有更大的改善。

图9示出了在患有中度-重度MDD的患者中的双盲安慰剂对照的随机对照试验(RCT)数据，其中，与随机分配至iTBS+安慰剂的n＝25个参与者相比，随机分配至iTBS+DCS的n＝25个参与者在通过视觉模拟量表判定的总体幸福感方面具有更大的改善。

图10示出了来自我们RCT的数据，其中随机分配至iTBS+DCS的参与者在主观认知功能(PDQ)以及N-Back任务中的工作记忆表现方面具有显著改善。

图11示出了在iTBS靶位点的灰质重建的证据。在随机分配至iTBS+DCS的参与者中，神经突密度增加，但在随机分配至iTBS+安慰剂的参与者中，神经突密度未增加。由于COVID-19造成MR设施关闭，因此临床数据和MR数据中的参与者的数量不相等。

图12示出了在患有中度-重度MDD的患者中的双盲安慰剂对照的随机对照试验(RCT)数据，其中，与随机分配至iTBS+安慰剂的n＝25个参与者相比，随机分配至iTBS+DCS的n＝25个参与者的自杀意念降低更多。

图13示出了在患有中度-重度MDD的患者中的双盲安慰剂对照的随机对照试验(RCT)数据，其中在被称为死亡-内隐联想测验的与自杀风险相关的计算机化神经心理学测验中，与iTBS+安慰剂参与者相比，随机分配至iTBS+DCS的n＝25个参与者的评分降低更多。

图14示出了在患有中度-重度MDD的患者中的双盲安慰剂对照的随机对照试验(RCT)数据，表明摄入辅助剂足够的时间以进行吸收和分布仅与iTBS+DCS参与者中的治疗响应相关。

具体实施方式

靶向神经刺激治疗如rTMS和TBS涉及给予一系列刺激以驱动大脑中的活动依赖性变化，被称为突触可塑性。尚不清楚rTMS和TBS的功效是否依赖于可塑

性机制，然而有几条证据表明MDD中TMS相关的可塑性受损^16-18，包括使用iTBS方案。MDD患者对rTMS或TBS的响应性可通过改善这些患者中TMS相关的可塑性来进行改善。

因此，本发明的一个实施方案提供了用于rTMS或TBS的辅助治疗以提高TMS相关的可塑性。任选地，TMS相关的可塑性的提高包括增加的微结构变化，包括神经突密度和分支。

因此，在一个实施方案中，将rTMS或TBS与改善TMS相关的可塑性的辅助治疗的组合用于治疗患者的MDD和/或改善和/或减轻MDD的一种或多种症状和/或降低MDD的一种或多种症状的频率的方法中。MDD的一种或多种症状包括情绪悲伤、哭泣、绝望、暴躁、易怒、兴趣丧失/愉快感缺乏、记忆力丧失、情感淡漠、睡眠障碍、疲劳、食欲降低和体重减轻和/或无用感。

在一个实施方案中，将rTMS或TBS与改善TMS相关的可塑性的辅助治疗的组合用于改善或恢复MDD患者的工作记忆和/或改善或逆转或部分逆转MDD患者的认知障碍的方法中。

在一个实施方案中，将rTMS或TBS与改善TMS相关的可塑性的辅助治疗的组合用于降低MDD患者的自杀风险或自杀意念的方法中。在一些实施方案中，患者具有自杀企图史。

合适的高频刺激方案是本领域已知的，并且包括存在抗抑郁功效的假对照证据的方案¹⁹。高频刺激方案包括≥5Hz的约40个脉冲的序列，其中序列间的间隔为约10秒至30秒。强度可以在运动阈值的约80％至约120％之间变化。在优选的实施方案中，强度在静息运动阈值(rMT)的约100％至120％之间。

合适的低频刺激方案是本领域已知的，并且包括存在抗抑郁功效的假对照证据的方案¹⁹。低频刺激方案包括约1Hz的脉冲序列，范围从300个脉冲至2400个脉冲。强度可以在运动阈值的约80％至约120％之间变化。在优选的实施方案中，强度在静息运动阈值(rMT)的约100％至110％之间。

合适的连续性和间歇性TBS方案是本领域已知的，并且包括存在抗抑郁功效的假对照证据的方案²⁰。iTBS刺激频率对于现有技术是常数(50Hz的三脉冲以5Hz进行2秒的脉冲序列，每10秒进行一次该脉冲序列)。cTBS刺激频率对于现有技术是常数(50Hz的三脉冲在脉冲序列持续期内以5Hz进行)。每次治疗的脉冲总数和治疗强度可以变化。每次治疗的脉冲数在约600至约3600之间。在一些实施方案中，每次治疗包括600个脉冲。在其他实施方案中，每次治疗包括1200个脉冲。在另外的实施方案中，每次治疗包括1800个脉冲。在另外的实施方案中，每次治疗包括3600个脉冲。强度可以在运动阈值的约80％至约120％之间变化。在优选的实施方案中，强度在静息运动阈值(rMT)的约80％至90％之间。

在一些实施方案中，iTBS方案包括50Hz爆发模式脉冲以5Hz重复；进行2秒并且停歇8秒；以80％rMT在每节治疗中给予600个脉冲。

在一些实施方案中，每天进行一次rTMS或TBS治疗。在其他实施方案中，每天进行多次rTMS或TBS治疗，任选地每天进行2至10次治疗。

在一些实施方案中，在六周内给予紧急rTMS或TBS治疗疗程。

在一些实施方案中，rTMS或TBS治疗疗程在1周至8周的治疗之间。在一些实施方案中，在紧急治疗疗程后继续提供rTMS或TBS以预防复发。

与rTMS或TBS方案相关的突触可塑性需要NMDAR信号传导²¹，NMDAR为一种在可塑性中起主要作用的离子型谷氨酸受体²²。在结合谷氨酸时，这些四聚体受体可引发膜去极化，并且通过钙信号传导引发细胞内信使级联、基因表达和蛋白质合成，从而改变突触连接的强度²³。NMDAR的细胞表面表达本身是动态调节的，并提供了以特异于急性和慢性应激的方式长期调节突触强度的第二机制^24,25。因此，在本发明的一个实施方案中，用于rTMS或TBS以提高TMS相关的可塑性的辅助治疗是通过NMDAR信号传导起作用的辅助治疗。

在一个实施方案中，将rTMS或TBS与NMDAR激动剂或部分激动剂的组合用于治疗患者的MDD和/或改善和/或减轻MDD的一种或多种症状和/或降低MDD的一种或多种症状的频率的方法中。

在一个实施方案中，将rTMS或TBS与NMDAR激动剂或部分激动剂的组合用于改善或恢复MDD患者的工作记忆和/或改善或逆转或部分逆转MDD患者的认知障碍的方法中。

在一个实施方案中，将rTMS或TBS与NMDAR激动剂或部分激动剂的组合用于降低MDD患者的自杀风险或自杀意念的方法中。在一些实施方案中，患者具有自杀企图史。

本发明的一个实施方案提供了NMDAR激动剂或部分激动剂作为用于rTMS或TBS以提高TMS相关的可塑性的辅助治疗。

在本发明的实施方案中，使用NMDAR激动剂或部分激动剂作为用于rTMS或TBS的辅助治疗，在每次即将要进行rTMS或TBS治疗之前或同时提供NMDAR激动剂或部分激动剂。

DCS是NMDAR部分激动剂，其能够使我们利用突触可塑性的分子机制来更好地用rTMS或TBS治疗MDD。有数据表明，低剂量的DCS提高了使用高频rTMS的短期促进作用¹³，并且有数据表明，在使用经颅直流电刺激的情况下可塑性维持的时间比单独使用tDCS长超过12小时²⁶。DCS优先结合至NR2C NMDAR亚基的甘氨酸位点^27,28，这至关重要，因为NR2C亚基在患有MDD的个体的前额叶皮质中以正常水平表达²⁹。

在一个实施方案中，将rTMS或TBS与D-环丝氨酸(DCS)的组合用于治疗患者MDD和/或改善和/或减轻MDD的一种或多种症状和/或降低MDD的一种或多种症状的频率的方法中。

在一个实施方案中，将rTMS或TBS与D-环丝氨酸(DCS)的组合用于改善或恢复MDD患者的工作记忆和/或改善或逆转或部分逆转MDD患者的认知障碍的方法中。

在一个实施方案中，将rTMS或TBS与D-环丝氨酸(DCS)的组合用于降低MDD患者的自杀风险或自杀意念的方法中。在一些实施方案中，患者具有自杀企图史。

因此，本发明的一个实施方案提供了D-环丝氨酸(DCS)作为用于rTMS或TBS以提高TMS相关的可塑性的辅助治疗。

在本发明的实施方案中，在每日即将要进行rTMS或TBS之前或同时，以每日剂量提供DCS(2周至6周)。在一些实施方案中，在rTMS或TBS治疗之前约30分钟、约45分钟、约60分钟、约90分钟、约120分钟或约180分钟提供DCS。任选地，rTMS或TBS治疗的时机取决于DCS的血浆水平。因此，在一些实施方案中，在开始rTMS或TBS治疗之前，DCS的血浆水平必须高于最小阈值。任选地，最小阈值为约10μg/mL。

在一些实施方案中，本发明的方法包括低剂量D-环丝氨酸(DCS)。低剂量D-环丝氨酸(DCS)包括约1mg至250mg的DCS的剂量范围。在优选的实施方案中，剂量范围为约50mg至约150mg的DCS。D-环丝氨酸的合适剂量可以基于患者的体重或产生1μg/mL至30μg/mL的血浆浓度所需的剂量。任选地，在rTMS或TBS治疗之前评估D-环丝氨酸的血浆浓度。

在一些实施方案中，D-环丝氨酸以药学上可接受的D-环丝氨酸的盐、药学上可接受的D-环丝氨酸的酯、烷基化D-环丝氨酸或药学上可接受的D-环丝氨酸的前体提供。

在一些实施方案中，D-环丝氨酸作为药物组合物提供，并且可包括药学上可接受的载体或稀释剂。

可以通过几种途径中的任一种或组合将包含D-环丝氨酸的药物组合物施用于患者，所述途径例如为口服、静脉内、经粘膜(例如鼻、阴道等)、肺、透皮、眼、口腔、舌下、腹膜内、鞘内或肌内用药。在一些实施方案中，将药物组合物配制为适于快速吸收和分布。

优选口服药物制剂，例如片剂、胶囊剂、喷洒制剂和口服混悬剂。用于口服施用的固体组合物可以包含合适的载体或赋形剂，例如玉米淀粉、明胶、乳糖、阿拉伯胶、蔗糖、微晶纤维素、高岭土、甘露醇、磷酸二钙、碳酸钙、氯化钠、脂质、海藻酸或用于控制缓慢释放的成分。可以使用的崩解剂包括但不限于微晶纤维素、玉米淀粉、羧甲基淀粉钠和海藻酸。可使用的片剂粘结剂包括但不限于阿拉伯胶、甲基纤维素、羧甲基纤维素钠、聚乙烯吡咯烷酮(聚维酮)、羟丙基甲基纤维素、蔗糖、淀粉和乙基纤维素。

在一些实施方案中，D-环丝氨酸(DCS)以舌下制剂提供。

实施例：

实施例1：D-环丝氨酸提高了皮质脊髓兴奋性，皮质脊髓兴奋性是经颅磁刺激间歇性θ-短阵快速脉冲刺激诱导的突触可塑性的量度。无论间歇性θ-短阵快速脉冲刺激是单次给予还是以加速设计的重复给予，都会产生上述效果。

据认为，经颅磁刺激可通过被称为突触可塑性的过程改变大脑的功能，从而改善抑郁症状。已知间歇性θ-短阵快速脉冲刺激方案依赖于N-甲基-D-天冬氨酸受体(NMDA-R)。因此，我们使用运动皮质作为模型电路，测试了低剂量D-环丝氨酸(一种NMDA-R部分激动剂)是否可以提高iTBS突触可塑性。

方法：该实验是预注册的随机双盲安慰剂对照交叉试验(NCT05081986)。二十个健康个体随机分配至交叉研究的两个实验组之一：a)安慰剂-D-环丝氨酸和b)D-环丝氨酸-安慰剂。在安慰剂组中，参与者在iTBS之前一小时接受100mg微晶纤维素的一次口服剂量。在D-环丝氨酸100mg组中，参与者在iTBS之前一小时接受100mg D-环丝氨酸的一次口服剂量。参与者在两个时间到达实验室以完成交叉设计的两组。统一规定就诊的到达时间，并且就诊相隔至少七天。

使用配备有双相Cool-B70 8字形线圈的神经导航MagPro刺激器(X100系统，MagVenture，丹麦)给予所有TMS脉冲。在ANT Neuro神经导航软件(ANT Neuro，德国)中，使用模型MNI大脑以三维空间方式显示参与者的头部和TMS线圈。使用ANT neuro神经导航软件控制TMS线圈的放置；定位线圈，使得双相脉冲的初始相位相对于中央沟在大脑中给予从后到前取向的电场。由放置在右侧第一背侧骨间肌(FDI)上的两个表面肌电图(EMG)电极记录MEP的峰间振幅，其中接地电极放置在右侧茎突上。EMG信号用CED1401信号模拟/数字转换器(Cambridge Electronic Design，UK)放大(x1,000)，过滤(20-2,000Hz)，并用Signal6.0软件(Cambridge Electronic Design)以5,000Hz进行数字化。

将TMS给予左侧初级运动皮层，以确定当受到刺激时引起最大峰间FDI MEP振幅的区域(热点)。将热点区域标记在神经导航软件上，并且所有随后的刺激都在该位点进行。将静息运动阈值(RMT)确定为最低刺激器输出，其在5/10次试验中引起峰间MEP振幅≥0.05mV。

在交叉设计的各组中，相隔60分钟给予两次iTBS。iTBS以80％RMT给予热点。在刺激中给予六百个脉冲，其由20个短阵快速脉冲序列组成，每个脉冲序列包括以5Hz重复的50Hz的三脉冲，脉冲序列间间隔8秒。

结果：基线时的MEP振幅在交叉设计的组之间没有不同(t＝1.4，p_霍尔姆＝0.571)。在第一次iTBS之前(基线)的MEP振幅与即将要进行第二次iTBS之前(60分钟)的MEP振幅没有不同(p_霍尔姆都等于1.000，平均差异低于0.05mV，图1)。

将140/120％ MEP振幅比率用作TMS刺激响应曲线的量度。药物对140％/120％比率有主要影响，其中与安慰剂试验相比，该比率在D-环丝氨酸试验中更高(D-环丝氨酸＝2.4[1.7、3.20]，安慰剂＝1.6[0.9、2.3]，t(128)＝2.6，p＝0.010，图2)。

结论：低剂量D-环丝氨酸选择性地增强了间歇性θ-短阵快速脉冲刺激后某些形式的突触可塑性。

实施例2：在随机双盲安慰剂对照交叉设计中，连同NMDA-R部分激动剂D-环丝氨酸使用间歇性θ-短阵快速脉冲序列的TMS刺激运动皮质，可拯救MDD中的突触可塑性障碍。

方法：在患有重度抑郁症的个体(NCT03937596)和健康个体(NCT03432689)中，使用间歇性θ-短阵快速脉冲经颅磁刺激运动皮质的平行双盲随机交叉研究。对符合条件的参与者进行隐蔽分组的随机分配，并始终隐瞒他们接受安慰剂和100mg D-环丝氨酸的类别。

招募了十二个患有重度抑郁症并且汉密尔顿抑郁量表17项(HDRS-17)评分≥15(汉密尔顿，1960)的参与者。入选标准为：任意性别的年龄为18岁至60岁的个体，在最近4周内他们的用药没有变化。排除标准为：怀孕、哺乳、癫痫、先前中风、肾病、肝病、当前酒精依赖症(最近3个月)、在每个疗程前24小时无法克制饮酒、对抗生素过敏、使用异烟肼、乙硫异烟胺或安非他酮、精神病史或颅内植入物。

使用了作为另一项研究(NCT03432689)的一部分的来自十二个健康参与者的数据，这些参与者先前通过在线广告以及我们中心的传单进行招募。这些健康参与者年龄为18岁至60岁，任意性别，无精神病诊断，并且排除标准与MDD参与者的排除标准相同。根据需要用药(例如安眠药)，不构成健康参与者的排除标准。来自该研究的数据表明，D-环丝氨酸减弱了进行iTBS之后对MEP的促进作用，并且在别处进行了描述¹²³。

在基线就诊时收集人口信息和当前用药情况。参与者完成了用于评估抑郁症状的严重程度的抑郁症状快速自评量表(QIDS-SR)⁸，以及贝克焦虑量表(BAI)¹²⁴和状态-特质焦虑量表(STAI)¹²⁵。两个研究组的参与者还在基线时和iTBS次日完成了多伦多副作用量表(TSES)¹²⁶。

临床医生使用HDRS-17对MDD样本进行评定。临床医生对健康对照样本不进行评定。

对参与者使用临床医生评定的标准，并且在确认其符合标准后，参与者完成他们的自评问卷，然后摄入他们的随机分配的第一胶囊(100mg的D-环丝氨酸或安慰剂)。然后，将参与者带到实验室，在那里现场解释实验。参与者坐着，他们的手和肘放在枕垫上以确保上肢的肌肉张力最小。使用神经导航软件(ANT Neuro，德国)将参与者的表面解剖学标记与模板磁共振大脑图像配准。然后，将肌电图电极(Covidien，爱尔兰)放置在右侧第一背侧骨间肌(FDI)上，参考电极放置在桡骨茎突上。用Visor系统(ANT Neuro，德国)以1kHz获得EMG。在参与者摄入其不知情的胶囊后1小时至2小时之间，使用配备有Cool-B70 8字形线圈的MagPro X100系统(MagVenture，丹麦)来定位FDI热点。然后确定静息运动阈值(RMT)，将其定义为产生≥5/10MEP(≥50微伏)所需的最小刺激强度。

以0.25Hz和120％ RMT，在iTBS前-15分钟、-10分钟、-5分钟、iTBS后即刻、iTBS后+5分钟、+10分钟、+15分钟、+20分钟、+25分钟、+30分钟、+60分钟和+90分钟获得20个MEP的信息组(bin)。还以0.25Hz给予TMS脉冲以及在100％至150％ RMT之间随机变化的刺激强度，在基线时、iTBS后90分钟以及次日(重新测定RMT后)获得刺激响应曲线(SRC)。对于每个刺激强度，总共给予四个脉冲。

iTBS方案由20个以5Hz重复的50Hz三脉冲的短阵快速脉冲序列组成，脉冲序列间间隔8秒，80％ RMT。2.4数据处理如前所述，使用MATLAB通过自定义编写的脚本离线分析EMG数据¹²³。分离出校正为TMS脉冲前的100ms窗口中的平均值的峰间振幅。在纳入分析之前，单独检查EMG迹线。为了分析和图形展示，将峰间值的信息组(20个针对iTBS的时间点，每个SRC强度为4个时间点)求平均。将MEP时程标准化为基线值的平均值。

统计分析：使用SPSS v26(IBM，伊利诺伊州芝加哥)分析临床数据和自评数据，将配对或独立样本学生t检验用于连续数据，并且将卡方检验用于二分数据。EMG数据采用重复测量双向ANOVA和邦费罗尼事后检验进行分析。使用图基上下界(Tukey’s Fences)识别异常值。α定义为≤0.05。

结果：与健康参与者相比，抑郁参与者在iTBS之后的MEP促进作用减少(图3a；时间F(11,220)＝2.15，p＝0.018；组别F(1,220)＝1.38，p＝0.254；时间*组别F(11,220)＝2.10，p＝0.021)，然而，邦费罗尼事后检验没有出现时间点差异。

与实施例1中的健康个体一样，D-环丝氨酸不影响iTBS后的MEP时程，并且在安慰剂和D-环丝氨酸治疗的组之间没有差异(图3b；时间F(11,198)＝1.40，p＝0.175；治疗F(1,198)＝0.982，p＝0.335；时间*治疗F(11,198)＝1.51，p＝0.130)。

个体的SRC中的改变提供了活动依赖性变化的量度，因此在基线时、iTBS后90分钟和iTBS次日检查安慰剂组和D-环丝氨酸组的SRC(图4a至图4c)。为了进行规范比较，将来源于该相同设计之前摄入安慰剂胶囊的健康参与者的数据纳入在内(图4d)。次日的SRC变化表明，健康参与者和抑郁参与者的长期适应性变化具有相反模式，并且表明D-环丝氨酸治疗使MDD中的该过程正常化(图4d；强度F(5,145)＝1.388，p＝0.232；组别F(2,145)＝3.364，p＝0.049；强度*组别F(10,145)＝1.898，p＝0.0499)。检查刺激后90分钟SRC曲线下面积(AUC)(ΔAUC 90min)和次日SRC曲线下面积(ΔAUC次日)的变化之间的关联。发现了显著的药物对ΔAUC 90min的作用(治疗F(2,43)＝0.58，p＝0.56；ΔAUC_90min F(1,43)＝0.00，p＝0.95；治疗*ΔAUC 90min F(1,43)＝8.16，p＝0.007)。在安慰剂健康组和MDD组中，确认了ΔAUC 90min和ΔAUC次日之间的弱的负相关关系(图5a；F(1,19)＝4.45，r2＝0.19，p＝0.048)，而在D-环丝氨酸组中观察到正相关关系(图5b；F(1,19)＝14.92，r2＝0.44，p＝0.001)。

结论：NMDA-R部分激动剂D-环丝氨酸使iTBS后的MDD中的突触可塑性正常化并稳定化，并且在iTBS后引起持续的变化。

实施例3：DCS作为iTBS的辅助剂增强了治疗效果并改善了MDD的抑郁结果。

背景：据认为，用于治疗耐受性重度抑郁症(MDD)的经颅磁刺激方案依赖于突触可塑性。已知θ-短阵快速脉冲刺激(TBS)方案具有N-甲基-D-天冬氨酸(NMDA)受体依赖性，然而，尚不清楚增强NMDA受体信号传导是否影响治疗效果。本文中，我们测试了低剂量的NMDA受体部分激动剂D-环丝氨酸是否能够增强MDD中的间歇性TBS(iTBS)治疗结果。

方法：在该预注册的(NCT03937596)单一位点4周随机双盲安慰剂对照试验中，将患有治疗耐受MDD的五十个参与者以1:1随机分配至iTBS+安慰剂或iTBS+D-环丝氨酸(100mg)。在前两周，每天iTBS治疗前至少60分钟时，要求参与者摄入辅助剂或安慰剂，并且在第三周和第四周，在不摄入辅助剂的情况下继续进行iTBS。我们使用MagPro X100刺激器(MagVenture，丹麦)和COOL-B70线圈。靶向左侧DLPFC涉及表面解剖学和波束F3方法³⁰。尽管收集了解剖学和功能神经成像作为研究方案的一部分，但是选择利用表面解剖学的靶向以提高临床环境的普遍适用性，在临床环境中，神经成像衍生靶点不可行。将该靶点显示到参与者的解剖学MRI或不能完成神经成像的参与者的模型大脑中(Visor2，ANT Neuro，荷兰)。使用放置在第一背侧骨间肌上的肌电图(EMG)电极来确定静息运动阈值(rMT)，其中将阈值确定为引起10个EMG响应中最少5个EMG>50μV所需的刺激强度。

所有患者都接受真iTBS，其由每节治疗总共600个脉冲组成，施加方式为以80％rMT给予二十个以5Hz重复的50Hz三脉冲的脉冲序列(进行2秒，停歇8秒)。参与者在星期一至星期五接受每日治疗，共20次治疗。

主要结果是在治疗结束时通过蒙哥马利-阿斯伯格抑郁量表(MADRS)判定的抑郁症状的变化。次要结果包括临床响应(MADRS改善≥50％)、临床缓解(MADRS≤10)和临床总体印象(CGI)。

结果：初步分析否决了两个组在基线和4周之间的变化相等的零假设(t(39)＝-2.47，p＝0.0178)。检查MADRS评分变化的mITT分析证实了：与iTBS+安慰剂组相比，iTBS+DCS组中的抑郁症状减少更多(图6a；混合模型似然比(MMLR)卡方＝9.97，p＝0.0068)。这对应于MADRS的平均差异为6.15(95％ CI：2.43-9.88，p＝0.001)，以及Hedge’s g为0.99(95％ CI：0.34-1.62)。

每次治疗分析表明，iTBS+安慰剂组和iTBS+DCS组在2周(平均差异3.97，95％ CI：0.43-7.51，p＝0.014)和4周(平均差异7.09，95％ CI：2.66-11.52，p＝0.0012)都具有显著不同的MADRS评分。

与iTBS+安慰剂相比，iTBS+DCS在2周(iTBS+安慰剂16.7％，而iTBS+DCS 52.2％；OR 5.45，95％ CI：1.41-21.03，p＝0.014)和4周(iTBS+安慰剂29.2％，而iTBS+DCS73.9％；OR 6.88，95％ CI：1.91-24.77，p＝0.003；图6b)均具有更高的临床响应率。临床缓解率在2周的时候没有区分开(iTBS+安慰剂4.2％，而iTBS+DCS 17.4％)，但到4周的时候具有统计学显著差异(iTBS+安慰剂4.2％，而iTBS+DCS 39.1％；OR 14.78，95％ CI：1.68-129.52，p＝0.014；图6c)。

CGI-严重度量表证实了与iTBS+安慰剂组相比，iTBS+DCS组具有更大的改善(MMLR卡方＝13.13，p＝0.0014，图7a)。当分析CGI改善评分时，这些评分不是正态分布的，因此我们使用曼-惠特尼检验。结果表明，与iTBS+安慰剂组相比，iTBS+DCS组在2周(z＝2.38，p＝0.017)和4周(z＝3.24，p＝0.0012；图7b)具有更大的改善。

使用GAD-7焦虑症状自评量表表明，与iTBS+安慰剂组相比，iTBS+DCS组具有更大的改善(MMLR卡方＝6.67，p＝0.035；图8)。

用于评价总体幸福感的视觉模拟量表表明，与iTBD+安慰剂组相比，iTBS+DCS组具有更大的改善(MMLR卡方＝7.94，p＝0.018，图9)。

结论：辅助性D-环丝氨酸改善了使用iTBS的MDD中的经颅磁刺激治疗效果。

实施例4：DCS与iTBS组合降低了客观和主观认知功能障碍。

在上述实施例中描述的随机对照试验中，测试了100mg DCS作为iTBS的辅助性策略在MDD中降低MDD相关性认知障碍和/或改善认知的功效。

参与者在基线时和治疗后完成认知失败问卷(CFQ³¹)和感知缺陷问卷(PDQ)以及THINC-it计算机化神经认知成套测试。

如通过感知缺陷问卷所判定的，iTBS+DCS参与者在他们的主观认知功能上具有显著更大的改善，并且如通过工作记忆的N-Back任务所判定的，iTBS+DCS参与者在他们的客观认知功能上具有显著更大的改善(图10)。

实施例5：DCS与iTBS组合诱导引发了TMS靶位点的微结构重建。

神经突密度与方向离散度(NODDI)³²是MRI工具，其提供了神经突形态学和分枝化的替代量度，这已经针对模型物种中的组织学进行了验证^33,34。尽管NODDI更常用于白质，但其对于健康和疾病情况下的皮质灰质也具有辨别力^35-37。神经突密度指标反映了神经突内的体积，而方向离散度指标体现了神经过程的曲折度或复杂性，这两者在MDD中都受到影响。

在上述实施例中讨论的随机安慰剂对照试验中，使用Seaman Family MR研究中心的3T General Electric Discovery MR750扫描仪获得扩散磁共振数据，以对神经突密度和方向离散度(NODDI)³²进行定量。该方法提供了对脑白质和灰质中的组织病理学特征的替代量度，以描述神经突形态学和分枝化。尽管样本少，但在经iTBS+DCS治疗的参与者中观察到在靶位点处神经突密度增加的重要效应(图11)。

实施例6：如通过死亡-内隐联想测验所判定的，DCS与iTBS组合降低了自杀意念和自杀风险。

在上述实施例中讨论的随机安慰剂对照试验中，接受iTBS+DCS的参与者的自杀意念快速消散，在统计学上优于接受iTBS+安慰剂的参与者(图12)。

参与者还完成了被称为死亡-内隐联想测验的计算机化神经心理学测验，该测验与过去的自杀企图以及潜在的自杀企图相关。在该测验中的表现表明iTBS+DCS组(而不是iTBS+安慰剂组)具有改善，并且当产生统计学控制的抑郁症状改善的差异时，该效果持续产生(图13)。

实施例7：对TMS的增效作用取决于DCS具有足够的时间进行吸收和分布，以便在刺激期间存在于大脑中。

在上述实施例中讨论的随机安慰剂对照试验中，指导参与者在TMS治疗前至少60分钟摄入他们的胶囊。这是为了使口服的DCS能够充分吸收和分布³⁸。

我们通过比较两个干预组中的临床响应者和无响应者，从而检查对方案的遵守、以及由此在治疗期间存在于大脑中的DCS与治疗效果之间是否存在关系。这产生了4组比较结果。采用克鲁斯卡尔-沃利斯检验来检查摄入和治疗之间的时间，并且发现了组别的显著效果(H(3)＝25.15，p＜0.001，图14)。邦费罗尼事后比较表明，与iTBS+DCS无响应者(p＜0.001)、iTBS+安慰剂响应者(p＝0.044)和iTBS+安慰剂无响应者(p＜0.001)相比，iTBS+DCS响应者在摄入和治疗之间具有更长的间隔。

这表明当给予TMS时，治疗结果与D-环丝氨酸有足够的时间在大脑中吸收和分布有关，并且对方案的遵守与经安慰剂治疗的参与者的结果无关。

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尽管已经参考某些具体实施方案描述了本发明，但是在不脱离本发明的精神和范围的情况下，其各种修改对于本领域技术人员将是明显的。所有这些对本领域技术人员而言是明显的修改都包括在所附权利要求的范围内。

Claims

1.一种治疗重度抑郁症(MDD)的方法，其包括施用辅助性D-环丝氨酸(DCS)或药学上可接受的D-环丝氨酸的酯或烷基化D-环丝氨酸、或药学上可接受的D-环丝氨酸的前体，以增强对重度抑郁症(MDD)的经颅磁刺激(TMS)治疗的效果，从而改善抑郁症状并提供更高的临床响应率和缓解率，任选地，所述治疗为间歇性或连续性θ-短阵快速脉冲刺激(iTBS或cTBS)、高频或低频刺激、或它们的组合。

2.一种治疗患者的重度抑郁症(MDD)和/或改善和/或减轻MDD的一种或多种症状和/或降低MDD的一种或多种症状的频率的方法，所述方法包括：向所述患者施用低剂量的D-环丝氨酸，任选地，每个患者施用1mg至250mg；以及对所述患者进行经颅磁刺激，任选地，所述经颅磁刺激为间歇性或连续性θ-短阵快速脉冲刺激(iTBS或cTBS)、高频或低频刺激、或它们的组合。

3.用作经颅磁刺激的辅助剂以改善MDD的一种或多种症状的D-环丝氨酸或N-甲基-D-天冬氨酸受体激动剂或N-甲基-D-天冬氨酸受体部分激动剂，任选地，所述经颅磁刺激为间歇性θ-短阵快速脉冲刺激(iTBS)，所述症状包括情绪悲伤、哭泣、绝望、暴躁、易怒、兴趣丧失/愉快感缺乏、注意力无法集中、优柔寡断、记忆力丧失、情感淡漠、睡眠障碍、疲倦、食欲降低或增加、体重减轻或体重增加、无用感或负罪感、考虑死亡和/或自杀。

4.低剂量的D-环丝氨酸用于处理重度抑郁症(MDD)的用途，所述D-环丝氨酸与经颅磁刺激联用或不与经颅磁刺激联用。

5.根据权利要求2所述的方法，其中所述低剂量是足以使D-环丝氨酸的血浆浓度达到1μg/mL至30μg/mL的D-环丝氨酸剂量。

6.D-环丝氨酸，其被配制为在三小时内使最大血浆水平达到1μg/mL至30μg/mL，以支持在使用经颅磁刺激的MDD治疗中的辅助性用途，任选地，所述经颅磁刺激为间歇性或连续性θ-短阵快速脉冲刺激(iTBS或cTBS)、高频或低频刺激、或它们的组合。

7.一种改善和/或逆转和/或部分逆转MDD中的认知障碍的方法，所述认知包括工作记忆和总体主观认知功能，所述方法包括：向患者施用低剂量的D-环丝氨酸；以及对所述患者进行经颅磁刺激，任选地，所述经颅磁刺激为间歇性或连续性θ-短阵快速脉冲刺激(iTBS或cTBS)、高频或低频刺激、或它们的组合。

8.根据权利要求7所述的方法，其中所述低剂量是足以使D-环丝氨酸的血浆浓度达到1μg/mL至30μg/mL的D-环丝氨酸剂量。

9.一种降低MDD中的自杀风险和自杀意念的方法，所述方法包括：向患者施用低剂量的D-环丝氨酸；以及对所述患者进行经颅磁刺激，任选地，所述经颅磁刺激为间歇性或连续性θ-短阵快速脉冲刺激(iTBS或cTBS)、高频或低频刺激、或它们的组合。

10.根据权利要求9所述的方法，其中所述低剂量是足以使D-环丝氨酸的血浆浓度达到1μg/mL至30μg/mL的D-环丝氨酸剂量。

11.一种改善与MDD相关的焦虑症状的方法，所述方法包括：向患者施用低剂量的D-环丝氨酸；以及对所述患者进行经颅磁刺激，任选地，所述经颅磁刺激为间歇性或连续性θ-短阵快速脉冲刺激(iTBS或cTBS)、高频或低频刺激、或它们的组合。

12.根据权利要求11所述的方法，其中所述低剂量是足以使D-环丝氨酸的血浆浓度达到1μg/mL至30μg/mL的D-环丝氨酸剂量。

13.一种使经颅磁刺激的效果延长的方法，所述经颅磁刺激包括间歇性θ-短阵快速脉冲刺激，所述效果延长通过包括肌电图或脑电图的神经生理学技术进行测量，所述方法包括：向患者施用低剂量的D-环丝氨酸或N-甲基-D-天冬氨酸受体激动剂或N-甲基-D-天冬氨酸受体部分激动剂；以及对所述患者进行经颅磁刺激，任选地，所述经颅磁刺激为间歇性或连续性θ-短阵快速脉冲刺激(iTBS或cTBS)、高频或低频刺激、或它们的组合。