CN117304203A - 一种美罗培南侧链中间体硫醇内酯的制备方法 - Google Patents

Abstract

本发明涉及一种美罗培南侧链中间体硫醇内酯的制备方法。该美罗培南侧链中间体硫醇内酯的制备方法，包括以下步骤：将二(三氯甲基)碳酸酯和对硝基苄醇溶于有机溶剂中，降温后添加N,N‑二甲基苯胺进行一步反应，反应结束后得到反应液一；将所述反应液一加入到反式4‑羟基‑L‑脯氨酸的碱性溶液反应中进行二步反应，得到反应液二，分离出反应液二中的有机相，得到有机相一；使用酰化试剂对所述有机相一中物质进行酰化反应，然后与硫氢化钠反应得到反应液三，提纯即得。本发明的美罗培南侧链中间体硫醇内酯的制备方法，将得到的反应液二直接进行调酸分液，避免了后续(2S,4R)‑2‑羧基‑4‑羟基‑1‑对硝基苄氧羰基吡咯烷反应液的纯化过程，且避免了(2S,4R)‑2‑羧基‑4‑羟基‑1‑对硝基苄氧羰基吡咯烷反应液纯化后有机溶剂的回收。

Description

一种美罗培南侧链中间体硫醇内酯的制备方法

技术领域

本发明属于医药合成技术领域，具体涉及一种美罗培南侧链中间体硫醇内酯的制备方法。

背景技术

美罗培南于20世纪80年代末首次合成，是碳青霉烯亚类最重要的β-内酰胺类抗生素之一。美罗培南具有非常广泛的抗菌性，在临床上主要用于治疗敏感菌引起的各种感染：慢性支气管急性恶化、软组织感染、泌尿系统感染、细菌性脑膜炎、腹腔感染及败血症等。

目前美罗培南主要是通过化学全合成来制备，主要合成工艺过程包括美罗培南侧链合成以及培南类母核结构的合成，再由美罗培南侧链与母核结构反应得到美罗培南，其中美罗培南侧链是影响美罗培南收率的关键因素之一。

通过硫醇内酯来合成美罗培南侧链为主要合成法，因此硫醇内酯的合成对于美罗培南侧链非常关键，同时硫醇内酯亦可用于多尼培南侧链、厄他培南侧链、某些氨基化合物、酯和酮类物质的合成。

合成硫醇内酯的主流反应过程是：以反式-4-羟基-L-脯氨酸为原料，第一步用氯甲酸对硝基苄酯对其胺基进行保护，得到(2S,4R)-2-羧基-4-羟基-1-对硝基苄氧羰基吡咯烷高纯度产物，第二步再对其进行羧基活化、羟基活化和使用硫化钠水溶液成环制备硫醇内酯。现有的硫醇内酯制备过程中，制备(2S,4R)-2-羧基-4-羟基-1-对硝基苄氧羰基吡咯烷后，(2S,4R)-2-羧基-4-羟基-1-对硝基苄氧羰基吡咯烷的反应液需要经过分液，有机相水萃，水相用有机溶剂洗涤，降温调酸，再降温养晶，过滤，烘干得(2S,4R)-2-羧基-4-羟基-1-对硝基苄氧羰基吡咯烷粗品；粗品经有机溶剂热溶解，冷却析晶，过滤烘干，得到(2S,4R)-2-羧基-4-羟基-1-对硝基苄氧羰基吡咯烷高纯度产物，(2S,4R)-2-羧基-4-羟基-1-对硝基苄氧羰基吡咯烷高纯度产物用于硫醇内酯的生产。

申请公布号为CN114163371A的发明专利公开了一种美罗培南侧链光学异构体及其制备方法和应用、美罗培南侧链杂质的检测方法，(2S,4R)-2-羧基-4-羟基-1-对硝基苄氧羰基吡咯烷的制备方法为：将顺式-D-羟脯氨酸、氯甲酸对硝基苄酯、二氯甲烷、氢氧化钠和水混合，进行酰胺化反应，得到(2S,4R)-2-羧基-4-羟基-1-对硝基苄氧羰基吡咯烷反应液。然后将(2S,4R)-2-羧基-4-羟基-1-对硝基苄氧羰基吡咯烷反应液静置分层，将所得水相用二氯甲烷提杂，分出水相，用质量分数为10％的盐酸调pH值至2～3，然后采用乙酸乙酯萃取三次，合并有机相，依次使用饱和盐水洗、无水硫酸钠干燥、过滤、浓缩至干和乙醇重结晶，得到(2S,4R)-2-羧基-4-羟基-1-对硝基苄氧羰基吡咯烷。该制备方法中，(2S,4R)-2-羧基-4-羟基-1-对硝基苄氧羰基吡咯烷反应液后续处理操作繁琐、且用二氯甲烷提杂后，需要对二氯甲烷进行回收，二氯甲烷的回收一般使蒸馏、用无水氯化钙干燥、压滤，但是这种回收率较低，使得目前制备硫醇内酯的成本较高，同时存在较严重的环境污染，包括挥发性有机物的排放、废固的污染。

发明内容

本发明的目的是提供一种美罗培南侧链中间体硫醇内酯的制备方法以解决现有技术中美罗培南侧链中间体硫醇内酯的制备方法操作繁琐、有环境污染的技术问题。

为了实现以上目的，本发明采取的技术方案为：一种美罗培南侧链中间体硫醇内酯的制备方法，包括以下步骤：

1)将二(三氯甲基)碳酸酯和对硝基苄醇溶于有机溶剂中，降温后添加N,N-二甲基苯胺进行一步反应，反应结束后得到反应液一；

2)将步骤1)所述的反应液一加入到反式4-羟基-L-脯氨酸的碱性溶液反应中进行二步反应，得到反应液二，分离出反应液二中的有机相，得到有机相一；

3)使用酰化试剂对步骤2)所述的有机相一中物质进行酰化反应，然后与硫氢化钠反应得到反应液三，提纯即得。

进一步的，步骤2)中使用酸调节反应液二的pH至1～3后分层，之后分离出有机相二。

进一步的，所述有机溶剂质量为所述反式4-羟基-L-脯氨酸的4～10倍。

进一步的，所述有机溶剂为二氯甲烷、三氯甲烷、1,2-二氯乙烷、三氯乙烷或甲苯中的一种或几种。

进一步的，步骤3)中所述酰化反应是先在有机相一中添加有机碱和氯甲酸异丙酯进行一步酰化，之后使用甲基磺酰氯进行二步酰化，即得。

进一步的，所述反式4-羟基-L-脯氨酸、二(三氯甲基)碳酸酯、对硝基苄醇、N,N-二甲基苯胺、有机碱、氯甲酸异丙酯、甲基磺酰氯及硫氢化钠的摩尔比为1:(0.35～0.6):(1.08～1.28):(0.75～0.90):(2.3～2.7):(1.05～1.15):(1.12～1.25):(1.18～1.70)。

进一步的，所述步骤1)中一步反应的温度为-10℃～0℃；步骤2)中二步反应的温度为15℃～40℃；步骤3)中一步酰化反应温度为-20℃～-10℃，二步酰化反应温度为-15℃～-10℃，添加硫氢化钠后的反应温度为25℃～40℃。

进一步的，步骤3)中所述提纯包括以下步骤：分离出反应液三中的有机相，得到有机相二，将所述有机相二浓缩后析晶、过滤、烘干，即得。

进一步的，所述反式4-羟基-L-脯氨酸的碱性溶液为8～15％氢氧化钠水溶液，所述反式4-羟基-L-脯氨酸与所述反式4-羟基-L-脯氨酸的碱性溶液中氢氧化钠的摩尔比为1：(1.5～2.0)。

进一步的，所述硫氢化钠水溶液硫氢化钠的质量分数为30～35％。

本发明的有益效果：

本发明的美罗培南侧链中间体硫醇内酯的制备方法，步骤2)中得到的反应液二即为(2S,4R)-2-羧基-4-羟基-1-对硝基苄氧羰基吡咯烷反应液，将步骤2)中得到的反应液二直接进行调酸分液，避免了后续(2S,4R)-2-羧基-4-羟基-1-对硝基苄氧羰基吡咯烷反应液的纯化过程，且避免了(2S,4R)-2-羧基-4-羟基-1-对硝基苄氧羰基吡咯烷反应液纯化后有机溶剂的回收。

本发明的美罗培南侧链中间体硫醇内酯的制备方法，将反应液二调酸分液后的有机相一直接作为生成硫醇内酯的主原料以及反应溶剂，避免了后面反应生成硫醇内酯的过程中继续添加大量有机溶剂，减少了挥发性有机物的排放。

附图说明

图1为实施例1中美罗培南侧链中间体硫醇内酯的液相色谱图；

图2为实施例2中美罗培南侧链中间体硫醇内酯的液相色谱图；

图3为实施例3中美罗培南侧链中间体硫醇内脂的液相色谱图。

具体实施方式

下面将结合本发明实施例以及附图对本发明作进一步说明。

实施例1

本实施例的美罗培南侧链中间体硫醇内酯的制备方法包括以下步骤：

1)将165.4g的对硝基苄醇和118.7g的二(三氯甲基)碳酸酯溶于400mL的二氯甲烷中，搅拌降温至-5℃后，滴加90.9g的N,N-二甲基苯胺，滴加过程中控制体系温度-10℃，搅拌2h后得到反应液一，反应液一为氯甲酸对硝基苄酯溶液。

2)将步骤1)中的反应液一加入到131.1g反式4-羟基-L-脯氨酸的1000mL 8％氢氧化钠水溶液中，30℃温度下反应2h，TLC监控反应完毕后得到反应液二，反应液二为(2S,4R)-2-羧基-4-羟基-1-对硝基苄氧羰基吡咯烷反应液。反应液二中加入盐酸调节pH至1后，分液得到有机相一。反式4-羟基-L-脯氨酸的8％氢氧化钠水溶液中，氢氧化钠与反式4-羟基-L-脯氨酸的摩尔比为2：1。

3)有机相一在-15℃的温度下搅拌加入232.7g的三乙胺和128.7g的氯甲酸异丙酯反应15min进行一步酰化，一步酰化后再加入128.3g的甲基磺酰氯，在-10℃温度下反应30min进行二步酰化，二步酰化后加入207mL的质量分数为32％硫氢化钠水溶液，升温至30℃反应2h后得到反应液三，反应液三分液得到有机相二。有机相二减压浓缩，用乙酸乙酯在65℃下保温1h后降温至-5℃温度下，搅拌析晶2h，过滤，50℃烘干2h，得到246.6g硫醇内酯白色晶体，硫醇内酯的收率为80.0％，硫醇内酯的液相色谱图如图1所示，本实施例的硫醇内酯的纯度为99.79％。硫氢化钠水溶液中硫氢化钠与反式4-羟基-L-脯氨酸的摩尔比为1.18：1。

反应式如式1所示。

通过上述步骤制得的硫醇内脂，其色谱分析结果如表1所示：

表1硫醇内脂色谱分析结果

实施例2

本实施例的美罗培南侧链中间体硫醇内酯的制备方法包括以下步骤：

1)将196.0g的对硝基苄醇和178.1g的二(三氯甲基)碳酸酯溶于800mL的二氯甲烷中，搅拌降温至-5℃后，滴加103g的N,N-二甲基苯胺，滴加过程中控制体系温度-5℃，搅拌2h后得到反应液一，反应液一为氯甲酸对硝基苄酯溶液。

2)将步骤1)中的反应液一加入到131.1g反式4-羟基-L-脯氨酸的680mL 10％氢氧化钠水溶液中，40℃温度下反应2h，TLC监控反应完毕后得到反应液二，反应液二为(2S,4R)-2-羧基-4-羟基-1-对硝基苄氧羰基吡咯烷反应液。反应液二中加入盐酸调节pH至3后，分液得到有机相一。反式4-羟基-L-脯氨酸的10％氢氧化钠水溶液中，氢氧化钠与反式4-羟基-L-脯氨酸的摩尔比为1.7：1。

3)有机相一在-10℃的温度下搅拌加入253.0g的三乙胺和134.8g的氯甲酸异丙酯反应15min进行一步酰化，一步酰化后再加入143.2g的甲基磺酰氯，在-10℃温度下反应30min进行二步酰化，二步酰化后加入265mL的质量分数为32％硫氢化钠水溶液，升温至40℃反应2h后得到反应液三，反应液三分液得到有机相二。有机相二减压浓缩，用乙酸乙酯在60℃下保温2h后降温至-5℃温度下，搅拌析晶2h，过滤，50℃烘干4h，得到248.2g硫醇内酯白色晶体，硫醇内酯的收率为80.5％，硫醇内酯的液相色谱图如图2所示，本实施例的硫醇内酯纯度为99.78％。硫氢化钠水溶液中硫氢化钠与反式4-羟基-L-脯氨酸的摩尔比为1.5：1。

通过上述步骤制得的硫醇内脂，其色谱分析结果如表2所示：

表2硫醇内脂色谱分析结果

实施例3

本实施例的美罗培南侧链中间体硫醇内酯的制备方法包括以下步骤：

1)将180.7g的对硝基苄醇和148.4g的二(三氯甲基)碳酸酯溶于1055mL的甲苯中，搅拌降温至-5℃后，滴加109g的N,N-二甲基苯胺，滴加过程中控制体系温度0℃，搅拌2h后得到反应液一，反应液一为氯甲酸对硝基苄酯溶液。

2)将步骤1)中的反应液一加入到131.1g反式4-羟基-L-脯氨酸的1000mL 8％氢氧化钠水溶液中，25℃温度下反应2h，TLC监控反应完毕后得到反应液二，反应液二为(2S,4R)-2-羧基-4-羟基-1-对硝基苄氧羰基吡咯烷反应液。反应液二中加入盐酸调节pH至3后，分液得到有机相一。反式4-羟基-L-脯氨酸的8％氢氧化钠水溶液中，氢氧化钠与反式4-羟基-L-脯氨酸的摩尔比为2：1。

3)有机相一在-10℃的温度下搅拌加入263.0g的三乙胺和128.7g的氯甲酸异丙酯反应20min进行一步酰化，一步酰化后再加入137.5g的甲基磺酰氯，在-15℃温度下反应30min进行二步酰化，二步酰化后加入300mL的质量分数为30％硫氢化钠水溶液，升温至25℃反应4h后得到反应液三，反应液三分液得到有机相二。有机相二减压浓缩，用乙酸乙酯在60℃下保温2h后降温至-5℃温度下，搅拌析晶2h，过滤，50℃烘干4h，得到240.0g硫醇内酯白色晶体，硫醇内酯的收率为77.8％，硫醇内酯的液相色谱图如图3所示，本实施例的硫醇内酯的纯度为99.85％。硫氢化钠水溶液中硫氢化钠与反式4-羟基-L-脯氨酸的摩尔比为1.6：1。

通过上述步骤制得的硫醇内酯，其色谱分析结果如表3所示：

表3硫醇内脂色谱分析结果

实施例4

本实施例的美罗培南侧链中间体硫醇内酯的制备方法包括以下步骤：

1)将330.0g的对硝基苄醇和207.7g的二(三氯甲基)碳酸酯溶于1510mL的甲苯中，搅拌降温至-5℃后，滴加218g的N,N-二甲基苯胺，滴加过程中控制体系温度0℃，搅拌3h后得到反应液一，反应液一为氯甲酸对硝基苄酯溶液。

2)将步骤1)中的反应液一加入到262.2g反式4-羟基-L-脯氨酸的800mL 15％氢氧化钠水溶液中，35℃温度下反应2h，TLC监控反应完毕后得到反应液二，反应液二为(2S,4R)-2-羧基-4-羟基-1-对硝基苄氧羰基吡咯烷反应液。反应液二中加入盐酸调节pH至3后，分液得到有机相一。反式4-羟基-L-脯氨酸的15％氢氧化钠水溶液中，氢氧化钠与反式4-羟基-L-脯氨酸的摩尔比为1.5：1。

3)有机相一在-15℃的温度下搅拌加入546g的三乙胺和282g的氯甲酸异丙酯反应20min进行一步酰化，一步酰化后再加入275.0g的甲基磺酰氯，在-15℃温度下反应50min进行二步酰化，二步酰化后加入515mL的质量分数为35％硫氢化钠水溶液，升温至40℃反应3h后得到反应液三，反应液三分液得到有机相二。有机相二减压浓缩，用乙酸乙酯在60℃下保温2h后降温至-5℃温度下，搅拌析晶2h，过滤，50℃烘干4h，得到487.0g硫醇内酯白色晶体，硫醇内酯的收率为79.0％，硫醇内酯的纯度为99.72％。硫氢化钠水溶液中硫氢化钠与反式4-羟基-L-脯氨酸的摩尔比为1.61：1。

实施例5

本实施例的美罗培南侧链中间体硫醇内酯的制备方法包括以下步骤：

1)将392.0g的对硝基苄醇和207.7g的二(三氯甲基)碳酸酯溶于1980mL的二氯甲烷中，搅拌降温至-5℃后，滴加182g的N,N-二甲基苯胺，滴加过程中控制体系温度-5℃，搅拌3h后得到反应液一，反应液一为氯甲酸对硝基苄酯溶液。

2)将步骤1)中的反应液一加入到262.2g反式4-羟基-L-脯氨酸的1360mL 10％氢氧化钠水溶液中，15℃温度下反应2h，TLC监控反应完毕后得到反应液二，反应液二为(2S,4R)-2-羧基-4-羟基-1-对硝基苄氧羰基吡咯烷反应液。反应液二中加入盐酸调节pH至2后，分液得到有机相一。反式4-羟基-L-脯氨酸的10％氢氧化钠水溶液中，氢氧化钠与反式4-羟基-L-脯氨酸的摩尔比为1.7：1。

3)有机相一在-20℃的温度下搅拌加入465g的三乙胺和269g的氯甲酸异丙酯反应30min进行一步酰化，一步酰化后再加入270.0g的甲基磺酰氯，在-15℃温度下反应50min进行二步酰化，二步酰化后加入630mL的质量分数为30％硫氢化钠水溶液，升温至30℃反应2.5h后得到反应液三，反应液三分液得到有机相二。有机相二减压浓缩，用乙酸乙酯在60℃下保温2h后降温至-5℃温度下，搅拌析晶2h，过滤，50℃烘干4h，得到495.0g硫醇内酯白色晶体，硫醇内酯的收率为80.3％，硫醇内酯的纯度为99.79％。硫氢化钠水溶液中硫氢化钠与反式4-羟基-L-脯氨酸的摩尔比为1.7：1。

实施例6

本实施例的美罗培南侧链中间体硫醇内酯的制备方法包括以下步骤：

1)将360.0g的对硝基苄醇和237.4g的二(三氯甲基)碳酸酯溶于1585mL的二氯甲烷中，搅拌降温至-5℃后，滴加206g的N,N-二甲基苯胺，滴加过程中控制体系温度-10℃，搅拌3h后得到反应液一，反应液一为氯甲酸对硝基苄酯溶液。

2)将步骤1)中的反应液一加入到262.2g反式4-羟基-L-脯氨酸的800mL 15％氢氧化钠水溶液中，15℃温度下反应4h，TLC监控反应完毕后得到反应液二，反应液二为(2S,4R)-2-羧基-4-羟基-1-对硝基苄氧羰基吡咯烷反应液。反应液二中加入盐酸调节pH至2后，分液得到有机相一。反式4-羟基-L-脯氨酸的15％氢氧化钠水溶液中，氢氧化钠与反式4-羟基-L-脯氨酸的摩尔比为1.5：1。

3)有机相一在-20℃的温度下搅拌加入500g的三乙胺和280g的氯甲酸异丙酯反应20min进行一步酰化，一步酰化后再加入256.0g的甲基磺酰氯，在-10℃温度下反应30min进行二步酰化，二步酰化后加入450mL的质量分数为33％硫氢化钠水溶液，升温至25℃反应4h后得到反应液三，反应液三分液得到有机相二。有机相二减压浓缩，用乙酸乙酯在60℃下保温2h后降温至-5℃温度下，搅拌析晶2h，过滤，50℃烘干4h，得到500.0g硫醇内酯白色晶体，硫醇内酯的收率为81.1％，硫醇内酯的纯度为99.80％。硫氢化钠水溶液中硫氢化钠与反式4-羟基-L-脯氨酸的摩尔比为1.34：1。

对比例1

将15.3g的氢氧化钠溶于192.0g的水中，降温至0℃后加入30.0g的3-羟基脯氨酸，降温至-5℃后滴加180.0g的对硝基氯甲酸苄酯的二氯甲烷溶液，滴加1h，滴加完毕后得到反应液四，反应液四的pH＝9。

反应液四继续搅拌15min后静置20min，分液，得到水相一。水相一用二氯甲烷洗涤三次，每次二氯甲烷用量均为63mL，静置分液后得到水相二。在10℃温度下，水相二滴加盐酸，滴加至水相二变浑浊，此时水相二的pH＝4，在水相二加入晶种，搅拌至晶体析出，继续滴加盐酸至水相二的pH＝2，降温至0℃，保温1h后抽滤得到晶体，将得到的晶体用水洗至pH＝3后得化合物水(2S,4R)-2-羧基-4-羟基-1-对硝基苄氧羰基吡咯烷湿品。使用热风烘箱在40℃烘干12h，接着缓慢升温至60℃，稳定2h后，继续升温至80℃烘干8h，得64.6g的无水(2S,4R)-2-羧基-4-羟基-1-对硝基苄氧羰基吡咯烷，收率为91.0％。

将31.0g的无水(2S,4R)-2-羧基-4-羟基-1-对硝基苄氧羰基吡咯烷和400mL的二氯甲烷混合，降温至-20℃，加入12.1g的三乙胺和14.7g的氯甲酸异丙酯进行一步酰化，HPLC监控反应结束后，同温滴加12.1g的三乙胺和13.7g的甲磺酰氯进行二步酰化，HPLC监控反应结束，加入28.8g的九水硫化钠和30.0mL四丁基硫酸氢铵的水溶液后得到反应液五。四丁基硫酸氢铵的水溶液中四丁基硫酸氢铵的质量为1.5g。

反应液五升温至0℃反应1h，反应液五水洗两次，分出有机相三，有机相三升温至40℃回流反应2h，HPLC检测反应结束后，加入5％碳酸钠水溶液调节有机相三的PH值至9，分液得到有机相四，有机相四用18％盐酸水溶液调节PH值至5，分液得到有机相五，有机相五减压蒸馏后加入乙醇20.0mL和石油醚40.0mL，升温至65℃溶解，降温至-5℃，析晶2h，过滤，烘干，得硫醇内酯26.1g，收率为86.9％，纯度为99.7％。

对比例1中(2S,4R)-2-羧基-4-羟基-1-对硝基苄氧羰基吡咯烷的制备方法包括反应、洗涤、析晶过滤和干燥，反应液四分液后水相一经3次二氯甲烷洗涤得到含(2S,4R)-2-羧基-4-羟基-1-对硝基苄氧羰基吡咯烷的水相，析晶过程经三次调节PH得到(2S,4R)-2-羧基-4-羟基-1-对硝基苄氧羰基吡咯烷湿品，烘干得到高含量(2S,4R)-2-羧基-4-羟基-1-对硝基苄氧羰基吡咯烷干品，硫醇内酯制备中二氯甲烷与(2S,4R)-2-羧基-4-羟基-1-对硝基苄氧羰基吡咯烷的质量比为17:1。

通过将对比例1得到的硫醇内脂的收率以及纯度，与实施例1至实施例6中得到的硫醇内脂的收率以及纯度对比可知，本发明制得的硫醇内脂纯度和收率均与对比例1相差不大，但是本发明减少了(2S,4R)-2-羧基-4-羟基-1-对硝基苄氧羰基吡咯烷反应液的后处理过程中洗涤、结晶、烘干的操作，节省工艺步骤、生产时间及人工和设备成本，缩步反应以(2S,4R)-2-羧基-4-羟基-1-对硝基苄氧羰基吡咯烷反应液分液后的有机相作为硫醇内酯制备过程的反应溶剂，解决有机溶剂用量大等缺点，减少挥发性有机物的排放，符合清洁化生产理念且减少废液处理成本。

Claims (10)

1.一种美罗培南侧链中间体硫醇内酯的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：

1)将二(三氯甲基)碳酸酯和对硝基苄醇溶于有机溶剂中，降温后添加N,N-二甲基苯胺进行一步反应，反应结束后得到反应液一；

2)将步骤1)所述的反应液一加入到反式4-羟基-L-脯氨酸的碱性溶液反应中进行二步反应，得到反应液二，分离出反应液二中的有机相，得到有机相一；

3)使用酰化试剂对步骤2)所述的有机相一中物质进行酰化反应，然后与硫氢化钠反应得到反应液三，提纯即得。

2.根据权利要求1所述的美罗培南侧链中间体硫醇内酯的制备方法，其特征在于，步骤2)中使用酸调节反应液二的pH至1～3后分层，之后分离出有机相二。

3.根据权利要求1或2所述的美罗培南侧链中间体硫醇内酯的制备方法，其特征在于，所述有机溶剂质量为所述反式4-羟基-L-脯氨酸的4～10倍。

4.根据权利要求3所述的美罗培南侧链中间体硫醇内酯的制备方法，其特征在于，所述有机溶剂为二氯甲烷、三氯甲烷、1,2-二氯乙烷、三氯乙烷或甲苯中的一种或几种。

5.根据权利要求1或2所述的美罗培南侧链中间体硫醇内酯的制备方法，其特征在于，步骤3)中所述酰化反应是先在有机相一中添加有机碱和氯甲酸异丙酯进行一步酰化，之后使用甲基磺酰氯进行二步酰化，即得。

6.根据权利要求5所述的美罗培南侧链中间体硫醇内酯的制备方法，其特征在于，所述反式4-羟基-L-脯氨酸、二(三氯甲基)碳酸酯、对硝基苄醇、N,N-二甲基苯胺、有机碱、氯甲酸异丙酯、甲基磺酰氯及硫氢化钠的摩尔比为1:(0.35～0.6):(1.08～1.28):(0.75～0.90):(2.3～2.7):(1.05～1.15):(1.12～1.25):(1.18～1.70)。

7.根据权利要求5所述的美罗培南侧链中间体硫醇内酯的制备方法，其特征在于，所述步骤1)中一步反应的温度为-10℃～0℃；步骤2)中二步反应的温度为15℃～40℃；步骤3)中一步酰化反应温度为-20℃～-10℃，二步酰化反应温度为-15℃～-10℃，添加硫氢化钠后的反应温度为25℃～40℃。

8.根据权利要求1或2所述的美罗培南侧链中间体硫醇内酯的制备方法，其特征在于，步骤3)中所述提纯包括以下步骤：分离出反应液三中的有机相，得到有机相二，将所述有机相二浓缩后析晶、过滤、烘干，即得。

9.根据权利要求1所述的美罗培南侧链中间体硫醇内酯的制备方法，其特征在于，所述反式4-羟基-L-脯氨酸的碱性溶液为8～15％氢氧化钠水溶液，所述反式4-羟基-L-脯氨酸与所述反式4-羟基-L-脯氨酸的碱性溶液中氢氧化钠的摩尔比为1：(1.5～2.0)。

10.根据权利要求1所述的美罗培南侧链中间体硫醇内酯的制备方法，其特征在于，所述硫氢化钠水溶液中硫氢化钠的质量分数为30～35％。