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CN117105812B - 一种米诺环素无菌软膏剂及制备方法 - Google Patents

一种米诺环素无菌软膏剂及制备方法

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Abstract

发明提供了一种从盐酸米诺环素中去除差向异构体(即差向米诺环素)的方法，进而还提供了一种纯化盐酸米诺环素的方法，以及由本发明方法所制得的盐酸米诺环素原料药，特别是提供了由本发明方法所制得的盐酸米诺环素无菌原料药，以及由所述原料药制得的盐酸米诺环素无菌软膏剂。与现有盐酸米诺环素原料药相比，本发明方法所制得的盐酸米诺环素原料药显著降低了差向异构体含量，提高了原料药及其制剂的质量和安全性。

Description

一种米诺环素无菌软膏剂及制备方法
技术领域
本发明提供了一种从盐酸米诺环素中去除差向异构体的方法，进而提供了一种盐酸米诺环素纯化方法，以及由此方法制得高品质的盐酸米诺环素无菌原料药及其无菌软膏制剂。属于医药领域。
背景技术
盐酸米诺环素(Minocycline Hydrochloride)，即[4S-(4a，4aa，5aa，12aa)]-4，7-双(二甲氨基)-1，4，4a，5，5a，6，11，12a-八氢-3，10，12，12a-四羟基-1，11-二氧代-2－并四苯甲酰胺盐酸盐，为一种半合成四环素，以其抗菌谱广、抗菌活性强、高效、长效、易渗透，以及对各种牙周炎的致病菌均高度敏感等特点，被视为治疗牙周病的首选药物。
US4701320公开了用于牙周病的包含盐酸米诺环素的药物组合物以及由此开发并上市了药物派丽奥。申请人早前专利申请CN202010785369.3也公开了一种盐酸米诺环素软膏及制备方法。现有技术所公开的盐酸米诺环素制剂，盐酸米诺环素原料药不是无菌原料药。特别是，盐酸米诺环素软膏作为牙科局部用药，给药部位在牙龈或者炎症部位，非无菌制剂容易引起二次感染等。
此外，盐酸米诺环素原料药中含有差向异构体(即差向米诺环素)杂质。目前盐酸米诺环素原料药生产工艺，纯化或精制工艺常以乙醇为溶剂的重结晶。CN112574057A的实施例二十二公开了以乙醇为溶剂制得盐酸米诺环素(HPLC纯度98.9％)；CN101679218A的实施例5公开了以乙醇为溶剂制得了米诺环素碱的形式III。所用溶剂乙醇未说明浓度，行业上是指95％乙醇。实际上，盐酸米诺环素原料药中有关物质限度要求，美国、中国目前药典中均规定差向异构体1.2％，可见现有技术所制得盐酸米诺环素原料药中差向异构体含量仍然较高。
原料药，外文名称API(Active Pharmaceutical Ingredient)，用于生产各类制剂的原料药物，是制剂中的有效成份。原料药的质量将直接关系到药物制剂的质量。
发明内容
本发明研究中令人意外地获得，盐酸米诺环素重结晶中以无水乙醇为溶剂能显著降低盐酸米诺环素中差向异构体的含量。
为此，本发明提供了一种从盐酸米诺环素中去除差向异构体(即差向米诺环素)的方法，进而还提供了一种纯化盐酸米诺环素的方法，以及由本发明方法所制得的盐酸米诺环素原料药(与现有盐酸米诺环素原料药相比显著降低了差向异构体含量)，特别是提供了由本发明方法所制得的盐酸米诺环素无菌原料药，以及由所述原料药制得的盐酸米诺环素无菌软膏剂。本发明的盐酸米诺环素原料药及其无菌软膏剂，与现有的盐酸米诺环素原料药及其制剂相比，不仅是无菌产品，而且显著地降低了杂质含量，特别是差向异构体(即差向米诺环素)的含量，从而显著地提高了原料药及其制剂的质量和安全性。
本发明技术方案如下：
发明提供了一种从盐酸米诺环素中去除差向异构体(即差向米诺环素)的方法，包括将盐酸米诺环素进行结晶的步骤，其特征在于所述结晶用无水乙醇为溶剂。
发明还提供了一种纯化盐酸米诺环素的方法，包括将盐酸米诺环素进行结晶的步骤，其特征在于所述结晶用无水乙醇为溶剂。
优选地，上述所述的方法，其特征在于结晶前将溶液进行无菌过滤，结晶后经过三合一无菌过滤干燥器，制得无菌盐酸米诺环素。
作为本发明另一目的，还提供由上述所述方法所制得的盐酸米诺环素。
优选地，上述所述的盐酸米诺环素，按无水物计算，含米诺环素(C23H27N3O7)为89.0％～95.0％，其特征在于含有差向异构体(即差向米诺环素)的含量不超过0.3％。
优选地，上述所述的盐酸米诺环素，其特征在于除差向异构体外的其他单一杂质含量不超过0.2％，除差向异构体外的其他杂质总含量不超过1.0％。
优选地，上述所述的盐酸米诺环素，其特征在于为无菌盐酸米诺环素(即无菌原料药)。
作为本发明另一目的，上述所述的盐酸米诺环素作为原料药在制备米诺环素制剂中的应用；优选地，所述的米诺环素制剂为盐酸米诺环素无菌软膏剂。
作为本发明所述的盐酸米诺环素无菌软膏剂具体实施方案之一，所述盐酸米诺环素无菌软膏剂，按重量比计，由如下组分组成：盐酸米诺环素0.5％～10.0％，氯化镁0.5％～10.0％，水相骨架材料1.0％～10.0％，油相骨架材料1.0％～10.0％油性骨架溶剂3.0％～40.0％，余量为水性骨架溶剂，其特征在于所述的盐酸米诺环素是本发明上述所述的盐酸米诺环素。
作为本发明另一目的，还提供了一种制备上述所述的盐酸米诺环素无菌软膏剂的方法，包括如下步骤：
(1)按照本发明上述所述方法，制得盐酸米诺环素无菌原料药；
(2)将氯化镁、水性骨架溶剂、水相骨架材料在120℃±10℃进行混合溶解，混合溶液通过除菌过滤，制得水相；
(3)将油相骨架材料、油性骨架溶剂在100℃±10℃进行混合溶解，混合溶液通过除菌过滤，制得油相；
(4)将步骤(3)制得的油相加入到步骤(2)制得的水相中并混匀，制得无菌基质；
(5)将步骤(1)制得的盐酸米诺环素无菌原料药加入到步骤(4)制得的无菌基质中，充分混合溶解后，无菌灌装于预灌封的无菌注射器内。
上述所述盐酸米诺环素无菌软膏剂，其中药用辅料或制备方法，例如可以参照申请人在先专利申请CN202010785369.3所公开的一种盐酸米诺环素软膏及制备方法。在先专利申请CN202010785369.3所公开内容，被引入到本申请。
本发明令人意外地获得，用无水乙醇为溶剂结晶纯化盐酸米诺环素原料药，与用95％乙醇为溶剂结晶纯化盐酸米诺环素原料药相比较，至少取得两方面更有益的技术效果。一方面，溶剂用量显著降低，1g的盐酸米诺环素原料药，用无水乙醇，需要约30ml无水乙醇；而用95％乙醇，需要约300ml 95％乙醇；另一方面，降低盐酸米诺环素原料药中杂质含量，特别是差向异构体(即差向米诺环素)杂质含量显著降低，95％乙醇重结晶所制得盐酸米诺环素原料药中差向异构体含量明显高于无水乙醇重结晶所制得盐酸米诺环素原料药中差向异构体含量。
盐酸米诺环素原料药中有关物质限度要求，目前美国、中国药典中均规定差向异构体1.2％，除差向异构体外其他杂质总量2.0％。本发明方法制得的盐酸米诺环素原料药中差向异构体以及其他杂质均显著低于药典所规定的限度要求，也显著低于目前市售的盐酸米诺环素原料药。由本发明的盐酸米诺环素无菌原料药制得的盐酸米诺环素无菌软膏，其差向异构体以及其他杂质含量也同样显著低于参比制剂派丽奥。与现有技术相比，本发明提高了盐酸米诺环素原料药及其制剂的质量和安全性。
具体实施方式
如下实施例或比较例中，含量测定和有关物质检查按照2020版中国药典盐酸米诺环素的【检查】项“有关物质”和【含量测定】项的方法进行；无菌检测方法，按照张光华等，“盐酸米诺环素软膏无菌检查方法的建立”，首都食品与医药，2019年第2期。
实施例1：盐酸米诺环素无菌原料药
称取市售的盐酸米诺环素原料1kg(差向异构体0.40％，除差向异构体外的最大单杂0.15％，除去差向异构体的其他杂质总量0.45％)，用21kg无水乙醇溶解，经过无菌过滤后，设置循环冷却系统温度在-25℃，在釜内温度每下降10℃左右时，停搅拌，停循环冷却系统，保温静置1h(-10℃时，开始大量析出晶体)，当釜内温度降至-20℃以下后保温24h，开启搅拌(50转/分钟)，经过三合一无菌过滤干燥器开始氮气压料，通过0.45μm和0.22μm滤膜过滤，进行干燥，干燥完出料，出料后将无菌原料装入无菌袋中，备用。成品收率80％，含量按米诺环素(C23H27N3O7)计为92％，差向异构体0.12％，除差向异构体外的最大单杂0.12％，除去差向异构体的其他杂质总量0.32％。
实施例2：盐酸米诺环素无菌软膏剂
制备方法：
1.称取处方量氯化镁分散在部分的水性骨架溶剂中，120±10℃条件下搅拌5-8h，冷却至100℃，再加入处方量水相骨架基质，搅拌均匀后，混合溶液通过除菌过滤，制得水相。
2.称取处方量油相骨架材料分散至油性骨架溶剂中，100±10℃条件下搅拌使溶解，通过除菌过滤，制得油相。
3.将油相加至水相中，搅拌均匀，制得无菌基质；
4.将处方量的盐酸米诺环素无菌原料药加入到步骤3制得的无菌基质中，充分混合溶解后，无菌灌装于预灌封的无菌注射器内。
实施例3：有关物质检查：
对比例1软膏剂：用实施例1中的市售盐酸米诺环素为原料药，按CN202010785369.3的实施例1处方组成和制备工艺，制得盐酸米诺环素软膏。
参比制剂的软膏剂：以市售派丽奥作为参比制剂。
有关物质检查：结果如表1所示。
表1有关物质检查结果
对比例2：95％乙醇重结晶
实施例1中市售盐酸米诺环素原料1g，用300ml 95％乙醇溶解，按照实施例1方法，无菌过滤后冷却重结晶，过滤收集，干燥得到处理后原料，成品收率75％，含量按米诺环素(C23H27N3O7)计为91％，差向异构体0.51％，除差向异构体外的最大单杂0.22％，除去差向异构体的其他杂质总量0.38％。

Claims (3)

1.一种纯化盐酸米诺环素的方法，包括将盐酸米诺环素进行结晶的步骤，其特征在于所述结晶用无水乙醇为结晶溶剂。
2.根据权利要求1所述的方法，其特征在于结晶前将溶液进行无菌过滤，结晶后经过三合一无菌过滤干燥器，制得无菌盐酸米诺环素。
3.一种制备盐酸米诺环素无菌软膏剂的方法，其中所述盐酸米诺环素无菌软膏剂，按重量比计，由如下组分组成：盐酸米诺环素0.5％～10.0％，氯化镁0.5％～10.0％，水相骨架材料1.0％～10.0％，油相骨架材料1.0％～10.0％，油性骨架溶剂3.0％～40.0％，余量为水性骨架溶剂，其特征在于包括如下步骤：
(1)按照权利要求2所述方法，制得盐酸米诺环素无菌原料药；
(2)将氯化镁、水性骨架溶剂、水相骨架材料在120℃±10℃进行混合溶解，混合溶液通过除菌过滤，制得水相；
(3)将油相骨架材料、油性骨架溶剂在100℃±10℃进行混合溶解，混合溶液通过除菌过滤，制得油相；
(4)将步骤(3)制得的油相加入到步骤(2)制得的水相中并混匀，制得无菌基质；
(5)将步骤(1)制得的盐酸米诺环素无菌原料药加入到步骤(4)制得的无菌基质中，充分混合溶解后，无菌灌装于预灌封的无菌注射器内。
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