CN117126047A - 一种桂美酸原料药的制备方法 - Google Patents

Abstract

本申请涉及药物合成的技术领域，具体公开了一种桂美酸原料药的制备方法。桂美酸原料药的制备方法为：将4‑（2‑羟乙氧基）‑3‑甲氧基苯甲醛、丙二酸、无水吡啶、苯胺混匀，加热，反应，得到混合物，将混合物减压蒸馏，回收无水吡啶，再向混合物中加入碱溶液，混匀，调pH，析出乳黄色固体，加水混匀，过滤，洗涤，得到微黄色固体；向步骤S1中的微黄色固体中加入水，调pH值，并进行脱色处理，抽滤，收集滤液，调pH值，析出沉淀后过滤，洗涤，干燥，得到桂美酸原料药。本申请的桂美酸原料药，通过步骤之间的协同作用，具有提高收率的优点。

Description

一种桂美酸原料药的制备方法

技术领域

本申请涉及药物合成技术领域，尤其是涉及一种桂美酸原料药的制备方法。

背景技术

桂美酸也叫利胆酸、甲醚乙醇丙烯酸、羟乙氧甲氧肉桂酸、3-甲氧基-4-(2-羟乙氧基)苯丙烯酸，主要用于治疗慢性胆囊炎、胆石症，也可作为胆道感染的辅助治疗；桂美酸能够促进胆汁排出，利胆作用显著而持久，并能松弛胆道口包括约肌，有较好的解痉止痛作用，还能够促进血液中的胆固醇分解成胆酸排出体外，故也有一定的降低血胆固醇的作用。

目前，市面上的桂美酸频繁出现，人们对桂美酸的需求越来越高，但是在桂美酸的制作过程中，需要经过几次反应，导致制得的桂美酸的收率不是很高，因此，如何提高桂美酸的收率是亟需解决的一个问题。

发明内容

为了提高桂美酸的收率，本申请提供一种桂美酸原料药的制备方法。

第一方面，本申请提供一种桂美酸原料药的制备方法，采用如下技术方案：

一种桂美酸原料药的制备方法，包括如下步骤：

S1：将4-(2-羟乙氧基)-3-甲氧基苯甲醛、丙二酸、无水吡啶、苯胺混合均匀，加热升温，反应一段时间，得到混合物，将混合物减压蒸馏，回收无水吡啶，再向混合物中加入碱溶液，混合均匀，调pH值，析出乳黄色固体，加水混合均匀，过滤，洗涤，得到微黄色固体；

S2：向步骤S1中的微黄色固体中加入水，调pH值，并进行脱色处理，抽滤，收集滤液，调pH值，析出沉淀后过滤，洗涤，干燥，得到桂美酸原料药。

进一步的，一种桂美酸原料药的制备方法，包括如下步骤：

S1：将4-(2-羟乙氧基)-3-甲氧基苯甲醛、丙二酸、无水吡啶、苯胺混合均匀，加热升温至50±5℃，反应13-15h，得到混合物，将混合物减压至真空≥0.08MPa，蒸馏，回收无水吡啶到原用量的三分之二，再向混合物中加入碱溶液，混合均匀，用硫酸溶液调pH值至2-3，析出乳黄色固体，加水混合均匀，过滤，用水洗涤pH值为6，得到微黄色固体；

S2：向步骤S1中的微黄色固体中加入水，调pH值为7-8，并进行脱色处理，抽滤，收集滤液，调pH值为2-3，析出沉淀后过滤，用水洗涤至pH值为7，干燥，得到桂美酸原料药；其中，4-(2-羟乙氧基)-3-甲氧基苯甲醛、丙二酸、无水吡啶、苯胺的重量配比为1：(1.1-1.5)：(2-4)：(0.02-0.06)，步骤S1中每1g4-(2-羟乙氧基)-3-甲氧基苯甲醛中水的添加量为2-4mL。

通过采用上述技术方案，本申请的桂美酸原料药的制备方法，通过各步骤之间的协同作用，便于提高桂美酸的纯度和收率，其中，桂美酸的纯度为98-99.6wt％，收率为85-98wt％。

利用4-(2-羟乙氧基)-3-甲氧基苯甲醛、丙二酸、苯胺进行缩合反应，无水吡啶作为溶剂，进行加热反应，通过调节pH值，析出乳黄色固体，加水、过滤、洗涤、干燥，得到微黄色固体；再经加水，调pH值，脱色，抽滤，调滤液pH值，析出沉淀后过滤，洗涤，干燥，最后得到桂美酸原料；其中进行脱色处理，能够通过吸附色素分子，脱去微黄色固体的颜色，减少色素对人体健康的不利影响，且该制备方法工艺简便，便于操作，且能够提高桂美酸原料药的收率。

作为优选：所述4-(2-羟乙氧基)-3-甲氧基苯甲醛采用以下方法制备：将氢氧化钠、香兰素加入水中，再加入一部分氯乙醇，加热升温，滴加剩余氯乙醇，调pH值，继续加热回流，保持pH值，冷却，搅拌至结晶析出，过滤，洗涤，干燥，得到4-(2-羟乙氧基)-3-甲氧基苯甲醛。

进一步的，所述4-(2-羟乙氧基)-3-甲氧基苯甲醛采用以下方法制备：将氢氧化钠、香兰素加入水中，再加入一部分氯乙醇，加热至80-90℃，滴加剩余氯乙醇，滴加时间为1.5-2h，用氢氧化钠溶液调pH值为9，继续加热回流6-8h，保持pH值为9，冷却，搅拌至结晶析出，过滤，用水洗涤至中性，在40-50℃的温度下干燥12-14h后，得到4-(2-羟乙氧基)-3-甲氧基苯甲醛；

其中，氢氧化钠、水、香兰素的重量配比为(0.2-0.4)：(20-30)：1，香兰素、总氯乙醇的重量配比为1：(0.4-0.6)，先加入的一部分氯乙醇、剩余氯乙醇的重量配比为1:1，氢氧化钠溶液的质量分数为30％。

通过采用上述技术方案，利用上述制备方法对4-(2-羟乙氧基)-3-甲氧基苯甲醛进行制备，将香兰素经氯乙醇醚化，再调pH值，加热回流，冷却结晶，经过滤、洗涤、干燥得到4-(2-羟乙氧基)-3-甲氧基苯甲醛，具有制备简便的优点，也能够得到较好收率的4-(2-羟乙氧基)-3-甲氧基苯甲醛，同时也便于后续桂美酸原料药的制备。

作为优选：在滴加氯乙醇前，加入KI催化剂，且氯乙醇、KI的重量配比为1：(0.008-0.012)。

通过采用上述技术方案，KI催化剂能够提高反应活性，能够活化氯乙醇和氯乙醇，加快反应进程，大大缩短反应时间，且也能够提高4-(2-羟乙氧基)-3-甲氧基苯甲醛的收率，便于更好的制备桂美酸原料药，进而也便于提高桂美酸原料药的收率。

作为优选：步骤S1中的碱溶液为氢氧化钠溶液。

进一步的，步骤S1中的碱溶液为氢氧化钠溶液，且氢氧化钠溶液的质量分数为30％。

通过采用上述技术方案，氢氧化钠溶液具有较强的碱性，能够提高反应过程中的碱性条件，保证反应的进行，便于桂美酸原料药的制备。

作为优选：骤S2中第一次加入氢氧化钠溶液调pH值，第二次加入硫酸溶液调pH值。

进一步的：骤S2中第一次加入氢氧化钠溶液调pH值，第二次加入硫酸溶液调pH值，且氢氧化钠溶液的质量分数为30％，硫酸溶液的质量分数为33％。

通过采用上述技术方案，氢氧化钠溶液属于强碱溶液，硫酸溶液属于强酸溶液，利用强碱强酸调节pH值，能够较快的达到所需的pH值的条件，便于加快反应进程，提高生产效率。

作为优选：步骤S2中脱色处理的具体步骤如下：待向微黄色固体中加入水，调pH值后，再加入药用炭，加热升温，脱色一段时间。

进一步的，步骤S2中脱色处理的具体步骤如下：待向微黄色固体中加入水，用氢氧化钠溶液调pH值至7-8后，再加入药用炭，加热升温至50-60℃，脱色20-40min；

其中，每1g4-(2-羟乙氧基)-3-甲氧基苯甲醛中水的添加量为2-4mL，氢氧化钠溶液的质量分数为30％，4-(2-羟乙氧基)-3-甲氧基苯甲醛、药用炭的重量配比为1：(0.02-0.03)。

通过采用上述技术方案，利用药用炭进行脱色处理，并对药用炭的添加量进行限定，其中药用炭本身具有较大的比表面积，活性高，微孔发达，脱色力强，能够较优的吸附色素，达到脱色的目的，且药用炭也不会对人体健康造成不利影响。

作为优选：步骤S1中的过滤方式采用甩滤，步骤S2中的抽滤采用滤棒抽滤，析出沉淀后的过滤方式采用甩滤。

通过采用上述技术方案，利用甩滤、滤棒抽滤的方式进行过滤，能够加快生产进程，节约时间，提高生产效率，也便于晶体的析出。

作为优选：将步骤S2得到的桂美酸原料药进行纯化处理作为优选：所述纯化处理具体采用以下方法：将桂美酸原料药放入乙醇溶液中，加热升温，脱色，回流，过滤，边搅拌边冷却至析出结晶，放置一段时间，离心，甩滤，干燥后得到纯化后的桂美酸原料药。

进一步的，所述纯化处理具体采用以下方法：将桂美酸原料药放入乙醇溶液中，加热升温至50-60℃，脱色，回流，过滤，边搅拌边冷却析出结晶，放置10-14h，离心，甩滤，干燥后得到纯化后的桂美酸原料药；

其中，乙醇溶液的质量分数为60％，每1g桂美酸原料药中乙醇溶液的添加量为10-30mL。

通过采用上述技术方案，将桂美酸原料药放入乙醇溶液中进行重结晶，再经过脱色处理，除去色素，减少对人体健康的不利影响，析出结晶后，将离心、过滤得到纯化后的桂美酸原料药，更有利于提高桂美酸原料药的收率。

作为优选：所述脱色的具体步骤如下：待桂美酸原料药放入乙醇溶液中，加热升温后，再加入药用炭，继续升温，脱色一段时间。

作为优选：所述脱色的具体步骤如下：待桂美酸原料药放入乙醇溶液中，加热升温至50-60℃后，再加入药用炭，继续升温至78-80℃，脱色20-40min；

其中，4-(2-羟乙氧基)-3-甲氧基苯甲醛、药用炭的重量配比为1：(0.036-0.039)。

通过采用上述技术方案，再次对药用炭进行脱色处理，利用药用炭较大的吸附能力去除色素，减少色素对人体健康的影响。

综上所述，本申请包括以下至少一种有益技术效果：

1、由于本申请中采用4-(2-羟乙氧基)-3-甲氧基苯甲醛、丙二酸、苯胺进行缩合反应，无水吡啶作为溶剂，进行加热反应，通过调节pH值，析出乳黄色固体，加水、过滤、洗涤、干燥，得到微黄色固体；再经加水，调pH值，脱色，抽滤，调滤液pH值，析出沉淀后过滤，洗涤，干燥，最后得到桂美酸原料；其中进行脱色处理，能够通过吸附色素分子，脱去微黄色固体的颜色，减少色素对人体健康的不利影响，且该制备方法工艺简便，便于操作，且能够提高桂美酸原料药的收率，可使桂美酸的纯度达到99.6wt％，收率达到98wt％。

2、本申请中优选对桂美酸原料药进行提纯，将桂美酸原料药放入乙醇溶液中进行重结晶，再经过脱色处理，除去色素，减少对人体健康的不利影响，析出结晶后，将离心、过滤得到纯化后的桂美酸原料药，更有利于提高桂美酸原料药的收率。

具体实施方式

以下结合具体内容对本申请作进一步详细说明。

原料

本申请所有原料均为普通市售材料。

制备例

制备例1

一种4-(2-羟乙氧基)-3-甲氧基苯甲醛，其采用以下方法制备：

将1.2kg氢氧化钠、4kg香兰素加入10kg水中，再加入1kg氯乙醇，加热至85℃，滴加剩余1kg氯乙醇，滴加1.7h，用质量分数为30％的氢氧化钠溶液调pH值为9，继续加热回流7h，保持pH值为9，冷却，搅拌至结晶析出，过滤，用水洗涤至中性，在45℃的温度下干燥13h后，得到4-(2-羟乙氧基)-3-甲氧基苯甲醛。

制备例2

一种4-(2-羟乙氧基)-3-甲氧基苯甲醛的制备方法，其和制备例1的区别之处在于，在滴加氯乙醇前，加入KI催化剂，且加入KI催化剂的重量为0.016kg。

制备例3

一种4-(2-羟乙氧基)-3-甲氧基苯甲醛的制备方法，其和制备例2的区别之处在于，KI催化剂的添加量不同，制备例3中的KI催化剂的添加量为0.02kg。

制备例4

一种4-(2-羟乙氧基)-3-甲氧基苯甲醛的制备方法，其和制备例2的区别之处在于，KI催化剂的添加量不同，制备例4中的KI催化剂的添加量为0.024kg。

实施例

实施例1

一种桂美酸原料药的制备方法，包括如下步骤：

S1：将5kg采用制备例1制备得到的4-(2-羟乙氧基)-3-甲氧基苯甲醛、6.5kg丙二酸、15kg无水吡啶、0.2kg苯胺混合均匀，加热升温至45℃，反应14h，得到混合物，将混合物减压至真空度为0.08MPa，蒸馏，回收无水吡啶至10kg，再向混合物中加入质量分数为30％的氢氧化钠溶液，混合均匀，用质量分数为33％的硫酸溶液调pH值至2，析出乳黄色固体，加水混合均匀，甩滤，用水洗涤至pH值为6，得到微黄色固体；

S2：向步骤S1中的微黄色固体中加入15L水，用质量分数为30％的氢氧化钠溶液调pH值为7，再加入1kg药用炭，加热升温至55℃，脱色30min，用滤棒抽滤，收集滤液，用质量分数为40％的硫酸溶液调pH值为2，析出沉淀后甩滤，用水洗涤至pH值为7，干燥，得到桂美酸原料药。

实施例2

一种桂美酸原料药的制备方法，其和实施例1的区别之处在于，4-(2-羟乙氧基)-3-甲氧基苯甲醛的来源不同，实施例2中的4-(2-羟乙氧基)-3-甲氧基苯甲醛采用制备例2制备得到。

实施例3

一种桂美酸原料药的制备方法，其和实施例1的区别之处在于，4-(2-羟乙氧基)-3-甲氧基苯甲醛的来源不同，实施例3中的4-(2-羟乙氧基)-3-甲氧基苯甲醛采用制备例3制备得到。

实施例4

一种桂美酸原料药的制备方法，其和实施例1的区别之处在于，4-(2-羟乙氧基)-3-甲氧基苯甲醛的来源不同，实施例4中的4-(2-羟乙氧基)-3-甲氧基苯甲醛采用制备例4制备得到。

实施例5

一种桂美酸原料药的制备方法，其和实施例3的区别之处在于，桂美酸原料药采用以下方法进行纯化处理：将桂美酸原料药放入质量分数为60％的乙醇溶液中，加热升温至55℃，加入1.5kg药用炭，继续升温至80℃，脱色30min，回流，过滤，边搅拌边冷却析出结晶，放置12h，离心，甩滤，干燥后得到纯化后的桂美酸原料药；其中，每1g桂美酸原料药中乙醇溶液的添加量为20mL。

对比例

对比例1

一种桂美酸原料药的制备方法，其和实施例1的区别之处在于，其采用以下方法制备：将香兰醛、丙二酸放入无水吡啶中，加入哌啶，加热升温至50℃，反应15h，减压蒸馏，回收无水吡啶，得到混合物，再用质量分数为30％的氢氧化钠溶液调节pH值为9，加入氯乙醇，继续加热至85℃，回流6h，保持pH值为9，冷却，搅拌至结晶析出，过滤，用水洗涤至中性，烘干后得到桂美酸原料药；其中，香兰醛、丙二酸、无水吡啶、氯乙醇、哌啶的重量配比为1：1.2：3：0.5：0.02。

性能检测试验

对实施例1-5和对比例1进行下述性能检测：

收率：对桂美酸原料药的收率进行测定，检测结果如表1所示。

纯度：对制得的桂美酸原料药的纯度进行测定，检测结果如表1所示。

表1检测结果

从表1中可以看出，本申请的桂美酸原料药的制备方法，通过各步骤之间的协同作用，便于提高桂美酸的纯度和收率，其中，桂美酸的纯度为98-99.6wt％，收率为85-98wt％。

结合实施例1和对比例1可以看出，实施例1中的桂美酸的纯度为98wt％，收率为85wt％，优于对比例1，表明采用实施例1的制备方法更为合适，首先利用香兰素和氯乙醇进行缩合生成缩合物，再利用缩合物、丙二酸、无水吡啶、苯胺合成桂美酸，此制备方法更优，能够更好的提高桂美酸的收率和纯度。

结合实施例1和实施例2可以看出，实施例2中的桂美酸的纯度为98.8wt％，收率为89wt％，优于实施例1，表明在制备4-(2-羟乙氧基)-3-甲氧基苯甲醛加入催化剂更为合适，能够提高反应的活性，加快反应进程，提高生产效率，同时还能够提高收率。

结合实施例2-4可以看出，实施例3中的桂美酸的纯度为99.2wt％，收率为93wt％，优于其他实施例，表明采用制备例3制备得到的4-(2-羟乙氧基)-3-甲氧基苯甲醛更为合适，催化剂的加入，既提高了反应活性，加快反应进程，还提高了纯度和收率。

上述具体实施方式的实施例均为本申请的较佳实施例，并非依此限制本申请的保护范围，故：凡依本申请的结构、形状、原理所做的等效变化，均应涵盖于本申请的保护范围之内。

Claims (10)

1.一种桂美酸原料药的制备方法，其特征在于：包括如下步骤：

S1：将4-（2-羟乙氧基）-3-甲氧基苯甲醛、丙二酸、无水吡啶、苯胺混合均匀，加热升温，反应一段时间，得到混合物，将混合物减压蒸馏，回收无水吡啶，再向混合物中加入碱溶液，混合均匀，调pH值，析出乳黄色固体，加水混合均匀，过滤，洗涤，得到微黄色固体；

S2：向步骤S1中的微黄色固体中加入水，调pH值，并进行脱色处理，抽滤，收集滤液，调pH值，析出沉淀后过滤，洗涤，干燥，得到桂美酸原料药。

2.根据权利要求1所述的一种桂美酸原料药的制备方法，其特征在于：所述4-（2-羟乙氧基）-3-甲氧基苯甲醛采用以下方法制备：将氢氧化钠、香兰素加入水中，再加入一部分氯乙醇，加热升温，滴加剩余氯乙醇，调pH值，继续加热回流，保持pH值，冷却，搅拌至结晶析出，过滤，洗涤，干燥，得到4-（2-羟乙氧基）-3-甲氧基苯甲醛。

3.根据权利要求2所述的一种桂美酸原料药的制备方法，其特征在于：在滴加氯乙醇前，加入KI催化剂，且氯乙醇、KI的重量配比为1：（0.008-0.012）。

4.根据权利要求1所述的一种桂美酸原料药的制备方法，其特征在于：步骤S1中的碱溶液为氢氧化钠溶液。

5.根据权利要求1所述的一种桂美酸原料药的制备方法，其特征在于：步骤S2中第一次加入氢氧化钠溶液调pH值，第二次加入硫酸溶液调pH值。

6.根据权利要求1所述的一种桂美酸原料药的制备方法，其特征在于：步骤S2中脱色处理的具体步骤如下：待向微黄色固体中加入水，调pH值后，再加入药用炭，加热升温，脱色一段时间。

7.根据权利要求1所述的一种桂美酸原料药的制备方法，其特征在于：步骤S1中的过滤方式采用甩滤，步骤S2中的抽滤采用滤棒抽滤，析出沉淀后的过滤方式采用甩滤。

8.根据权利要求1所述的一种桂美酸原料药的制备方法，其特征在于：将步骤S2得到的桂美酸原料药进行纯化处理。

9.根据权利要求8所述的一种桂美酸原料药的制备方法，其特征在于：所述纯化处理具体采用以下方法：将桂美酸原料药放入乙醇溶液中，加热升温，脱色，回流，过滤，边搅拌边冷却至析出结晶，放置一段时间，离心，甩滤，干燥后得到纯化后的桂美酸原料药。

10.根据权利要求9所述的一种桂美酸原料药的制备方法，其特征在于：所述脱色的具体步骤如下：待桂美酸原料药放入乙醇溶液中，加热升温后，再加入药用炭，继续升温，脱色一段时间。