CN117355311A

CN117355311A - 用于恢复生物体生理过程和细胞的药物组合物

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Publication number: CN117355311A
Application number: CN202280007456.3A
Authority: CN
Inventors: 阿卜杜拉·库尔卡耶夫; 拉约什·圣; 伊斯特万·普斯卡斯
Original assignee: Individual
Current assignee: Individual
Priority date: 2022-05-05
Filing date: 2022-05-05
Publication date: 2024-01-05
Also published as: EP4272745A1; EP4272745B1; US20240325419A1; WO2023214204A1

Abstract

本发明旨在创造药物组合物，确保恢复由于生物体中ROS的形成导致的细胞和整个生物体的生理过程，其特征在于存在环状麦芽低聚糖、环糊精，使用量为0.001‑99.9质量％与尺寸不小于450nm并且含量为0.0001‑5质量％的二氧化钛或二氧化硅颗粒的异质晶体的稳定悬浮液的水溶液联合使用，在能量中心的晶体和颗粒的表面具有电子激发的三重态氧³O₂。在药物组合物的结构中，以0.0001‑99.0质量％的量另外包括活性药物成分和药学上可接受的添加剂。药物组合物另外包含的用量为0.0001至0.001mg/ml细胞抑制性阿霉素，用于肌内施用。包含药物组合物的医疗剂确保对恢复生物体中的生理过程的治疗上显著效果。

Description

用于恢复生物体生理过程和细胞的药物组合物

技术领域

本发明涉及药物组合物以及用于制备和使用组合物的方法。此外，本发明涉及经由有机和无机组分之间的协同作用，表现出对用于恢复细胞和机体的生理过程的改善，因此适用于(除其他有益效果外)经由与细胞膜组分的相互作用以及活性氧的产生来降低微生物、细菌、真菌和病毒感染的发生率。用于恢复细胞和机体生理过程的改善可以通过局部或全身施用母体和化学修饰的环状低聚糖(称为环糊精)以及分散在水中的纳米尺寸的金属或类金属氧化物颗粒(诸如二氧化钛和二氧化硅)，以治疗和预防的方式进行控制。

背景技术

单独的以及通过紫外可见光对用于恢复某些纳米颗粒的细胞和机体的生理过程的改善进行了全面的研究，并且众所周知。

环糊精是通过CTG-ase酶(环糊精葡萄糖基转移酶)的作用由预水解淀粉制备的酶改性淀粉衍生物(Szejtli,j.:环糊精技术,1988.克鲁维尔学术出版社.多德雷赫特，荷兰)。环糊精包含通过α-1,4-糖苷键排列成环状的葡萄糖单元。

最常用的环糊精类型分别是6元α-环糊精、7元β-环糊精和8元γ-环糊精。此外，环糊精衍生物诸如随机甲基化的β-环糊精(缩写：RAMEB)、2-羟丙基-β-环糊精(缩写：HPBCD)、磺丁基化β-环糊精(缩写：SBECD)、6A,6B,6C,6D,6E,7F,6G,6H-八-S-(2-羧乙基)-6A,6B,6C,6D,6E,6F,6G,6H-八硫代-γ-环糊精(INN/通用名称：舒更葡糖钠)或2-羟丙基-γ-环糊精(缩写：HPGCD)广泛用于医学保健产品。已经公开了环糊精可用于单独减少病毒感染和对抗癌症，以及与抗病毒/抗肿瘤、细胞抑制药物活性物质联合使用。

环糊精还被用于与抗菌药物活性药物形成包含复合物，作为确保改善的水溶性、增强的活性化合物向有需要的患者递送的方式，例如通过以下实例所述：

环糊精与伊曲康唑的复合物和组合被描述为抗真菌药物的改善的水溶性和更好的生物可利用形式(Clin.Pharmacol.(1998),38(7),593-602；Antimicrob.AgentsChemother.(1997),41(11),2554-2558)。

WO 2000023454发明公开了利巴韦林/环糊精的组合。一种治疗患有慢性丙型肝炎感染患者以根除可检测的HCV-RNA的方法，涉及使用治疗有效量的利巴韦林衍生物与羟丙基-β-环糊精的合适组合的联合疗法，以提高药物在体内的口服生物利用度。

美国专利687599公开了作为有效抗病毒剂的齐多夫定-环糊精组合的制备和使用。所述抗病毒组合物包含有效量的α-环糊精硫酸盐的药理学上可接受的载体。抗病毒组合物还可以含有另外的其他已知的抗病毒剂，例如AZT、糖皮质激素。逆转录病毒(特别是HIV)感染可以通过单独或与其他已知的抗病毒剂联合向患者施用有效量的所述组合物来治疗。公开了α-环糊精硫酸盐的制备(通过修改的已知规程)、病毒抑制有效性和毒性，以及α-环糊精硫酸盐与其他抗病毒剂的病毒抑制效果的比较和增强。

丙氧鸟苷的环糊精复合形式已被用于增强抗病毒剂的生物利用度(Bioorganic&Medicinal Chemistry；9(2)275-282,2001)。

使用2-羟丙基化β-环糊精HPBCD本身来控制病毒感染已经在以前的大量出版物中进行了描述

(参见例如，papers in Journal of Virology,77(15),8237-8248 2003；AIDSResearch and Human Retroviruses(2001),17(11),1009-1019)。

细胞相关HIV-1在小鼠中的阴道传播被β-环糊精(一种局部膜修饰剂)阻断。局部施用β-环糊精(一种干扰细胞迁移以及病毒从脂筏中出芽的胆固醇螯合剂)阻断细胞相关HIV-1的传播(参见Journal of Clinical Investigation,109(2),205-211,2002)。

还发布了HIV病毒粒子中的胆固醇是融合和病毒感染性所严格需要的(AIDSResearch and Human Retroviruses,19(8),675-687 2003)。这些观察结果与过去的研究相结合，表明β-环糊精是用作艾滋病预防的化学屏障的极佳候选物。在体外细胞试验中发现胆固醇结合甲基-β-环糊精减少SARS-Cov-2病毒感染，并且发现受体细胞胆固醇状态与病毒感染性呈正相关(Glende,M等人:Virology 2008Nov 25；381(2):215–221)。

在根据本发明的抗菌组合物的合适有机组分中的是天然和(离子和非离子)合成的单糖、二糖和低聚糖。此类化合物是例如戊聚糖-多硫酸盐、葡萄糖-硫酸盐、类肝素、天然肝素等，其已知具有有效的抗菌抗病毒作用(Baba,M等人,Antimicrobial Agents andChemotherapy Nov.1998.1742-1745.,Ito等人,Antiviral Res.7.361-367.1987.,Mitsuya等人,Science 240,646-649.1988；Nahmias等人,J.Bacteriol.87.1060-1066.1964)。经发现硫酸化α-环糊精和β-环糊精与已知的抗病毒药物活性物组合具有协同杀毒作用(Antiviral Chem.Chemother.4.1.pp65-66.1993.and Antiviral Chem.1.1.41-46.1990)。

其他类型的硫酸化大分子也表现出抗病毒作用。这些产品中的三种：PRO2000、Carraguard和纤维素硫酸酯是阴离子聚合物，并且主要通过基于电荷的相互作用来阻止病毒-细胞融合，从而抑制HIV-1感染。此外，被认为通过类似机制起作用的Viva Gel(SPL7013，一种硫酸化树枝状聚合物)已进入早期I期安全试验。III期试验中的另一种抗菌产品是含有聚阴离子卡波姆(Buffergel)的缓冲凝胶。这些药物抑制细胞培养和动物模型中的HIV和HSV。

除线性多糖外，环状低聚糖还包括环醛酸、环果糖、环糊精、环甘露素等。在其天然形式中，特别是当带有阴离子取代基时，代表一类已知与细胞表面存在的某些化合物相互作用的物质，从而提供显著的抗菌效果。特别地，已知硫酸化、磺烷基化和羧烷基化带负电荷的环状低聚糖类型具有此种微生物效力。

WO 2003/080079公开了磺丁基醚环糊精作为防腐剂的用途。该方法包括在能够维持微生物生长的制剂中添加衍生化环糊精的步骤。该制剂的一个实施方案采用磺烷基醚环糊精作为防腐剂并任选地作为增溶剂和络合剂。合适的环糊精是Dexolve牌环糊精(磺丁基醚β-环糊精)。无论制剂是否包括常规防腐剂，制剂都将保持保存至少一段最短的预定时间。本发明的具体实施方案包括载体、衍生化环糊精以及任选的一种或多种活性剂、一种或多种水活度降低剂、和/或一种或多种络合增强剂。衍生化环糊精降低了制剂的水活度。液体制剂可以冻干或以其他方式干燥，以产生任选可重构的固体制剂。

有机寡核苷酸和聚合物与无机纳米颗粒的组合，日本公开特许公报日本专利号2009209075A,2009年9月17日，描述了二氧化钛-磷灰石复合颗粒和环糊精申请作为口腔卫生的抗菌剂，用于去除口腔和咽部的病毒和炎症。名称抗菌剂可以用作口服缓释制剂、口含剂和锭剂。提供了旨在去除细菌的口腔卫生剂，这些细菌位于卫生口罩或者因卫生口罩的使用而在口腔和咽部中含有病毒，该口腔卫生剂涉及用于在去除口腔和咽部中含有病毒的细菌时预防和治疗炎症性疾病。它被认为是含有二氧化钛颗粒和环糊精的口腔卫生剂。二氧化钛颗粒适当地与磷灰石形成复杂的颗粒。通过这些作用，申请了去除在口腔和咽部中含有病毒的细菌的炎症剂。

Antiviral Research,81(3),第261页-第266页,2009年描述了利巴韦林(RBV)的使用，这是一种具有广谱抗病毒性质的水溶性合成核苷。然而，由于未能穿过血脑屏障(BBB)，它对主要病毒性脑炎无效。在小鼠麻疹病毒(MV)脑炎的体内模型中，先前证明复合药物利巴韦林/α-环糊精复合物的抗病毒活性比游离利巴韦林更强。需要确定环糊精对脑摄取利巴韦林的作用。基于固相提取，开发了从脑组织中特异性提取利巴韦林的方法。在腹膜内注射单剂量或多剂量游离利巴韦林或复合利巴韦林/α-环糊精后的不同时间点，通过高效液相色谱对其进行定量。无论测试剂量是多少(40或100mg/kg)，当该药物作为与α-环糊精的复合物在健康或麻疹病毒感染的小鼠中注射时，脑中利巴韦林的量显著更高(p<0.001)。

US 20080242636 A1,2008年10月2日：本发明涉及一种通过在人类免疫缺陷病毒感染之前或之后将经配制用于局部施用的环糊精硫酸盐-71(terygyn)和合适的赋形剂施用于个体阴道、肛门、尿道或阴茎龟头粘膜，减少人类免疫缺陷病毒(HIV)感染事件的方法。

PCT国际申请WO 2008063634 A1,2008年5月29日：本发明涉及苯二氮卓类化合物的药物制剂，其具有抗呼吸道合胞病毒(RSV)活性，适用于胃肠外施用以治疗儿童患者的RSV感染。因此，将6mg/mL(S)-1-(2-氟苯基)-3-(2-氧代-5-苯基-2，3-二氢-1H-苯并[e][1,4]二氮杂卓-3-基)脲(游离碱当量)溶解在40％羟丙基β-环糊精中，添加15mM磷酸盐缓冲液，pH为7。将该溶液的冻干饼用3.8mL的5％葡萄糖溶液复溶，以获得4.4mL的3mg/mL(S)-1-(2-氟苯基)-3-(2-氧代-5-苯基-2,3-二氢-1H-苯并[e][1,4]二氮杂卓-3-基)脲的20％HPBCD溶液。

Bencini M等人在Journal of Controlled Release,126(1),17-25 2008中描述了通过将6-脱氧-6-氨基-β-环糊精与2-甲基哌嗪反应生成2,2-双(丙烯酰胺基)乙酸，来制备和使用聚酰胺-胺(PAA)共聚物与β-环糊精。该β-CD/PAA共聚物沿大分子链带有β-环糊精单元，是水溶性的且无细胞毒性。使用抗病毒药物阿昔洛韦作为水溶性差药物模型测定β-环糊精基共聚物的复合能力。评估了阿昔洛韦β-CD/PAA聚合物复合物对细胞培养物中I型单纯疱疹病毒的抗病毒活性。阿昔洛韦β-CD/PAA复合物表现出比游离药物更高的抗病毒活性。

PCT国际申请WO 2004096121 A2,2004年11月11日：本发明涉及胆固醇螯合剂和使用胆固醇螯合剂预防病毒感染的方法。本发明的化合物可以用于净化与微生物(诸如包膜病毒)接触的皮肤和环境表面。

PCT国际申请WO 2000012137、A1 20000309、WO 1999-US20060涉及包括液体介质、环糊精组分和防腐剂组分的组合物，其具有降低的与环糊精组分复合的趋势。在一个实施方案中，防腐剂组分是亚氯酸盐组分。活性药物组分包括在组合物中。在组合物NaCl、KCl、CaCl₂.2H₂O、MgCl₂.6H₂O、羧甲基纤维素钠盐、硼酸、十水合硼酸钠、酒石酸溴莫定、磺丁基醚β-环糊精和水中，稳定的ClO₂为50ppm。环糊精组分的存在对稳定的二氧化氯的防腐功效没有任何不利影响。稳定的二氧化氯作为防腐剂保持游离和有效，而不是被环糊精组分复合。该组合物是眼科可接受的。

本发明的目的涉及制备和利用在水性体系中不同的纳米级金属氧化物分散体联合环糊精和环糊精衍生物来预防和控制微生物感染。

美国专利6835717名称为β-环糊精组合物和预防性传播疾病的传播的用途，公开了使用β-环糊精作为预防和治疗病毒性感染的化学屏障。本发明基于病毒包膜的胆固醇状态改变，经由在使用的环糊精和表面脂质之间形成可逆的非共价包涵体复合物。发现β-环糊精及其衍生物的施用有效地消耗来自病毒表面的胆固醇，以及来自局部处理的表面的细胞膜中的胆固醇。

由于其物理化学性质，纳米颗粒在不同领域变得高度有用：治疗不同的疾病，例如传染性疾病、细菌或病毒性感染、癌症治疗、伤口愈合、贫血治疗等。

从技术领域来说，已知欧洲专利号016541WO 2007/118884,2007年10月25日(РСТPCT/EP2007/053761，磁性纳米颗粒的组成及其用途)。

本发明涉及生物相容性纳米颗粒或纳米颗粒聚集体与外部非振荡磁场联合用于制备组合物的用途，其中所述纳米颗粒包括：a)含有磁性材料的芯；b)围绕芯的生物相容性覆盖物；和任选地，c)标记剂，其中覆盖物的外径小于约100nm，其中所述组合物不含用于靶向细胞的任何其他装置。本发明还涉及所获得的组合物及其在医学保健领域用于癌症治疗或诊断(例如，可视化)、用于监测肿瘤进展中的用途。

铁磁材料选自由以下组成的组：铁、镍、钴、钆、钐、钕、硼、铝和它们的任何混合物。铁磁芯的材料是氧化物、氢氧化物或金属的形式。

组合物可以固体或液体形式(悬浮纳米颗粒)存在，例如以糊状物或气溶胶的形式存在。

发明内容

本发明旨在创造药物组合物，从而以在生物体中生成活性氧(ROS)为代价，整体上确保恢复细胞和所有生物体的生理过程。

医疗剂所要求的药物组合物基的特征在于它确保针对恢复生物体的生理过程和细胞的治疗上显著效果。

用于恢复生物体的生理过程和细胞的药物组合物的特征在于存在选自以下环麦芽低聚糖组的环状麦芽低聚糖(环糊精)：即α-环糊精、β-环糊精、γ-环糊精、随机甲基化β-环糊精、2-羟丙基-β-环糊精、磺丁基化β-环糊精、2-羟丙基γ-环糊精或者其适当的混合物和舒更葡糖(6A,6B,6C,6D,6E,7F,6G,6H-八-S-(2-羧乙基)-6A,6B,6C,6D,6E,6F,6G,6H-八硫代-γ-环糊精)，以0.001-99.9质量％的量与尺寸不小于450nm并且二氧化钛或二氧化硅含量为0.0001-5质量％的二氧化钛异质晶体或二氧化硅颗粒的稳定悬浮液的水溶液联合使用，该二氧化钛异质晶体或二氧化硅颗粒在能量中心的晶体和颗粒表面具有电子激发三重态氧³O₂。

根据本发明的稳定水悬浮液经选择使得在环糊精组分存在下的联合使用优选具有降低的毒性，更优选地在将组合物施用于人或动物时基本上无毒。

获得在能量中心的晶体和颗粒表面具有电子激发三重态氧³O₂，尺寸小于450nm的二氧化钛或二氧化硅颗粒的异质晶体的稳定悬浮液的方法详细描述于：提交于2022年5月3日的申请号PCT/IB 2022/054063中，KURKAYEV，“获得二氧化钛异质晶体和二氧化硅颗粒的稳定悬浮液的方法以及通过该方法获得的稳定悬浮液用于医学形式时启动人体中活性形式的氧”。

该药物组合物另外包含活性药物成分(API)和药学上可接受的添加剂(PAA)。

目前使用的活性药物成分和药学上可接受的添加剂优选以从环糊精组分的存在中获得益处的方式进行选择。

通常，由于环糊精组分的存在，活性成分和药学上允许的添加剂在水中的溶解度增加。

药物组合物的特征在于，在二氧化钛悬浮液的水溶液中具有以下分布：高达1nm为0.3体积％，高达20nm为5-40体积％，高达80nm的颗粒为10-80体积％，高达150nm的颗粒为5-30体积％，高达250nm的颗粒为5-20体积％，尺寸大于250nm的颗粒不大于10体积％，尺寸为40-80nm的细分散二氧化硅颗粒的分布为10％-80％，尺寸为80-150nm的颗粒为10％-80％，尺寸为150-250nm的颗粒小于30％，大于250nm的颗粒-不超过15％。

在用光子相关光谱仪器Malvern Zetasizer Nano Zs分析中，获得尺寸小于450nm的二氧化肽或二氧化硅颗粒的异质晶体的稳定悬浮液的数据。

在配体的大量离子基团的晶格的展开表面的破裂处氧O₂在晶体表面上的存在，确保了激子结构、离子键和局部能量过热区域(即量子点)的形成，其中О₂处于亚稳态电子激发三重态条件(²Т³⁺)，具有转化为生物活性-单线态条件(S^-1-3)的独特特征。

在颗粒表面电子激发三重态氧(²Т³⁺)测量的药理学研究图示。执行如下。在体重为0.75kg的雄性兔子上进行(未受伤)研究。

通过针头注射5ml悬浮液，其中5ml是注射水，3mg是TiO₂，在针口内的入口处有光导，用于同时馈送激光光子和供应注射悬浮液。

光子热规程使用IR 960nm以3Wt功率，剂量20J的激光器同步调节执行。

在受检兔子的局部处理部位，借助于另外的针，安装了用于测量О₂的传感器，以及单线态氧³О₂的自动化学发光气体分析仪的分析仪(FOMS-200型氧，FRG制造)。

确定了氧结构中存在的三重态氧在亚稳态电子激发条件下转化为单重态(S^-1-3)的存在。

二氧化钛和二氧化硅颗粒的异质晶体表面具有吸附能力，这是用于医学形式的重要因素。

阿霉素是已知的通过静脉注射途径施用的细胞抑制药物。本领域技术人员具有阿霉素由于其坏死作用而不能肌内施用的概念。我们惊奇地发现，除了根据本发明的纳米颗粒和环糊精外，含有阿霉素(量为0.0001至0.001mg/mL)的颗粒组合物还适用于肌内注射，同时表现出药物的治疗功能而没有不必要的坏死副作用。

所述药物组合物可以经静脉内、肌内、口服、鼻内、阴道、直肠、耳鼻喉施用或局部并且以软膏、乳膏、洗剂、溶液、粉剂、贴剂和气雾剂的形式施用。

根据其使用形式和方法，药物组合物，特别地以供卫生棉条、吸收垫、尿布、胶带或绷带等浸渍，以水胶体医学膏药的形式局部使用的医疗用品的形式使用，其具有抗菌和防腐作用、抗炎作用、免疫调节和吸附作用。

医疗剂或凝胶的组合物的作用机理是在晶体或颗粒表面的电子激发的О₂与膜细胞酶复合物NADFH ROS的相互作用中形成的。

本发明涉及通过组合选自以下的组的环糊精：α-环糊精、β-环糊精、γ-环糊精、随机甲基化β-环糊精、2-羟丙基-β-环糊精、磺基化β-环糊精、舒更葡糖或2-羟丙基-γ-环糊精，来恢复细胞和机体生理过程的新型药物组合物。环糊精(CDs)是一类高度水溶性和生物相容性的环状低聚糖。环糊精倾向于在其准圆柱形内部结合其他分子。这种包含(和释放)行为导致了在医学上的应用。该化合物引起了广泛的关注，因为它表现出主客体性质，从而形成内含物化合物。环糊精大小不同，例如，由6个葡萄糖亚基组成的α-环糊精、β-环糊精：7个葡萄糖亚基，γ-环糊精：8个葡萄糖亚基。甲基-β-环糊精是基于其增溶非极性物质的性质用于递送疏水性药物的环状木七糖。甲基-β-环糊精也被广泛用作胆固醇消耗试剂，2-羟丙基-β-环糊精是一种环状低聚糖，被广泛用作药物制剂中的赋形剂，也用作胆固醇调节剂。磺丁基醚β-环糊精是环糊精的高水溶性阴离子衍生物，确保了API的溶解性和稳定性及其性能。舒更葡糖是经修饰的γ-环糊精，具有亲脂性核心和亲水性外围。舒更葡糖用于在施用氨基甾体类非去极化神经肌肉阻滞剂(诸如维库溴铵或罗库溴铵)后逆转神经肌肉阻滞。

添加剂的代表性实例包括API和药学上允许的添加剂(用量为0.0001-99.9质量％)，诸如来那度胺、纳武利尤单、抗伊布替尼、细胞抑制剂：蒽环类(阿霉素、表柔比星、聚乙二醇化脂质体阿霉素)、紫杉烷类(紫杉醇，多西他赛，白蛋白纳米颗粒结合紫杉醇)、5-氟尿嘧啶(持续输注5-FU、卡培他滨)、长春花生物碱(长春瑞滨、长春花碱)、吉西他滨、铂盐(顺铂、卡铂)、环磷酰胺、依托泊苷和上述一种或多种的组合，诸如环磷酰胺/蒽环类+/-5-氟尿嘧啶方案(诸如阿霉素/环磷酰胺(AC)、表柔比星/环磷酰胺、(EC)环磷酰胺/表柔比星/5-氟尿嘧啶(CEF)、环磷酰胺/阿霉素/5-氟尿嘧啶(CAF)、5-氟尿嘧啶/表柔比星/环磷酰胺(FEC)、环磷酰胺/甲氧丙烯酯/5-氟尿嘧啶(CMF)、蒽环类/紫杉烷类(诸如阿霉素/紫杉醇或阿霉素/多西他赛)、多西他赛/卡培他滨、吉西他滨/紫杉醇、紫杉烷/铂类方案(诸如紫杉醇/卡铂或多西他赛/卡铂)。

抗病毒添加剂的代表性实例包括：阿巴卡韦、阿昔洛韦(Acyclovir/Aciclovir)、阿德福韦、金刚烷胺、安普利近、安普那韦(Amprenavir/Agenerase)、阿比朵尔(Umifenovir/Arbidol)、阿扎那韦、替拉依、巴洛沙韦玛波西酯(Xofluza)、必妥维、波普瑞韦、布尔韦肽、西多福韦、可比司他(Cobicistat/Tybost)、康比韦、达卡他韦(Daclatasvir/Daklinza)、达鲁那韦、地拉韦啶、达可挥、去羟肌苷、二十二醇、多替拉韦、多拉韦林(Doravirine/Pifeltro)、乙去氧尿啶、依非韦伦、埃替格韦、恩曲他滨、恩夫韦肽、恩赛特韦、恩替卡韦、依曲韦林(Etravirine/Intelence)、泛昔洛韦，福米韦森、福沙那伟、膦甲酸、更昔洛韦(Ganciclovir/Cytovene)、伊巴他滨、伊巴珠单抗(Ibalizumab/Trogarzo)、碘去氧尿啶、咪喹莫特、异丙肌苷、茚地那韦、拉米夫定、莱特莫韦(Letermovir/Prevymis)、洛匹那韦、洛韦胺、马拉韦罗、美替沙腙、盐酸吗啉胍、奈非那韦、奈韦拉平、多奈韦(Nexavir，原称Kutapressin)、硝唑尼特、利托那韦、奥司他韦(达菲)、喷昔洛韦、帕拉米韦(Peramivir/Rapivab)、喷昔洛韦、帕拉米韦、普可那利、鬼臼毒素、拉替拉韦、瑞德西韦、利巴韦林、利匹韦林(Rilpivirine/Edurant)、利匹韦林、金刚乙胺、利托那韦、沙奎那韦、西咪匹韦(Simeprevir/Olysio)、索菲布韦、司他夫定、塔利韦林(Taribavirin/Viramidine)、特拉匹韦、替比夫定(Telbivudine/Tyzeka)、替诺福韦艾拉酚胺、替诺福韦二吡呋酯、替拉那韦、三氟尿苷、三协唯、曲金刚胺、特鲁瓦达、盐酸阿比朵尔、伐昔洛韦(Valaciclovir/Valtrex)、缬更昔洛韦(Valganciclovir/Valcyte)、维立韦罗、阿糖腺苷、扎西他滨，扎那米韦(Zanamivir/Relenza)、齐多夫定。

添加剂的代表性实例包括赋形剂、填充剂、增溶剂、助溶剂、表面活性剂、润滑剂、胶凝剂、着色剂、甜味剂、味觉改性剂等，诸如氯化十六烷基吡啶、明胶、酪蛋白、卵磷脂(磷脂)、葡聚糖、甘油、阿拉伯树胶、胆固醇、黄蓍胶、硬脂酸、硬脂酸钙、单硬脂酸甘油酯、鲸蜡硬脂醇、聚西托醇乳化蜡、失水山梨醇脂肪酸酯、聚氧乙烯烷基醚(例如聚乙二醇醚诸如聚西托醇1000)、聚氧乙烯失水山梨醇脂肪酸酯(例如可商购的例如Tweens/>和Tweens/>(ICI特种化学品))；聚乙二醇(例如，Carbowaxs/>和/>以及卡波姆(联合碳化物公司))、十二烷基三甲基溴化铵，聚氧乙烯硬脂酸酯，胶体二氧化硅，磷酸盐，十二烷基硫酸钠，羧甲基纤维素钙，羟丙基纤维素(HPC，HPC-SL和HPC-L)，羟丙基甲基纤维素(HPMC)，羧甲基纤维素钠，甲基纤维素，羟乙基纤维素，羟丙基纤维素，羟丙基甲基纤维素邻苯二甲酸酯，非结晶纤维素、硅酸镁铝、三乙醇胺、聚乙烯醇(PVA)、聚乙烯吡咯烷酮(PVP)、4-(1,1,3,3-四甲基丁基)-苯酚与环氧乙烷和甲醛(也称为四丁酚醛、superione和triton)、泊洛沙姆(例如，Pluronics />和/>它们是环氧乙烷和环氧丙烷的嵌段共聚物)；泊洛沙胺(例如，Tetronic 908，也称为Poloxamine/>其是一种四官能团嵌段共聚物，源于环氧丙烷和环氧乙烷顺序加成到乙二胺(BASF Wyandotte公司，新泽西州帕西帕尼))；带电的磷脂，诸如二肉豆蔻酰磷脂酰甘油，磺基琥珀酸二辛酯(DOSS)；Tetronic1508/>(BASF Wyandotte公司)、磺基琥珀酸钠的二烷基酯(例如，Aerosol/>其是磺基琥珀酸钠(美国氰胺)的二辛酯)；Duponol/>其是十二烷基硫酸钠(杜邦)；Tritons/>其是烷芳基聚醚磺酸盐(罗门哈斯)；Crodestas/>其是蔗糖硬脂酸酯和蔗糖二硬脂酸酯的混合物(禾大公司)；对异壬基苯氧基聚-(缩水甘油)，也称为或Surfactant/>(欧林化学，康涅狄格州斯坦福德)；Crodestas/>(禾大公司)；和SA9OHCO，其实C18H37CH2(CON(CH3)CH2(CHOH)4(Ch2oh)2(伊士曼柯达公司)；癸酰基-N-甲基葡糖酰胺；N-癸基β-D-吡喃葡萄糖苷；N-癸基β-D-吡喃麦芽糖苷；N-十二烷基β-D-吡喃葡萄糖苷；N-十二烷基β-D-麦芽糖苷；庚酰基-N-甲基葡糖酰胺；N-庚基-β-D-吡喃葡萄糖苷；N-庚基β-D-硫代葡萄糖苷；N-己基β-D-吡喃葡萄糖苷；壬酰基-N-甲基葡糖酰胺；N-壬基β-D-吡喃葡萄糖苷；辛酰基-N-甲基葡糖酰胺；N-辛基-μ-D-吡喃葡萄糖苷；辛基β-D-硫代吡喃葡萄糖苷等。泰洛沙泊是用于肺或鼻内递送类固醇的特别优选的添加剂，对于雾化疗法更是如此。

添加剂的代表性实例包括可可脂、玫瑰油提取物、南瓜籽油提取物、加纳籽油提取物、白屈菜油提取物、洋甘菊提取物、甘草提取物、纯香草提取物。

二氧化钛异质晶体和二氧化硅颗粒的稳定悬浮液的特征在于在能量中心，即在量子点中-局部过热区域，在晶格表面存在电子激发三重态氧³О₂，从而确保在活生物体中形成活性形式的氧的催化活性。

获得的二氧化钛异质晶体和二氧化硅颗粒的悬浮液的多分散性决定了它们在形成药物组合物时的独特性质，这不仅确保靶向递送到病理过程领域，而且确保其使用中的独特作用机制。

由于二氧化钛晶体和二氧化硅颗粒的表面含有氧并且在配体的大量离子基团的晶格的展开表面的破裂处存在，确保了激子结构、离子键和一系列局部能量过热区域的形成，所有类型的吸附都是可能的，这决定了所获得的药物组合物的解毒可能性。

在配体的大量离子基团的晶格的展开表面的破裂处氧O₂在晶体表面上的存在确保了激子结构、离子键和局部能量过热区域(即量子点)的形成，其中О₂处于亚稳态电子激发三重态条件(²Т³⁺)，具有转化为生物活性-单线态条件(S^-1-3)的独特特征。

先前已经证明，在包括二氧化钛晶体或二氧化硅颗粒的稳定悬浮液的1mg/ml制剂中，由于所述晶体和颗粒的吸附性能，其吸附能力比现有制剂高数倍。

晶体和颗粒的特点是О₂在其表面上并且最初处于激发的三重态状态，用于药物组合物中，在ROS中具有调节催化可能性，即使在人体温度36.6℃的情况下也是足够的，这是以合成调节活性氧ROS为代价，首先选择性地渗透到生物体的致病细胞中，靶向具有感染性和非感染性的炎症区域，特别是使用发酵NADPH的细胞-用于ROS形成、吞噬细胞和巨噬细胞，从而在其中引起许多细胞形态变化(细胞质中的液泡、膜碎裂、有丝分裂异常)，这引发细胞凋亡或坏死类型的致病细胞死亡(因为致病细胞没有有效的抗氧化剂发酵)。

NADFH-氧化酶膜结合的酶复合物，转化到质膜的细胞外空间，也在吞噬体的膜中，由中性粒细胞(免疫细胞、白细胞)用于在免疫应答中执行吸收微生物。

生物相容性TiO₂晶体和SiO₂颗粒是唯一在不同形式的医疗剂中使用最不敏感的。

实验室和临床研究，当晶格上的氧气О₂最初处于激发状态²Т³时，根据其使用的形式和方法，在以下情况下晶体敏化剂具有抗菌和防腐作用、抗炎作用、免疫调节和吸附作用：用于药物水凝胶组合物(使用形式：局部、鼻内、喉内、粘膜层内、阴道内、直肠内、口服)以及供卫生棉条、吸收垫、尿布、胶带、绷带等浸渍，以水胶体医学膏药形式局部使用的医疗用品。

药物组合物用作辅助治疗，既独立使用，也与肿瘤治疗、抗病毒、疫苗接种联合使用，用于骨科用途。

在辅助治疗中，药物组合物是单独使用的或与活性药物成分和药学上可接受的添加物一起使用。

毒理学研究的结果证实了不存在全身和局部毒性。

毒性检查和重复剂量检查中没有显示副作用，研究结果也证实没有致突变性和致裂性。TiO₂的肠胃外耐受剂量为每天21.72mg/kg体重，SiO₂的肠胃外耐受剂量每天11.39mg/kg体重。TiO₂的经口耐受剂量为每天2172mg/kg体重，SiO₂的经口耐受剂量为每天1139mg/kg体重(档案号488.729.2117；2010年7月6日起为488.729.2119，TOXI COOP Zrt)。

二氧化钛晶体和二氧化硅颗粒的稳定悬浮液确保通过与抗原的物理或化学相互作用诱导脊椎动物的免疫应答。

TiO₂晶体和SiO₂颗粒的生物惰性是众所周知的，并且通过它们的经表达和调节的生物活性，它们在其获得的特殊方法的过程中获取，因此，出现了局部能量过热区域(de laHoz A，Díaz-Ortiz A，Moreno A.有机合成中的微波.热微波和非热微波效应(Microwavesin organic synthesis.Thermal and non-thermal microwave effects),Chem Soc Rev,2005年2月；34(2):164-78.doi:10.1039/b411438h,电子书2005年1月12日,PMID:15672180)，从而确保在活生物体中形成活性氧的催化活性。

经调节的活性氧ROS已成为病灶(呼吸爆发)中的第一需求，其中氧必要性成倍增加。

晶体和颗粒的催化性质在制备用于影响多种病原体的医疗剂的药物组合物领域是独特的。

二氧化钛或二氧化硅异质晶体的光催化性质-在对病原体的免疫反应和活生物体中ROS产生的正常化中起作用。

在下文中，我们提出了基于不同的环糊精获得用于恢复生物体的生理过程和细胞的药物组合物的实例，该环糊精选自以下的组：环麦芽低聚糖，即α-环糊精、β-环糊精、γ-环糊精、随机甲基化β-环糊精、2-羟丙基-β-环糊精、磺丁基化β-环糊精、2-羟丙基-γ-环糊精或其适当的混合物和舒更葡糖，与尺寸不小于450nm的二氧化钛异质晶体或二氧化硅颗粒的稳定悬浮液的水溶液组合，该二氧化钛异质晶体或二氧化硅颗粒在能量中心的晶体和颗粒表面具有电子激发的三重态氧³O₂。

实施例1：甲基化β-环糊精(CD)和二氧化钛或二氧化硅的水性纳米分散体的获得和性质。

将不同量的随机甲基化β-环糊精(RAMEB，德国慕尼黑瓦克化学，W7M 1.8，摩尔取代度为每吡喃葡萄糖单位1.8甲基)在室温下以600转/分钟的慢速混合溶解在100l纯化水中。获得的溶液是透明的，pH值在6.2-6.5之间。

在活化晶体或颗粒TiO₂或SiO₂量子点(QD)的另一容器悬浮液中，将PCT/IB2022/054063与浓度高达10％的TiO₂的注射用水(WFI)或浓度高达5％的SiO₂的WFI混合，分散在流体动力空化均质器中的100l纯化水(WFI)中，以获得指定浓度的TiO₂杂晶或SiO₂颗粒的稳定悬浮液。

根据悬浮所需的指定指标，流体动力空化均质器中的处理过程持续10分钟。

根据在两个单独的容器中初步混合CD溶液和异质晶体或颗粒的悬浮液的准备结果，其足够均匀以用于随后通过流体动力空化均质器PCT/IB2022/054057进行均质化，其中均质化过程与两个容器的递送同时进行，一个容器为基础，一个容器为定量的。

在最后阶段，将获得的药物组合物填充到1g至20kg的包装中。

在实施例2-31中，环糊精(2-羟丙基β-环糊精、磺丁基化β-环糊精钠盐)和二氧化钛或二氧化硅或其混合物的水性纳米分散体的制备方法类似。

根据实施例1-31的药物组合物的变体及其特征示于表1-3中，表1-2示出了TiO₂异质晶体和SiO₂颗粒的悬浮液，并且表3示出了含有公布量的TiO₂异质晶体和SiO₂颗粒混合物的悬浮液的药物组合物的变体。

表1

SBECD*磺丁基化β-环糊精

HPGCD**2-羟丙基γ-环糊精

表2

SBECD*磺丁基化β-环糊精

HPGCD**2-羟丙基γ-环糊精

表3

SBECD*磺丁基化β-环糊精

从表1-3中可以明显看出，含有上述CD和活化SiO₂或/和TiO₂颗粒悬浮液的药物组合物确保在所有公布的定量值下的ROS产生。

通过使用对氧化敏感的5,6-羧酸-2,7-二氯二氢荧光素二乙酸酯(CDCFH2)10mg/ml测定纤维肉瘤细胞НТ-1080中促氧化剂(氢过氧化物)的固定水平来测量药物组合物中的氧(ROS)的活性形式。其可反应产物荧光着色剂由荧光显微镜蔡司检测或使用λex＝485nm和λem＝530nm的带通滤光片在荧光装置上测量。使用佛罗里达实验室系统的Fluoroscan Ascent。

研究结果如图1所示，其中示出了ROS量对药物组合物测试实例的依赖性。在x轴上-在y轴上ROS的量％-实例的数量。

所呈现样品的测量结果表明，对纳米颗粒和环糊精的数量和浓度具有稳定的依赖性。TiO₂、SiO₂与SBECD的组合物对ROS形成具有更大的意义。然而，在所有样品中都证实了不同量的ROS的形成。

研究结果表明，与对照样品(甲基化β-环糊精)相比，ROS的产生量显著。

K对照-100％

1.实施例1的药物组合物-112％

2.实施例2的药物组合物-116％

3.实施例3的药物组合物-115％

4.实施例4的药物组合物-132％

5.实施例5的药物组合物-131％

6.实施例6的药物组合物-112％

7.实施例7的药物组合物-141％

8.实施例8的药物组合物-145％

9.实施例9的药物组合物-118％

10.实施例10的药物组合物-127％

11.实施例11的药物组合物-126％

12.实施例12的药物组合物-112％

13.实施例13的药物组合物-123％

14.实施例14的药物组合物-139％

15.实施例15的药物组合物-146％

16.实施例16的药物组合物-182％

17.实施例17的药物组合物-185％

18.实施例18的药物组合物-149％

19.实施例19的药物组合物-165％

20.实施例20的药物组合物-167％

21.实施例21的药物组合物-147％

22.实施例22的药物组合物-152％

23.实施例23的药物组合物-171％

24.实施例24的药物组合物-144％

25.实施例25的药物组合物-195％

26.实施例26的药物组合物-149％

27.实施例27的药物组合物-156％

28.实施例28的药物组合物-180％

29.实施例29的药物组合物-196％

30.实施例30的药物组合物-190％

31.实施例31的药物组合物-170％在下文中，我们呈现了获得医疗剂的药物组合物的实施例，其特征在于对恢复生物体的生理过程和细胞具有显著的治疗效果。

实施例32：水凝胶形式的2-羟丙基β-环糊精和二氧化硅的水性纳米分散体(作为预防和治疗耳鼻喉和病毒性疾病的药学手段)的获得和性质。

表4

将各阶段初步混合中表4中列出的成分的组合物置于三个罐式混合器中，同时进行混合。

根据在三个罐中初步混合的准备结果，通过流体动力空化均质器使用足以进行后续均质化的组合物来获得稳定的悬浮液(水凝胶)，其中均质化过程与三个罐式混合器的递送同时进行。

在最后阶段将获得的质量的水凝胶、医疗剂的组合物填充到1g至20kg的包装中。

实施例32的医疗剂的特征在于以下方法：

通过ICP分析测定产品中二氧化硅的含量。

如由Malvern Zetasizer Nano ZS所测定的，分散的二氧化硅纳米颗粒的平均尺寸在45-150nm范围内。

通过HPLC测定产物中2-羟丙基-β-环糊精的含量。

所获得的现成组合物的特性具有以下指标：-pH 5.5，透明。

水凝胶的最终结构为：环糊精5质量％，二氧化硅颗粒0.6质量％，药学上允许的添加剂12.2质量％，注射用水高达100质量％。

实施例33：2-羟丙基β-环糊精和二氧化钛颗粒的水性纳米分散体(作为预防和治疗骨科、妇科、泌尿科、内分泌、自身免疫、胃肠、神经病学、心脏、肿瘤、皮肤、病毒和耳鼻喉科疾病的药学医疗剂)的获得和性质，其中获得用于获得水凝胶的药学医疗剂的凝胶。

表5

将各阶段初步混合中表5中列出的成分的组合物置于三个罐式混合器中，同时进行混合。

根据在三个罐中初步混合的准备结果，通过流体动力空化均质器使用足以进行后续均质化的组合物获得稳定的悬浮液(水凝胶)，其中均质化过程与三个罐式混合器的递送同时进行。

在第二阶段将获得的质量的水凝胶、医疗剂的组合物填充到1g至20kg的包装中。

实施例33的组合物的特征在于以下方法：

通过ICP分析测定产品中二氧化硅的含量。

通过HPLC测定产物中2-羟丙基-β-环糊精的含量。

所获得的现成组合物的特性具有以下指标：pH 5.5、透明。

水凝胶的最终结构为：环糊精5质量％，二氧化钛晶体0.6质量％，药学上允许的添加剂11.7质量％，注射用水高达100质量％。

实施例34：水凝胶形式的2-羟丙基β-环糊精和二氧化钛颗粒的水性纳米分散体(作为用于再生、预防和治疗骨科和皮肤病学疾病的药学医疗剂)的获得和性质。

表6

将各阶段初步混合中表6中列出的成分的组合物置于两个罐式混合器中，同时进行混合。

根据在两个罐式混合器中初步混合的准备结果，通过流体动力空化均质器使用足以进行后续均质化的组合物来获得稳定的悬浮液(水凝胶)，其中均质化过程与两个罐式混合器的递送同时进行，一种混合物为基础，第二种混合物为定量。

在第二阶段将获得的实施例34的均质物质填充到1g至20kg的包装中。

实施例34的组合物的特征在于以下方法：

通过ICP分析测定产品中二氧化硅的含量。

如由Malvern Zetasizer Nano ZS所测定的，分散的二氧化钛纳米颗粒的平均尺寸在45-150nm范围内。

通过HPLC测定产物中2-羟丙基-β-环糊精和磺丁基化β-环糊精的含量。

所获得的现成组合物的特性具有以下指标：pH 5.5、透明。

水凝胶的最终结构为：环糊精1.0质量％，二氧化钛颗粒0.6质量％，药学上允许的添加剂1.0质量％，注射用水高达100质量％。

实施例35：水凝胶形式的磺丁基化-环糊精和二氧化硅颗粒的水性纳米分散体(作为用于预防和治疗自身免疫、神经病学、肿瘤和耳鼻喉疾病的药学医疗剂)的获得和性质。

表7

将第一阶段初步混合中表7中列出的成分的组合物置于两个罐式混合器中，同时进行混合。

根据在两个罐式混合器中初步混合的准备结果，通过流体动力空化均质器使用足以进行后续均质化的组合物来获得稳定的悬浮液(水凝胶)，其中均质化过程与混合物的递送同时进行，一个罐式混合器的混合物作为基础，第二个罐式混合器作为定量。

在第二阶段将获得的实施例35的均质物质填充到1g至20kg的包装中。

实施例35的组合物的特征在于以下方法：

通过ICP分析测定产品中二氧化硅的含量。

通过HPLC测定产物中磺丁基化β-环糊精的含量。

所获得的现成组合物的特性具有以下指标：pH 5.5、透明。

水凝胶的最终结构为：环糊精1.0质量％，二氧化硅颗粒0.6质量％，药学上允许的添加剂3.0质量％，注射用水高达100质量％。

实施例36：油水混合物形式的2-羟丙基β-环糊精和二氧化硅的水性纳米分散体(作为预防和治疗妇科、泌尿科、骨科、内分泌、胃肠病和病毒性疾病的药学医疗剂)的获得和性质。

表8

将各阶段初步混合中表8中列出的成分的组合物置于三个罐式混合器中，同时进行混合。

在第一阶段，进行油提取物和油的混合，直到获得足够的均质混合物，为了获得更好的均质性，使用均质器。

根据在三个罐式混合器中初步混合的准备结果，通过流体动力空化均质器使用足以进行后续均质化的组合物来获得稳定的悬浮液(水油混合物)，其中均质化过程与混合物的递送同时进行，其中一个罐式混合器作为基础，第二个罐式混合器作为定量。

在第二阶段将获得的水油混合物、医疗剂的组合物填充到1g至20kg的包装中。

实施例36的组合物的特征在于以下方法：

通过ICP分析测定产品中二氧化硅的含量。

通过HPLC测定产物中2-羟丙基-β-环糊精的含量。

所获得的现成组合物的特性具有以下指标：pH 5.5、透明。

水油混合物的最终结构为：环糊精0.50质量％，二氧化硅颗粒0.6质量％，药学上允许的添加剂89.5质量％。

实施例37：2-羟丙基β-环糊精和二氧化硅颗粒的水性纳米分散体的获得和性质，其中获得用于预防和治疗骨科、妇科、内分泌、自身免疫、胃肠、神经病学和病毒性疾病的片剂、散剂、胶囊形式的药剂的冻干粉末。

表9

将第一阶段初步混合中表9中列出的成分的组合物置于两个罐式混合器中，同时进行混合。

根据在两个罐中初步混合的准备结果，特别地，通过流体动力空化均质器使用足以进行后续均质化的组合物来获得稳定的悬浮液，其中均质化过程与混合物的递送同时进行，其中一个罐作为基础，第二个罐作为定量。

在第二阶段将获得的实施例37的均质物质在容器中冻干直至完全脱水。冻干是以不使用高温的软干燥为代价进行的。

将获得的冻干物、粉末形式的组合物(物质)填充到1g至1000g的包装中，用于后续形成片剂和胶囊形式的医疗剂。

实施例37的组合物的特征在于以下方法：

通过ICP分析测定产品中二氧化钛的含量。

通过HPLC测定产物中2-羟丙基-β-环糊精的含量。

所获得的现成组合物的特性具有以下指标：白色粉末。

冻干物的最终结构为：环糊精3.0质量％，二氧化钛颗粒0.6质量％，注射用水高达100质量％。

实施例38：冻干粉末形式的2-羟丙基β-环糊精和二氧化硅、磺丁基环糊精和二氧化钛颗粒的水性纳米分散体(用于预防和治疗骨科、妇科、内分泌、自身免疫、胃肠、神经病学和病毒性疾病的片剂、散剂、胶囊形式的药学医疗剂)的获得和性质。

表10

将第一阶段初步混合中表10中列出的成分的组合物置于三个罐式混合器中，同时进行混合。

根据在三个罐中初步混合的准备结果，特别地，通过流体动力空化均质器使用足以进行后续均质化的组合物来获得稳定的悬浮液，其中均质化过程与混合物的递送同时进行，其中一个罐作为基础，第二个罐作为定量。

在第二阶段将实施例38的获得的均质物质在容器中冻干直至完全脱水。冻干是以不使用高温的软干燥为代价进行的。

将获得的用于后续形成片剂和胶囊形式的医疗剂的冻干物、粉末形式的组合物(物质)填充到1g至1000g的包装中。

实施例38的组合物的特征在于以下方法：

通过ICP分析测定产品中二氧化硅的含量。

所获得的现成组合物的特性具有以下指标：白色粉末。

冻干物的最终结构为：环糊精6.0质量％，二氧化钛晶体0.6质量％，注射用水高达100质量％。

实施例39：冻干粉末形式的磺丁基化β-环糊精和二氧化硅颗粒的水性纳米分散体(用于预防和治疗骨科、妇科、内分泌、自身免疫、胃肠、神经病学和病毒性疾病的片剂、散剂、胶囊形式的药学医疗剂)的获得和性质。

表11

将第一阶段初步混合中表11中列出的成分的组合物置于三个罐式混合器中，同时进行混合。

根据在两个罐中初步混合的准备结果，特别地，通过流体动力空化均质器使用足以进行后续均质化的组合物来获得稳定的悬浮液，其中均质化过程与混合物的递送同时进行，其中一个罐作为基础，另一个罐作为定量。

在第二阶段将获得的实施例39的均质物质在容器中冻干直至完全脱水。冻干是以不使用高温的软干燥为代价进行的。

将获得的用于后续形成粉末、片剂和胶囊形式的医疗剂的粉末形式的冻干物(物质)填充到1g至1000g的包装中。

实施例39的组合物的特征在于以下方法：

通过ICP分析测定产品中二氧化硅的含量。

如由Malvern Zetasizer Nano ZS所测定的，分散的二氧化硅纳米颗粒的平均尺寸在45-250nm范围内。

通过HPLC测定产物中的磺丁基β-环糊精的含量。

所获得的现成组合物的特性具有以下指标：白色粉末。

冻干物的最终结构为：环糊精3.0质量％，二氧化硅颗粒0.6质量％，注射用水高达100质量％。

实施例40：稳定悬浮液形式的2-羟丙基β-环糊精和二氧化硅颗粒的水性纳米分散体(作为预防和治疗内分泌疾病的药学医疗剂)的获得和性质。

表12

将第一阶段初步混合中表12中列出的成分的组合物置于两个罐式混合器中，同时进行混合。

根据在两个罐中初步混合的准备结果，特别地，通过流体动力空化均质器使用足以进行后续均质化的组合物来获得稳定的悬浮液，其中均质化过程与混合物的递送同时进行，一个罐作为基础，另一个罐作为定量。

在第二阶段将获得的准稳定悬浮液、医疗剂的组合物填充到1ml至1000ml的包装中。

实施例40的组合物的特征在于以下方法：

通过ICP分析测定产品中二氧化硅的含量。

通过HPLC测定产物中2-羟丙基-β-环糊精的含量。

所获得的现成组合物的特性具有以下指标：pH 5.5、发白色。

悬浮液的最终结构为：环糊精0.10质量％，二氧化硅颗粒0.6质量％，药学上允许的添加剂3.0质量％，注射用水高达100质量％。

实施例41：稳定悬浮液形式的2-羟丙基β-环糊精和二氧化钛晶体的水性纳米分散体(作为用于预防和治疗骨科、泌尿科、妇科、内分泌、自身免疫、胃肠、神经病学、病毒性和皮肤病学疾病的药学医疗剂)的获得和性质。

表13

将第一阶段初步混合中表13中列出的成分的组合物置于两个罐式混合器中，同时进行混合。

实施例41的组合物的特征在于以下方法：

通过ICP分析测定产品中二氧化硅的含量。

通过HPLC测定产物中2-羟丙基-β-环糊精的含量。

所获得的现成组合物的特性具有以下指标：pH 5.5、发白色。

悬浮液的最终结构为：环糊精0.30质量％，二氧化钛晶体0.60质量％，药学上允许的添加剂3.0质量％，注射用水高达100质量％。

实施例42：稳定悬浮液形式的磺丁基醚β-环糊精和二氧化硅颗粒的水性纳米分散体(作为再生、预防和治疗骨科、皮肤学、皮肤病学疾病的药学医疗剂)的获得和性质。

表14

将第一阶段初步混合中表14中列出的成分的组合物置于两个罐式混合器中，同时进行混合。

根据在两个罐式混合器中初步混合的准备结果，特别地通过流体动力空化均质器使用足以进行后续均质化的组合物来获得稳定的悬浮液，其中均质化过程与混合物的递送同时进行，其中一个罐式混合器作为基础，另一个罐式混合器作为定量。

在第二阶段将获得的实施例42的均质物质填充到1g至20kg的包装中。

实施例42的组合物的特征在于以下方法：

通过ICP分析测定产品中二氧化硅的含量。

通过HPLC测定产物中磺丁基化β-环糊精的含量。

所获得的现成组合物的特性具有以下指标：pH 5.5、发白悬浮液。

实施例43：悬浮液形式的磺丁基醚β-环糊精、二氧化硅颗粒和阿霉素的水性纳米分散体(作为治疗肿瘤学疾病的药学医疗剂)的获得和性质。

表15

将第一阶段初步混合中表15中列出的成分的组合物置于两个罐式混合器中，同时进行混合。

在第二阶段将获得的实施例43的均质物质填充到1g至20kg的包装中。

实施例43的组合物的特征在于以下方法：

通过ICP分析测定产品中二氧化硅的含量。

通过HPLC测定产物中磺丁基化β-环糊精的含量。

所获得的现成组合物的特性具有以下指标：pH 5.5、透明。

悬浮液的最终结构为：环糊精0.10质量％，二氧化硅颗粒0.6质量％，药学上允许的添加剂0.001％，注射用水高达100质量％。

实施例44.水凝胶或水胶体医用产品形式的药物组合物(1)的获得和性质，在其结构中，1克水凝胶或水胶体组合物具有0.5mg/g环糊精SBECD、HPBCD和0.005mg TiO₂晶体或SiO₂颗粒、QD。

膏药上的施用方法：

将ChinMed Technologies不同必要组分的起始材料浸没在混合器中，将该物质在190℃的温度下加热，均质化后注入药物组合物，该药物组合物包含浓度为0.0001％-1.0％的TiO₂晶体或SiO₂颗粒和浓度为0.0001％-1.0％的环糊精SBECD或HPBCD的稳定悬浮液。混合后发生灭菌。在输出端，将获得的柔软均质物质从两侧再加工成辊带，卷绕成卷纸，在表面部分添加聚氨酯(PU)粘合剂以隔离粘性，然后将其输送至最终成型和包装。

根据使用的形式和方式，以制品形式使用的药物组合物具有抗菌和防腐作用、抗炎作用、免疫调节作用和吸附作用。

医疗产品(膏药)的水胶体物质结构的药物组合物，处于晶体和颗粒的准稳定状态，其作用机制是在与皮肤或粘膜接触的瞬间发生热反应，导致能量积聚，从表面饱和的能量反应中心获得特殊类别的氧化物(TiO₂、SiO₂)晶体和颗粒，它们是半导体，产生氧的活性分子。氧活性的证明促进了能量出现，并相应地将反向能量转移到指定的身体区域，因此，另外的能量促进了酶复合物NADPH，在需求增加的情况下，在具有治疗目的的病原病灶中启动了另外的ROS产生，并且还促进了生物体神经介质受体的功能的正常化。因此，在关键单胺神经介质血清素的实例中，通过突触前细胞膜选择性阻断血清素吸收的方式调节对血清素反向捕获的抑制。由于消除了突触间隙中神经介质的不平衡，血清素能突触中的神经传递增强。

确保生物体中神经介质的平衡水平对人类的健康状况具有明显的积极影响，并促进消除不同病理状况的症状。生物体中血清素受体的健康功能也有助于快速恢复体内平衡，促进总体健康改善和生物体主要器官和系统的活动改善。

活性形式的氧的形成由图2所示的系统检测，其中：

1.水凝胶和水胶体医疗产品包含药物组合物，在1克水凝胶或水胶体物质中含有量为0.0001％-1.0％的环糊精SBECD、HPBCD的和量为0.0001％-1.0％的TiO₂晶体或SiO₂颗粒、QD。

2.氧氧化物的光纤传感器，具有固体形式的敏感涂层，用于控制活性形式的氧(ROS)的浓度S'O₂₊。

3.O₂分析仪，型号为FOMS0-200 OXYGEN。

4.PC，用于确保在线模式下结果可视化。

5.辐射为960nm的红外激光器的辐射光谱或红外激光器。

6.加热器，具有温水循环(稳定36.6℃)。

将水凝胶形式的药物组合物(1)(在1克水凝胶或水胶体物质中含有量为0.5mg/g的环糊精SBECD、HPBCD和量为0.005mg的TiO₂晶体或SiO₂颗粒、QD)，置于介质中，该介质连接将信号传输到分析仪(3)和PC(4)的用于配准的传感器(2)、在波长为960nm的红外激光器的辐射光谱或红外激光器中的热影响源(5)、具有温水循环(稳定36.6℃)的加热器(6)。

药物组合物的特点是ROS中的经调节催化发生在人体温度36.6℃下，借助于药物组合物的晶体或颗粒表面的光催化或热催化诱导O₂。

检查药物组合物的肿瘤生物学效应：环糊精和TiO₂和SiO₂悬浮液。

从文献资料中可知，TiO₂和SiO₂具有减少体内肿瘤体积的能力(Behnam，MohammadAli等人,“二氧化钛(TiO₂)纳米颗粒在黑色素瘤癌症光热治疗模型中的应用(Theapplication of titanium dioxide(TiO₂)nanoparticles in the photo-thermaltherapy of melanoma cancer model)。”Iranian journal of basic medical sciences第21卷,11(2018)：1133-1139.doi：10.22038/IJBMS.2018.30284.7304)，并且环糊精具有改善治疗剂效果的能力(Bai,H.,Wang,J.,Phan,C.U.等人,负载瑞戈非尼用于结直肠癌治疗的基于环糊精的宿主-客体复合物(Cyclodextrin-based host-guest complexesloaded with regorafenib for colorectal cancer treatment),Nat Commun 12,759(2021).https://doi.org/10.1038/s41467-021-21071-0)。

下文所述的结果表明，由于环糊精和稳定的分散体ADAM QD/T、TiO₂和ADAM QD/S的组合物调节肿瘤细胞的保护机制，药物组合物的抗肿瘤活性有所改善。

一系列实验数据显示，活性形式的氧(ROS)和伴随的代谢过程(包括信号通路的激活)在二氧化钛和二氧化硅的细胞毒性作用中起着关键作用。

检查的本质

证明由环糊精和稳定分散体ADAM QD/T、TiO₂和ADAM QD/S、SiO₂组成的药物组合物在局部施用中的抗肿瘤作用。

关于所用药物组合物的一系列实验数据表明，活性形式的氧(ROS)和伴随的代谢过程(包括信号通路的激活)在二氧化钛和二氧化硅的细胞毒性作用中起着关键作用。因此，提出了细胞对生成的ROS的应答机制的重要性作为本研究的基本要素。

对比剂：

化合物TiO₂和SiO₂：

-TiO₂(C YL-3015)3mg/5ml,0.6mg/ml；

-SiO₂(CYL-3263)3mg/5ml,0.6mg/ml；

-阿霉素(CYL-3251)0.2mg/ml；

-SiO₂-阿霉素(CYL-3252)0.6mg/ml；0,2mg/ml；

-HPBCD(CYL-3264)5mg/ml；

-TiO₂-HPBCD(CYL-3265)0.6mg/ml；5mg/ml；

-SiO₂-SBECD-阿霉素(CYL-3261)0.6mg/ml；5mg/ml 0.2mg/ml。

小鼠和人肿瘤细胞系：

A.表达人乳腺腺癌细胞系的ZR-75.1 Her-2。

B.HT-1080：H-ras表达，产生基质金属蛋白酶2,9人纤维肉瘤细胞系，

C.Daoy髓母细胞瘤细胞系

细胞形态学研究

在这些研究中，将细胞(5×10⁴)接种在6孔板中，并在含有10％胎牛血清的RPMI-1640培养基中培养。将培养物在37℃的CO₂热态中孵育2小时。在预孵育期之后，除去培养基，用生理盐水(2×1ml 0.9％NaCl)洗涤细胞，并暴露于施加各种浓度的测试样品60分钟。除去测试化合物后，添加含有10％FBS的新鲜RPMI 1640培养基，并将培养物在370℃下在湿润的恒温箱(5％CO₂)再孵育24小时。在后处理期结束时，除去作为培养物上清液的含有释放细胞的培养基并保存用于细胞计数。

体内肿瘤生长分析

结肠38小鼠模型

将小鼠大肠腺癌片段皮下移植到C57BL系的雄性小鼠中。移植后10-12天进行治疗，此时肿瘤肿块为约0.2-0.4g。刮去肿瘤上方的皮肤，并立即将测试化合物施用到肿瘤中。在计算mcg/肿瘤质量时，在肿瘤内进行上述剂量的治疗。

在完成实验时估计肿瘤生长的变化控制肿瘤体积并测量肿瘤质量。为了评估生长速度，将移植后24-26天的肿瘤体积除以第一次治疗期间测量的肿瘤体积(V_t/V₀)。在此期间，肿瘤处于快速生长状态。

人肿瘤异种移植模型

将从细胞培养物中获得的肿瘤细胞НТ1080和ZR-75.1以2×10⁶的量原位移植到裸鼠。如上所述测量肿瘤体积。如实验区域所示在肿瘤内施用，测试物质。

数据表示为平均值+/-标准差。

获得的结果

测试物质的细胞毒性。

Daoy髓母细胞瘤细胞研究

在该研究中，比较TiO₂(CYL-3015)、SiO₂(CYL-3263)、HPBCD(CYL-3264)以及TiO₂-HPBCD(CYL-3265)的细胞毒性作用。髓母细胞瘤的细胞显示出对指定浓度的测试物质的高度敏感性。观察到不同的细胞形态变化：箭头表示由于测试对样品的影响而发生的变化，图3中为细胞质接近空泡化的颗粒，图4中为多核和巨细胞的出现，图5和图6中为凋亡小体形式的细胞死亡。测试物质TiO₂(CYL-3015)、TiO₂-HPBCD(CYL-3265)本身对细胞造成剧烈损伤(图3-6)。

细胞培养物HT1080的研究

在随后的实验中，对阿霉素(CYL-3251)和-SiO₂-阿霉素(CYL-3252)、SiO₂-SBECD-阿霉素(CYL-3261)、TiO₂(C YL-3015)和TiO₂-HPBCD的化合物在不同的化合物中进行了检查，以明确是否有可能消除阿霉素的毒性，并保留与SBECD、HPBCD、TiO₂、SiO₂相关的细胞毒性作用。在仅施用阿霉素时，即没有其他成分，在起始浓度下观察到阿霉素的明显细胞毒性。

在施用组合物TiO₂-HPBCD时，当TiO₂浓度为600mcg/ml并且环糊精5000mcg/ml时，注意到细胞毒性。

在施用SiO₂(CYL-3263)时，在浓度为600mcg/ml时观察到明显的细胞毒性。此外，浓度为200mcg/ml的阿霉素显示出显著的细胞毒性。在使用SiO₂-SBECD-阿霉素(CYL-3261)时，有必要注意到化合物在SiO₂浓度600mcg/ml，SBECD 5000mcg/ml和阿霉素浓度200mcg/ml时效率增加，并引起更明显且特异性的细胞毒性(图7-8)。

研究结果证实了药物组合物SiO2-阿霉素(CYL-3252)、SiO2-SBECD-阿霉素(CYL-3261)对转化肿瘤细胞系的抗肿瘤效率，在图9b和图9c中，与对照图9a相比，结构形态变化明显，此时正常人成纤维细胞未受影响(参见：图10和图11)。

研究了药物组合物TiO₂(CYL-3015)；SiO₂(CYL-3263)；-阿霉素(CYL-3251)；SiO₂-阿霉素(CYL-3252)；HPBCD(CYL-3264)；TiO₂-HPBCD(CYL-3265)；SiO₂-SBECD-阿霉素(CYL-3261)的细胞毒性效率的关键代谢过程。

考虑到更好地了解检查样品的抗肿瘤作用机制可以为创建有效的新治疗方案提供建议的概念，决定将活性形式的氧表征为肿瘤细胞中TiO₂和SiO₂的假定靶标。因此，TiO₂和SiO₂的抗肿瘤效率可以通过揭示决定治疗是否会导致肿瘤细胞死亡或存活的细胞过程来预期。

在该研究中，增强的ROS形成显示出对测试物质组合的依赖性。因此，与12a对照中的测试样品SiO₂--阿霉素、图12b SiO₂-阿霉素(CYL-3261)、图12c SiO₂-SBECD-阿霉素相比，SiO₂-SBECD-阿霉素产生了更多的ROS。

测试物质在体内的抗肿瘤作用

考虑到TiO₂和SiO₂纳米颗粒在体内显著表达的抗肿瘤活性，有必要了解其效率的最佳条件。

肿瘤生长速度在药物组合物的抗肿瘤作用中的作用。

由于移植肿瘤片段的大小决定了肿瘤生长的速度，因此在两个实验组中比较了TiO₂-HPBCD(CYL-3265)和SiO₂-SBECD-阿霉素的效率，其中移植的肿瘤片段结肠38具有小尺寸或大尺寸。在治疗期间，两个实验组之间的肿瘤体积(V₀)存在显著差异。与移植大肿瘤片段的动物相比，移植小肿瘤片段的动物在随后10天内的生长速度高2倍。对肿瘤体积变化的估计显示出足够令人信服的证据，证明了生长速度取决于所施用测试物质的效率，因为TiO₂-HPBCD(CYL-3265)和SiO₂-SBECD-阿霉素(CYL-3261)抑制肿瘤高速生长。实验表明，与对照相比，TiO₂-HPBCD和SiO₂-SBECD-阿霉素分别抑制结肠38培养物中转化细胞生长30％和50％。

人肿瘤异种移植模型研究

在体内检查TiO₂-HPBCD(CYL-3265)和SiO₂-SBECD-阿霉素对肿瘤ZR.75.1和HT1080的作用是一个大问题，其在细胞培养物中显示出显著的敏感性。值得注意的是，在细胞培养物中以引起细胞毒性的浓度进行肿瘤内施用中，未记录人异种移植模型中同一肿瘤的生长变化。

因此，得出的结论是：

1.)TiO₂-HPBCD(CYL-3265)引起严重的细胞形态学变化，SiO₂(CYL-3263)程度较小。总的来说，在细胞中观察到减少的微绒毛、破碎的膜、液泡、细胞核的异常组织，包括凋亡小体和坏死细胞。

TiO₂(CYL-3263)在3mg/ml的低浓度下引起细胞损伤。

2.)阿霉素(CYL-3251)0.2mg/ml显示中度细胞毒性。HPBCD(CYL-3264)5mg/ml未显示细胞毒性作用。TiO₂-HPBCD(CYL-3264)、SiO₂-阿霉素(CYL-3252)和SiO₂-SBECD-阿霉素(CYL-3261)显示出细胞毒性。

3.)在人细胞的四种细胞系的细胞形态学比较中，Daoy髓母细胞瘤的细胞被证明是最敏感的，成纤维细胞没有显示出细胞损伤的迹象。

4.)TiO₂-HPBCD(CYL-3265)和SiO₂-SBECD-阿霉素在快速生长的肿瘤中是有效的，但在缓慢生长的肿瘤中，在比本研究中执行的更长的研究期间，测试是必要的。

5.)TiO₂-HPBCD(CYL-3265)和SiO₂-SBECD-阿霉素在不减少肿瘤体积的情况下延长了肿瘤HT1080裸鼠的寿命，其中还需要扩大研究条款(因为在研究的初始阶段肿瘤在所谓的治疗性炎症期间保持其体积)。

6.)药物组合物SiO₂-SBECD-阿霉素(CYL-3261)、TiO₂-HPBCD(CYL-3265)和细胞抑制剂(阿霉素、来那度胺(Revlimid)、纳武利尤单抗、依鲁替尼)对转移到脾脏和肝脏的模型显示出积极的作用，在施用细胞抑制剂之前，腹腔内施用后显著减少了初始肿瘤。此外，观察到转移灶减少的趋势。

考虑到细胞形态学变化，新药物组合物TiO₂-HPBCD、SiO₂-SBECD-阿霉素显示出优于初始测试物质的另外优势。因此，所指示的药物组合物可以作为佐剂用于确保抗肿瘤活性。

根据生物学分析，即体外或体内，细胞群的类型和生物底物的存在，所呈现的实验给出了关于药物组合物抗肿瘤效率的可变性的另外数据。

实施例中呈现的药物组合物确保受损细胞中ROS的形成。ROS诱导生理过程和分子机制，导致病原细胞死亡。

药物组合物对秀丽隐杆线虫生理过程恢复、再生和寿命的影响。

下文所述的研究结果表明，所使用的药物组合物能够恢复生物体中的生理过程，以及再生和延长被测动物的寿命。

秀丽隐杆线虫通信的文学基础作为研究的模型。

线虫秀丽隐杆线虫是用于研究生物学基本问题的多细胞遗传模型。它的繁殖周期相对较短，是一种可以很容易在实验室条件下饲养的动物。作为人有机体，秀丽隐杆线虫生长、发育(从成熟的单细胞卵母细胞到多细胞成年生物)、繁殖、有感觉、移动、学习、有行为、变老、生病、死亡等-即它显示了表征最高生命系统的基本生物学特征。它的遗传物质(DNA)和细胞发育的持续时间是众所周知的，这使得可以在单个细胞水平上研究基因和蛋白质的有效功能。约50％的秀丽隐杆线虫基因具有人同源性。对这些基因的功能分析导致了几个重要的进化生物学低点的发现，例如细胞凋亡的遗传学(细胞的程序性死亡)和通过细胞信号对细胞命运的分化。这些重要发现获得了2002年和2006年的诺贝尔奖。我们的目的是呈现秀丽隐杆线虫在工业、临床和生物学研究中的应用。

秀丽隐杆线虫作为遗传系统

秀丽隐杆线虫是一种长度为1.2mm的微生物。其繁殖期限相对较短(在25℃下3天)，并且与所有微生物一样，它可以在塑料板上大量繁殖。线虫的种类也可以在液氮中无限期地保存。秀丽隐杆线虫以两种性形式存在：自我成熟的雌雄同体是纯遗传菌落的来源，雄性使不同遗传菌落之间的交配成为可能。一个由大约1,000个体细胞组成，发育期限(细胞年龄)是不变的并且是完全确定的。蠕虫神经系统(包含302个神经元)及其神经网络的三维解剖结构是众所周知的。由于在光学显微镜下秀丽隐杆线虫的身体是透明的，因此在单细胞水平上可以很容易地确定发育中的正常和病理事件。

秀丽隐杆线虫的基因组被解码并计算了约20,000个基因，其功能分析已经包含非常详细的数据。蠕虫的8,000个基因目前被表征为与突变有关，但生成潜在每个基因的完美功能形式(基因敲除项目)的尝试仍在继续。同时，基于基因序列的科学方法允许灭活蠕虫初级基因组的编码潜能(基因敲除项目)。现在揭示了蛋白质-蛋白质相互作用的程序和基因系统表达的图谱。遗传学，细胞生物学和分子生物学的巨大结合潜力使秀丽隐杆线虫成为生物学研究的有吸引力的系统模型。由于蠕虫和人系统之间存在大量的基因一致性，秀丽隐杆线虫成为检查严重人类疾病的最受欢迎的模型之一。(参见Olsen等人秀丽隐杆线虫作为衰老和年龄相关疾病的模型(Caenorhabditis elegans as a Model for Aging andAge-Related Diseases)发表在纽约科学院年鉴和Huang等人,PNAS,5月25日，也见Cheng等人,PNAS,2004年第101卷第21期第8084页-第8089页,预测秀丽隐杆线虫寿命的生理过程的年龄相关变化的测量(Measurements of the Age-related Changes of PhysiologicalProcesses that Predict Lifespan of C.elegans))。

材料和方法：

在研究中，使用了含有SiO₂和TiO₂活化颗粒的SBECD和ADAM QD悬浮液的组合物。

1.用于动物研究的ADAM QD/T、TiO₂水性纳米分散体，是无菌纳米分散体，是药物级的，浓度为0.6mg/ML。

2.用于动物研究的SiO2水性纳米分散体ADAM QD/S为无菌溶液，浓度为0.6mg/ML。

3.SBECD，磺丁基化β-环糊精钠盐，匈牙利布达佩斯医药级(DS约6.5)，粉末浓度为0.3mg/ml。

研究方案和分步方法：

-分离胚胎(同步)

-将相同阶段(L4)的幼虫放置在培养皿中的标准NGM(线虫生长培养基)琼脂板上。

-所有的动物都处于从出生第一天到第九天的年龄，并且生活在含有上面列出的组分的培养基中，第九天后将它们放置在不含其他添加物(如FUDR)的标准NGM琼脂板中。

-将动物的死亡不断记录为时间函数

-寿命曲线是根据读数绘制的。

NGM板的组成(分析类的所有化合物和试剂)；NaCl、琼脂、蛋白胨、5mg/ml胆固醇的乙醇溶液、非高压灭菌，1M K₃PO₄缓冲液pH 6.0(108.3g KH₂PO₄，35.6g K₂HPO₄，H₂O 1升)，1MMgSO₄、培养皿、蠕动泵。

结论：

结果呈现了秀丽隐杆线虫三个平行、独立定义、研究周期的平均值。

ADAM QD/T、TiO₂对秀丽隐杆线虫寿命的影响：

在标准培养基(NGM)中使用的浓度为0.6mg/ml的异质晶体悬浮TiO₂在生命期内显示出寿命的显著改善和早期的延长。

用TiO₂悬浮液处理的动物保持年幼，相应地，保持“生活质量”的时间更长。

在类似的条件下通过SiO₂悬浮液处理的野生秀丽隐杆线虫上标记了类似的趋势。

浓度为0.6mg/ml的TiO₂、SiO₂纳米分散体与3mg/ml的SBECD进一步延长了动物的寿命和繁殖。

除了对许多动物的登记外，还确定了秀丽隐杆线虫的存活因子作为时间函数，此外，对秀丽隐杆线虫的检查可以借助动物组织学的荧光显微镜研究揭示衰老过程。由于衰老过程总是与秀丽隐杆线虫间质组织中形成荧光老年色素(通常是脂褐素)相关，因此使用适当的显微镜可以立即得到动物衰老过程中其生命的真实情况。

在执行显微镜的结果中，使用光学显微镜Nomarski，秀丽隐杆线虫荧光图像的年轻成年动物(在3天龄)，在间质组织中没有显示老年荧光。

在使用光学显微镜Nomarski执行显微镜的结果中，年轻成年动物的荧光图像，在14天龄，秀丽隐杆线虫在间质组织中显示自发光的老年色素(通常是脂褐素积累)。

如表16所示，悬浮液ADAM QD/T TiO₂、ADAM QD/S、SiO₂和SBECD 3mg/ml处理对秀丽隐杆线虫的寿命有积极作用。在培养基到秀丽隐杆线虫中施用TiO₂的结果中，与对照组相比，动物的寿命延长了20％，使用TiO₂+SBECD增加了23％。

将多分散悬浮液(量为0.6mg/ml)和SBECD(量为0.3mg/ml)组合施用到培养基NGM的基质中，显示出动物寿命的延长，以及对野生秀丽隐杆线虫的再生作用。

表16

从本研究的实验结果可以得出：

-以适当的方式和可靠的研究方法对秀丽隐杆线虫的寿命进行了检查，以检测TiO₂、SiO₂水悬浮液的纳米颗粒及其与SBECD的组合的再生效果。

-在培养基NGM中以所述浓度使用的药物组合对不同类型(突变体和野生种)秀丽隐杆线虫的寿命有积极影响。在口服使用中呈现再生的效果，可能具有实际有用的再生品质。

-该观察结果在生物有机体的另外长期注射研究中证实了基于衰老色素荧光评估的效率，例如，在治疗过程中脂褐素积累的分光光度示踪，显著高于口服使用。

Claims

1.用于恢复生物体的生理过程和细胞的药物组合物，其特征在于，存在环糊精-环状麦芽低聚糖，所述环糊精-环状麦芽低聚糖选自：α-环糊精、β-环糊精、γ-环糊精、随机甲基化β-环糊精、2-羟丙基-β-环糊精、磺丁基化β-环糊精、2-羟丙基-γ-环糊精或者其适当的混合物和舒更葡糖，以0.001-99.9质量％的量与尺寸不小于450nm，用量为0.0001-5质量％的二氧化钛异质晶体或二氧化硅颗粒的稳定悬浮液的水溶液联合使用，所述二氧化钛异质晶体或二氧化硅颗粒在能量中心的晶体和颗粒表面具有电子激发三重态氧³O₂。

2.根据权利要求1所述的药物组合物，其特征在于，所述组合物另外包含量为0.0001质量％-99.0质量％的活性药物成分和药学上可接受的添加剂。

3.根据权利要求1所述的药物组合物，其特征在于，在能量中心，即在量子点-局部过热区域，在二氧化钛和二氧化硅的晶格表面存在电子激发的三重态氧³О₂，从而确保在生物体中形成活性氧的催化活性。

4.根据权利要求1和2所述的药物组合物，其特征在于，细胞抑制性阿霉素的另外用量为0.0001至0.001mg/ml，用于肌内施用。

5.根据权利要求1和2所述的药物组合物，其特征在于，在辅助治疗中，药物组合物是单独使用的或活性药物成分和药学上可接受的添加剂。

6.根据权利要求1和2所述的药物组合物，其特征在于，施用是经静脉内、肌内、经口、鼻内、阴道、直肠、耳鼻喉或局部施用，并且以粉末、片剂形式、软膏、乳膏、洗剂、溶液、膏药和气雾剂的形式使用。

7.根据权利要求1和2所述的药物组合物，其特征在于其使用，特别地以供卫生棉条、吸收垫、尿布、胶带或绷带浸渍、以水胶体医用膏药的形式局部使用的医疗产品的形式使用。

8.医疗剂，包括根据权利要求1、2和5所述的药物组合物，其中，所述医疗剂确保对恢复生物体的生理过程和细胞具有显著的治疗效果。