CN117126076A - 一种2,4,6-三氟苯乙腈的制备方法 - Google Patents
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Abstract
一种2,4,6‑三氟苯乙腈的制备方法，以2,4,6‑三氟苯为原料，经上溴，格氏做醛，还原，取代，腈化五步反应合成2,4,6‑三氟苯乙腈，采用上述方法得到的2,4,6‑三氟苯乙腈为浅黄色液体，纯度97％，整个过程的总收率达到47％，整体制备过程简单，易于实现。
Description
技术领域
本发明涉及一种医药中间体的生产方法，具体地说，本发明是一种2,4,6-三氟苯乙腈的制备方法。
背景技术
2,4,6-三氟苯乙腈主要用于基于脲的大麻素(cannabinoid)1受体(CB1R)变构调节剂化合物以及其药物组合物的合成，该化合物的用途包括调节CB1R活性和治疗由CB1R介导的疾病和病症，诸如肥胖、药物滥用、酒精滥用、焦虑、抑郁、代谢综合征、中风、低血压、生育能力受损、癌症、炎症、帕金森氏病、麻痹性肠梗阻和骨质疏松症(WO2020-US39644)。
另外，2,4,6-三氟苯乙腈还可以参与合成含氮类化合物，该类含氮化合物对Ρ38蛋白激酶具有较好的抑制活性和/或较高的生物利用度。MAPK(丝裂原活化蛋白激酶，mitogen-activated protein kinases)是一种丝氨酸/苏氨酸蛋白激酶，通过MKKK-MKK-MAPK级联激活，将信号从细胞表面传导到细胞核内部，级联扩大并引起多种细胞生物学反应(如增殖、分化、炎症、应激及凋亡等)。P38-MAPK(以下简写为p38)在人体内表达分布非常广泛，主要功能是在各器官系统包括神经系统中，介导细胞对胞外刺激、应激、休克、炎症因子、黏附因子及其他刺激等的反应(WO2020108659)。
目前，并未见2,4,6-三氟苯乙腈合成方法的相关报道。因此，开发一条适合工业化生产的合成路线十分必要。
发明内容
本发明的目的是克服现有技术的缺点，提供一种2,4,6-三氟苯乙腈的制备方法。
本发明采用如下技术方案：
本发明方法以1,3,5-三氟苯为原料，经上溴，格氏做醛，还原，取代，腈化五步反应合成2,4,6-三氟苯乙腈。
本发明2,4,6-三氟苯乙腈的制备方法，按照下述步骤进行：
(1)上溴反应：向反应器中加入1,3,5-三氟苯、醋酸，搅拌，醋酸体积与1,3,5-三氟苯的质量比为4.0-6.0mL：1.0g，控制温度约为35℃；搅拌下缓慢加入溴代试剂NBS，所用NBS与1,3,5-三氟苯的物质的量的比值范围为1.02-1.2：1；加完后，取样GC追踪，反应结束后，倒入冰水中，抽滤，得到无色液体1-溴-2,4,6-三氟苯。
(2)格氏做醛反应：向反应器中加入Mg粉、四氢呋喃、I2，搅拌，四氢呋喃体积与Mg粉的质量比值范围为3.0-5.0mL：1.0g；向反应体系中滴加1-溴-2,4,6-三氟苯的四氢呋喃溶液，四氢呋喃体积与1-溴-2,4,6-三氟苯的质量比值范围为2.0-6.0mL：1.0g；待反应开始后，水浴冷却；向反应体系中加入DMF的四氢呋喃溶液，四氢呋喃体积与DMF的质量比值范围为0.5-0.9mL：1.0g；取样GC追踪，反应结束后，倒入水中水析，抽滤得白色片状2,4,6-三氟苯甲醛。
(3)还原反应：向反应器中加入2,4,6-三氟苯甲醛、水，搅拌，水的体积与2,4,6-三氟苯甲醛的质量比值范围为2.0-6.0mL：1.0g；四丁基溴化铵，控制反应温度约为45℃，分批加入硼氢化钾，催化剂与2,4,6-三氟苯甲醛的物质的量的比值范围为0.4-0.9：1.0；取样GC追踪，待无原料后，用HCl调pH＝2，分层后得固体2,4,6-三氟苯甲醇。
(4)取代反应：向反应器中加入2,4,6-三氟苯甲醇、DMF，搅拌，DMF体积与2,4,6-三氟苯甲醇的质量比值范围为2.0-6.0mL：1.0g；控制反应温度约为40℃，向反应体系中滴加氯化亚砜，氯化亚砜与2,4,6-三氟苯甲醇的物质的量的比值范围为1.2-1.6：1.0；取样GC追踪，待无原料后，减压脱尽SOCl2，再蒸出产品得2-氯甲基-1,3,5-三氟苯。
(5)腈化反应：向反应器中加入2-氯甲基-1,3,5-三氟苯、DMF，搅拌，DMF体积与2-氯甲基-1,3,5-三氟苯的质量的比值范围为2.0-3.0mL：1g；搅拌下加入氰化亚铜，所用CuCN与2-氯甲基-1,3,5-三氟苯的物质的量的比值范围为1.4-2.1：1，控制反应温度约为110℃；反应结束后，水析，抽滤，得到目标产物浅黄的液体2,4,6-三氟苯乙腈。
由上述对本发明的描述可知，与现有技术相比，本发明的有益效果是：本发明方法以1,3,5-三氟苯为原料，经上溴，格氏做醛，还原，取代，腈化五步反应合成2,4,6-三氟苯乙腈，得到的2,4,6-三氟苯乙腈为浅黄色液体，纯度97％，整个过程的总收率达到47％，整体制备过程简单，易于实现。
附图说明
图1为本发明的合成路线图。
具体实施方式
以下通过具体实施方式对本发明作进一步的描述。
一种2,4,6-三氟苯乙腈的制备方法，以2,4,6-三氟苯为原料，经上溴，格氏做醛，还原，取代，腈化五步反应合成2,4,6-三氟苯乙腈，合成路线具体参见图1。
上溴反应时，采用溴代试剂选择溴酸盐、溴素、N-溴代丁二酰亚胺、二溴海因中的一种，溴代试剂与1,3,5-三氟苯的物质的量的比值范围为1.02-1.2：1；采用溶剂为醋酸、DMF中的一种，溶剂体积与1,3,5-三氟苯的质量比值范围为4.0-6.0mL：1.0g；溴代反应温度控制范围为30-40℃。
格氏做醛反应时，采用溶剂为无水乙醇的乙醚、丁醚、四氢呋喃中的一种，溶剂体积与1-溴-2,4,6-三氟苯的质量的比值范围为2.0-6.0mL：1.0g；1-溴-2,4,6-三氟苯与Mg的质量的比值范围为6.0-8.0：1.0；四氢呋喃体积与Mg粉的质量的比值范围为3.0-5.0mL：1.0g；四氢呋喃体积与DMF的质量的比值范围为0.5-0.9mL：1.0g。
还原反应时，采用催化剂选择氢化铝锂、硼氢化钾中的一种，催化剂与2,4,6-三氟苯甲醛的物质的量的比值范围为0.4-0.9：1.0；采用溶剂为水、甲醇、乙醇中的一种，溶剂体积与2,4,6-三氟苯甲醛的质量比值范围为2.0-6.0mL：1.0g；还原反应温度控制范围为40-50℃。
取代反应时，采用溶剂为DMF、DMSO中的一种，溶剂体积与2,4,6-三氟苯甲醇的质量比值范围为2.0-6.0mL：1.0g；采用氯代试剂选择氯化亚砜、三氯化磷、偶氮二异丁腈中的一种，氯代试剂与2,4,6-三氟苯甲醇的物质的量的比值范围为1.2-1.6：1.0；取代反应温度控制范围为30-50℃。
腈化反应时，采用溶剂为DMF、DMSO、NMP、邻二氯苯中的一种，溶剂体积与2-氯甲基-1,3,5-三氟苯的质量的比值范围为2.0-3.0mL：1g；腈化试剂选择氰化亚铜，CuCN与2-氯甲基-1,3,5-三氟苯的物质的量的比值范围为1.4-2.1：1；腈化反应温度控制范围为105-180℃。
实施例1
一种2,4,6-三氟苯乙腈的制备方法，按照下述步骤进行：
步骤一，溴代反应
向反应器中加入1,3,5-三氟苯200g、醋酸1000mL，搅拌，控制反应温度在35℃；分批加入溴代试剂N-溴代丁二酰亚胺203g，加毕，搅拌一段时间，GC追踪，直到反应完成，反应完成后，冰水水析，抽滤，得到无色液体1-溴-2,4,6-三氟苯155g，纯度98％，收率80％。
步骤二，格氏做醛反应
向反应器中加入Mg 20g，四氢呋喃80mL，0.27g I2，搅拌，向反应体系中滴加1-溴-2,4,6-三氟苯的四氢呋喃溶液150g，待反应开始后，水浴冷却；向反应体系中加入DMF的四氢呋喃溶液；加毕，取样GC追踪，反应结束后，倒入水中水析，抽滤得白色片状2,4,6-三氟苯甲醛110g，纯度97％，收率94％。
步骤三，还原反应
向反应器中加入2,4,6-三氟苯甲醛100g、水280mL，四丁基溴化铵1.2g，搅拌，控制温度在40℃下分批加入硼氢化钾30g；加毕，取样GC追踪，待无原料后，用HCl调pH＝2，分层后得固体2,4,6-三氟苯甲醇95g，纯度97％，收率91％。
步骤四，取代反应
向反应器中加入2,4,6-三氟苯甲醇90g，DMF 265mL，搅拌，控制反应温度约为40℃，向反应体系中滴加氯化亚砜106g；加毕，取样GC追踪，待无原料后，减压脱尽SOCl2，再蒸出产品得2-氯甲基-1,3,5-三氟苯86g，纯度98％，收率84％。
步骤五，腈化反应
向反应器中加入2-氯甲基-1,3,5-三氟苯80g、DMF 240mL，搅拌下加入氰化亚铜60g，控制反应温度约为110℃；加毕，水析，抽滤，得到目标产物浅黄的液体2,4,6-三氟苯乙腈62g，纯度98％，收率80％。
实施例2
一种2,4,6-三氟苯乙腈的制备方法，按照下述步骤进行：
步骤一，溴代反应
向反应器中加入1,3,5-三氟苯1000g、醋酸5000mL，搅拌，控制反应温度在35℃；分批加入溴代试剂N-溴代丁二酰亚胺1015g，加毕，搅拌一段时间，GC追踪，直到反应完成，反应完成后，冰水水析，抽滤，得到无色液体1-溴-2,4,6-三氟苯978g，纯度98％，收率82％。
步骤二，格氏做醛反应
向反应器中加入Mg 116g，四氢呋喃464mL，1.54g I2，搅拌，向反应体系中滴加1-溴-2,4,6-三氟苯的四氢呋喃溶液900g，待反应开始后，水浴冷却；向反应体系中加入DMF的四氢呋喃溶液；加毕，取样GC追踪，反应结束后，倒入水中水析，抽滤得白色片状2,4,6-三氟苯甲醛662g，纯度97％，收率94％。
步骤三，还原反应
向反应器中加入2,4,6-三氟苯甲醛600g、水1680mL，四丁基溴化铵7.2g，搅拌，控制温度在40℃下分批加入硼氢化钾180g；加毕，取样GC追踪，待无原料后，用HCl调pH＝2，分层后得固体2,4,6-三氟苯甲醇570g，纯度97％，收率91％。
步骤四，取代反应
向反应器中加入2,4,6-三氟苯甲醇500g，DMF 1470mL，搅拌，控制反应温度约为40℃，向反应体系中滴加氯化亚砜588g；加毕，取样GC追踪，待无原料后，减压脱尽SOCl2，再蒸出产品得2-氯甲基-1,3,5-三氟苯477g，纯度98％，收率84％。
步骤五，腈化反应
向反应器中加入2-氯甲基-1,3,5-三氟苯400g、DMF 1200mL，搅拌下加入氰化亚铜298g，控制反应温度约为110℃；加毕，水析，抽滤，得到目标产物浅黄的液体2,4,6-三氟苯乙腈309g，纯度98％，收率80％。
本发明方法以1,3,5-三氟苯为原料，经上溴，格氏做醛，还原，取代，腈化五步反应合成2,4,6-三氟苯乙腈，得到的2,4,6-三氟苯乙腈为浅黄色液体，纯度97％，整个过程的总收率达到47％，整体制备过程简单，易于实现。
以上所述，仅为本发明的较佳实施例而已，故不能以此限定本发明实施的范围，即依本发明申请专利范围及说明书内容所作的等效变化与修饰，皆应仍属本发明专利涵盖的范围内。
Claims (10)
1.一种2,4,6-三氟苯乙腈的制备方法，其特征在于：以2,4,6-三氟苯为原料，经上溴，格氏做醛，还原，取代，腈化五步反应合成2,4,6-三氟苯乙腈，合成路线具体如下：
2.如权利要求1所述的一种2,4,6-三氟苯乙腈的制备方法，其特征在于：上溴反应时，采用溴代试剂选择溴酸盐、溴素、N-溴代丁二酰亚胺、二溴海因中的一种，溴代试剂与1,3,5-三氟苯的物质的量的比值范围为1.02-1.2：1；采用溶剂为醋酸、DMF中的一种，溶剂体积与1,3,5-三氟苯的质量比值范围为4.0-6.0mL：1.0g；溴代反应温度控制范围为30-40℃。
3.如权利要求2所述的一种2,4,6-三氟苯乙腈的制备方法，其特征在于：上溴反应时，采用N-溴代丁二酰亚胺为溴代试剂，采用醋酸为溶剂。
4.如权利要求1所述的一种2,4,6-三氟苯乙腈的制备方法，其特征在于：格氏做醛反应时，采用溶剂为无水乙醇的乙醚、丁醚、四氢呋喃中的一种，溶剂体积与1-溴-2,4,6-三氟苯的质量的比值范围为2.0-6.0mL：1.0g；1-溴-2,4,6-三氟苯与Mg的质量的比值范围为6.0-8.0：1.0；四氢呋喃体积与Mg粉的质量的比值范围为3.0-5.0mL：1.0g；四氢呋喃体积与DMF的质量的比值范围为0.5-0.9mL：1.0g。
5.如权利要求4所述的一种2,4,6-三氟苯乙腈的制备方法，其特征在于：格氏做醛反应时，采用四氢呋喃为溶剂。
6.如权利要求1所述的一种2,4,6-三氟苯乙腈的制备方法，其特征在于：还原反应时，采用催化剂选择氢化铝锂、硼氢化钾中的一种，催化剂与2,4,6-三氟苯甲醛的物质的量的比值范围为0.4-0.9：1.0；采用溶剂为水、甲醇、乙醇中的一种，溶剂体积与2,4,6-三氟苯甲醛的质量比值范围为2.0-6.0mL：1.0g；还原反应温度控制范围为40-50℃。
7.如权利要求6所述的一种2,4,6-三氟苯乙腈的制备方法，其特征在于：还原反应时，采用硼氢化钾为催化剂；采用水为溶剂。
8.如权利要求1所述的一种2,4,6-三氟苯乙腈的制备方法，其特征在于：取代反应时，采用溶剂为DMF、DMSO中的一种，溶剂体积与2,4,6-三氟苯甲醇的质量比值范围为2.0-6.0mL：1.0g；采用氯代试剂选择氯化亚砜、三氯化磷、偶氮二异丁腈中的一种，氯代试剂与2,4,6-三氟苯甲醇的物质的量的比值范围为1.2-1.6：1.0；取代反应温度控制范围为30-50℃。
9.如权利要求8所述的一种2,4,6-三氟苯乙腈的制备方法，其特征在于：取代反应时，采用DMF为溶剂；采用氯化亚砜为氯代试剂。
10.如权利要求1所述的一种2,4,6-三氟苯乙腈的制备方法，其特征在于：腈化反应时，采用溶剂为DMF、DMSO、NMP、邻二氯苯中的一种，溶剂体积与2-氯甲基-1,3,5-三氟苯的质量的比值范围为2.0-3.0mL：1g；腈化试剂选择氰化亚铜，CuCN与2-氯甲基-1,3,5-三氟苯的物质的量的比值范围为1.4-2.1：1；腈化反应温度控制范围为105-180℃。
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