CN117069599A - 一种盐酸文拉法辛的制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种盐酸文拉法辛的制备方法，属于药物合成技术领域，具体包括如下步骤：向反应容器中加入溶剂、NaOH、催化剂，搅拌后，冷却，加入2‑(4‑甲氧苯基)乙胺、环己酮，搅拌，加入去离子水，搅拌，过滤，烘干，得中间体；向反应容器中加入中间体、去离子水、甲酸、甲醇，加热至回流，搅拌，减压回收溶剂至干，加入去离子水、乙酸乙酯，调节pH至10，静置分层，收集上层有机相，无水硫酸钠干燥，过滤，5‑15℃下向滤液中加入成盐溶液，搅拌析晶，过滤，滤饼用乙酸乙酯洗涤，得盐酸文拉法辛。本发明的合成线路短，所用的原料试剂易于获取或制备，制备得到的盐酸文拉法辛纯度好、收率高，成本优势明显，适合工业化生产。
Description
技术领域
本发明属于药物合成技术领域，具体涉及一种盐酸文拉法辛的制备方法。
背景技术
盐酸文法拉辛(Venlafaxinehydrochloride)，化学名为(±)-1-[2-(二甲胺)-1-(4-甲氧苯基)乙基]环己醇盐酸盐，是由Wyeth-Aye rst公司开发的、具有抑制去甲肾上腺素重吸收和拮抗5-HT双重作用机制的苯乙胺类抗抑郁药，1993年获FDA批准上市，在临床上能有效治疗抑郁症和焦虑症谱系疾病，以及慢性疼痛等，已广泛用于抑郁症、焦虑症、强迫症、儿童多动症、酒依赖、躯体形式障碍、精神分裂症、成人恐慌症后抑郁、性功能障碍等的治疗，与其他抗抑郁药物相比具有明显优势，尤其对较严重的抑郁症以及焦虑症状有更好的疗效，并且起效较快，已成为治疗抑郁症的一线药物。其结构式为：
目前很多专利和文献公开了盐酸文拉法辛的不同合成方法，主要有以下六种合成方法：
方法一：以对甲氧基苯乙腈为原料，经与环己酮进行缩合，再经还原、甲基化反应制得，总收率为37.8％；
方法二：以苯甲醚为起始原料，经傅克酰化、胺化、还原、溴化、格氏反应等五步反应制得，总收率为11％，此方法收率较低；
方法三：对甲氧基苯乙酸经氯化、胺化、Ivanov反应、加成及还原反应得到，收率38％；
方法四：对甲氧基苯乙酸经酯化、Claisen缩合、胺化、催化氢化后，再与格氏试剂反应得到，收率36.8％；
方法五：对甲氧基苯乙腈经Knoevenagel反应、氧化、催化还原及甲基化等反应得到，收率未报道；
方法六：对甲氧基苯甲醛经格氏反应、氧化、溴化、氰化、催化还原及甲基化反应得到，收率24.2％；
以上各路线中，方法一步骤少、原料易得，缺点是条件苛刻，须在-78℃下使用正丁基锂。方法二至六合成路线均较长，成本相对较高，收率较低，难以实现工业化生产。
发明内容
本发明的目的在于提供一种盐酸文拉法辛的制备方法，以解决以下技术问题：优化盐酸文拉法辛制备方法，降低生产成本，提高收率。
本发明的目的可以通过以下技术方案实现：
一种盐酸文拉法辛的制备方法，合成路线如下：
具体包括如下步骤：
步骤一：向反应容器中加入300mL溶剂、20gNaOH、12.5-30g催化剂，搅拌15-30min后，冷却至10-20℃，加入150g2-(4-甲氧苯基)乙胺、100-200g环己酮，10-20℃下搅拌3-4h进行缩合反应，加入去离子水900-1000mL，搅拌30-40min，过滤，55℃烘干，得中间体；
反应式如下所示：
步骤二：向反应容器中加入160-250g中间体、1000mL去离子水、200-300mL甲酸、150-200mL甲醇，加热至回流，搅拌20-30h进行甲基化反应，减压回收溶剂至干，加入400-600mL去离子水、400-600mL乙酸乙酯，用质量分数为10％的NaOH水溶液调节pH至10，静置分层，收集上层有机相，无水硫酸钠干燥，过滤，5-15℃下向滤液中加入120-180mL成盐溶液，搅拌析晶2-3.5h，过滤，滤饼用乙酸乙酯洗涤，得盐酸文拉法辛。
反应式如下所示：
作为本发明的进一步方案，所述溶剂为去离子水和甲醇按体积比1:1混合制得。
作为本发明的进一步方案，所述催化剂为PEG(聚乙二醇)、环糊精、苄基三乙基氯化铵、四丁基溴化铵、四丁基氯化铵中的任意一种。
作为本发明的进一步方案，所述上层有机相与无水硫酸钠的质量比为100:1-2。
作为本发明的进一步方案，所述成盐溶液为质量分数为30％的盐酸异丙醇。
本发明的有益效果：
本发明以2-(4-甲氧苯基)乙胺和环己酮为原料，以按体积比1:1混合的去离子水和甲醇为溶剂，在催化剂的作用下经缩合反应制得中间体，中间体与甲醛、甲酸经甲基化反应后经质量分数为30％的盐酸异丙醇成盐制得盐酸文拉法辛；本发明的合成线路短，所用的原料试剂易于获取或制备，制备得到的盐酸文拉法辛纯度好、收率高，成本优势明显，适合工业化生产。
具体实施方式
下面将结合本发明实施例，对本发明实施例中的技术方案进行清楚、完整地描述，显然，所描述的实施例仅仅是本发明一部分实施例，而不是全部的实施例。基于本发明中的实施例，本领域普通技术人员在没有作出创造性劳动前提下所获得的所有其它实施例，都属于本发明保护的范围。
本发明实施例HPLC检测纯度的条件：C8柱，4.6mm×250mm，5μm；以乙腈-0.1mol·L-1磷酸二氢钾溶液(用磷酸调节pH至3.0)(体积比18:82)为流动相A，乙腈-0.1mol·L-1磷酸二氢钾溶液(用磷酸调节pH至3.0)(体积比40:60)为流动相B；梯度洗脱(0-10min：A100％—A100％；10-65min：A0％—A0％；65-75min：A0％—A0％；75-77min：A0％—A100％；77-90min：A100％—A100％；其中A100％表示流动相A成分为100％，B成分为0％；A0％表示流动相A成分为0％，B成分为100％)；流速1mL·min-1；波长225nm；柱温35℃；进样体积10μL；熔点m.p.123.6-124.8℃；ESI-MS(质荷比m/z):246.2[M+H]+；1H-NMR(400MHz,CDCl3)，化学位移δ:7.26-7.28(双峰d，耦合常数J＝8.0Hz,2H,Ar H),6.89-6.91(d,J＝8.0Hz,2H,ArH),3.81(单峰s,3H,OCH3),3.73(s,1H,OH),1.73(多重峰m,1H,CHinHex),1.56(m,9H,CHinHex),1.17(m,1H,CHinHex)；13C-NMR(101MHz,CDCl3),δ:159.73,130.63,123.70,119.85,114.07,72.72,55.33,49.34,34.98,34.87,25.19,21.56,21.50。
实施例1
一种盐酸文拉法辛的制备方法，合成路线如下：
具体包括如下步骤：
步骤一：向反应容器中加入300mL溶剂(去离子水和甲醇按体积比1:1混合制得)、20gNaOH、12.5g催化剂PEG，搅拌15min后，冷却至10℃，加入150g2-(4-甲氧苯基)乙胺、100g环己酮，10℃下搅拌3h进行缩合反应，加入去离子水900mL，搅拌30min，过滤，55℃烘干，得中间体，收率87.2％，纯度98.5％；反应式如下所示：
步骤二：向反应容器中加入160g中间体、1000mL去离子水、200mL甲酸、150mL甲醇，加热至回流，搅拌20h进行甲基化反应，减压回收溶剂至干，加入400mL去离子水、400mL乙酸乙酯，用质量分数为10％的NaOH水溶液调节pH至10，静置分层，收集上层有机相，无水硫酸钠干燥，上层有机相与无水硫酸钠的质量比为100:1，过滤，5℃下向滤液中加入120mL质量分数为30％的盐酸异丙醇，搅拌析晶2h，过滤，滤饼用乙酸乙酯洗涤，得盐酸文拉法辛，收率80.2％，纯度99.5％。
反应式如下所示：
实施例2
一种盐酸文拉法辛的制备方法，合成路线如下：
具体包括如下步骤：
步骤一：向反应容器中加入300mL溶剂(去离子水和甲醇按体积比1:1混合制得)、20gNaOH、30g催化剂环糊精，搅拌30min后，冷却至20℃，加入150g2-(4-甲氧苯基)乙胺、200g环己酮，20℃下搅拌4h进行缩合反应，加入去离子水91000mL，搅拌40min，过滤，55℃烘干，得中间体，收率88.1％，纯度98.6％；反应式如下所示：
步骤二：向反应容器中加入250g中间体、1000mL去离子水、300mL甲酸、200mL甲醇，加热至回流，搅拌30h进行甲基化反应，减压回收溶剂至干，加入600mL去离子水、600mL乙酸乙酯，用质量分数为10％的NaOH水溶液调节pH至10，静置分层，收集上层有机相，无水硫酸钠干燥，上层有机相与无水硫酸钠的质量比为100:2，过滤，15℃下向滤液中加入180mL质量分数为30％的盐酸异丙醇，搅拌析晶3.5h，过滤，滤饼用乙酸乙酯洗涤，得盐酸文拉法辛，收率81.4％，纯度99.6％。
反应式如下所示：
实施例3
一种盐酸文拉法辛的制备方法，合成路线如下：
具体包括如下步骤：
步骤一：向反应容器中加入300mL溶剂(去离子水和甲醇按体积比1:1混合制得)、20gNaOH、12.5g催化剂苄基三乙基氯化铵，搅拌15min后，冷却至10℃，加入150g2-(4-甲氧苯基)乙胺、100g环己酮，10℃下搅拌3h进行缩合反应，加入去离子水900mL，搅拌30min，过滤，55℃烘干，得中间体，收率86.9％，纯度97.7％；反应式如下所示：
步骤二：向反应容器中加入160g中间体、1000mL去离子水、200mL甲酸、150mL甲醇，加热至回流，搅拌20h进行甲基化反应，减压回收溶剂至干，加入400mL去离子水、400mL乙酸乙酯，用质量分数为10％的NaOH水溶液调节pH至10，静置分层，收集上层有机相，无水硫酸钠干燥，上层有机相与无水硫酸钠的质量比为100:1，过滤，5℃下向滤液中加入120mL质量分数为30％的盐酸异丙醇，搅拌析晶2h，过滤，滤饼用乙酸乙酯洗涤，得盐酸文拉法辛，收率82.2％，纯度99.4％。
反应式如下所示：
实施例4
一种盐酸文拉法辛的制备方法，合成路线如下：
具体包括如下步骤：
步骤一：向反应容器中加入300mL溶剂(去离子水和甲醇按体积比1:1混合制得)、20gNaOH、30g催化剂四丁基溴化铵，搅拌30min后，冷却至20℃，加入150g2-(4-甲氧苯基)乙胺、200g环己酮，20℃下搅拌4h进行缩合反应，加入去离子水91000mL，搅拌40min，过滤，55℃烘干，得中间体，收率86.9％，纯度98.7％；反应式如下所示：
步骤二：向反应容器中加入250g中间体、1000mL去离子水、300mL甲酸、200mL甲醇，加热至回流，搅拌30h进行甲基化反应，减压回收溶剂至干，加入600mL去离子水、600mL乙酸乙酯，用质量分数为10％的NaOH水溶液调节pH至10，静置分层，收集上层有机相，无水硫酸钠干燥，上层有机相与无水硫酸钠的质量比为100:2，过滤，15℃下向滤液中加入180mL质量分数为30％的盐酸异丙醇，搅拌析晶3.5h，过滤，滤饼用乙酸乙酯洗涤，得盐酸文拉法辛，收率83.0％，纯度98.9％。
反应式如下所示：
实施例5
一种盐酸文拉法辛的制备方法，合成路线如下：
具体包括如下步骤：
步骤一：向反应容器中加入300mL溶剂(去离子水和甲醇按体积比1:1混合制得)、20gNaOH、12.5g催化剂四丁基氯化铵，搅拌15min后，冷却至10℃，加入150g2-(4-甲氧苯基)乙胺、100g环己酮，10℃下搅拌3h进行缩合反应，加入去离子水900mL，搅拌30min，过滤，55℃烘干，得中间体，收率88.2％，纯度98.6％；反应式如下所示：
步骤二：向反应容器中加入160g中间体、1000mL去离子水、200mL甲酸、150mL甲醇，加热至回流，搅拌20h进行甲基化反应，减压回收溶剂至干，加入400mL去离子水、400mL乙酸乙酯，用质量分数为10％的NaOH水溶液调节pH至10，静置分层，收集上层有机相，无水硫酸钠干燥，上层有机相与无水硫酸钠的质量比为100:1，过滤，5℃下向滤液中加入120mL质量分数为30％的盐酸异丙醇，搅拌析晶2h，过滤，滤饼用乙酸乙酯洗涤，得盐酸文拉法辛，收率82.2％，纯度99.6％。
反应式如下所示：
需要说明的是，在本文中，诸如第一和第二等之类的关系术语仅仅用来将一个实体或者操作与另一个实体或操作区分开来，而不一定要求或者暗示这些实体或操作之间存在任何这种实际的关系或者顺序。而且，术语“包括”、“包含”或者其任何其他变体意在涵盖非排他性的包含，从而使得包括一系列要素的过程、方法、物品或者设备不仅包括那些要素，而且还包括没有明确列出的其他要素，或者是还包括为这种过程、方法、物品或者设备所固有的要素。
尽管已经示出和描述了本发明的实施例，对于本领域的普通技术人员而言，可以理解在不脱离本发明的原理和精神的情况下可以对这些实施例进行多种变化、修改、替换和变型，本发明的范围由所附权利要求及其等同物限定。
Claims (5)
1.一种盐酸文拉法辛的制备方法，其特征在于，合成路线如下：
具体包括如下步骤：步骤一：向反应容器中加入300mL溶剂、20gNaOH、12.5-30g催化剂，搅拌15-30min后，冷却至10-20℃，加入150g2-(4-甲氧苯基)乙胺、100-200g环己酮，10-20℃下搅拌3-4h，加入去离子水900-1000mL，搅拌30-40min，过滤，55℃烘干，得中间体；反应式如下所示：
步骤二：向反应容器中加入160-250g中间体、1000mL去离子水、200-300mL甲酸、150-200mL甲醇，加热至回流，搅拌20-30h，减压回收溶剂至干，加入400-600mL去离子水、400-600mL乙酸乙酯，用质量分数为10％的NaOH水溶液调节pH至10，静置分层，收集上层有机相，无水硫酸钠干燥，过滤，5-15℃下向滤液中加入120-180mL成盐溶液，搅拌析晶2-3.5h，过滤，滤饼用乙酸乙酯洗涤，得盐酸文拉法辛。反应式如下所示：
2.根据权利要求1所述的一种盐酸文拉法辛的制备方法，其特征在于，所述溶剂为去离子水和甲醇按体积比1:1混合制得。
3.根据权利要求1所述的一种盐酸文拉法辛的制备方法，其特征在于，所述催化剂为PEG、环糊精、苄基三乙基氯化铵、四丁基溴化铵、四丁基氯化铵中的任意一种。
4.根据权利要求1所述的一种盐酸文拉法辛的制备方法，其特征在于，所述上层有机相与无水硫酸钠的质量比为100:1-2。
5.根据权利要求1所述的一种盐酸文拉法辛的制备方法，其特征在于，所述成盐溶液为质量分数为30％的盐酸异丙醇。
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