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CN117186175A - 一种具有改善皱纹活性的肽及其用途 - Google Patents

一种具有改善皱纹活性的肽及其用途 Download PDF

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Abstract

本发明涉及一种由SEQ ID NO：1、2、3或4的氨基酸序列组成的肽、包括所述肽的用于预防或治疗皮肤疾病的药物组合物、包括所述肽的用于改善皮肤状况的化妆品组合物、包括所述肽的用于改善皮肤状况的食品组合物、用所述肽预防或治疗皮肤疾病的方法以及所述肽的预防、治疗皮肤疾病或改善皮肤状况的用途。

Description

一种具有改善皱纹活性的肽及其用途
本申请是2018年7月3日提交的同名发明专利申请201880056604.4的分案申请。
【技术领域】
本发明涉及一种由SEQ ID NO：1、2、3或4的氨基酸序列组成的肽、包括所述肽的用于预防或治疗皮肤疾病的药物组合物、包括所述肽的用于改善皮肤状况的化妆品组合物、包括所述肽的用于改善皮肤状况的食品组合物、用所述肽预防或治疗皮肤疾病的方法以及所述肽的预防、治疗皮肤疾病或改善皮肤状况的用途。
【背景技术】
人体皮肤在不断变化，其中最具代表性的是由于衰老而导致的皮肤功能下降和视觉美感降低。皮肤老化主要分为由遗传因素导致的内源性老化和由诸如阳光的外部环境因素引起的外源性老化。
老化导致在皮肤上形成皱纹，形成皱纹的典型因素包括活性氧、紫外线和胶原蛋白的生物合成减少等。皮肤的内源性老化无法人为控制，但外源性老化可以通过清除活性氧、增殖成纤维细胞和促进胶原蛋白生物合成等来预防、治疗或延迟。
【发明内容】
【技术问题】
本发明人员为了开发具有生物学有效活性的优异的肽而努力研究的结果，查明了包括SEQ ID NO：1、2、3或4的氨基酸序列的肽可以有效地用于改善皮肤皱纹，从而完成了本发明。
因此，本发明的目的在于提供一种由SEQ ID NO：1、2、3或4的氨基酸序列组成的肽。
本发明的另一个目的在于提供一种用于预防或治疗皮肤疾病的药物组合物，其包括选自由SEQ ID NO：1或2的氨基酸序列组成的肽中的至少一种肽。
本发明的另一个目的在于提供一种用于改善皮肤状况的化妆品组合物，其包括选自由SEQ ID NO：1、2、3或4的氨基酸序列组成的肽中的至少一种肽。
本发明的另一个目的在于提供一种用于改善皮肤状况的食品组合物，其包括选自由SEQ ID NO：1、2、3或4的氨基酸序列组成的肽中的至少一种肽。
本发明的另一个目的在于提供一种使用由SEQ ID NO：1或2的氨基酸序列组成的肽来预防或治疗皮肤疾病的方法。
本发明的另一个目的在于提供一种由SEQ ID NO：1、2、3或4的氨基酸序列组成的肽在改善皮肤状况中的用途。
本发明的另一个目的在于提供一种由SEQ ID NO：1或2的氨基酸序列组成的肽在预防或治疗皮肤疾病的用途。
【技术方案】
本发明涉及一种由SEQ ID NO：1、2、3或4的氨基酸序列组成的肽、包括所述肽的用于预防或治疗皮肤疾病的药物组合物、包括所述肽的用于改善皮肤状况的化妆品组合物、包括所述肽的用于改善皮肤状况的食品组合物、用所述肽预防或治疗皮肤疾病的方法以及所述肽的预防、治疗皮肤疾病或改善皮肤状况的用途。
皮肤皱纹部位的典型特征为抑制作为对构成真皮的细胞外基质蛋白(extracellular matrix protein，以下称为“ECM”)的胶原蛋白(collagen)、弹性蛋白(elastin)和纤连蛋白(fibronectin)水平。
为了表现出改善皮肤皱纹的效果，应显示出通过促进作为构成真皮的主要细胞的成纤维细胞的增殖和活性来增加ECM分子表达的效果。为了证实该肽的功效，进行了MTT测定、MAPK、AKT磷酸化水平测试(作为与细胞增殖有关的主要信号传导分子(signalingmolecules)，其活性形式为磷酸化形式)、胶原蛋白、弹性蛋白、纤连蛋白表达测试(通过RT-PCR确认mRNA水平和通过ELISA确认蛋白水平)，并证实了这些肽的积极作用。
另外，通过观察促进作为表皮组成细胞的角质细胞增殖以及增加HA、AQP3和SIRT1表达的效果，确认了该肽还具有通过增强屏障来抑制外部刺激的作用。
下面将更详细地描述本发明。
本发明一方面涉及一种由SEQ ID NO：1、2、3或4的氨基酸序列组成的肽。
所述肽可以是为了选择氨基酸序列的一些位点并增加其活性而诱导N-末端和/或C-末端修饰的。这些N-末端和/或C-末端修饰可以显着改善本发明中肽的稳定性，例如，可以增加在体内施用肽时的半衰期。
所述N端修饰可以为在肽的N-末端结合选自乙酰基(acetyl group)、芴基甲氧基羰基(fluoreonylmethoxycarbonyl group)、甲酰基(formyl group)、棕榈酰基(palmitoylgroup)、肉豆蔻基(myristyl group)、硬脂基(stearyl group)和聚乙二醇(polyethyleneglycol，PEG)的保护基的。
所述C-末端修饰可以为但不限于在肽的C-末端结合羟基(hydroxyl group，-OH)、氨基(amino group，-NH2)、叠氮基(azide，-NHNH2)等的。
所述保护基用于保护本发明的肽免受体内蛋白质切割酶的攻击。
本发明另一方面涉及一种用于预防或治疗皮肤疾病的药物组合物，其包括选自由SEQ ID NO：1或2的氨基酸序列组成的肽中的至少一种肽。
所述皮肤疾病可以为但不限于牛皮癣、特应性皮炎、非过敏性皮炎和皮肤干燥症。
所述药物组合物可以包括药学有效量的选自由SEQ ID NO：1或2的氨基酸序列组成的肽中的至少一种。
另外，所述药物组合物可以进一步包括药学上可接受的载体。
所述药学上可接受的载体通常用于制剂，并且包括但不限于乳糖、右旋糖、蔗糖、山梨糖醇、甘露醇、淀粉、阿拉伯胶、磷酸钙、藻酸盐、明胶、硅酸钙、微晶纤维素、聚乙烯吡咯烷酮、纤维素、水、糖浆、甲基纤维素、羟基苯甲酸甲酯(methyl hydroxybenzoate)、羟基苯甲酸丙酯(propyl hydroxybenzoate)、滑石、硬脂酸镁和矿物油。合适的药学上可接受的载体和制剂在《Remington's Pharmaceutical Sciences》(第19版，1995)中有详细描述。
除了所述成分以外，本发明的药物组合物可以进一步包括但不限于润滑剂、保湿剂、甜味剂、香味剂、乳化剂、悬浮剂、保存剂等。
所述药物组合物可以口服或非口服给药，优选非口服给药。就非口服给药而言，可以通过但不限于肌肉内注射、静脉内注射、皮下注射、腹膜内注射、局部给药、经皮给药等来进行。
所述药物组合物的每日剂量可以为但不限于0.0001μg(微克)至1000μg、0.001μg至1000μg、0.01至1000μg、0.1至1000μg或1.0μg至1000μg，并且可以根据诸如制剂方法、给药方式、患者的年龄、体重、性别、病理状况、食物、给药时间、给药途径、排泄速度和反应敏感性等因素以各种方式进行处方。
根据本领域技术人员可容易进行的方法，可以通过与药学上可接受的载体和/或赋形剂配制并以单位剂量形式或以装入多剂量容器中的方式来制备所述药物组合物。
所述剂型可以为在油或水性介质中的溶液、悬浮液或乳化液的形式，或者可以为提取剂、粉末剂、颗粒剂、片剂或胶囊剂的形式，并且可以进一步包括分散剂和/或稳定剂。
本发明另一方面涉及一种用于改善皮肤状况的食品组合物，其包括选自由SEQ IDNO：1、2、3或4的氨基酸序列组成的肽中的至少一种肽作为有效成分。
所述改善皮肤状况是指但不限于改善皱纹、再生皮肤、改善皮肤弹性、抑制皮肤老化、愈合伤口、改善痤疮或美白皮肤。
所述食品可以为各种食品、饮料、食品添加剂等。
作为所述食品组合物中所含的有效成分，肽的含量根据食品的形态、所需用途等适当地选择而没有特别限定，例如可以食品总重量的0.01重量％至15重量％添加，保健饮料组合物可以基于100ml的0.02g至10g的比例添加，优选以0.3g至1g的比例添加。
当所述食物为饮料时，除了以指定比例包括肽作为必要成分外，对液体成分没有特别限制，并且可以像普通饮料一样包括各种香味剂或天然碳水化合物作为附加成分。
所述天然碳水化合物为单糖，例如葡萄糖、果糖等的二糖，例如麦芽糖、蔗糖等及多糖，例如糊精、环糊精等的常规的糖及木糖醇、山梨糖醇、赤藓糖醇等的糖醇。
作为除上述调味剂之外的香味剂，可以有效地使用天然香味剂(奇异果甜蛋白)、甜叶菊提取物(例如莱鲍迪甙A、甘草甜素等)及合成香味剂(糖精、阿斯巴甜等)。所述天然碳水化合物的比例通常为每100ml本发明的组合物约1g至20g，优选为约5g至12g。
除上述之外，本发明的食品组合物可以包括各种营养剂、维生素、矿物质(电解质)、合成调味剂和天然调味剂等调味剂、着色剂和增味剂(奶酪、巧克力等)、果胶酸及其盐、海藻酸及其盐、有机酸、保护性胶体增稠剂、pH调节剂、稳定剂、防腐剂、甘油、酒精、碳酸饮料中使用的碳酸化剂等。
另外，本发明的食品组合物可以包括用于制备天然果汁和果汁饮料及蔬菜饮料的果肉。所述组分可以单独或组合使用。这些添加剂的比例不太重要，但通常选择在每100重量份本发明的组合物0重量份至约20重量份的范围内选择。
本发明另一方面涉及一种用于改善皮肤状况的化妆品组合物，其包括选自由SEQID NO：1、2、3或4的氨基酸序列组成的肽中的至少一种肽。
所述改善皮肤状况是指但不限于改善皱纹、再生皮肤、改善皮肤弹性、抑制皮肤老化、愈合伤口、改善痤疮或美白皮肤。
所述化妆品组合物可以包括但不限于(a)化妆品有效量(cosmeticallyeffective amount)的上述本发明的肽；和/或(b)化妆品可接受的载体。
本说明书所用的术语“化妆品有效量”是指足以实现上述改善本发明组合物的皮肤状况的功效的量。
所述化妆品组合物也可以制备成在本领域通常制备的任何剂型，例如溶液、悬浮液、乳浊液、糊剂、凝胶、霜剂、乳液、粉末、香皂、含表面活性剂清洁剂、油、粉末粉底、乳浊液粉底、蜡粉底及喷雾剂等，但不限于此。更详细地，可制备成柔肤化妆水、营养化妆水、营养霜、按摩霜、精华素、眼霜、洁面霜、洗面奶、卸妆水、面膜、喷雾剂或粉的剂型。
当本发明的化妆品剂型为糊剂、乳霜或凝胶时，可以使用动物性油、植物性油、蜡、石蜡、淀粉、胺黄树胶、纤维素衍生物、聚乙二醇、硅、膨润土、二氧化硅、滑石或氧化锌等作为载体成分。
当本发明的化妆品剂型为粉或喷雾剂时，可以使用乳糖、滑石、二氧化硅、氢氧化铝、硅酸钙或聚酰胺粉作为载体成分，尤其，当其为喷雾剂时，还可以包括氯氟烃、丙烷/丁烷或二甲醚等的推进剂。
当本发明的化妆品剂型为溶液或乳浊液时，使用溶剂、增溶剂或乳浊化剂作为载体成分，例如有水、乙醇、异丙醇、碳酸乙酯、乙酸乙酯、苯甲醇、苯甲酸苄酯、丙二醇、1，3-丁基乙二醇油、甘油脂肪酸酯、聚乙二醇或山梨糖醇的脂肪酸酯。
当本发明的化妆品剂型为悬浮液时，可以使用如水、乙醇或丙二醇等液体稀释剂、乙氧基化异硬脂醇、聚氧乙烯山梨醇酯及聚氧乙烯山梨糖醇酐酯等的悬浮剂、微晶纤维素、甲基氢氧化铝、膨润土、琼脂或胺黄树胶等。
当本发明的化妆品剂型为含表面活性剂清洁剂时，可以使用脂肪醇硫酸盐、脂肪醇醚硫酸盐、磺基琥珀酸单酯、羟乙基磺酸盐、咪唑啉衍生物、甲基牛磺酸盐、肌氨酸盐、脂肪酸酰胺醚硫酸盐、烷基酰胺甜菜碱、脂肪醇、脂肪酸甘油酯、脂肪酸二乙醇酰胺、植物性油、羊毛脂衍生物或乙氧基化甘油脂肪酸酯等作为载体成分。
本发明的化妆品组合物中包括的成分除了作为有效成分的肽和载体成分外，还可以包括化妆品组合物中常用的成分，例如氧化剂、稳定剂、增溶剂、维生素、颜料及香料等的常规助剂。
本说明书所用的术语“改善皮肤状况”是指对治疗、减轻或缓解由皮肤的内在或外在因素引起的皮肤损伤的过程或其效果的综合描述，例如可以解释为但不限于表现出减轻、改善皮肤中发生的炎症等的效果。
本发明另一方面涉及一种由SEQ ID NO：1、2、3或4的氨基酸序列组成的肽在改善皮肤状况中的用途。
所述改善皮肤状况是指但不限于改善皱纹、再生皮肤、改善皮肤弹性、抑制皮肤老化、愈合伤口、改善痤疮或美白皮肤。
本发明另一方面涉及一种由SEQ ID NO：1或2的氨基酸序列组成的肽在预防或治疗皮肤疾病的用途。
所述皮肤疾病可以为但不限于牛皮癣、特应性皮炎、非过敏性皮炎和皮肤干燥症。
由所述SEQ ID NO：1或2的氨基酸序列组成的肽与上述描述相同。
本说明书所用的术语“肽”是指通过肽键将氨基酸残基彼此结合而形成的线性分子。可以根据本领域已知的化学合成方法，特别是固相合成技术(solid-phase synthesistechniques；Merrifield，J.Amer.Chem.Soc.85:2149-54(1963)；Stewart，et al.,SolidPhase Peptide Synthesis,2nd.ed.,Pierce Chem.Co.：Rockford，111(1984))或液相合成技术(美国注册专利第5516891号)来制备本发明的肽。
本说明书所用的术语“稳定性”是指体内稳定性以及储存稳定性(例如，室温储存稳定性)。
本说明书所用的术语“药学有效量”是指足以实现上述肽的功效或活性的量。
【有益效果】
本发明涉及一种由SEQ ID NO：1、2、3或4的氨基酸序列组成的肽、包括所述肽的用于预防或治疗皮肤疾病的药物组合物、包括所述肽的用于改善皮肤状况的化妆品组合物、包括所述肽的用于改善皮肤状况的食品组合物、用所述肽预防或治疗皮肤疾病的方法以及所述肽的预防、治疗皮肤疾病或改善皮肤状况的用途。
【附图说明】
图1为显示根据本发明实施例促进肽的成纤维细胞增殖的结果的图表，所述肽由SEQ ID NO：1的氨基酸序列组成。
图2为显示根据本发明实施例促进肽的成纤维细胞增殖的结果的图表，所述肽由SEQ ID NO：2的氨基酸序列组成。
图3为显示根据本发明实施例促进肽的成纤维细胞增殖的结果的图表，所述肽由SEQ ID NO：3的氨基酸序列组成。
图4为显示根据本发明实施例促进肽的成纤维细胞增殖的结果的图表，所述肽由SEQ ID NO：4的氨基酸序列组成。
图5为显示根据本发明实施例评估促进肽的角质形成细胞增殖的结果的图表，所述肽由SEQ ID NO：1的氨基酸序列组成。
图6为显示根据本发明实施例评估促进肽的角质形成细胞增殖的结果的图表，所述肽由SEQ ID NO：2的氨基酸序列组成。
图7为显示根据本发明实施例评估促进肽的角质形成细胞增殖的结果的图表，所述肽由SEQ ID NO：3的氨基酸序列组成。
图8为显示根据本发明实施例评估促进肽的角质形成细胞增殖的结果的图表，所述肽由SEQ ID NO：4的氨基酸序列组成。
图9为显示根据本发明实施例测量肽的成纤维细胞中MAPK(去除AKT)的磷酸化水平的结果的照片，所述肽由SEQ ID NO：1的氨基酸序列组成。
图10为显示根据本发明实施例测量肽的成纤维细胞中MAPK(去除AKT)的磷酸化水平的结果的照片，所述肽由SEQ ID NO：2的氨基酸序列组成。
图11为显示根据本发明实施例测量肽的成纤维细胞中MAPK和AKT的磷酸化水平的结果的照片，所述肽由SEQ ID NO：3的氨基酸序列组成。
图12为显示根据本发明实施例测量肽的成纤维细胞中MAPK和AKT的磷酸化水平的结果的照片，所述肽由SEQ ID NO：4的氨基酸序列组成。
图13为显示根据本发明实施例测量肽的角质形成细胞中MAPK(去除AKT)的磷酸化水平的结果的照片，所述肽由SEQ ID NO：1的氨基酸序列组成。
图14为显示根据本发明实施例测量肽的角质形成细胞中MAPK(去除AKT)的磷酸化水平的结果的照片，所述肽由SEQ ID NO：2的氨基酸序列组成。
图15为显示根据本发明实施例的肽的胶原蛋白la、纤连蛋白和弹性蛋白RT-PCR结果的照片，所述肽由SEQ ID NO：1的氨基酸序列组成。
图16为显示根据本发明实施例的肽的胶原蛋白la、纤连蛋白和弹性蛋白RT-PCR结果的照片，所述肽由SEQ ID NO：2的氨基酸序列组成。
图17为显示根据本发明实施例的肽的胶原蛋白la、纤连蛋白和弹性蛋白RT-PCR结果的照片，所述肽由SEQ ID NO：3的氨基酸序列组成。
图18为显示根据本发明实施例的肽的胶原蛋白la、纤连蛋白和弹性蛋白RT-PCR结果的照片，所述肽由SEQ ID NO：4的氨基酸序列组成。
图19为显示根据本发明实施例的肽的水通道蛋白3(Aquaporin3，AQP3)RT-PCR结果的照片，所述肽由SEQ ID NO：1的氨基酸序列组成。
图20为显示根据本发明实施例的肽的SIRT1的RT-PCR结果的照片，所述肽由SEQID NO：1的氨基酸序列组成。
图21为显示根据本发明实施例的肽的水通道蛋白3(AQP3)RT-PCR结果的照片，所述肽由SEQ ID NO：2的氨基酸序列组成。
图22为显示根据本发明实施例的肽的胶原蛋白la表达量测量结果的照片，所述肽由SEQ ID NO：1的氨基酸序列组成。
图23为显示根据本发明实施例的肽的纤连蛋白表达量测量结果的照片，所述肽由SEQ ID NO：1的氨基酸序列组成。
图24为显示根据本发明实施例的肽的弹性蛋白表达量测量结果的照片，所述肽由SEQ ID NO：1的氨基酸序列组成。
图25为显示根据本发明实施例的肽的胶原蛋白la表达量测量结果的照片，所述肽由SEQ ID NO：2的氨基酸序列组成。
图26为显示根据本发明实施例的肽的纤连蛋白表达量测量结果的照片，所述肽由SEQ ID NO：2的氨基酸序列组成。
图27为显示根据本发明实施例的肽的弹性蛋白表达量测量结果的照片，所述肽由SEQ ID NO：2的氨基酸序列组成。
图28为显示根据本发明实施例的肽的前胶原1a ELISA结果的照片，所述肽由SEQID NO：1的氨基酸序列组成。
图29为显示根据本发明实施例的肽的前胶原1a ELISA结果的照片，所述肽由SEQID NO：2的氨基酸序列组成。
图30为显示根据本发明实施例的肽的前胶原1a ELISA结果的照片，所述肽由SEQID NO：3的氨基酸序列组成。
图31为显示根据本发明实施例的肽的前胶原1a ELISA结果的照片，所述肽由SEQID NO：4的氨基酸序列组成。
图32为显示根据本发明实施例的肽的HA ELISA结果的照片，所述肽由SEQ ID NO：2的氨基酸序列组成。
【最佳实施方式】
本发明涉及由SEQ ID NO：1、2、3或4的氨基酸序列组成的肽。
【具体实施方式】
下面，将通过以下实施例更详细地描述本发明。然而，这些实施例仅是为了描述本发明，而本发明的范围不限于这些实施例。
【合成例1：肽的合成】
将70g的氯三苯甲基氯树脂(Chloro trityl chloride resin，CTC树脂，Novabiochem Cat No.01-64-0021)添加到反应器中，向其中添加490ml的二氯甲烷(methylenechloride，MC)并搅拌3分钟。然后，除去溶液，向其中添加490ml的二甲基甲酰胺(DMF)并搅拌3分钟，然后再次除去溶剂。然后，将700ml的二氯甲烷(dichloromethane)溶液添加到反应器中，向其中添加200mmole的Fmoc-Tyr(tBu)-OH(Bachem，瑞士)和400mmole的二异丙基乙胺(DIEA)，搅拌使其充分溶解，并在搅拌下反应1小时。接下来，在洗涤后将甲醇和DIEA(2∶1)溶解于二氯甲烷(DCM)，反应10分钟，并用过量的DCM/DMF(1∶1)洗涤。然后，除去溶液，向其中添加490ml的二甲基甲酰胺(DMF)并搅拌3分钟，然后再次除去溶剂。将700ml的脱保护溶液(20％的哌啶(Piperidine)/DMF)加入到反应容器中，并在室温下搅拌10分钟以除去溶液。添加相同量的脱保护溶液并保持反应另外10分钟后，将溶液除去并每次3分钟用DMF洗涤2次、用MC洗涤1次、用DMF洗涤1次以制备Tyr(tBu)-CTC树脂(Resin)。
将700ml的DMF溶液添加到新的反应器中，添加200mmole的Fmoc-Arg(Pbf)-OH(Bachem，瑞士)、200mmole的HoBt和200mmole的HBTu，并搅拌使其充分溶解。将400mmole的DIEA分两次添加到反应器中，并搅拌至少5分钟直到所有固体溶解。将溶解的氨基酸混合溶液放置于具有脱保护的树脂的反应容器中，并在室温搅拌下反应1小时。除去反应液，并用DMF溶液搅拌3次5分钟后除去。取少量反应树脂，并使用Kaiser测试(茚三酮测试，Ninhydrin Test)检查反应程度。如上所述用脱保护溶液进行两次脱保护反应以制备Arg(Pbf)-Tyr(tBu)-CTC树脂。用DMF和MC充分洗涤后，再次进行Kaiser测试，并如上所述进行以下氨基酸附着实验。依据选择的氨基酸序列，以Fmoc-Gly-OH、Fmoc-Gly-OH、Fmoc-Gly-OH、Fmoc-Trp-OH和Fmoc-Lys(Boc)-OH的顺序进行链反应。将Fmoc-保护基每次10分钟用脱保护溶液反应两次，然后充分洗涤并去除。将肽基树脂分别用DMF、MC和甲醇洗涤3次，并通过缓慢通入氮气来进行干燥，在P2O5真空减压下使其完全干燥后，添加1900ml的脱漏溶液[三氟乙酸(Trifluroacetic acid)81.5％、蒸馏水5.0％、苯甲硫醚(Thioanisole)5.0％、苯酚(Phenol)5.0％、乙二硫醇(Ethanedithiol，EDT)2.5％、三异丙基硅烷(Triisopropylsilane，TIS)1.0％]，并在室温下摇动2小时维持反应。滤出树脂，并用少量TFA溶液洗涤树脂，然后与母液合并。向2090ml的合并母液中添加冷乙醚以诱导沉淀，然后通过离心分离来收集沉淀物，并再次用冷乙醚洗涤两次。除去母液并在氮气下充分干燥以在纯化之前合成由SEQ ID NO：1组成的肽79.8g(收率：97.0％)。使用分子量测定仪测量分子量，获得分子量822.9(理论值：822.9)。
还以与所述相同的方法合成由SEQ ID NO：2，SEQ ID NO：3或SEQ ID NO：4的氨基酸序列组成的肽。
【表1】
【实施例1：促进成纤维细胞增殖的评价】
将小鼠成纤维细胞NIH3T3以5x103细胞/孔的密度接种于96孔板并培养过夜。然后，更换为含0.05％血清培养基(serum-containing media)后，将作为阳性对照组的100nM碱性成纤维细胞生长因子(bFGF)和由SEQ ID NO：1、2、3或4的氨基酸序列组成的肽处理10μM或50μM并培养3天，处理4mg/ml的MTT溶液并反应4小时。接下来，通过二甲基亚砜(dimethyl sulfoxide，DMSO)处理将产生的甲臜(formazan)溶解后，使用微板读数器(microplate reader)测量560nm处的吸光度，其结果如图1至图4和表2所示。
【表2：成纤维细胞增殖(％)】
从图1至图4和表2可以看出，确认了促进由SEQ ID NO：1、SEQ ID NO：2、SEQ IDNO：3或SEQ ID NO：4的氨基酸序列组成的肽的成纤维细胞增殖的功效。
【实施例2：促进角质形成细胞增殖的评价】
将人角质形成细胞HaCaT以3x105细胞/孔的密度接种于6孔板并培养过夜。然后，更换为含0.05％血清培养基(serum-containing media)后，将作为阳性对照组的10nM表皮生长因子(EGF)和由SEQ ID NO：1、2、3或4的氨基酸序列组成的肽处理10μM或50μM并培养3天，处理4mg/ml的MTT溶液并反应4小时。接下来，通过二甲基亚砜(dimethyl sulfoxide，DMSO)处理将产生的甲臜(formazan)溶解后，使用微板读数器(microplate reader)测量560nm处的吸光度，其结果如图5至图8和表3所示。
【表3：角质形成细胞增殖(％)】
【实施例3：MAPK和AKT的磷酸化水平的测量】
【3-1、成纤维细胞】
将小鼠成纤维细胞NIH3T3以5x103细胞/孔的密度接种于6孔板并培养过夜。然后，更换为含0.05％FBS培养基(FBS-containing media)后，将阳性对照组100nM bFGF和由SEQID NO：1、2、3或4的氨基酸序列组成的肽处理10μM或50μM并培养30分钟，通过回收细胞来准备细胞裂解物(Cell lysate)。接下来，通过使用P-MAPK(p-Erk、p-JNK、p-p38)、p-Akt或肌动蛋白抗体(santacruz biotechnology，美国)来进行免疫印迹法(western blotting)以比较磷酸化模式，其结果如图9至图12所示。
如图9至图12所示，确认了由SEQ ID NO：1、2、3或4的氨基酸序列组成的肽显示出通过激活作为与成纤维细胞增殖有关的信号因子的MAPK(ERK、p38、JNK)和AKT来促进增殖的功效。
【3-2、角质形成细胞】
将人角质形成细胞HaCaT以3x105细胞/孔的密度接种于6孔板并培养过夜。然后，更换为含0.05％FBS培养基(FBS-containing media)后，将阳性对照组10nM EGF和由SEQID NO：1或2的氨基酸序列组成的肽处理10μM或50μM并培养30分钟，通过回收细胞来准备细胞裂解物(Cell lysate)。接下来，通过使用P-MAPK(p-Erk、p-JNK、p-p38)、p-Akt抗体(santacruz biotechnology，美国)来进行免疫印迹法(western blotting)以比较磷酸化模式，其结果如图13和图14所示。
如图13和图14所示，确认了由SEQ ID NO：1或2的氨基酸序列组成的肽显示出通过激活作为与人角质形成细胞增殖有关的信号因子的ERK和p38来促进增殖的功效。
【实施例4：胶原1a、纤连蛋白和弹性蛋白RT-PCR】
将小鼠成纤维细胞NIH3T3以5x103细胞/孔的密度接种于6孔板并培养过夜。然后，更换为含0.05％FBS培养基并培养4小时，将作为阳性对照组的100nM胰岛素样生长因子(IGF)-1和由SEQ ID NO：1、2、3或4的氨基酸序列组成的肽处理10μM或50μM并培养24小时，通过回收细胞来分离RNA。定量RNA后，使用cDNA合成试剂盒(Intron，韩国)合成cDNA，并通过使用PCR预混合液(Intron，韩国)和下表4的胶原蛋白1a(collagen 1a)、纤连蛋白(fibronectin)、弹性蛋白(elastin)、甘油醛-3-磷酸脱氢酶(GAPDH)的各自引物来进行PCR。接下来，通过5％琼脂糖凝胶上的电泳来比较在每种肽处理条件下所述生长因子的mRNA表达水平，其结果如图15至图18所示。
【表4】
SEQ ID NO： 引物 序列(5'-3')
5 胶原蛋白1a_F CACCCTCAAGAGCCTGAGTC
6 胶原蛋白1a_R AGACGGCTGAGTAGGGAACA
7 纤连蛋白_f CCAGGAACCGAGTACACCAT
8 纤连蛋白_R ATACCCAGGTTGGGTGATGA
9 弹性蛋白_F GGACCCCTGACTCGCGACCT
10 弹性蛋白_R GGGGAGGTGGGACTGCCCAA
11 甘油醛3-磷酸脱氢酶(GAPDH)_F GGTGTGAACGGATTTGGCCGTATTG
12 甘油醛3-磷酸脱氢酶(GAPDH)_R CCGTTGAATTTGCCGTGAGTGGAGT
如在图15至图18中可见，确认了由SEQ ID NO：1、2、3或4的氨基酸序列组成的肽显示出通过促进成纤维细胞活性来增加作为ECM组分的胶原、纤连蛋白、弹性蛋白mRNA表达的效果。
【实施例5：水通道蛋白3(Aquaporin3，AQP3)和SIRT1 RT-PCR】
将人角质形成细胞HaCaT以3x105细胞/孔的密度接种于6孔板并培养过夜。然后，更换为含0.05％FBS培养基并培养4小时，将阳性对照组100nM EGF和由SEQ ID NO：1或2的氨基酸序列组成的肽处理10μM和50μM并培养24小时，通过回收细胞来分离RNA。定量RNA后，使用cDNA合成试剂盒(Intron，韩国)合成cDNA，并通过使用PCR预混合液(Intron，韩国)和下表5的AQP3、SIRT1、GAPDH的各自引物来进行PCR。接下来，通过5％琼脂糖凝胶上的电泳来比较在每种肽处理条件下所述生长因子的mRNA表达水平，其结果如图19至图21所示。
【表5】
SEQ ID NO： 引物 序列(5'-3')
13 水通道蛋白3(AQP3)_F CCTTCTTGGGTGCTGGAATA
14 水通道蛋白3(AQP3)_R ACACGATAAGGGAGGCTCTG
15 SIRT1_F TCAGTGGCTGGAACAGTGAG
16 SIRT1_R TCTGGCATGTCCCACTATCA
如在图19至图21中可见，确认了由SEQ ID NO：1或2的氨基酸序列组成的肽显示出通过促进角质形成细胞活性来增加作为与皮肤屏障增强有关的蛋白质的AQP3表达的效果。
【实施例6：胶原1a、纤连蛋白和弹性蛋白表达量的测量】
将小鼠成纤维细胞NIH3T3以5x103细胞/孔的密度接种于6孔板并培养过夜。然后，更换为无血清培养基(Serum-free media)后，处理阳性对照组100nM bFGF和由SEQ ID NO：1或2的氨基酸序列组成的肽10μM或50μM并培养24小时，用4％多聚甲醛(paraformaldehyde)固定30分钟。接下来，洗涤3次后，与0.5％TritonX-100反应15分钟，再次洗涤3次。然后，在3％BSA封闭(blocking)1小时，并且将针对胶原蛋白1a、纤连蛋白和弹性蛋白的一抗(1：100)在4℃反应过夜。随后，将二抗(1∶500)在室温反应2小时，然后用DAPI染色法(DAPI staining)染色并用荧光显微镜(Fluorescent microscope)观察，其结果如图22至图27所示。
如在图22至图27中可见，确认了由SEQ ID NO：1或2的氨基酸序列组成的肽显示出通过促进成纤维细胞活性来增加作为ECM组分的胶原、纤连蛋白蛋白、弹性蛋白表达的效果。
【实施例7：前胶原1a ELISA】
将小鼠成纤维细胞NIH3T3以5x103细胞/孔的密度接种于6孔板并培养过夜。然后，更换为含0.05％FBS培养基并培养4小时，处理阳性对照组100nM IGF-1和由SEQ ID NO：1、2、3或4的氨基酸序列组成的肽，培养72小时并回收培养基。通过使用前胶原la ELISA试剂盒(Usbiological lifescience，美国)来测量培养基中的含量，其结果如图28至图31和表6所示。
【表6：前胶原1a表达(％)】
如在图28至图31和表6中可见，当处理由SEQ ID NO：1、2、3或4的氨基酸序列组成的肽时，确认了在成纤维细胞中前胶原1a蛋白的表达增加。
【实施例9：HA ELISA】
将人角质形成细胞HaCaT以3x105细胞/孔的密度接种于6孔板并培养过夜。更换为含0.05％FBS培养基并培养4小时，处理阳性对照组100nM IGF-1和由SEQ ID NO：2的氨基酸序列组成的肽，培养72小时并回收培养基。通过使用HA ELISA试剂盒(Echelon，美国)来测量培养基中的含量，其结果如图32和表7所示。
【表7：HA表达(ng/ml)】
如在图32至表7中可见，确认了由SEQ ID NO：2的氨基酸序列组成的肽显示出通过促进角质形成细胞活性来增加作为与皮肤屏障增强有关的蛋白质的HA的表达的效果。
【工业实用性】
本发明涉及一种由SEQ ID NO：1、2、3或4的氨基酸序列组成的肽、包括所述肽的用于预防或治疗皮肤疾病的药物组合物、包括所述肽的用于改善皮肤状况的化妆品组合物、包括所述肽的用于改善皮肤状况的食品组合物、用所述肽预防或治疗皮肤疾病的方法以及所述肽的预防、治疗皮肤疾病或改善皮肤状况的用途。
【本说明书还包括下列内容】
1.具有改善皮肤状况活性的肽，其由SEQ ID NO：1、2、3或4的氨基酸序列组成。
2.根据实施方式1所述的肽，其中所述改善皮肤状况是指改善皱纹、再生皮肤、改善皮肤弹性、抑制皮肤老化、愈合伤口、改善痤疮或美白皮肤。
3.用于改善皮肤状况的化妆品组合物，其包括选自由SEQ ID NO：1的氨基酸序列组成的肽、由SEQ ID NO：2的氨基酸序列组成的肽、由SEQ ID NO：3的氨基酸序列组成的肽以及由SEQ ID NO：4的氨基酸序列组成的肽中的至少一种肽。
4.根据实施方式3所述的化妆品组合物，其中所述改善皮肤状况是指改善皱纹、再生皮肤、改善皮肤弹性、抑制皮肤老化、愈合伤口、改善痤疮或美白皮肤。
5.用于预防或治疗皮肤疾病的药物组合物，其包括选自由SEQ ID NO：1的氨基酸序列组成的肽和由SEQ ID NO：2的氨基酸序列组成的肽中的至少一种。
6.根据实施方式5所述的药物组合物，其中所述皮肤疾病是指牛皮癣、特应性皮炎、非过敏性皮炎和皮肤干燥症。
7.用于改善皮肤状况的食品组合物，其包括选自由SEQ ID NO：1的氨基酸序列组成的肽、由SEQ ID NO：2的氨基酸序列组成的肽、由SEQ ID NO：3的氨基酸序列组成的肽以及由SEQ ID NO：4的氨基酸序列组成的肽中的至少一种肽。
8.根据实施方式7所述的食品组合物，其中所述改善皮肤状况是指改善皱纹、再生皮肤、改善皮肤弹性、抑制皮肤老化、愈合伤口、改善痤疮或美白皮肤。

Claims (9)

1.具有改善皮肤状况活性的肽，其由SEQ ID NO：3的氨基酸序列组成。
2.根据权利要求1所述的肽，其中所述改善皮肤状况是改善皱纹、再生皮肤、改善皮肤弹性、抑制皮肤老化、愈合伤口、改善痤疮或美白皮肤。
3.用于改善皮肤状况的化妆品组合物，其包括由SEQ ID NO：3的氨基酸序列组成的肽。
4.根据权利要求3所述的化妆品组合物，其中所述改善皮肤状况是改善皱纹、再生皮肤、改善皮肤弹性、抑制皮肤老化、愈合伤口、改善痤疮或美白皮肤。
5.用于预防或治疗皮肤疾病的药物组合物，其包括由SEQ ID NO：3的氨基酸序列组成的肽。
6.根据权利要求5所述的药物组合物，其中所述皮肤疾病是牛皮癣、特应性皮炎、非过敏性皮炎和皮肤干燥症。
7.由SEQ ID NO：3的氨基酸序列组成的肽在制备用于改善皮肤状况的组合物中的用途，其中所述改善皮肤状况是改善皱纹、再生皮肤、改善皮肤弹性、抑制皮肤老化、愈合伤口、改善痤疮或美白皮肤。
8.根据权利要求7所述的用途，其中所述组合物是化妆品组合物。
9.由SEQ ID NO：3的氨基酸序列组成的肽在制备用于预防或治疗皮肤疾病的药物组合物中的用途，其中所述皮肤疾病是牛皮癣、特应性皮炎、非过敏性皮炎和皮肤干燥症。
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