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CN117298098A - 氧化前胡素在制备治疗血管性痴呆药物中的应用 - Google Patents

氧化前胡素在制备治疗血管性痴呆药物中的应用 Download PDF

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CN117298098A CN202311521026.6A CN202311521026A CN117298098A CN 117298098 A CN117298098 A CN 117298098A CN 202311521026 A CN202311521026 A CN 202311521026A CN 117298098 A CN117298098 A CN 117298098A
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印毓健
李洁佳
李俊旭
潘丁一
张晓丹
王丽云
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Abstract

本发明公开了氧化前胡素在制备治疗血管性痴呆药物中的应用，属于医药技术领域。本发明人采用氧化前胡素作为唯一活性成分制备治疗血管性痴呆药物，在大鼠双侧颈总动脉结扎模型中，造模后单次给药用量为20mg/kg，每天给药一次，连续28天给药，发现能够有效缓解慢性脑低灌注导致的情景记忆缺陷以及海马依赖的空间学习记忆障碍，同时可以改善海马神经元的丢失，并且基本不会导致不良反应，因此可将氧化前胡素作为唯一活性成分用于制备治疗血管性痴呆的药物，为血管性痴呆的治疗提供了新的途径。

Description

氧化前胡素在制备治疗血管性痴呆药物中的应用
技术领域
本发明属于医药技术领域，具体涉及氧化前胡素在制备治疗血管性痴呆药物中的应用。
背景技术
血管性痴呆(vascular dementia)是由缺血性卒中、出血性卒中和造成记忆、认知和行为等脑区低灌注的脑血管疾病所致的严重认知功能障碍综合征(田金州等."血管性痴呆诊断,辨证及疗效评定标准(研究用)."中国老年学杂志22.5(2002):3.)，是仅次于阿尔兹海默病的痴呆类型，其引起的痴呆病例约占15％。由于疾病分类和诊断标准不统一、脑血管病理和认知障碍之间没有确切的关系以及缺乏明确的治疗靶点，血管性痴呆的治疗进展困难(O'Brien,John T,andAlan Thomas.“Vascular dementia.”Lancet(London,England)vol.386,10004(2015):1698-706.doi:10.1016/S0140-6736(15)00463-8)。
随着人口老龄化加剧，血管性痴呆的患者数量逐年增长，在他们生活质量大幅降低的同时，家庭和社会的负担也大大增加。目前临床上用于治疗血管性痴呆的药物主要是治疗阿尔兹海默病的胆碱酯酶抑制剂和NMDA受体拮抗剂，使用这些药物是基于两种痴呆症之间神经病理和神经化学存在重叠，但它们对血管性痴呆的改善作用很小，且有待进一步的临床评价(Kavirajan,Harish,and L.S.Schneider."Efficacy and adverse effectsof cholinesterase inhibitors and memantine in vascular dementia:a meta-analysis of randomised controlled trials."6.9(2007):782-792.)。此外，乙酰胆碱酯酶抑制剂会刺激胃肠道，导致恶心、呕吐、腹泻等副作用，NDMA受体拮抗剂可能会导致肌肉痉挛。因此，寻找新型有效的、不良反应小的药物具有重要的社会和经济学意义。
氧化前胡素(oxypeucedanin，分子式：C16H14O5，CAS号：737-52-0，化学名为5-((3,3-dimethyloxiran-2-yl)methoxy)-7H-furo[3,2-g]chromen-7-one)，是线型呋喃香豆素类化合物，是从伞形科植物法落海中提取的主要有效成分，同时也是传统中药白芷的主要有效成分之一，相对分子质量为286.28，分子结构如式(I)所示：
现有技术中，关于氧化前胡素的药理活性研究非常少。有研究表明氧化前胡素具有抗炎、抗氧化及抑制乙酰胆碱酯酶、BACE1(β-分泌酶)活性等药理作用(Mottaghipisheh,Javad.Oxypeucedanin:Chemotaxonomy,isolation,andbioactivities.Plants 10.8(2021):1577.)，在脂多糖刺激下氧化前胡素可以抑制NO产生以及TNF-α、IL-1β、IL-4等炎症因子释放。神经炎症、氧化应激都参与了慢性脑低灌注后的病理过程，BACE1是AD治疗的有效靶点，而乙酰胆碱酯酶可逆抑制剂被广泛用于治疗神经退行性疾病。但是根据这些已有报道并不能得出氧化前胡素可以改善慢性脑低灌注导致的认知缺陷，而现有技术中也没有关于氧化前胡素可用于治疗血管性痴呆方面的报道。
发明内容
本发明的目的在于解决现有技术中血管性痴呆治疗药物存在的有效性低、不良反应大等问题，提供一种氧化前胡素在制备治疗血管性痴呆药物中的应用。
本发明人采用氧化前胡素作为唯一活性成分制备治疗血管性痴呆药物，在大鼠双侧颈总动脉结扎模型中，造模后单次给药用量为20mg/kg，每天给药一次，连续28天给药，发现能有效缓解慢性脑低灌注导致的情景记忆缺陷以及海马依赖的空间学习记忆障碍，同时可以一定程度上改善海马神经元的丢失。本发明采用的大鼠双侧颈总动脉结扎动物模型已被国际上普遍接受为代表性的血管性痴呆的模型(Venkat,Poornima,Michael Chopp,andJieli Chen."Models andmechanisms ofvascular dementia."Experimental neurology272(2015):97-108.)。
本发明的技术方案如下：
氧化前胡素在制备治疗血管性痴呆药物中的应用，所述药物中，氧化前胡素是唯一活性成分。发明人研究发现，氧化前胡素能够有效缓解慢性脑低灌注导致的情景记忆缺陷以及海马依赖的空间学习记忆障碍，同时可以一定程度上改善海马神经元的丢失。
本发明所述的氧化前胡素可通过市售方式获得。
本发明所述的血管性痴呆，包括慢性脑低灌注导致的情景记忆缺陷和海马依赖的空间学习记忆障碍。
本发明所述的药物包括氧化前胡素和药学上可接受的载体。
所述的药物中，氧化前胡素的含量为0.1-99wt％。
本发明所述的药物剂型为汤剂、颗粒剂、片剂、丸剂或者注射剂等，优选为注射剂。
采用液体制剂时，通常以腹腔注射方式使用：造模后单次给药用量为20mg/kg，每天给药一次，连续给药28天。
本发明的有益效果：本发明公开了氧化前胡素作为唯一活性成分在制备治疗血管性痴呆药物中的应用，发明人研究发现，氧化前胡素能够有效缓解慢性脑低灌注导致的情景记忆缺陷以及海马依赖的空间学习记忆障碍，同时可以改善海马神经元的丢失，并且基本不会导致不良反应，因此可将氧化前胡素作为唯一活性成分用于制备治疗血管性痴呆的药物，为血管性痴呆的治疗提供了新的途径。
附图说明
图1是氧化前胡素(20mg/kg)慢性(反复多次)给药对慢性脑低灌注大鼠的情景记忆缺陷的作用的测试结果；
图2是各组大鼠在隐藏平台试验和探针试验中的代表性游泳轨迹图；
图3是隐藏平台试验中各组大鼠的逃逸潜伏期测试结果；
图4是隐藏平台试验中各组大鼠的平均游泳速度测试结果；
图5为探针实验中各组大鼠在目标象限花费的时间、路程百分比及穿越平台次数的测试结果。
图6为各组大鼠海马CA1、CA2、CA3区的尼氏染色代表性图像；
图7为海马三个区域神经元数目的统计图。
具体实施方式
下面结合附图和具体实施例对本发明的技术方案作清楚、完整地说明，以下实施例是在以本发明技术方案为前提下进行实施，给出了详细的实施方式，但本发明的保护范围不限于下述的实施例。
下述实施例中，所用的氧化前胡素，经HPLC检测，纯度>98％，购自上海莫奇生物科技有限公司，但并不限于此。
实施例1：氧化前胡素20mg/kg慢性给药对慢性脑低灌注大鼠情景记忆缺陷的作用
动物分组：雄性SD大鼠32只(购自南通大学实验动物中心)；随机分成4组，即假手术组、造模组、氧化前胡素20mg/kg剂量组和阳性药尼莫地平8mg/kg剂量组，每组8只。假手术组和造模组给予0.5％的羧甲基纤维素钠(CMC-Na)，氧化前胡素和尼莫地平采用腹腔注射给药，用0.5％CMC-Na配成混悬注射液，给药容积为10mL/kg。
首先大鼠适应实验室环境3天，12小时明暗交替照明，温度24±1℃，湿度50-70％，自由获得饮食和水。
接着按照分组进行双侧颈总动脉结扎建立大鼠慢性脑低灌注模型或假手术，其方法参照(Liu,Dan-dan,et al."CZ-7,a new derivative ofClaulansine F,ameliorates2VO-induced vascular dementia in rats through a Nrf2-mediated antioxidantresponses."Acta Pharmacologica Sinica 40.4(2019):425-440.)，即术前禁食一天，100％的氧气与5％浓度的异氟烷以5L/min的流速混合在动物诱导室中，用于麻醉大鼠，然后使用3％浓度的异氟烷维持麻醉，仰卧固定。剃除颈部毛发，用75％医用酒精对剃毛区域进行消毒，剪1.5-2cm中线切口，暴露出双侧颈总动脉，小心地与迷走神经分离，每一侧颈总动脉用4-0丝线打两个间隔0.5cm的手术结，在间隔处剪一个小口确保血管结扎完好。用6号尼龙线对中线切口进行缝合，用碘伏进行消毒，待其苏醒后将大鼠放回鼠笼。整个手术过程中和术后大鼠的体温使用动物保温垫维持在37.5±0.5℃，直至苏醒，假手术组除了不结扎血管，其他手术操作均相同。双侧颈总动脉完全阻断后大鼠首先出现短暂惊厥，体温降低，呼吸减慢，翻正反射消失；术后早期运动减少，后肢呈“八字”，走路共济失调，或爬行和转圈；术后7天基本恢复，无明显的运动障碍。
术后第二天开始给药，每天给药一次，连续给药28天。然后采用穿梭箱实验方法测试各实验组大鼠的主动回避的次数、潜伏期及错误次数。穿梭箱实验方法参照(Mansouri,Mohammad Taghi,et al."Neuroprotective effects oforal gallic acid againstoxidative stress induced by 6-hydroxydopamine in rats."Food chemistry 138.2-3(2013):1028-1033.)，具体为：使用避暗穿梭测试仪(SA222,江苏赛昂斯生物科技有限公司，中国)，在实验前1-2天，每天抚摸大鼠1-5min，以消除其对实验者的恐惧。第一天训练期：先让大鼠在测试箱中自由活动5min，以消除探究反射。将其置于穿梭实验箱电击区，先给予灯光和蜂鸣音刺激20s，然后给以10s电刺激(电流强度为1mA)。如果在亮灯和声音响20s内大鼠逃向安全区为主动回避反应，电击后才逃向安全区为被动回避反应。经过数次训练后，大鼠可逐渐形成主动回避性条件反应，从而获得记忆。共训练30次。第二天正式测试期：将大鼠置于穿梭箱电击区，方法步骤同训练期，记录其主动回避的次数、潜伏期及错误次数。
统计方法采用单因素方差分析，组间比较采用Turkey’s多重比较检验，测试结果见图1。由图1可以看出，20mg/kg剂量的氧化前胡素能显著增加慢性脑低灌注大鼠的穿梭次数，减少错误次数，一定程度上缓解其情景记忆缺陷。
实施例2：氧化前胡素20mg/kg慢性给药对慢性脑低灌注大鼠的海马依赖的空间学习记忆障碍的作用
动物分组：雄性SD大鼠40只；随机分成4组，即假手术组、模型组、氧化前胡素20mg/kg剂量组和阳性药尼莫地平8mg/kg剂量组，每组10只。假手术组和造模组给予0.5％羧甲基纤维素钠(CMC-Na)，氧化前胡素和尼莫地平采用腹腔注射给药，用0.5％CMC-Na配成混悬注射液，给药容积为10mL/kg。
首先大鼠适应实验室环境3天，12小时明暗交替照明，温度24±1℃，湿度50-70％，自由获得饮食和水。接着按照分组进行双侧颈总动脉结扎建立大鼠慢性脑低灌注模型或假手术，手术方法同前述。术后第二天开始给药，每天给药一次，连续给药28天。然后进行Morris水迷宫测试。
Morris水迷宫测试参照(Vorhees,Charles V.,and Michael T.Williams."Morris water maze:procedures for assessing spatial and related forms oflearning and memory."Nature protocols 1.2(2006):848-858.)，具体为：在隐藏平台试验中，4个象限每天各1次，连续5天训练大鼠寻找隐藏平台(直径10cm，淹没在水面下1.5cm，置于某一象限的正中间)。每次试验中，大鼠被给予最多120s来找到水下平台，若120s内未能找到，则终止训练，每只大鼠到达隐藏平台的时间记录为其空间学习的逃逸潜伏期。第6天探针试验中，撤去平台，评估空间记忆能力。每只大鼠从平台所在象限的对面象限中间放入，被允许自由游泳120s，记录其在平台所在目标象限花费的时间、路程百分比及穿越平台的次数。
结果如图2-5所示：
图2是各组大鼠在隐藏平台试验和探针试验中的代表性游泳轨迹图；图3是隐藏平台试验中各组大鼠的逃逸潜伏期测试结果，图4是隐藏平台试验中各组大鼠的平均游泳速度测试结果，采用双因素重复测量方差分析，组间比较采用Dunnett’s多重比较检验，可以看出20mg/kg剂量的氧化前胡素在第2、4、5天都能明显降低慢性脑低灌注大鼠的逃逸潜伏期。凡以黑色填充的正方形数据点均表示，与假手术组相比较具有统计学意义(P<0.05)；以黑色填充的其他数据点表示与模型组相比较具有统计学意义(P<0.05)。各组大鼠的平均游泳速度无明显差异，这表明造模并未对运动能力产生影响。
图5为探针实验中各组大鼠在目标象限花费的时间、路程百分比及穿越平台次数的测试结果，探针试验中，统计方法采用单因素方差分析，组间比较采用Turkey’s多重比较检验，穿过平台的次数采用Kraskal-Wallis检验，组间比较采用Dunn’s多重比较检验。可以发现20mg/kg剂量的氧化前胡素能显著增加慢性脑低灌注大鼠在目标象限花费的时间、路程百分比以及穿越平台的次数，综上，氧化前胡素在一定程度上改善了慢性脑低灌注大鼠海马依赖的空间学习记忆障碍。
实施例3：氧化前胡素20mg/kg慢性给药对慢性脑低灌注大鼠神经元丢失的影响
动物分组及给药同实施例2，行为学试验结束后，所有大鼠均用戊巴比妥钠深度麻醉，并经心脏先后灌注200ml冰冷的生理盐水和4％多聚甲醛，取出大脑置于4％多聚甲醛过夜，经20％、30％蔗糖溶液梯度脱水后，制备25μm厚度的冰冻切片。
尼氏染色参照(Pilati,Nadia,et al."A rapid method combining Golgi andNissl staining to study neuronal morphology and cytoarchitecture."JournalofHistochemistry&Cytochemistry 56.6(2008):539-550.)，具体为0.05％Triton 15min*3，挑片等干；尼氏染液10min；ddH2O 5sec*2；90％乙醇10min*2；100％乙醇10min*2；二甲苯10min*2；封片。使用尼康正置显微镜进行观察和扫描。
统计方法采用单因素方差分析，组间比较采用Turkey’s多重比较检验，结果如图6-7所示，图6为各组大鼠海马CA1、CA2、CA3区的尼氏染色代表性图像，图7为海马三个区域神经元数目的统计图，可以看出20mg/kg剂量的氧化前胡素能显著减少慢性脑低灌注大鼠海马CA1、CA2、CA3区神经元的丢失。
上述实施例为本发明较佳的实施方式，但本发明的实施方式不受上述实施例的限制。其他任何不脱离本发明之精神和原理下所作的变形，均应认为是本发明的保护范围。

Claims (7)

1.氧化前胡素在制备治疗血管性痴呆药物中的应用，其特征在于，所述药物中，氧化前胡素是唯一活性成分。
2.如权利要求1所述的应用，其特征在于，所述血管性痴呆，包括慢性脑低灌注导致的情景记忆缺陷和海马依赖的空间学习记忆障碍。
3.如权利要求1所述的应用，其特征在于，所述药物包括氧化前胡素和药学上可接受的载体。
4.如权利要求1所述的应用，其特征在于，所述药物中，氧化前胡素的含量为0.1-99wt％。
5.如权利要求1或2或3或4所述的应用，其特征在于，所述药物的剂型为汤剂、颗粒剂、片剂、丸剂或者注射剂。
6.如权利要求5所述的应用，其特征在于，所述药物的剂型为注射剂。
7.如权利要求6所述的应用，其特征在于，所述药物以腹腔注射方式使用，造模后单次给药用量为20mg/kg，每天给药一次，连续给药28天。
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