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CN116999548A - 一种基于聚合物聚集微环境调控的i型光敏剂材料的制备方法、i型光敏剂材料及应用 - Google Patents

一种基于聚合物聚集微环境调控的i型光敏剂材料的制备方法、i型光敏剂材料及应用 Download PDF

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CN116999548A
CN116999548A CN202310768777.1A CN202310768777A CN116999548A CN 116999548 A CN116999548 A CN 116999548A CN 202310768777 A CN202310768777 A CN 202310768777A CN 116999548 A CN116999548 A CN 116999548A
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CN
China
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photosensitizer
ionic
type
polymer
solvent
Prior art date
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Application number
CN202310768777.1A
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English (en)
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顾星桂
王冠
何桢涛
陈斌杰
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Beijing University of Chemical Technology
Original Assignee
Beijing University of Chemical Technology
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Publication date
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Abstract

本发明提供了一种基于聚合物聚集微环境调控的I型光敏剂材料的制备方法、I型光敏剂材料及应用。制备方法包括：将包括具有憎水段和离子段的多元嵌段聚合物与光敏剂在内的原料溶解于溶剂A中，在超声的作用下滴加至水中，再经后处理后得到所述I型光敏剂材料。本发明基于聚合物聚集微环境调控理念，建立使用聚合物包裹的方式与光敏剂结合实现I型光敏剂构建，相比于现有技术更加简便，方法具有一定普适性，所得I型光敏剂材料具有优良的性能。

Description

一种基于聚合物聚集微环境调控的I型光敏剂材料的制备方 法、I型光敏剂材料及应用
技术领域
本发明涉及光敏剂材料技术领域，进一步地说，是涉及一种基于聚合物聚集微环境调控的I型光敏剂材料的制备方法、I型光敏剂材料及应用。
背景技术
癌症致死率高，一直以来都是严重威胁人们的健康的疾病。随着科技的进步，治疗癌症的手段得到改进，一些新兴的治疗方法也随之出现。人们追求更低的副作用和更小的伤害，如光动力治疗、光热治疗、免疫治疗等。其中，光动力治疗(PDT)受到了广泛研究和应用。光动力治疗需要同时存在光、光敏剂和氧气，光敏剂受到特定的光源激发与氧气发生作用产生活性氧物种(ROS)，高活性的ROS对蛋白质、DNA及脂质具有生物毒性，此外ROS能够破坏细胞内氧化还原平衡，多种作用下达到杀死肿瘤细胞的目的。PDT在疾病治疗中具备独特的优势，如：侵入性小、治疗效果好、生物毒性低、靶向性高等，受到广大学者的关注、研究和开发。
光敏剂受到光激发后达到单线态，随后通过系间窜越到达三线态，三线态激子易与氧气作用产生ROS。在这个过程中产生ROS途径主要为两种，其一是三线态激子通过电子转移给氧气产生羟基自由基、超氧阴离子、过氧化氢等ROS，其二是三线态激子通过能量转移给氧气产生单线态氧，根据两种途径可以将光敏剂分为I型和II型光敏剂。从20世纪初至今，开发的光敏剂多数是通过II型能量转移的途径产生单线态氧，需要消耗大量氧气。然而肿瘤组织因为快速新陈代谢造成了乏氧的肿瘤微环境，II型光敏剂面临氧气供应不足的难题，限制PDT治疗效果。相比之下I型光敏剂通过电子转移产生ROS，更能减轻对氧气的依赖，在PDT克服乏氧困境中表现出巨大的医学利用价值。
当前的I型光敏剂构筑主要依赖于分子的设计合成，在分子结构中引入强给/受体单元、重原子、金属原子、离子型基团等。化学合成手段虽然可获得较好的I型光敏剂分子，但其方法具有专一性，并非适用于所有光敏剂分子，缺乏普适性，如：中国发明专利CN114306624A专利中对传统光敏剂DCF TFM、FL、PpIX进行修饰以期提高光敏剂性能，但所涉及光敏剂需带有羧基基团；公开文献(Dye.Pigm.2021,194,109651.Chem.Sci.2020,11,3405–3417)中，通过引入重原子效应实现I型光敏剂构筑，但所涉及光敏剂结构中具有吩噻嗪或磷氧化物等富电子基团，并非适用于所有光敏剂。
现有技术主要为光敏剂分子的结构设计合成，此方法合成步骤繁琐、产量低、耗时间、成本高、普适性差等。因此，有必要从设计光敏剂分子的结构之外的其他理念出发，研究一种具有一定普适性的I型光敏剂构筑方法，更好的拓宽光敏剂材料在PDT治疗等方面的发展。
发明内容
为了解决现有技术中存在的技术问题，本发明提供了一种基于聚合物聚集微环境调控的I型光敏剂材料的制备方法、I型光敏剂材料及应用。
本发明针对当前I型光敏剂普适性构筑方法缺乏的问题，提出了一种普适性的I型光敏剂构筑方法，所得光敏剂材料可适用于光动力治疗、光动力抗菌、光催化污染物降解等。
现有I型光敏剂构筑方法多为分子层面的结构设计，但其分子的结构设计复杂、合成步骤繁琐、产量低、耗时间、成本高。本发明制备了具有憎水段和离子段的多元嵌段聚合物，使用聚合物包裹的方式与传统光敏剂结合，构建纳米粒子I型光敏剂。聚合物包裹光敏剂形成纳米粒子，在光敏剂周围构建聚合物聚集微环境，建立使用聚合物包裹的方式与光敏剂结合实现I型光敏剂构建。
本发明中所依据的理念具有创新性，相比于现有技术可提供的更加简便的实施方法，所得I型光敏剂材料具有优良的性能，普适性好。
本发明采用包裹的策略将光敏剂与聚合物基质通过物理复合的方式结合在一起，构建I型光敏剂材料。聚合物基质为离子聚合物，为光敏剂建立带电的聚合物聚集微环境，诱导光敏剂发生电子转移产生高效的ROS。通过设计聚合物基质的结构调控聚集微环境的微电场强度，进而对光敏剂激发态性质进行调控，实现其向I型光敏剂的转变。
有机小分子光敏剂在应用时面临分子疏水、体内分布能力差、潜在生物毒性等问题，此外分子体积小易被新陈代谢排出体外，应用时需要采取措施规避这些问题。将有机小分子光敏剂与其他物质封装成纳米粒子成为解决以上难题的重要途径，纳米粒子在生物体内分布更均匀，更易在病灶区积累，提高治疗效率。封装光敏剂的载体可以是脂质体、水凝胶、胶束、液晶、聚合物等材料。选择合适的聚合物调控出特殊的聚集微环境，对光敏剂激发态性能进行调控，为三线态激子提供电子，促进电子转移的发生，构建出纳米粒子I型光敏剂材料。
本发明的目的之一是提供一种I型光敏剂材料的制备方法，包括：
将包括具有憎水段和离子段的多元嵌段聚合物与光敏剂在内的原料溶解于溶剂A中，在超声的作用下分散至水中，再经后处理后得到所述I型光敏剂材料。
本发明的一种优选的实施方式中，
所述具有憎水段和离子段的多元嵌段聚合物为二元嵌段聚合物、三元嵌段聚合物中一种；
所述具有憎水段和离子段的多元嵌段聚合物的憎水段的聚合度为1～500，优选为5～200；
所述具有憎水段和离子段的多元嵌段聚合物的离子段的聚合度为1～500，优选为5～200；
所述光敏剂为憎水性光敏剂分子，优选为卟啉类光敏剂、聚集诱导发光类光敏剂、BODIPY类光敏剂、菁类光敏剂中的至少一种；所述聚集诱导发光类光敏剂优选为四苯乙烯类光敏剂；所述卟啉类光敏剂可以为5，10，15，20-四(对甲苯基)卟啉(TPTHP)等；
所述溶剂A为极性溶剂，优选为丙酮、四氢呋喃、二甲基亚砜、二甲基甲酰胺中的至少一种；
所述水为去离子水。
本发明的一种优选的实施方式中，
所述具有憎水段和离子段的多元嵌段聚合物与光敏剂质量比为(0.1～20)：1，优选为(0.5～10)：1，更优选为(1～5)：1；
所述溶剂A和水的体积之和与光敏剂的质量的比例为(1～200)mL：1mg，优选为(5～15)mL：1mg；
所述溶剂A与水的体积比为(0.01～2)：1，优选为(0.05～1)：1，更优选为(0.05～0.2)：1；
分散采用滴加或灌注的方法，滴加或灌注的速度为50～1000μL/min，优选为100～300μL/min；
所述后处理包括调节pH值、水解；优选地，调节pH值为7.1～11.0，优选为8.0～9.0；和/或，用碱溶液调节pH值，所述碱溶液优选为NaOH溶液；和/或，水解温度为20～80℃，优选为40～60℃；水解时间为3～5h。
超声目的为促进实验过程中两相混合的均匀性，以此达到纳米粒子尺寸50-300nm的目的，任何具有超声分散作用的设备均可实现该目的，优选地，超声频率为30～50kHz，超声时间为5～15min。
本发明的一种优选的实施方式中，
所述具有憎水段和离子段的多元嵌段聚合物通过活性自由基聚合得到，所述活性自由基聚合优选为可逆加成-断裂链转移(RAFT)聚合；
优选地，所述多元嵌段聚合物的憎水段由油溶性单体A和油溶性单体B聚合得到，所述多元嵌段聚合物的离子段由离子型单体或可水解成离子基团的单体聚合而得；
进一步优选地，先将油溶性单体A通过可逆加成-断裂链转移(RAFT)聚合获得初级聚合物；再以得到的初级聚合物为大分子引发剂，和离子型单体或可水解成离子基团的单体、油溶性单体B共聚，通过活性自由基聚合得到多元嵌段聚合物。
为达到包裹光敏剂分子形成纳米粒子的目的，聚合物分子链中需要具有亲油段和离子段两部分结构，于是将其设计成两亲性嵌段聚合物。以聚苯乙烯-b-聚(苯乙烯-alt-马来酸酐)(PS-b-PMS)为例：首先以苯乙烯为单体，通过RAFT聚合先制备出聚苯乙烯(PS)段；将制备的PS作为大分子引发剂，再次通过RAFT聚合苯乙烯和马来酸酐单体，最后制备成嵌段聚合物PS-b-PMS。
本发明的一种优选的实施方式中，
所述具有憎水段和离子段的多元嵌段聚合物的制备方法为：
(1)将RAFT试剂与油溶性单体A、引发剂A溶解在溶剂A′中，反应得到初级聚合物；
(2)将离子型单体或可水解成离子基团的单体与得到的初级聚合物、引发剂B、油溶性单体B，溶解在溶剂B中反应，经后处理后得到所述具有憎水段和离子段的多元嵌段聚合物。
本发明的一种优选的实施方式中，
所述油溶性单体A、油溶性单体B分别独立地选自甲基丙烯酸甲酯、乙酸乙烯酯、苯乙烯、4-甲氧基苯乙烯、4-氰基苯乙烯、4-乙烯基吡啶、4-氟苯乙烯、4-氯苯乙烯、4-溴苯乙烯、4-碘苯乙烯、苯乙烯磺酸钠中的至少一种；
所述离子型单体或可水解成离子基团的单体优选为丙烯酰胺、异丙基丙烯酰胺、丙烯酸、巴豆酸、4-乙烯基吡啶、苯乙烯磺酸钠、丙烯酸甲酯、甲基丙烯酸甲酯、2,3-二甲基马来酸酐、马来酸酐、柠康酸酐、溴马来酸酐、氯马来酸酐中的至少一种。
本发明的一种优选的实施方式中，
所述RAFT试剂为二硫代碳酸酯类、三硫代碳酸酯类、黄原酸酯类或二硫代氨基甲酸酯类，更优选为三硫代碳酸酯类，所述三硫代碳酸酯类优选为4-氰基-4-(十二烷基三硫代碳酸酯)戊酸、2-(十二烷基硫基硫代羰基硫基)-2-甲基丙酸中的至少一种；
其中，4-氰基-4-(十二烷基三硫代碳酸酯)戊酸，简称CDTCP。CDTCP的相对分子质量为403.17。
合成路线如下：
所述引发剂A、引发剂B分别独立地选自偶氮二异丁腈、偶氮二异庚腈、偶氮二异丁酸二甲酯、过氧化二苯甲酰、过氧化氢、过硫酸铵、过硫酸钾、过氧化苯甲酰叔丁酯、过氧化甲乙酮中的至少一种；
所述溶剂A′、溶剂B分别独立地选自四氢呋喃、N,N-二甲基甲酰胺、丙酮、二甲基亚砜中的至少一种中的至少一种。
本发明的一种优选的实施方式中，
步骤(1)，
在自由基共聚前除氧，可采用RAFT聚合的常规操作方式，优选冷冻抽排的方式除去氧气，具体如在聚合反应前冷冻抽排三次；
所述油溶性单体A与RAFT试剂的摩尔比为(10～100)：1，优选为(30～60)：1；
所述引发剂A的用量为RAFT试剂摩尔量的0.1～100％，优选为15～25％；
所述溶剂A′的体积与油溶性单体A、RAFT试剂、引发剂的质量和之比为(1～10)：1uL/mg，优选为(2～3)：1uL/mg；
反应温度为40～120℃，优选为50～90℃；
反应时间为6～96h，优选为24～72h，更优选为48～72h；
反应后洗涤、烘干；优选用有机溶剂进行沉淀离心洗涤；有机溶剂为本领域常用的有机溶剂，优选为甲醇、乙酸乙酯中的至少一种；烘干可能本领域通常的烘干方式，如可用鼓风干燥箱、真空干燥箱烘干，烘干的温度和时间都按照本领域通常的条件进行；
步骤(2)，
所述油溶性单体B与离子型单体或可水解成离子基团的单体的摩尔比为(0.5～1.5)：1,优选为(0.8～1.2)：1；
所述油溶性单体B与初级聚合物的摩尔比为(5～200)：1，优选为(5～120)：1；
所述引发剂B的用量为初级聚合物摩尔量的0.1～100％，优选为15～25％；
所述溶剂B的体积与油溶性单体B、离子型单体或可水解成离子基团的单体、初级聚合物、引发剂B质量和之比为(1～10)：1uL/mg，优选为(1～4)：1uL/mg；
反应温度为40～120℃，优选为50～90℃；
反应时间为6～96h，优选为24～72h，更优选为48～72h。
本发明的一种优选的实施方式中，
所述I型光敏剂材料经超滤或透析后浓缩使用，超滤或透析的目的是除去材料中有毒的有机溶剂。
本发明的目的之二是提供一种上述方法制备的I型光敏剂材料。
本发明的目的之三是提供一种I型光敏剂材料在光动力治疗、光动力抗菌、光催化污染物降解中的应用。本发明制备的I型光敏剂材料可以利用光产生活性氧物种，治疗疾病、杀死细菌真菌、降解污染物。
与现有技术相比，本发明的有益效果：
本发明提出了一种基于聚合物聚集微环境构建与调控的I型光敏剂构筑方法。所发明的I型光敏剂材料由聚合物基质和光敏剂分子组成。其中，聚合物基质分子链组成结构中包含离子基团，其作用为构建与调控聚合物聚集微环境；光敏剂分子可选用任意具有光敏化性能的分子，其作用为吸收光能而产生ROS。聚合物基质与光敏剂分子的结合可选用聚合或包裹的方式实现，获得纳米级光敏剂材料。所得光敏剂材料相比于原光敏剂ROS产生性能显著提升，尤其产生超氧阴离子和羟基自由基。在常氧和乏氧条件下均可产生强烈的ROS，具有显著的抑制肿瘤生长、抗菌的性能。
光敏剂材料性能的提升主要来源于聚合物基质材料所建立特征聚集微环境作用效果，本发明中主要为离子型基团所建立的具有丰富静电相互作用微电场环境。所得光敏剂材料结构中包含聚合物基质和光敏剂分子两部分，聚合物基质经过水解过程后具有带负电的羧基，构建出具有微电场的聚合物聚集微环境。光敏剂分子在聚合物基质中同时受到聚集作用和羧基负电荷的作用，有利于诱导电子空穴分离，产生超氧阴离子或者羟基自由基。
本发明提出了一种基于离子型基团建立的特征聚集微环境来实现光敏剂分子激发态性能的调控。其重要的作用因素为聚合物基质材料中的离子型基团，与光敏剂分子以及聚合物-光敏剂连接方式无关。因此该理念或策略具有一定普适性。
附图说明
图1是实施例1中I型光敏剂材料的超氧阴离子产生效果检测图；
H2O是水，TPTHP是光敏剂5，10，15，20-四(对甲苯基)卟啉，TPTHP+PS-b-PMS 6786是未水解的纳米粒子，TPTHP+HyPS-b-PMS 6786是水解的纳米粒子；
图2是实施例1中I型光敏剂材料的羟基自由基产生效果检测图；
H2O是水，TPTHP是光敏剂5，10，15，20-四(对甲苯基)卟啉，TPTHP+PS-b-PMS 6786是未水解的纳米粒子，TPTHP+HyPS-b-PMS 6786是水解的纳米粒子；
图3是实施例1中I型光敏剂材料的粒径和透射电镜图像；
TPTHP+HyPS-b-PMS 6786是水解的纳米粒子；
图4是实施例1中聚合物TPTHP+PS-b-PMS 6786的核磁氢谱图；
图5是实施例1中聚合物TPTHP+PS-b-PMS 6786的红外谱图；
图6是实施例1中PS-b-PMS的凝胶渗透色谱(GPC)曲线图。
具体实施方式
下面结合具体附图及实施例对本发明进行具体的描述，有必要在此指出的是以下实施例只用于对本发明的进一步说明，不能理解为对本发明保护范围的限制，本领域技术人员根据本发明内容对本发明做出的一些非本质的改进和调整仍属本发明的保护范围。
实施例中所用CDTCP为实施室自行合成，其余原料均为常规市购原料。
CDTCP的合成：
CDTCP全称为：4-氰基-4-(十二烷基三硫代碳酸酯)戊酸，作为RAFT试剂参与反应，参考Sheehan等人[Sheehan M T,Farnham W B,Okazaki H,et al.RAFT technology forthe production of advanced photoresist polymers[C]//Advances in ResistMaterials and Processing Technology XXV.SPIE,2008,6923:746-754.]提出的方法进行合成制备。
CDTCP通过两步反应合成，操作如下所示。
第一步反应为十二烷基硫醇和二硫化碳按照1：1的投料比反应。具体的实验步骤为在冰水混合浴的条件下往烧瓶里加入200mL正己烷，再加入35mL溶解有叔丁醇钾(6.98g)的THF溶液。升温至5℃时加入12.14g十二烷基硫醇，在5℃下保持30min后缓慢滴加4.72g二硫化碳，搅拌10min。室温搅拌4h后逐滴加入25mL溶有8.02g碘的THF溶液。室温搅拌15h，反应结束，加20mL水猝灭反应。旋蒸除去THF，使用饱和NaCl溶液和饱和硫代硫酸钠溶液各萃取三次，将有机相除水干燥后旋干、烘干，得15.25g红棕色油状物。
第二步反应为将15.25g红棕色油状物溶解在100mL乙酸乙酯中加入到烧瓶，70℃回流。缓慢加入50mL溶解有11.10g 4，4'-偶氮双(4-氰基戊酸)的乙酸乙酯溶液，反应16h。反应结束后，旋蒸旋走乙酸乙酯，产物呈油状。加入正己烷洗涤，过滤，紧接着加水洗，得到固体。用乙酸乙酯溶解固体，过滤，收集澄清滤液。旋干滤液，得到红棕色油状产物。烘干后得到黄绿色粉末(加热易变为液态)产物。
测试方法：
1.红外光谱测试，通过傅里叶红外光谱(FTIR)表征官能团特征峰。将样品冻干成粉末测试FTIR。通过KBr压片法制样，取少量样品粉末和KBr于研钵中，混合研磨充分后压成片，采集红外信号，采集范围为400-4000cm-1波数。
2.核磁氢谱测试，为确认结构，将聚合物洗涤、烘干后使用氘代丙酮作为溶剂进行1H NMR表征。
3.凝胶渗透色谱(GPC)测试，为掌握聚合物的分子量，将聚合物PS和PS-b-PMS洗涤、离心、烘干，得到干燥的聚合物粉末测试GPC。
4.为掌握材料在液体中的粒径，通过动态光散射仪(DLS)测试粒径，将样品稀释成1×10-5mol/L，取3mL加入石英皿中，测试DLS获得材料粒径信息；
5.透射电镜测试，将样品分散在相应的溶剂中(反应所用溶剂或者制备所用溶剂)，使用移液枪取10μL样品液体滴加到铜网上，重复滴加两次，烘干后测试透射电镜；
6.使用指示剂测试样品的ROS产生能力，指示剂选择DHR123和HPF，分别测试超氧阴离子和羟基自由基。测试的具体过程为：首先是制备测试液，将待测样品、指示剂(DHR123或HPF)和水，三种物质配成2mL的测试液，其中样品浓度1×10-5mol/L，DHR123或HPF浓度1×10-5mol/L。将2mL测试液加入石英皿，置于LED光源660nm红光灯光源光照下(25mW/cm2)光照10min，每隔1min测试荧光强度(DHR123的激发波长为500nm，采集范围510-560nm；HPF的激发波长为492nm，采集范围500-550nm)；将特征发射波长处(DHR123特征发射波长为529nm，HPF特征发射波长为515nm)的荧光强度记为I，0min时刻处的荧光强度值记为I0，得到I/I0-1数据。
实施例1
具有憎水段和离子段的多元嵌段聚合物的制备：
通过RAFT聚合制备聚苯乙烯-b-聚(苯乙烯-alt-马来酸酐)(PS-b-PMS)，反应溶剂选择四氢呋喃。
将反应原料苯乙烯(2000μL，1818mg，17.46mmol)、RAFT试剂CDTCP(140.95mg，0.350mmol)和引发剂AIBN(11.47mg，0.070mmol)溶解在5100μL四氢呋喃中，转移到舒伦克管。随后通过冷冻-抽排除去反应体系中的空气，将管身置于液氮中冷冻5min，抽真空5min。重复冷冻-抽排三次。随后将舒伦克管置于70℃下磁子搅拌200r/min的油浴锅中反应72h。通过甲醇/乙酸乙酯进行沉淀离心洗涤，将洗好的聚合物置于70℃鼓风干燥箱烘24h，随后再置于60℃真空干燥箱烘24h，得干燥的PS(数均分子量为2943g/mol)。
进一步进行聚合反应，将得到的PS(100.00mg，0.034mmol)、苯乙烯(97.2μL，0.848mmol，88mg)、马来酸酐(MAH，83.30mg，0.849mmol)和引发剂偶氮二异丁腈(AIBN，1.20mg，0.007mmol)溶解在四氢呋喃(1mL)，转移到舒伦克管中。通过冷冻-抽排除去反应体系中的空气，将管身置于液氮中冷冻5min，抽真空5min。重复冷冻-抽排的步骤三次。将舒伦克管置于70℃下磁子搅拌200r/min的油浴锅中反应72h。通过石油醚/乙酸乙酯对PS-b-PMS进行沉淀、离心、洗涤。将洗好的聚合物置于70℃鼓风干燥箱烘24h，随后再置于60℃真空干燥箱烘24h，可得干燥的PS-b-PMS 6786(PS段数均分子量2943g/mol，PMS段数均分子量3843g/mol)。
I型光敏剂材料的制备：
通过得到的PS-b-PMS 6786包裹有机小分子光敏剂制成纳米粒子级的I型光敏剂材料。
选择5，10，15，20-四(对甲苯基)卟啉(TPTHP，CAS：14527-51-6)作为光敏剂，使用纳米共沉淀的方法将制备的PS-b-PMS 6786对光敏剂包裹制成纳米粒子。将PS-b-PMS 6786与TPTHP按照相同摩尔比制备纳米粒子，摩尔比为TPTHP：PS-b-PMS＝5：1。称取1mg TPTHP和2.00mg PS-b-PMS 6786(2943-3843)按照纳米沉淀法制备纳米粒子：将TPTHP和聚合物一起溶解在1mL新鲜四氢呋喃中，使用灌注机将1mL四氢呋喃混合液在大超声机的超声作用下缓慢分散到9mL去离子水中，使用舒美数控超声波清洗器KQ-500DE，超声频率为40kHz，超声温度为20～30℃，溶液总体积10mL。灌注机速度200μL/min，灌注时间约5min，灌注完毕继续超声5min，超声时间一共10min。取出5mL得到的液体，加入20μL NaOH溶液(0.2mol/L)调节pH＝9左右维持不变，在50℃下水解4h。水解后即得到目标产物纳米粒子光敏剂。TPTHP+PS-b-PMS 6786是未水解的纳米粒子，TPTHP+HyPS-b-PMS 6786是水解的纳米粒子。
通过凝胶渗透色谱(GPC)表征出PS和PS-b-PMS的数均分子量为2943、6786g/mol。通过核磁氢谱表征PS和PS-b-PMS，反映出PS的聚合度为24，PS-b-PMS的聚合度为24-b-19，通过核磁氢谱计算出二者分子量分别为2902、6750g/mol，这与GPC数据相匹配。说明嵌段聚合物制备成功。DLS和透射电镜显示制备的纳米粒子的粒径为251.88nm，具有球形形貌。指示剂测试ROS实验表明，纳米粒子TPTHP+PS-b-PMS 6786和TPTHP+HyPS-b-PMS 6786在光照下具有超氧阴离子产生能力，TPTHP+HyPS-b-PMS 6786具有明显的羟基自由基产生能力。
实施例2
具有憎水段和离子段的多元嵌段聚合物的制备：
通过RAFT聚合制备聚苯乙烯-b-聚(苯乙烯-alt-马来酸酐)(PS-b-PMS)，其中制备PS(数均分子量为2943g/mol)步骤与实施例1一样。
进一步进行聚合反应，将得到的PS(100.00mg，0.034mmol)、苯乙烯(194.40μL，1.697mmol，176.71mg)、MAH(1.70mmol，166.60mg)和引发剂AIBN(0.007mmol，1.20mg)溶解在四氢呋喃(1mL)，转移到舒伦克管中。通过冷冻-抽排除去反应体系中的空气，将管身置于液氮中冷冻5min，抽真空5min。重复冷冻-抽排的步骤三次。将舒伦克管置于70℃下磁子搅拌200r/min的油浴锅中反应72h。通过石油醚/乙酸乙酯对PS-b-PMS进行沉淀、离心、洗涤。将洗好的聚合物置于70℃鼓风干燥箱烘24h，随后再置于60℃真空干燥箱烘24h，可得干燥的PS-b-PMS 10113(PS段数均分子量2943，PMS段数均分子量7170)。
I型光敏剂材料的制备：
通过聚合物基质包裹有机小分子光敏剂制成纳米粒子。选择5，10，15，20-四(对甲苯基)卟啉(TPTHP，CAS：14527-51-6)作为光敏剂，使用纳米共沉淀的方法将制备的PS-b-PMS 10113对光敏剂包裹制成纳米粒子。将PS-b-PMS 10113与TPTHP按照相同摩尔比制备纳米粒子，摩尔比为TPTHP：PS-b-PMS＝5：1。称取1mg TPTHP和2.98mg PS-b-PMS 10113按照纳米沉淀法制备纳米粒子：将TPTHP和聚合物一起溶解在1mL(0.89g)新鲜四氢呋喃中，使用灌注机将1mL四氢呋喃混合液在大超声机的超声作用下缓慢分散到9mL去离子水中，使用舒美数控超声波清洗器KQ-500DE，超声频率为40kHz，超声温度为20～30℃，溶液总体积10mL。灌注机速度200μL/min，灌注时间约5min，灌注完毕继续超声5min，超声时间一共10min。随后将纳米粒子取出5mL液体，加入20μL NaOH溶液(0.2mol/L)调节pH＝9左右维持不变，在50℃下水解4h。水解后即得到I型光敏剂材料。
实施例3
具有憎水段和离子段的多元嵌段聚合物的制备：
通过RAFT聚合制备聚苯乙烯-b-聚(苯乙烯-alt-马来酸酐)(PS-b-PMS)，其中制备PS(数均分子量为2943g/mol)步骤与实施例1一样。
进一步进行聚合反应，将得到的PS(100.00mg，0.034mmol)、苯乙烯(291.60μL，2.545mmol，265.06mg)、MAH(2.548mmol，249.90mg)和引发剂AIBN(1.20mg)溶解在四氢呋喃(1mL)，转移到舒伦克管中。通过冷冻-抽排除去反应体系中的空气，将管身置于液氮中冷冻5min，抽真空5min。重复冷冻-抽排的步骤三次。将舒伦克管置于70℃下磁子搅拌200r/min的油浴锅中反应72h。通过石油醚/乙酸乙酯对PS-b-PMS进行沉淀、离心、洗涤。将洗好的聚合物置于70℃鼓风干燥箱烘24h，随后再置于60℃真空干燥箱烘24h，可得干燥的PS-b-PMS13648(PS段数均分子量2943，PMS段数均分子量10705)。
I型光敏剂材料的制备：
通过聚合物基质包裹有机小分子光敏剂制成纳米粒子。选择5，10，15，20-四(对甲苯基)卟啉(TPTHP，CAS：14527-51-6)作为光敏剂，使用纳米共沉淀的方法将制备的PS-b-PMS 13648对光敏剂包裹制成纳米粒子。将PS-b-PMS 13648与TPTHP按照相同摩尔比制备纳米粒子，摩尔比为TPTHP：PS-b-PMS＝5：1。称取1mg TPTHP和4.02mg PS-b-PMS 13648按照纳米沉淀法制备纳米粒子：将TPTHP和聚合物一起溶解在1mL(0.89g)新鲜四氢呋喃中，使用灌注机将1mL四氢呋喃混合液在大超声机的超声作用下缓慢分散到9mL去离子水中，使用舒美数控超声波清洗器KQ-500DE，超声频率为40kHz，超声温度为20～30℃，溶液总体积10mL。灌注机速度200μL/min，灌注时间约5min，灌注完毕继续超声5min，超声时间一共10min。随后将纳米粒子取出5mL液体，加入20μL NaOH溶液(0.2mol/L)调节pH＝9左右维持不变，在50℃下水解4h。水解后即得到目标产物纳米粒子光敏剂。
实施例4
具有憎水段和离子段的多元嵌段聚合物的制备：
制备纳米粒子光敏剂材料的方法，其制备步骤如下：
通过RAFT聚合制备聚苯乙烯-b-聚(苯乙烯-alt-马来酸酐)(PS-b-PMS)，其中制备PS(数均分子量为2943g/mol)步骤与实施例1一样。
进一步进行聚合反应，将得到的PS(100.00mg，0.034mmol)、苯乙烯(388.80μL，3.393mmol，353.42mg)、MAH(3.398mmol，333.20mg)和引发剂AIBN(1.20mg)溶解在四氢呋喃(1mL)，转移到舒伦克管中。通过冷冻-抽排除去反应体系中的空气，将管身置于液氮中冷冻5min，抽真空5min。重复冷冻-抽排的步骤三次。将舒伦克管置于70℃下磁子搅拌200r/min的油浴锅中反应72h。通过石油醚/乙酸乙酯对PS-b-PMS进行沉淀、离心、洗涤。将洗好的聚合物置于70℃鼓风干燥箱烘24h，随后再置于60℃真空干燥箱烘24h，可得干燥的PS-b-PMS15013(PS段数均分子量2943，PMS段数均分子量12070)。
I型光敏剂材料的制备：
通过聚合物基质包裹有机小分子光敏剂制成纳米粒子。选择5，10，15，20-四(对甲苯基)卟啉(TPTHP，CAS：14527-51-6)作为光敏剂，使用纳米共沉淀的方法将制备的PS-b-PMS 13648对光敏剂包裹制成纳米粒子。将PS-b-PMS 15013与TPTHP按照相同摩尔比制备纳米粒子，摩尔比为TPTHP：PS-b-PMS＝5：1。称取1mg TPTHP和4.42mg PS-b-PMS 15013按照纳米沉淀法制备纳米粒子：将TPTHP和聚合物一起溶解在1mL(0.89g)新鲜四氢呋喃中，使用灌注机将1mL四氢呋喃混合液在大超声机的超声作用下缓慢分散到9mL纯水中，使用舒美数控超声波清洗器KQ-500DE，超声频率为40kHz，超声温度为20～30℃，溶液总体积10mL。灌注机速度200μL/min，灌注时间约5min，灌注完毕继续超声5min，超声时间一共10min。随后将纳米粒子取出5mL液体，加入20μL NaOH溶液(0.2mol/L)调节pH＝9左右维持不变，在50℃下水解4h。水解后即得到目标产物纳米粒子光敏剂。
实施例5
具有憎水段和离子段的多元嵌段聚合物的制备：
通过RAFT聚合制备聚苯乙烯-b-聚(苯乙烯-alt-马来酸酐)(PS-b-PMS)，其中制备PS(数均分子量为2943g/mol)步骤与实施例1一样。
进一步进行聚合反应，将PS(200.00mg，0.034mmol)、St(37.40μL，0.326mmol，34.00mg)、MAH(0.326mmol，32.00mg)和引发剂AIBN(2.14mg)溶解在四氢呋喃(1mL)，转移到舒伦克管中。通过冷冻-抽排除去反应体系中的空气，将管身置于液氮中冷冻5min，抽真空5min。重复冷冻-抽排的步骤三次。将舒伦克管置于70℃下磁子搅拌200r/min的油浴锅中反应72h。通过石油醚/乙酸乙酯对PS-b-PMS进行沉淀、离心、洗涤。将洗好的聚合物置于70℃鼓风干燥箱烘24h，随后再置于60℃真空干燥箱烘24h，可得干燥的PS-b-PMS 4458(PS段数均分子量2943，PMS段数均分子量1515)。
I型光敏剂材料的制备：
通过聚合物基质包裹有机小分子光敏剂制成纳米粒子。选择5，10，15，20-四(对甲苯基)卟啉(TPTHP，CAS：14527-51-6)作为光敏剂，使用纳米共沉淀的方法将制备的PS-b-PMS 4458对光敏剂包裹制成纳米粒子。将PS-b-PMS4458与TPTHP按照相同摩尔比制备纳米粒子，摩尔比为TPTHP：PS-b-PMS＝5：1。称取1mg TPTHP和1.31mg PS-b-PMS 4458按照纳米沉淀法制备纳米粒子：将TPTHP和聚合物一起溶解在1mL(0.89g)新鲜四氢呋喃中，使用灌注机将1mL四氢呋喃混合液在大超声机的超声作用下缓慢分散到9mL纯水中，使用舒美数控超声波清洗器KQ-500DE，超声频率为40kHz，超声温度为20～30℃，溶液总体积10mL。灌注机速度200μL/min，灌注时间约5min，灌注完毕继续超声5min，超声时间一共10min。随后将纳米粒子取出5mL液体，加入20μLNaOH溶液(0.2mol/L)调节pH＝9左右维持不变，在50℃下水解4h。水解后即得到目标产物纳米粒子光敏剂。
图1是实施例1中I型光敏剂材料TPTHP+PS-b-PMS 6786和TPTHP+HyPS-b-PMS 6786的超氧阴离子产生效果检测图；从图1中可以看出，TPTHP几乎不产生超氧阴离子，TPTHP+PS-b-PMS 6786和TPTHP+HyPS-b-PMS 6786能产生超氧阴离子，在光照下10min，I/I0-1分别达到7.13、10.22。超氧阴离子数据说明TPTHP+PS-b-PMS 6786和TPTHP+HyPS-b-PMS 6786通过I型电子转移过程产生活性氧物种，聚合物包裹光敏剂促进了电子转移过程，I型光敏剂构建成功。
图2是实施例1中I型光敏剂材料TPTHP+PS-b-PMS 6786和TPTHP+HyPS-b-PMS 6786的羟基自由基产生效果检测图；从图2中可以看出，TPTHP几乎不产生羟基自由基，TPTHP+PS-b-PMS 6786羟基自由基产生能力一般(在光照下10min，I/I0-1达到3.90)，TPTHP+HyPS-b-PMS 6786产生羟基自由基能力强(在光照下10min，I/I0-1达到46.12)。聚合物包裹诱导光敏剂发生I型电子转移过程产生超氧阴离子，水解引入羧基后产生羟基自由基。三种材料中TPTHP+HyPS-b-PMS 6786光敏效果更好，并且同时产生超氧阴离子和羟基自由基。这说明I型光敏剂材料构筑成功，纳米粒子经过水解会产生羟基自由基。
图3是实施例1中I型光敏剂材料的粒径和透射电镜图像；从图中可以看出，动态光散射仪(DLS)和扫描电镜表明制备的水解纳米粒子粒径为251.88nm，是一种球形形貌的纳米粒子。
图4是实施例1中聚合物TPTHP+PS-b-PMS 6786的核磁氢谱，化学位移δ＝6～8ppm对应苯环上的H，0.88ppm处表示结构式中b处端甲基的H，δ＝3-3.8ppm处表示c处PMS段MAH次甲基上的H。a、b、c位置的H积分个数比为214.81：3：38.17，计算出PS的聚合度为24，PS-b-PMS的聚合度为24-b-19。
图5是实施例1中聚合物TPTHP+PS-b-PMS 6786的红外谱图。701、1602、1495、1454cm-1处为苯环振动特征峰；1774、1855cm-1处为MAH的C＝O键对称伸缩振动吸收峰，1221cm-1处为MAH的五元环结构吸收峰；通过红外谱图可知，PS-b-PMS结构中存在酸酐基团和苯环，嵌段共聚物共聚成功。
图6是实施例1中PS-b-PMS的凝胶渗透色谱(GPC)曲线，GPC数据可知PS-b-PMS数均分子量为6786g/mol。通过GPC表征出PS和PS-b-PMS的数均分子量为2943、6786g/mol，反映出PS的聚合度为24，PS-b-PMS的聚合度为24-b-19。通过核磁氢谱表征PS和PS-b-PMS，计算出PS的聚合度为24，PS-b-PMS的聚合度为24-b-19，这与GPC数据相匹配。说明嵌段聚合物制备成功。
实施例1～5所制备的I型光敏剂材料，在光照下具有超氧阴离子产生能力和羟基自由基产生能力，证明本发明基于聚合物聚集微环境构建与调控的I型光敏剂在常氧和乏氧条件下均可产生强烈的ROS，具有显著的抑制肿瘤生长、抗菌的性能，可适用于光动力治疗、光动力抗菌、光催化污染物降解领域。

Claims (10)

1.一种I型光敏剂材料的制备方法，包括：
将包括具有憎水段和离子段的多元嵌段聚合物与光敏剂在内的原料溶解于溶剂A中，在超声的作用下分散至水中，再经后处理后得到所述I型光敏剂材料。
2.如权利要求1所述的I型光敏剂材料的制备方法，其特征在于：
所述具有憎水段和离子段的多元嵌段聚合物为二元嵌段聚合物、三元嵌段聚合物中一种；和/或，
所述具有憎水段和离子段的多元嵌段聚合物的憎水段的聚合度为1～500，优选为5～200；和/或，
所述具有憎水段和离子段的多元嵌段聚合物的离子段的聚合度为1～500，优选为5～200；和/或，
所述光敏剂为憎水性光敏剂分子，优选为卟啉类光敏剂、聚集诱导发光类光敏剂、BODIPY类光敏剂、菁类光敏剂中的至少一种；所述聚集诱导发光类光敏剂优选为四苯乙烯类光敏剂；和/或，
所述溶剂A为极性溶剂，优选为丙酮、四氢呋喃、二甲基亚砜、二甲基甲酰胺中的至少一种；和/或，
所述水为去离子水。
3.如权利要求1所述的I型光敏剂材料的制备方法，其特征在于：
所述具有憎水段和离子段的多元嵌段聚合物与光敏剂质量比为(0.1～20)：1，优选为(0.5～10)：1，更优选为(1～5)：1；和/或，
所述溶剂A和水的体积之和与光敏剂的质量的比例为(1～200)mL：1mg，优选为(5～15)mL：1mg；和/或，
所述溶剂A与水的体积比为(0.01～2)：1，优选为(0.05～1)：1，更优选为(0.05～0.2)：1；和/或，
分散采用滴加或灌注的方法，滴加或灌注的速度为50～1000μL/min，优选为100～300μL/min；和/或，
所述后处理包括调节pH值、水解；优选地，调节pH值为7.1～11.0，优选为8.0～9.0；和/或，用碱溶液调节pH值，所述碱溶液优选为NaOH溶液；和/或，水解温度为20～80℃，优选为40～60℃；水解时间为3～5h。
4.如权利要求1所述的I型光敏剂材料的制备方法，其特征在于：
所述具有憎水段和离子段的多元嵌段聚合物通过活性自由基聚合得到，所述活性自由基聚合优选为可逆加成-断裂链转移聚合；
优选地，先将油溶性单体A通过可逆加成-断裂链转移聚合获得初级聚合物；再以得到的初级聚合物为大分子引发剂，和离子型单体或可水解成离子基团的单体、油溶性单体B共聚，通过活性自由基聚合得到多元嵌段聚合物。
5.如权利要求4所述的I型光敏剂材料的制备方法，其特征在于：
所述具有憎水段和离子段的多元嵌段聚合物的制备方法为：
(1)将RAFT试剂与油溶性单体A、引发剂A溶解在溶剂A′中，反应得到初级聚合物；
(2)将离子型单体或可水解成离子基团的单体与得到的初级聚合物、引发剂B、油溶性单体B，溶解在溶剂B中反应，经后处理后得到所述具有憎水段和离子段的多元嵌段聚合物。
6.如权利要求4所述的I型光敏剂材料的制备方法，其特征在于：
所述油溶性单体A、油溶性单体B分别独立地选自甲基丙烯酸甲酯、乙酸乙烯酯、苯乙烯、4-甲氧基苯乙烯、4-氰基苯乙烯、4-乙烯基吡啶、4-氟苯乙烯、4-氯苯乙烯、4-溴苯乙烯、4-碘苯乙烯、苯乙烯磺酸钠中的至少一种；和/或，
所述离子型单体或可水解成离子基团的单体为丙烯酰胺、异丙基丙烯酰胺、丙烯酸、巴豆酸、4-乙烯基吡啶、苯乙烯磺酸钠、丙烯酸甲酯、甲基丙烯酸甲酯、2,3-二甲基马来酸酐、马来酸酐、柠康酸酐、溴马来酸酐、氯马来酸酐中的至少一种。
7.如权利要求5所述的I型光敏剂材料的制备方法，其特征在于：
所述RAFT试剂为二硫代碳酸酯类、三硫代碳酸酯类、黄原酸酯类或二硫代氨基甲酸酯类，更优选为三硫代碳酸酯类，所述三硫代碳酸酯类优选为4-氰基-4-(十二烷基三硫代碳酸酯)戊酸、2-(十二烷基硫基硫代羰基硫基)-2-甲基丙酸中的至少一种；和/或，
所述引发剂A、引发剂B分别独立地选自偶氮二异丁腈、偶氮二异庚腈、偶氮二异丁酸二甲酯、过氧化二苯甲酰、过氧化氢、过硫酸铵、过硫酸钾、过氧化苯甲酰叔丁酯、过氧化甲乙酮中的至少一种；和/或，
所述溶剂A′、溶剂B分别独立地选自四氢呋喃、N,N-二甲基甲酰胺、丙酮、二甲基亚砜中的至少一种。
8.如权利要求5所述的I型光敏剂材料的制备方法，其特征在于：
步骤(1)，
在自由基共聚前除氧；和/或，
所述油溶性单体A与RAFT试剂的摩尔比为(10～100)：1，优选为(30～60)：1；和/或，
所述引发剂A的用量为RAFT试剂摩尔量的0.1～100％，优选为15～25％；和/或，
所述溶剂A′的体积与油溶性单体A、RAFT试剂、引发剂的质量和之比为(1～10)：1uL/mg，优选为(2～3)：1uL/mg；和/或，
反应温度为40～120℃，优选为50～90℃；和/或，
反应时间为6～96h，优选为24～72h，更优选为48～72h；和/或，
反应后洗涤、烘干；优选用有机溶剂进行沉淀离心洗涤；和/或，
步骤(2)，
所述油溶性单体B与离子型单体或可水解成离子基团的单体的摩尔比为(0.5～1.5)：1，优选为(0.8～1.2)：1；和/或，
所述油溶性单体B与初级聚合物的摩尔比为(5～200)：1，优选为(5～120)：1；和/或，
所述引发剂B的用量为初级聚合物摩尔量的0.1～100％，优选为15～25％；和/或，
所述溶剂B的体积与油溶性单体B、离子型单体或可水解成离子基团的单体、初级聚合物、引发剂B质量和之比为(1～10)：1uL/mg，优选为(1～4)：1uL/mg；和/或，
反应温度为40～120℃，优选为50～90℃；和/或，
反应时间为6～96h，优选为24～72h，更优选为48～72h。
9.一种如权利要求1～8之任一项所述的制备方法得到的I型光敏剂材料。
10.一种如权利要求9所述的I型光敏剂材料在光动力治疗、光动力抗菌、光催化污染物降解中的应用。
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CN111110864A (zh) * 2020-01-21 2020-05-08 北京工商大学 一种有机共轭小分子纳米粒子及其制备方法和应用

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