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CN117323320A - 长链脂肪酸12-hht在睡眠呼吸暂停合并高血压中的应用 - Google Patents

长链脂肪酸12-hht在睡眠呼吸暂停合并高血压中的应用 Download PDF

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CN117323320A
CN117323320A CN202311550044.7A CN202311550044A CN117323320A CN 117323320 A CN117323320 A CN 117323320A CN 202311550044 A CN202311550044 A CN 202311550044A CN 117323320 A CN117323320 A CN 117323320A
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hypertension
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long
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CN202311550044.7A
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崔兆强
葛均波
张凝之
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Zhongshan Hospital Fudan University
Original Assignee
Zhongshan Hospital Fudan University
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Abstract

本发明公开了长链脂肪酸12‑HHT在睡眠呼吸暂停合并高血压中的应用，属于生物医药领域。具体是12‑HHT作为诊断靶点或药物靶点用于制备诊断或治疗睡眠呼吸暂停合并高血压的药物或试剂，12‑HHT的分子式为C17H28O3，结构式为其中睡眠呼吸暂停合并高血压是指阻塞性睡眠呼吸暂停低通气综合征合并高血压，药物可以为靶向药物，以12‑HHT作为靶点。本发明通过间歇缺氧内皮细胞模型发现12‑HHT可以抑制间歇缺氧所致的内皮细胞过度增殖及迁移而起到治疗作用，证明其作为OSAHS合并高血压的有效干预靶点，为该类患者提供全新的潜在治疗药物。

Description

长链脂肪酸12-HHT在睡眠呼吸暂停合并高血压中的应用
技术领域
本发明属于生物医药领域，具体涉及长链脂肪酸12-HHT在睡眠呼吸暂停合并高血压中的应用。
背景技术
阻塞性睡眠呼吸暂停低通气综合征(OSAHS)是指夜间睡眠过程中上气道出现部分或完全阻塞，引起呼吸暂停和低通气反复发作，最终引起心脑血管并发症的一种全身性疾病。
OSAHS是继发性高血压最常见的病因之一，且OSAHS严重程度往往与血压水平升高程度呈正相关。目前，对于睡眠呼吸暂停合并高血压的患者，单纯药物降压疗效较差，而无创气道正压通气对该类患者的血压水平影响也相当有限，即便仍在该治疗基础上加用一种或数种降压药物进行治疗，仍不能完全阻断心血管事件的发生和死亡。因此，针对睡眠呼吸暂停合并高血压治疗效果不佳的问题，急需尽早诊断并优化现有药物的治疗手段。
发明内容
为克服现有技术中治疗OSAHS合并高血压存在降压疗效较差的问题，本发明的目的在于提供长链脂肪酸12-HHT作为诊断靶点或药物靶点在制备诊断或治疗睡眠呼吸暂停合并高血压的药物或试剂中的应用，其中长链脂肪酸12-HHT为花生四烯酸经环氧化酶(COX)途径的一个代谢物，是BLT2的低亲和力配体，CAS号为100679-07-0，分子式为C17H28O3，分子量为280.40，结构式为
作为优选，所述睡眠呼吸暂停合并高血压是指阻塞性睡眠呼吸暂停低通气综合征合并高血压。
本发明还提供一种药物组合物，其为靶向药物，以长链脂肪酸12-HHT作为靶点。
本发明还提供长链脂肪酸12-HHT或其药学上可接受的盐在制备治疗睡眠呼吸暂停合并高血压的药物中的用途，其中长链脂肪酸12-HHT的分子式为C17H28O3，结构式为
作为优选，所述睡眠呼吸暂停合并高血压是指阻塞性睡眠呼吸暂停低通气综合征合并高血压。
作为优选，所述长链脂肪酸12-HHT药学上可接受的盐选自盐酸盐、氢溴酸盐、硫酸盐、乙酸盐、乳酸盐、酒石酸盐、鞣酸盐、枸橼酸盐、三氟醋酸盐、苹果酸盐、马来酸盐、琥珀酸盐、对甲苯磺酸或苯磺酸盐中的一种或多种以上组合。
本发明还提供一种药物组合物，其包含治疗有效量的长链脂肪酸12-HHT和/或其药学上可接受的盐，其中长链脂肪酸12-HHT的分子式为C17H28O3，结构式为
作为优选，所述药物组合物还包含药学上可接受的载体或赋形剂，可制备成为注射剂、乳剂、片剂、散剂、颗粒剂、软膏、脂质体或口服液。
本发明还提供一种小分子注射制剂，其包含治疗有效量的长链脂肪酸12-HHT的分子式为C17H28O3，结构式为其中长链脂肪酸12-HHT的浓度为0.1-100μmol/L，优选为3μmol/L。
既往文献报道12-HHT有调节过敏性反应、修复上皮屏障等功能，本发明通过人和大鼠各组血清代谢组学检测证明12-HHT与OSAHS合并高血压具有相关性，同时通过间歇缺氧内皮细胞模型实验发现12-HHT可以通过抗过度迁移等起到对该细胞模型的治疗作用，可将其作为OSAHS合并高血压的有效干预靶点用于制备治疗睡眠呼吸暂停合并高血压的药物，优化现有药物的治疗手段，为该类患者提供全新的潜在治疗药物。此外，12-HHT是内源性脂肪酸，具有较好的药物安全性。
附图说明
图1为实施例中各组患者及健康人血清、大鼠血清中12-HHT的相对丰度。
图2为实施例中12-HHT对间歇缺氧内皮细胞增殖表型的影响；A：各组人原代脐静脉内皮细胞(HUVEC)的EdU检测结果；B：各组HUVEC的EdU阳性细胞统计图。
图3为实施例中12-HHT对间歇缺氧内皮细胞迁移表型的影响(划痕实验)；A：各组HUVEC的划痕实验结果；B：各组HUVEC愈合率统计图。
图4为实施例中12-HHT对间歇缺氧内皮细胞迁移表型的影响(transwell实验)；A：各组HUVEC的transwell染色结果；B：各组HUVEC迁移细胞数统计图。
具体实施方式
下面通过实施例进一步详细描述本发明，但本发明不局限于这些实施例。
实施例1
选取2021年1月至2022年10月间就诊于复旦大学附属中山医院心内科及呼吸内科门诊的未服用降压药物的初诊高血压患者(HTN组)，OSAHS患者(OSAHS组)及OSAHS合并高血压患者(OSAHS+HTN组)。另外入选同期于体检中心就诊的临床特征匹配的人群作为健康对照组(CON组)，对照组需排除高血压及OSAHS，对所有受试者完成血清的非靶向代谢组检测。同时对标临床样本(为与临床样本区分，第一部分研究中大鼠分组使用“大写+小写”格式)，建立间歇缺氧(Osahs组)、间歇缺氧合并高血压(Osahs+Htn组)及对照组(Con组)大鼠模型队列。同样检测大鼠血清的非靶向代谢组学，并与临床患者的结果进行对比验证，具体操作及结果如下：
(1)各组患者及健康人血清12-HHT的相对丰度实验：纳入2021年1月至2022年10月就诊于复旦大学附属中山医院心内科及呼吸内科门诊的患者共125例，包括HTN组40例，OSAHS组30例，OSAHS+HTN组55例，另外体检中心纳入CON组38例。对上述人群进行血清代谢组学检测，发现12-HHT在OSAHS组、OSAHS+HTN组与CON组的两两比较中均表现出统计学差异。
(2)各组大鼠血清12-HHT的相对丰度实验：雄性wistar大鼠分为如下3组：Osahs实验组(5只，8周龄)、Osahs+Htn实验组(4只，8周龄)、Con组(5只，8周龄)。实验组在大鼠睡眠时相占主导的白天(9am-7pm，共10h)给予持续性间歇缺氧刺激，其氧分压参数设置在约6.5％-21％的范围内循环，设置循环1周期为220s。以低氧期作为起始，随后向动物实验箱输入氧气25s，使氧气浓度缓慢上升至21％，并保持21％的氧气浓度90s，之后向动物实验箱输入氮气45秒，使氧气浓度缓慢下降至6.5％，并保持6.5％的氧气浓度60s，并反复循环。常氧或低氧的平台期，编程控制器自动补足大鼠生命活动所消耗的氧气，以保证氧气浓度稳定维持于约21％或6.5％。建模第1天间歇缺氧刺激时间为4h，第2天增加至7h，第3天开始即为10h直至造模结束。实验过程中高低氧箱内如出现二氧化碳大于1％的情况，则放入钠石灰进行吸收。其中Osahs实验组予2周间歇缺氧刺激，Osahs+Htn组予8周间歇缺氧刺激。Con组在实验期间维持常氧分压(21％)，其余条件不变，共8周；然后对上述各组大鼠进行血清代谢组学检测，发现12-HHT在各组间的两两比较中均表现出统计学差异。
人和大鼠的代谢组结果如图1所示，显示人和大鼠血清中长链脂肪酸12-HHT在OSAHS组和OSAHS合并高血压组均有显著且一致的变化。另外，从患者受试者的代谢组学结果中发现，12-HHT在CON组和HTN组的比较中没有显著性差异。由此证明12-HHT与OSAHS合并高血压显著相关，可以作为OSAHS合并高血压的潜在生物标志物。
实施例2
本实施例构建间歇缺氧内皮细胞模型验证12-HHT对间歇缺氧内皮细胞增殖、迁移表型的影响，具体操作及结果如下：
将人原代脐静脉内皮细胞(HUVEC)分为4组：常养组(Nx组)、常氧+12-HHT组(Nx+12-HHT组)、间歇缺氧组(IH组)及间歇缺氧+12-HHT组(IH+12-HHT组)，采用EdU法分析细胞增殖水平，采用划痕实验及transwell实验评价细胞迁移变化。其中间歇缺氧模式如下：循环周期为50min，向细胞培养盒通入二元气2min，使氧气浓度上升缓慢下降至1％左右，保持1％-2％氧气浓度15min，随后向细胞培养盒通入三元混合气3min，使氧气浓度上升缓慢上升至21％左右，保持20％-21％氧气浓度30min，并以此循环24h以构建细胞间歇缺氧模型。常氧对照组在实验期间的气体环境为21％O2，5％CO2，余％N2，其余条件与间歇缺氧组相同。
结果如图2至4所示，在间歇缺氧内皮细胞模型中加入3μmol/L的12-HHT，发现12-HHT可以抑制间歇缺氧所致HUVEC的过度增殖及过度迁移，证明12-HHT可作为OSAHS合并高血压的有效干预靶点，为该类患者提供全新的潜在治疗药物，具有重要的临床应用价值。
以上所述仅是本发明的优选实施方式，应当指出，对于本技术领域的普通技术人员来说，在不脱离本发明原理的前提下，还可以做出若干改进和润饰，这些改进和润饰也应视为本发明的保护范围。

Claims (9)

1.长链脂肪酸12-HHT作为诊断靶点或药物靶点在制备诊断或治疗睡眠呼吸暂停合并高血压的药物或试剂中的应用，其中长链脂肪酸12-HHT的分子式为C17H28O3，结构式为
2.根据权利要求1所述的应用，其特征在于，所述睡眠呼吸暂停合并高血压是指阻塞性睡眠呼吸暂停低通气综合征合并高血压。
3.根据权利要求1所述的应用，其特征在于，所述药物为靶向药物，以长链脂肪酸12-HHT作为靶点。
4.长链脂肪酸12-HHT或其药学上可接受的盐在制备治疗睡眠呼吸暂停合并高血压的药物中的用途，其中长链脂肪酸12-HHT的分子式为C17H28O3，结构式为
5.根据权利要求4所述的用途，其特征在于，所述睡眠呼吸暂停合并高血压是指阻塞性睡眠呼吸暂停低通气综合征合并高血压。
6.根据权利要求4所述的用途，其特征在于，所述长链脂肪酸12-HHT药学上可接受的盐选自盐酸盐、氢溴酸盐、硫酸盐、乙酸盐、乳酸盐、酒石酸盐、鞣酸盐、枸橼酸盐、三氟醋酸盐、苹果酸盐、马来酸盐、琥珀酸盐、对甲苯磺酸或苯磺酸盐中的一种或多种以上组合。
7.一种药物组合物，其特征在于，其包含治疗有效量的长链脂肪酸12-HHT和/或其药学上可接受的盐，其中长链脂肪酸12-HHT的分子式为C17H28O3，结构式为
8.根据权利要求7所述的药物组合物，其特征在于，所述药物组合物还包含药学上可接受的载体或赋形剂，可制备成为注射剂、乳剂、片剂、散剂、颗粒剂、软膏、脂质体或口服液。
9.一种小分子注射制剂，其特征在于，其包含治疗有效量的长链脂肪酸12-HHT的分子式为C17H28O3，结构式为其中长链脂肪酸12-HHT的浓度为0.1-100μmol/L。
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