CN117159542A - Jib-04在制备治疗肺泡蛋白沉积症药物中的应用 - Google Patents
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Abstract
JIB‑04在制备治疗肺泡蛋白沉积症药物中的应用，涉及生物医药技术领域。基于巨噬细胞中menin通过H3K36m3促进GM‑CSF转录表达、并维持肺泡巨噬细胞活化和肺泡表面活性剂稳态的表观遗传学机制，证明小分子抑制剂JIB‑04靶向提高巨噬细胞中H3K36m3修饰和GM‑CSF表达治疗PAP的临床应用前景。JIB‑04可有效恢复Men1缺失引起的染色质H3K36m3修饰水平及GM‑CSF转录，并恢复受损巨噬细胞的分化及功能。为JIB‑04应用于临床PAP的靶向治疗提供重要的理论和数据支持。
Description
技术领域
本发明涉及生物医药技术领域，尤其是涉及JIB-04在制备治疗肺泡蛋白沉积症药物中的应用。
背景技术
肺泡表面活性剂是覆盖在肺泡壁上的液体膜，其主要功能是在肺脏吸气过程中降低肺泡的表面张力，呼气过程中阻止肺泡萎陷，维持肺泡的正常结构及功能；其主要化学成分是来自于肺泡2型上皮细胞(Alveolar Type 2Epithelial Cell，AT2)分泌的磷脂(80％)、胆固醇(10％)和表面活性蛋白(10％)。肺泡表面活性剂稳态主要依赖于AT2细胞表面活性剂的合成、分泌、循环利用、分解代谢与肺泡巨噬细胞对表面活性剂的吞噬清除之间的平衡来维持。GM-CSF(CSF2)是一种糖蛋白细胞因子，与巨噬细胞表面的受体CSF2RA和CSF2RB结合并激活酪氨酸蛋白激酶JAK2，进而激活STAT5、PU.1和PPARγ等信号通路，对巨噬细胞成熟分化、吞噬功能等正常生物学功能至关重要。GM-CSF自身抗体的产生或者GM-CSF受体CSF2RA/CSF2RB的失活性突变会造成肺泡巨噬细胞对肺泡表面活性剂的吞噬清除功能障碍，导致肺泡表面活性剂稳态紊乱，在肺泡腔内磷脂、胆固醇和表面活性蛋白等大量代谢产物沉积，导致肺泡蛋白沉积症(Pulmonary Alveolar Proteinosis，PAP)。
肺泡蛋白沉积症/PAP是一类较为罕见的间质性肺疾病(Interstitial LungDiseases，ILDs)，其主要临床特征是肺泡腔内积聚大量表面活性物质导致患者隐匿发病的进行性呼吸困难、低氧性呼吸衰竭、继发性感染等。目前，根据PAP的发病机制、临床表现、诊断和治疗方法将PAP分为三个类型：1.原发性(Primary)；2.继发性(Secondary)；3.先天性(Congenital)，其中原发性PAP又分为自身免疫性(Autoimmune)和遗传性(Hereditary)。PAP发病的两个机制是肺泡表面活性剂的产生增加和肺泡巨噬细胞的功能下降导致的清除障碍。细胞因子GM-CSF及其激活的肺泡巨噬细胞对肺泡表面活性剂稳态、肺泡的稳定性、肺部正常功能的发挥具有重要作用(Pulmonary alveolar proteinosis.Nat Rev DisPrimers,2019Mar 7；5(1):16)。
PAP的临床治疗目标是减缓症状，提高氧合功能和患者生活质量。全肺灌洗是目前PAP常用的治疗手段，但此方法尚无国际标准指导操作，需要重复治疗，而且灌洗过程中需要全麻，造成患者不适和较重的经济负担，属于治标不治本的治疗方案(Long-termdurable benefit after whole lung lavage in pulmonary alveolar proteinosis.TheEuropean respiratory journal,2004,23:526-531)。GM-CSF替代治疗的疗效可观，总体反应率为43％，主要给药途径是雾化吸入和皮下注射(Inhaled GM-CSF for PulmonaryAlveolar Proteinosis.N Engl J Med,2019Sep 5；381(10):923-932)。靶向清除GM-CSF抗体的治疗主要有血浆置换和利妥昔单抗(Rituximab)，该策略临床试验显示治疗效果有限，而且给药方式复杂(Rituximab therapy in pulmonary alveolar proteinosis improvesalveolar macrophage lipid homeostasis.Respiratory research,2012Jun14；13(1):46)。靶向肺泡巨噬细胞CSF2-PU.1-PPARγ-ABCG1通路的PPARγ激动剂等尚处于临床前研究阶段。目前临床尚缺乏基于发病机制的PAP治疗靶向小分子干预药物。
JIB-04(CAS No.199596-05-9，Jumonji组蛋白去甲基酶广谱小分子抑制剂)可以在体外生化水平、肿瘤细胞和小鼠荷瘤模型中抑制酶活性，抑制非小细胞肺癌、乳腺癌细胞体外和体内的增殖，最终降低小鼠皮下荷瘤负担，延长荷瘤小鼠生存期。mRNA(信使RNA)高通量测序(RNA-seq)发现，与病人来源的正常组织相比，肿瘤组织中JIB-04调控靶基因表达更明显，即JIB-04的肿瘤靶向性强，展现出其在人类肿瘤治疗领域的应用前景(A smallmolecule modulates Jumonji histone demethylase activity and selectivelyinhibits cancer growth.Nat Commun,2013；4:2035)。
发明内容
本发明的目的在于提供JIB-04在制备治疗肺泡蛋白沉积症药物中的应用。
JIB-04处理野生型(Men1f/f)和Men1敲除(Men1ΔM/ΔM)骨髓来源巨噬细胞/BMDM和肺泡巨噬细胞/AM，通过RT-PCR和Western Blotting方法证明JIB-04可以靶向性的恢复Men1缺失导致的H3K36m3修饰水平的下调，并显著上调GM-CSF的表达。利用流式细胞术和胆固醇含量检测证明，小分子抑制剂JIB-04可以显著恢复Men1基因缺失导致的巨噬细胞分化和胆固醇清除障碍。
因此，JIB-04可在制备治疗肺泡蛋白沉积症药物中应用。JIB-04可有效恢复Men1缺失引起的染色质H3K36m3修饰水平及GM-CSF转录，并恢复受损巨噬细胞的分化及功能。JIB-04展现出其在巨噬细胞分化及功能障碍相关疾病如PAP中的良好应用前景，该方法治疗PAP具有分子机制明确、特异性强和简单高效等优点。
本发明基于巨噬细胞中menin通过H3K36m3促进GM-CSF转录表达、并维持肺泡巨噬细胞活化和肺泡表面活性剂稳态的表观遗传学机制，证明小分子抑制剂JIB-04靶向提高巨噬细胞中H3K36m3修饰和GM-CSF表达治疗PAP的临床应用前景。
与现有技术相比，本发明的优点在于：
细胞因子GM-CSF表达缺陷将诱发肺泡巨噬细胞对肺泡表面活性剂的吞噬清除功能障碍，导致肺泡腔内大量肺泡表面活性剂沉积，发生肺泡蛋白沉积症/PAP。本发明的研究基础是我们发现的menin调控的H3K36m3组蛋白修饰是调控GM-CSF转录及维持肺部巨噬细胞的分化、胆固醇清除功能和肺泡表面活性剂稳态的关键表观遗传学机制。在此基础上，本发明证明小分子抑制剂JIB-04可以靶向恢复Men1缺失引起的巨噬细胞H3K36m3修饰及GM-CSF表达下降、分化和胆固醇清除功能障碍，展现出治疗PAP的良好效果。本发明为JIB-04应用于临床PAP的靶向治疗提供重要的理论和数据支持。
附图说明
图1为Men1缺失诱发肺泡蛋白沉积症。其中，A.10月龄野生型(Men1f/f)和Men1敲除(Men1△M/△M)小鼠肺部Micro-CT检测，横断面(Axial)、冠状面(Coronal)、矢状面(Sagittal)；B.10月龄Men1f/f和Men1△M/△M小鼠肺部组织大体表型和病理学检测，苏木素伊红(HE)、过碘酸-雪夫(PAS)、肺泡表面活性蛋白A/B/C(SP-A/B/C)；C.2、4、12个月收集Men1f /f和Men1△M/△M小鼠肺泡灌洗液(BALF)，肺泡灌洗液大体表型和蛋白浓度测定。
图2为Men1缺失导致巨噬细胞胆固醇清除障碍。其中，A.Men1f/f和Men1△M/△M骨髓来源巨噬细胞/BMDM胆固醇(Cholesterol)含量检测；B.Men1f/f和Men1△M/△M肺泡巨噬细胞/AM胆固醇含量检测。
图3为Men1缺失通过下调GM-CSF转录表达抑制巨噬细胞的成熟分化。其中，A.Men1f/f和Men1△M/△M腹腔巨噬细胞(Peritoneal Macrophage，PM)进行转录组高通量测序/RNA-Seq，筛选Men1下游靶基因；B.RT-PCR检测Men1f/f和Men1△M/△M肺泡巨噬细胞/AM中GM-CSF的表达量；C.RT-PCR检测Men1f/f和Men1△M/△M骨髓来源巨噬细胞/BMDM中GM-CSF的表达量；D.Men1f/f和Men1△M/△M BMDM分别由M-GSF和GM-CSF诱导分化成巨噬细胞，流式细胞术检测成熟分化的巨噬细胞(CD11b+)数目。
图4为Men1通过组蛋白H3K36m3修饰促进GM-CSF的转录表达。其中，A.GM-CSF基因启动子区域染色质免疫共沉淀ChIP引物位置示意图；B.ChIP检测Men1f/f和Men1△M/△M BMDM中GM-CSF基因启动子区域menin的结合；C.ChIP检测Men1f/f和Men1△M/△M BMDM中GM-CSF基因启动子区域H3K36m3修饰水平；D.ChIP检测Men1f/f和Men1△M/△M BMDM中GM-CSF基因启动子区域SETD2的结合。
图5为SETD2通过H3K36m3促进GM-CSF的转录表达。其中，A.RNA干扰(RNAi)BMDM中Setd2基因的表达，蛋白质印记(Western Blotting)检测SETD2干扰效果、H3K36m3、GM-CSF、menin和组蛋白H3的表达量；B.不同浓度SETD2抑制剂/SNF处理AM，RT-PCR检测GM-CSF的表达量；C.不同浓度SETD2抑制剂/SNF处理BMDM，RT-PCR检测GM-CSF的表达量。
图6为H3K36m3激动剂JIB-04恢复GM-CSF的转录表达。其中，A.不同浓度JIB-04处理Men1f/f和Men1△M/△M AM，RT-PCR检测GM-CSF的表达量；B.不同浓度JIB-04处理Men1f/f和Men1△M/△M BMDM，RT-PCR检测GM-CSF的表达量。
图7为H3K36m3激动剂JIB-04恢复H3K36m3修饰和GM-CSF的蛋白表达。不同浓度JIB-04处理Men1f/f和Men1△M/△M BMDM，蛋白质印记检测H3K36m3、GM-CSF、menin和β-actin的表达量。
图8为H3K36m3激动剂JIB-04恢复巨噬细胞成熟分化和胆固醇清除能力。其中，A.JIB-04处理Men1f/f和Men1△M/△M BMDM，流式细胞术检测成熟分化的巨噬细胞(CD11b+)数目；B.JIB-04处理Men1f/f和Men1△M/△M BMDM，检测胆固醇含量。
具体实施方式
以下实施例将结合附图对本发明作进一步的说明。
髓系细胞Men1基因缺失导致组蛋白甲基转移酶SETD2(目前报道的H3K36m3唯一修饰酶)蛋白稳定性降低、抑制其染色质定向招募，从而导致染色质特定位点的H3K36m3修饰降低，抑制GM-CSF转录，最终引起巨噬细胞发育及其功能障碍，导致小鼠严重的自发性PAP发病。H3K36m3激动剂JIB-04可有效恢复Men1缺失引起的染色质H3K36m3修饰水平及GM-CSF转录，并恢复受损巨噬细胞的分化及功能。JIB-04展现出其在巨噬细胞分化及功能障碍相关疾病如PAP中的良好应用前景，该方法治疗PAP具有分子机制明确、特异性强和简单高效等优点。
本发明前期工作基础：⑴利用小鼠影像学计算机断层扫描Micro-CT(ComputedTomography)、组织病理学染色和肺泡灌洗液监测等方法证明髓系细胞Men1基因敲除可以诱发小鼠自发性肺泡蛋白沉积症/PAP(图1)；⑵分离骨髓来源巨噬细胞(Bone MarrowDerived Macrophage，BMDM)和肺泡巨噬细胞(Alveolar Macrophage，AM)，通过胆固醇含量检测分析发现，Men1基因缺失降低巨噬细胞的胆固醇清除能力，导致细胞内胆固醇沉积(图2)；⑶mRNA(信使RNA)高通量测序(RNA-seq)筛选到巨噬细胞中menin下游的关键靶基因GM-CSF，并通过逆转录PCR(Reverse Transcription-Polymerase Chain Reaction，RT-PCR)、GM-CSF回复(Rescue)实验和流式细胞术，证明Men1基因通过GM-CSF自分泌作用调控巨噬细胞的成熟分化(图3)；利用染色质免疫共沉淀(Chromatin Immunoprecipitation，ChIP)、SETD2 RNA干扰(RNAi)、蛋白质印记(Western Blotting)和RT-PCR等实验证实menin通过组蛋白甲基转移酶SETD2修饰的H3K36m3调控GM-CSF基因的转录表达(图4和5)；
本发明利用文献报道的Jumonji组蛋白去甲基酶(Jumonji histonedemethylase)广谱小分子抑制剂—JIB-04处理野生型(Men1f/f)和Men1敲除(Men1ΔM/ΔM)骨髓来源巨噬细胞/BMDM和肺泡巨噬细胞/AM，通过RT-PCR和Western Blotting方法证明JIB-04可以靶向性的恢复Men1缺失导致的H3K36m3修饰水平的下调，并显著上调GM-CSF的表达(图6和7)。利用流式细胞术和胆固醇含量检测证明，小分子抑制剂JIB-04可以显著恢复Men1基因缺失导致的巨噬细胞分化和胆固醇清除障碍，展现出治疗肺泡蛋白沉积症的良好效果(图8)。
1.Men1缺失诱发肺泡蛋白沉积症
10个月龄野生型(Men1f/f)和髓系细胞Men1敲除(Men1△M/△M)小鼠肺部计算机断层扫描(Micro-CT)检测发现，Men1敲除组影像学异常，出现人类肺泡蛋白沉积症/PAP类似的磨玻璃影等影像学特征(图1中的图A)。小鼠群体集中处死收样，解剖发现对照组肺部大体正常，Men1敲除组18/31(58％)出现明显异常，异常组织为肉眼可见肺部实变(图1中的图B)。肺部病理学检测发现病变肺组织呈现大范围弥漫性实质性病变，肺泡腔内积聚大量过碘酸-雪夫/PAS染色阳性表面活性物质；免疫组织化学(Immunohistochemistry，IHC)结果显示肺部异常组织区域肺泡表面活性蛋白A/B/C(SP-A/B/C)大量沉积(图1中的图B)。第2、4、12个月分别收取小鼠肺泡灌洗液/BALF进行肉眼观测和蛋白浓度测定，结果显示，随着小鼠月龄增长，Men1敲除导致BALF蛋白含量增高严重，第12个月(12M)小鼠BALF呈现出临床肺泡蛋白沉积症/PAP患者BALF特征性奶白色(图1中的图C)。综合上述实验证据，由两位独立病理学专家诊断Men1敲除小鼠肺部异常为泡蛋白沉积症/PAP。
2.Men1缺失导致巨噬细胞胆固醇清除障碍
原代分离野生型Men1f/f和Men1△M/△M骨髓来源巨噬细胞/BMDM(M-CSF诱导成熟分化)和肺泡巨噬细胞/AM，进行胆固醇(Cholesterol)含量检测。结果显示，Men1敲除明显上调巨噬细胞中总胆固醇、游离胆固醇和酯化胆固醇含量，提示Men1敲除导致肺泡表面活性剂稳态紊乱，诱发小鼠肺泡蛋白沉积症/PAP(图2中的图A和B)。
3.Men1缺失通过下调GM-CSF转录表达抑制巨噬细胞的成熟分化
分离野生型Men1f/f和Men1△M/△M小鼠腹腔巨噬细胞(Peritoneal Macrophage，PM)，进行转录组高通量测序/RNA-Seq，筛选巨噬细胞中Men1基因的下游靶基因。筛选结果显示，Men1敲除显著降低细胞因子GM-CSF(GM-CSF基因)转录(图3中的图A)。BMDM(M-CSF诱导成熟分化)和AM RT-PCR结果进一步验证了Men1对GM-CSF的正性转录调控(图3中的图B和C)。BMDM经M-CSF或GM-CSF诱导成熟分化，流式细胞术分析发现，Men1敲除显著抑制M-CSF诱导成熟分化的巨噬细胞数量(CD11b+)；外源的GM-CSF可以恢复Men1敲除导致的BMDM成熟分化障碍，提示Men1敲除通过降低巨噬细胞自分泌的GM-CSF抑制巨噬细胞的成熟分化(图3中的图D)。
4.Men1通过组蛋白H3K36m3修饰促进GM-CSF的转录表达
在GM-CSF基因启动子区域设计染色质免疫共沉淀/ChIP引物(图4中的图A)，Men1f /f和Men1△M/△M BMDM细胞ChIP检测发现：menin明显结合在GM-CSF基因启动子区域，Men1敲除显著降低GM-CSF基因启动子区域menin的结合和H3K36m3修饰水平，Men1敲除也显著减弱组蛋白甲基转移酶SETD2(H3K36m3唯一修饰酶)的结合(图4中的图B-D)。
5.SETD2通过H3K36m3促进GM-CSF的转录表达
BMDM转染SETD2 SiRNA(si-Setd2)，蛋白质印记检测结果显示，SETD2干扰显著降低H3K36m3修饰水平和GM-CSF蛋白水平表达(图5中的图A)；SETD2甲基转移酶的抑制剂—SNF(CAS No.58944-73-3)成浓度梯度依赖性的方式抑制肺泡巨噬细胞/AM和BMDM中GM-CSF的转录表达量(图5中的图B和C)。上述结果提示SETD2通过组蛋白H3K36m3修饰促进GM-CSF的转录表达。
6.H3K36m3激动剂JIB-04恢复GM-CSF的转录表达
JIB-04(CAS No.199596-05-9)处理Men1f/f和Men1△M/△M AM和BMDM(M-CSF诱导成熟分化)，RT-PCR检测结果显示，JIB-04剂量依赖性上调野生型细胞中GM-CSF的转录表达，显著恢复Men1敲除组细胞中GM-CSF的转录表达(图6中的图A和B)。
7.H3K36m3激动剂JIB-04恢复H3K36m3修饰和GM-CSF的蛋白表达
JIB-04处理Men1f/f和Men1△M/△M BMDM(M-CSF诱导成熟分化)，蛋白质印记结果显示，JIB-04剂量依赖性上调H3K36m3修饰水平和GM-CSF的蛋白表达，可完全恢复Men1缺失引起的H3K36m3修饰和GM-CSF表达下降(图7)。
8.H3K36m3激动剂JIB-04恢复巨噬细胞成熟分化和胆固醇清除能力
JIB-04处理Men1f/f和Men1△M/△M BMDM(M-CSF诱导成熟分化)，流式细胞术分析发现，JIB-04可以恢复Men1敲除导致的巨噬细胞成熟分化障碍(CD11b+阳性细胞数目)(图8中的图A)。胆固醇(Cholesterol)含量检测结果显示，JIB-04能够恢复Men1敲除导致的巨噬细胞胆固醇清除能力缺陷，总胆固醇、游离胆固醇和酯化胆固醇含量显著降低(图8中的图B)。上述结果提示JIB-04具有提高巨噬细胞正常分化、增强巨噬细胞清除肺泡表面活性剂、维持肺泡表面活性剂稳态的能力，是潜在的治疗肺泡蛋白沉积症/PAP的靶向药物。
本发明证实多发性内分泌肿瘤Ⅰ型综合症的致病基因MEN1(小鼠为Men1，编码蛋白质为menin)在巨噬细胞中调控的GM-CSF转录表达对维持肺泡巨噬细胞成熟发育、活化和肺泡表面活性剂稳态具有重要生物学功能。重要的是，髓系细胞Men1单基因缺失可诱发小鼠自发性肺泡蛋白沉积症/PAP。机制研究证实menin通过H3K36m3组蛋白修饰促进GM-CSF转录，展现出其在GM-CSF转录中不可或缺的关键调控作用。JIB-04—Jumonji组蛋白去甲基酶(Jumonji histone demethylase)广谱抑制剂通过恢复H3K36m3修饰上调GM-CSF，进而完全恢复了Men1基因缺失引起的肺部巨噬细胞的成熟分化和胆固醇清除能力障碍，展现出其在巨噬细胞活化中的潜在应用前景。本发明提供小分子化合物JIB-04治疗巨噬细胞功能缺陷相关疾病如PAP等的潜在应用前景，具有靶点明确、作用特异、效果显著等优点。
综上所述，本发明基于巨噬细胞中menin通过H3K36m3促进GM-CSF转录表达、并维持肺泡巨噬细胞活化和肺泡表面活性剂稳态的表观遗传学机制，证明小分子抑制剂JIB-04靶向提高巨噬细胞中H3K36m3修饰和GM-CSF表达治疗PAP的临床应用前景。
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| SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
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