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CN116997292A - 受个体化传感器特性和个体化生理特性影响的对血糖浓度的个性化建模 - Google Patents

受个体化传感器特性和个体化生理特性影响的对血糖浓度的个性化建模 Download PDF

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CN116997292A
CN116997292A CN202280008456.5A CN202280008456A CN116997292A CN 116997292 A CN116997292 A CN 116997292A CN 202280008456 A CN202280008456 A CN 202280008456A CN 116997292 A CN116997292 A CN 116997292A
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Abstract

本发明公开了一种用于提供表示患者体内血液分析物浓度的临床数据的方法，包括接收来自位于患者间质液内的连续式分析物传感器的信号，并独立地对影响该信号的两个或更多个因素进行建模，这些因素由传感器的个体化特性和/或患者的个体化生理特性产生。

Description

受个体化传感器特性和个体化生理特性影响的对血糖浓度的 个性化建模
相关应用的交叉引用
本申请要求2021年4月2日提交的名称为“PERSONALIZED MODELING OF BLOODGLUCOSE CONCENTRATION IMPACTED BY INDIVIDUALIZED SENSOR CHARACTERISTICS ANDINDIVIDUALIZED PHYSIOLOGICAL CHARACTERISTICS”的美国临时申请序列号63/170272的权益，其内容以引用方式并入本文。
背景技术
糖尿病是胰腺不能产生足够的胰岛素(I型或胰岛素依赖性)和/或胰岛素无效(II型或非胰岛素依赖性)的病症。在糖尿病状态下，患者或用户患有高血糖，这可能引起一系列与小血管退化相关联的生理紊乱，例如，肾衰竭、皮肤溃疡或眼睛玻璃体出血。低血糖反应(低血糖)可由胰岛素的意外过量诱发，或在正常剂量的胰岛素或降糖剂伴随剧烈运动或食物摄入不足之后诱发。
照惯例，糖尿病患者会携带自我血糖监测(SMBG)监测器，这种监测器通常需要采用刺破手指的方法，这往往让人不适。由于舒适性和便利性不足，糖尿病患者在通常情况下每天只测量血糖水平两到四次。不幸的是，这样的时间间隔过于分散，以至糖尿病患者可能过迟才发现高血糖或低血糖状况，有时这会招致危险的副作用。糖尿病患者不仅不太可能及时觉察到危险状况从而将其消解，而且他或她基于常规方法也可能不会知道自己的血糖浓度值是正在上升(较高)还是正在下降(较低)。因此，可能阻碍糖尿病患者作出接受胰岛素疗法的决定。
一些糖尿病患者用来监测血糖的另一种装置是连续式分析物传感器，例如，连续式葡萄糖监测器(CGM)系统。CGM系统通常包括侵入式、微创式或无创式地放置的传感器。该传感器测量体内的给定分析物(例如，葡萄糖)浓度，并且使用与该传感器相关联的电子器件来生成原始信号。原始信号被转换成在显示器上呈现的输出值。由原始信号转换产生的输出值典型地以向用户提供有意义信息的形式来表示，并且用户已经熟悉以该形式来分析，诸如以mg/dL表示的血糖。
一些CGM系统依赖于血糖(BG)手指针刺仪值来将传感器信号与临床血糖相关联，而其他CGM系统不需要实时BG手指针刺仪值来将传感器导出的原始信号关联(校准/变换)为表示患者中的葡萄糖浓度的临床血糖换算值(例如，替代性地基于工厂信息)。这两种类型的系统都可能遭受不准确，特别是在传感器寿命的起点或终点附近时，这可能是由于BG值或校准代码被过于简单地解译而导致的。
发明内容
在第一方面，提出了一种用于提供表示患者中的分析物的浓度的数据的方法，该方法包括：接收来自位于该患者体内的分析物传感器的信号；独立地对影响该信号的至少一个因素进行建模，该至少一个因素由传感器的个体化特性和/或患者的个体化生理特性产生；接收与传感器的个体化特性和/或患者的个体化生理特性相关联的个体化特性数据；基于接收个体化特性数据来修改被独立建模的至少一个因素的一个或多个模型；以及至少部分地基于所修改的一个或多个模型来输出表示患者中的分析物的浓度的数据。
在第一方面的一个实施方案中，被独立建模的因素包括扩散时滞、扩散酶活性和/或IG至BG动力学。
在第一方面的一个实施方案中，被独立建模的因素包括传感器的灵敏度和/或传感器的基线响应。
在第一方面的一个实施方案中，分析物传感器是基于酶的电化学传感器，并且个体化传感器特性是与该基于酶的电化学传感器相关联的传感器特性。
在第一方面的一个实施方案中，基于酶的电化学传感器采用葡萄糖氧化酶。
在第一方面的一个实施方案中，基于酶的电化学传感器测量由酶催化葡萄糖反应产生的H2O2。
在第一方面的一个实施方案中，个体化传感器特性包括分析物传感器的生理化学特性。
在第一方面的一个实施方案中，对电化学磨合因素进行建模包括独立于与分析物传感器的催化剂表面相关联的因素，对与分析物传感器的干扰层相关联的因素进行建模。
在第一方面的一个实施方案中，修改一个或多个模型的个体化患者生理特性是在细胞消耗传感器插入部位周围的分析物期间信号的变化。
在第一方面的一个实施方案中，对IG至BG动力学进行建模包括对隔室偏差进行建模。
在第一方面的一个实施方案中，对隔室偏差进行建模包括与时滞隔室偏差分量分离地对稳态隔室偏差分量进行建模。
在第一方面的一个实施方案中，被独立建模的因素包括渐进式传感器下降，其中该渐进式传感器下降导致信号随着分析物传感器接近寿命终点而下降。
在第一方面的一个实施方案中，个体化特性数据包括在插入传感器之前接收的数据。
在第一方面的一个实施方案中，在体内传感器会话已经开始之后接收个体化特性数据中的至少一些。
在第一方面的一个实施方案中，与个体化传感器特性相关联的个体化特性数据包括工厂导出的信息。
在第一方面的一个实施方案中，与个体化患者生理特性相关联的个体化特性数据包括隔室偏差的测量值。
在第一方面的一个实施方案中，个体化特性数据包括体内阻抗的测量值。
在第一方面的一个实施方案中，被建模的因素包括酶活性，并且对酶活性建模使用米氏方程来进行。
在第一方面的一个实施方案中，与个体化传感器特性相关联的个体化特性数据包括在分析物传感器的寿命期间葡萄糖或氧暴露的水平。
在第一方面的一个实施方案中，影响信号的分析物组分的一个或多个因素独立于影响信号的非分析物组分的一个或多个因素进行建模。
在第一方面的一个实施方案中，被建模的因素中的一个因素是与分析物的酶反应。
在第一方面的一个实施方案中，酶是葡萄糖氧化酶，并且分析物是葡萄糖。
在第一方面的一个实施方案中，被建模的因素中的一个因素是分析物穿过分析物传感器的一个或多个膜层的扩散。
在第一方面的一个实施方案中，扩散时滞因素通过物理传感器特性和热力学传感器特性来建模。
在第一方面的一个实施方案中，扩散时滞因素基于时移模型、扩散过程的传递函数或解卷积来建模。
在第一方面的一个实施方案中，被建模的因素包括电化学磨合，电化学磨合被建模为水合作用的函数。
在第一方面的一个实施方案中，接收个体化特性数据包括在前一个传感器会话期间接收患者的生理特性。
在第一方面的一个实施方案中，被独立建模的因素中的一个因素是信号的非恒定噪声分量。
在第一方面的一个实施方案中，基于酶的电化学传感器采用设置在分析物传感器的电活性表面的至少一部分上的膜系统，并且被建模的因素中的一个或多个因素是对信号造成干扰的电活性化合物穿过膜系统的扩散。
在第一方面的一个实施方案中，修改一个或多个模型包括使用工厂导出的传感器特性信息来修改分析物传感器在传感器会话中的灵敏度曲线的模型。
在第一方面的一个实施方案中，修改一个或多个模型包括修改过氧化氢在传感器中和传感器周围的扩散或损失的模型。
在第一方面的一个实施方案中，过氧化氢在传感器中和传感器周围的扩散或损失的模型基于预设的模型参数。
在第一方面的一个实施方案中，修改过氧化氢在传感器中和传感器周围的扩散或损失的模型包括基于个体化传感器特性自适应地修改预设的模型参数。
在第一方面的一个实施方案中，个体化传感器特性包括分析物传感器随时间推移对体内温度、葡萄糖和/或氧浓度的累积暴露的测量值。
在第一方面的一个实施方案中，修改一个或多个模型包括用葡萄糖修改葡萄糖氧化酶的模型。
在第一方面的一个实施方案中，用葡萄糖的葡萄糖氧化酶模型使用米氏方程。
在第一方面的一个实施方案中，用葡萄糖修改葡萄糖氧化酶模型包括基于个体化传感器特性自适应地修改预设的模型参数。
在第一方面的一个实施方案中，个体化传感器特性包括从工厂校准检查获得的数据。
在第一方面的一个实施方案中，修改一个或多个模型包括修改葡萄糖穿过分析物传感器的一个或多个膜层的扩散模型，该扩散模型基于预设的模型参数。
在第一方面的一个实施方案中，修改葡萄糖穿过分析物传感器的一个或多个膜层的扩散模型包括基于个体化传感器特性自适应地修改预设的模型参数。
在第一方面的一个实施方案中，个体化传感器特性选自包括以下项的组：最大酶反应速率、传感器电阻层厚度、传感器酶层厚度、传感器导线干扰层厚度和传感器导线尺寸。
在第一方面的一个实施方案中，修改一个或多个模型包括修改基于预设的模型参数的电化学磨合模型。
在第一方面的一个实施方案中，修改电化学磨合模型包括基于个体化传感器特性自适应地修改预设的模型参数。
在第一方面的一个实施方案中，个体化传感器特性选自包括以下项的组：工厂导出的传感器测量结果、现场数据、自插入传感器以来的时间，以及在传感器插入验证期间获得的信息。
在第一方面的一个实施方案中，修改一个或多个模型包括修改由生理物质生成的对分析物传感器的全身反应和/或局部反应的模型，该模型基于预设的模型参数。
在第一方面的一个实施方案中，修改由生理物质生成的全身反应和/或局部反应的模型包括基于个体化患者生理特性自适应地修改预设的模型参数。
在第一方面的一个实施方案中，个体化患者生理特性包括随时间推移的体内氧浓度。
在第一方面的一个实施方案中，个体化患者生理特性包括患者在分析物传感器的插入部位处的代谢或创伤愈合反应。
在第一方面的一个实施方案中，修改一个或多个模型包括基于个体化患者生理特性修改传感器寿命终止模型。
在第一方面的一个实施方案中，修改一个或多个模型包括基于个体化患者生理特性修改传感器插入之后的初始时间段内的传感器信号下降的模型。
在第一方面的一个实施方案中，基于个体化患者生理特性来修改基于群体数据平均值的模型和模型参数。
在第一方面的一个实施方案中，个体化患者生理特性包括患者年龄和体重指数(BMI)。
在第一方面的一个实施方案中，修改一个或多个模型包括修改在预定时间段内预优化的下降和恢复补偿模型。
在第一方面的一个实施方案中，使用个体化患者生理特性和多个较短的下降和恢复补偿模型来修改该下降和恢复补偿模型，其中每个较短的下降和恢复补偿模型持续比该下降和恢复补偿模型更短的时间段。
在第二方面，提出了一种用于提供表示患者中的分析物的浓度的数据的系统，该系统包括：连续式分析物传感器电子器件，该连续式分析物传感器电子器件与连续式分析物传感器耦接，该连续式分析物传感器生成指示患者的分析物浓度的数据；与连续式分析物传感器通信的计算装置，该计算装置包括安装在该计算装置上的连续式分析物监测应用程序，其中该连续式分析物监测应用程序被配置为：接收来自位于患者间质液内的连续式分析物传感器的信号；独立地对影响该信号的至少一个因素进行建模，该至少一个因素由传感器的个体化特性和/或患者的个体化生理特性产生；接收与传感器的个体化特性和/或患者的个体化生理特性相关联的个体化特性数据；基于接收个体化特性数据来修改被独立建模的至少一个因素的一个或多个模型；以及至少部分地基于所修改的一个或多个模型来输出表示患者中的分析物的浓度的数据。
附图说明
图1是包括连续式葡萄糖传感器和药物输送装置的集成系统的一个实例的框图。
图2是被配置为与本发明的系统和方法一起使用的电子装置的前正视图。
图3是图1的电子装置的功能框图。
图4A是一个实施方案中的分析物传感器的体内部分的透视图。
图4B是一个实施方案中的分析物传感器的体内部分的透视图。
图4C是一个实施方案中的分析物传感器的体内部分的透视图。
图4D是一个实施方案中的分析物传感器的体内部分的透视图。
图4E是沿线2E-2E截取的图2A的分析物传感器的横截面视图。
图4F是一个实施方案中的膜系统的横截面视图。
图5A是一个实施方案中的膜系统的横截面视图，展示了在酶域内生成的H2O2与电活性表面之间的扩散距离D1。
图5B是另一个实施方案中的膜系统的横截面视图，展示了在酶域内生成的H2O2与电活性表面之间的扩散距离D2。
图5C是另一个实施方案中的膜系统的横截面视图，展示了在酶域内生成的H2O2与电活性表面之间的扩散距离D3。
图6是示出用于提供表示患者中的血液分析物浓度的临床数据的方法的一个实例的流程图。
图7展示了在插入传感器之前导致传感器灵敏度增加和降低的因温度漂移而产生的传感器灵敏度变化。
图8展示了传感器灵敏度随时间推移的模型如何基于温度随时间推移而变化。
具体实施方式
以下的描述和实例详细地说明了本发明的一个优选实施方案。本领域技术人员将认识到，本发明的范围涵盖了本发明的许多变型和修改。因此，对一个优选实施方案的描述不应被视为限制本发明的范围。
a.概述
本文所公开的示例性实施方案涉及使用葡萄糖传感器，该葡萄糖传感器测量葡萄糖浓度或者指示另一种分析物的浓度或存在的物质的浓度。在一些实施方案中，该葡萄糖传感器是连续装置，例如皮下、透皮、经皮、无创式、眼内和/或血管内(例如，静脉内)装置。在一些实施方案中，该装置可以分析多个间歇性血液样本。该葡萄糖传感器可以使用任何葡萄糖测量方法，包括酶法、化学法、物理法、电化学法、光学法、光化学法、基于荧光的方法、分光光度法、光谱法(例如，光学吸收光谱法、拉曼光谱法等)、旋光测定法、量热测定法、离子电渗法、辐射测定法等。
该葡萄糖传感器可以使用任何已知的检测方法，包括侵入式、微创式和无创式感测技术，以提供指示受者中的分析物的浓度的数据流。该数据流通常是原始数据信号，其用于向可能正在使用传感器的用户(诸如患者或医疗保健专业人士(例如医生))提供分析物的可用值。
尽管这些说明和实例中的大部分涉及能够测量受者中的葡萄糖浓度的可植入葡萄糖传感器，但是这些实施方案中的系统和方法可以应用于任何可测量的分析物。下文描述的一些示例性实施方案利用可植入的葡萄糖传感器。然而，应当理解，本文所述的装置和方法可以应用于能够检测分析物浓度并且提供表示分析物浓度的输出信号的任何装置。
以下描述和实例参照附图对本发明的实施方案进行描述。在附图中，附图标记对本发明实施方案的元件进行标示。这些附图标记在下文中结合对相应附图特征的讨论来重现。
b.说明性的连续式葡萄糖监测系统
本文所公开的示例性实施方案涉及使用葡萄糖传感器，该葡萄糖传感器测量葡萄糖浓度或者指示另一种分析物的浓度或存在的物质的浓度。在一些实施方案中，该葡萄糖传感器是连续装置，例如皮下、透皮、经皮、无创式、眼内和/或血管内(例如，静脉内)装置。在一些实施方案中，该装置可以分析多个间歇性血液样本。该葡萄糖传感器可以使用任何葡萄糖测量方法，包括酶法、化学法、物理法、电化学法、光学法、光化学法、基于荧光的方法、分光光度法、光谱法(例如，光学吸收光谱法、拉曼光谱法等)、旋光测定法、量热测定法、离子电渗法、辐射测定法等。
该葡萄糖传感器可以使用任何已知的检测方法，包括侵入式、微创式和无创式感测技术，以提供指示受者中的分析物的浓度的数据流。该数据流通常是原始数据信号，其用于向可能正在使用传感器的用户(诸如患者或医疗保健专业人士(例如医生))提供分析物的可用值。
尽管这些说明和实例中的大部分涉及能够测量受者中的葡萄糖浓度的葡萄糖传感器，但是这些实施方案中的系统和方法可以应用于任何可测量的分析物。下文描述的一些示例性实施方案利用可植入的葡萄糖传感器。然而，应当理解，本文所述的装置和方法可以应用于能够检测分析物浓度并且提供表示分析物浓度的输出信号的任何装置。
正如指出的那样，在一些实施方案中，分析物传感器是可植入的葡萄糖传感器，诸如参考美国专利号6,001,067和美国专利公布号US-2011-0027127-A1所描述的。在一些实施方案中，分析物传感器是经皮葡萄糖传感器，诸如参考美国专利公布号US-2006-0020187-A1所描述的。在还有其他实施方案中，分析物传感器是双电极分析物传感器，诸如参考美国专利公布号US-2009-0137887-A1所描述的。在还有其他实施方案中，该传感器被配置为植入受者血管中或在体外植入，诸如在美国专利公布号US-2007-0027385-A1中所描述的。这些专利和专利公布全文以引用方式并入本文。
以下描述和实例参照附图对本发明的实施方案进行描述。在附图中，附图标记对本发明实施方案的元件进行标示。这些附图标记在下文中结合对相应附图特征的讨论来重现。
图1是优选实施方案的集成系统的框图，包括连续式葡萄糖传感器和药物输送装置。这是在其中可以实现本文所述的一些实施方案的示例性环境。这里，分析物监测系统100包括连续式分析物传感器系统8。连续式分析物传感器系统8包括传感器电子器件模块12和连续式分析物传感器10。系统100还可以包括其他装置和/或传感器，诸如药物输送泵2和分析物参考计量器4。连续式分析物传感器10可以物理地连接到传感器电子器件模块12，并且可以与连续式分析物传感器10成一体(例如，不可释放地附接)或者能够可释放地附接到该连续式分析物传感器。替代性地，连续式分析物传感器10可以与传感器电子器件模块12物理分离，但是却经由电感式耦合等电耦接。另外，传感器电子器件模块12、药物输送泵2和/或分析物参考计量器4可以与一个或多个附加装置(诸如显示装置14、16、18和/或20中的任一者或全部)通信。显示装置14、16、18和20通常包括处理器、存储器、存储装置，以及足以运行包括决策支持模块在内的应用程序的其他部件。
在一些实施方式中，图1的系统100还可以包括基于云的处理器22，其被配置为分析通过网络24直接或间接地从传感器系统8、药物输送泵2、分析物参考计量器4和显示装置14、16、18、20中的一者或多者提供的分析物数据、药物输送数据和/或其他用户相关数据。基于所接收的数据，处理器22可以进一步处理该数据、生成基于经处理的数据提供统计信息的报告、触发到与主机或主机看护人相关联的电子装置的通知，或者将经处理的信息提供给图1的其他装置中的任一者。在一些示例性实施方式中，基于云的处理器22包括一个或多个服务器。如果基于云的处理器22包括多个服务器，则这些服务器可以在地理上是本地的，或者彼此分离。网络24可以包括用于传输数据的任何有线和无线通信介质，包括WiFi网络、蜂窝网络、互联网以及它们的任意组合。
在一些示例性实施方式中，传感器电子器件模块12可以包括与测量和处理由连续式分析物传感器10生成的数据相关联的电子电路。这种所生成的连续式分析物传感器数据还可以包括可以用于处理和校准连续式分析物传感器数据的算法，但是这些算法也能够以其他方式提供，诸如由装置14、16、18和/或20提供。传感器电子器件模块12可以包括硬件、固件、软件或它们的组合，以经由连续式分析物传感器(诸如连续式葡萄糖传感器)提供分析物水平的测量结果。
正如指出的那样，传感器电子器件模块12可以与一个或多个装置(诸如显示装置14、16、18和20中的任一者或全部)耦接(例如，以无线方式等)。显示装置14、16、18和/或20可以被配置用于处理和呈现信息，这样的传感器信息由传感器电子器件模块12传输以供在显示装置处显示。显示装置14、16、18和20还可以基于分析物传感器数据触发警报并且/或者提供决策支持建议。
在图1中，显示装置14是类似密钥卡的显示装置，显示装置16是手持式专用计算装置16(例如，可从DexCom,Inc.商购获得的DexCom G4TMPlatinum接收器)，显示装置18是通用智能电话或平板计算装置20(例如，可从Apple,Inc.商购获得的运行AndroidTMOS、AppleTMiPhoneTM、iPadTM或iPod TouchTM的电话)，并且显示装置20是计算机工作站20。在一些示例性实施方式中，相对较小的类似密钥卡的显示装置14可以是在手表、腰带、项链、吊坠、一件首饰、粘性贴片、寻呼机、密钥卡、塑料卡(例如，信用卡)、身份证(ID)卡和/或类似物中实现的计算装置。这种小显示装置14可以包括相对小的显示器(例如，比显示装置18小)，并且可以被配置为显示有限的一组可显示的传感器信息，诸如数值26和箭头28。一些系统还可以包括可佩戴装置21，诸如2013年11月14日提交的名称为“Devices and Methodsfor Continuous Analyte Monitoring”的美国临时专利申请号61/904,341中所描述的，该专利申请的全部公开内容据此以引用方式明确地结合到本文中。可佩戴装置21可以包括被佩戴在用户的视觉、衣物和/或身体上或者集成到用户的视觉、衣物和/或身体中的任何装置。示例性装置包括可佩戴装置、脚镯、眼镜、戒指、项链、臂带、垂饰、皮带夹、发夹/领带、别针、袖扣、文身、张贴物、袜子、袖子、手套、服装(例如，衬衫、裤子、内衣、胸罩等)、“服装首饰”(诸如拉链拉手)、纽扣、手表、鞋子、隐形眼镜、皮下植入物、镜片、耳蜗植入物、鞋撑、矫正器(口腔)、矫正器(身体)、医疗包装材料、运动绑带(腕带、头带)、帽子、绷带、头发编织物、指/趾甲油、人造关节/身体部位、矫形针/装置、可植入的心脏或神经装置等。小显示装置14和/或可佩戴装置21可以包括相对小的显示器(例如，比显示装置18小)，并且可以被配置为显示传感器信息的图形表示和/或数值表示，诸如数值26和/或箭头28。相比之下，显示装置16、18和20可以是较大的显示装置，其可以能够显示较大的一组可显示信息，诸如在手持式接收器16上描绘的趋势图30以及其他信息，诸如数值和箭头。
应当理解，除了参照图1讨论的那些内容之外或代替参照图1讨论的那些内容，可以使用被配置为至少呈现信息(例如，药物输送信息、离散的自我监测分析物读数、心率监测器、热量摄取监测器等)的任何其他用户设备(例如，计算装置)。
在图1的一些示例性实施方式中，连续式分析物传感器10包括用于检测和/或测量分析物的传感器，并且连续式分析物传感器10可以被配置为作为无创式装置、皮下装置、透皮装置和/或血管内装置来连续地检测和/或测量分析物。在一些示例性实施方式中，连续式分析物传感器10可以分析多个间歇性血液样本，但是也可以使用其他分析物。
在图1的一些示例性实施方式中，连续式分析物传感器10可以包括葡萄糖传感器，该葡萄糖传感器被配置为使用一种或多种测量技术来测量血液中的葡萄糖，这些测量技术诸如酶法、化学法、物理法、电化学法、荧光法、分光光度法、旋光测定法、量热测定法、离子电渗法、辐射测定法、免疫化学法等。在其中连续式分析物传感器10包括葡萄糖传感器的实施方式中，葡萄糖传感器可以包括能够测量葡萄糖浓度的任何装置，并且可以使用多种技术来测量葡萄糖，包括侵入式、微创式和无创式感测技术(例如，荧光监测)，以提供指示受者中的葡萄糖浓度的数据，诸如数据流。数据流可以是原始数据信号，其被转换成用于向受者诸如用户、患者或看护人(例如，父母、亲属、监护人、老师、医生、护士或对受者的健康感兴趣的任何其他个体)提供葡萄糖值的经校准和/或经过滤的数据流。此外，连续式分析物传感器10可以作为以下类型的传感器中的至少一种植入：可植入的葡萄糖传感器、经皮葡萄糖传感器、植入受者血管中或在体外植入的传感器、皮下传感器、可再填充的皮下传感器、眼内或血管内传感器。
图2展示了被配置为与本发明的系统和方法一起使用的电子装置200的一个实施方案。电子装置200包括显示器202和一个或多个输入/输出(I/O)装置，诸如一个或多个按钮204和/或开关206，当被激活或点击时，该I/O装置执行一种或多种功能。在一些实施方案中，电子装置200可以是移动通信装置。例如，在该所展示的实施方案中，电子装置200是智能电话，并且显示器202包括触摸屏，该触摸屏也用作I/O装置。在其他实施方案中，电子装置200可以包括不是智能电话的一个或多个装置，诸如CGM系统的接收器、智能手表、平板计算机、迷你平板计算机、手持式个人数字助理(PDA)、游戏机、多媒体播放器、可佩戴装置(诸如上述那些)、汽车或其他交通工具中的屏幕等。虽然电子装置200在附图中被展示为智能电话，但是电子装置200可以是本文所提及的任何其他电子装置并且/或者结合任何或所有其他电子装置的功能，包括其中这些功能中的一些或所有功能被体现在远程服务器上。
图3是图2中所示的电子装置200的框图，展示了根据一些实施方案的其功能部件。电子装置200包括显示器202和一个或多个输入/输出(“I/O”)装置204、206，如上文关于图2所描述的。显示器202可以是能够显示输出的任何装置，诸如LCD或LED屏幕，以及其他装置。输入/输出(I/O)装置202、204、206可以包括例如键盘(未示出)、一个或多个按钮204、一个或多个开关206等。在包括触摸屏的实施方案中，显示器202也用作I/O装置。
电子装置200还包括处理器208(也称为中央处理单元(CPU))、存储器210、存储装置212、收发器214，并且可以包括其他部件或装置(未示出)。存储器210经由系统总线或本地存储器总线216耦接到处理器208。处理器208可以是或可以包括一个或多个可编程的通用或专用微处理器、数字信号处理器(DSP)、可编程控制器、专用集成电路(ASIC)、可编程逻辑器件(PLD)等，或者此类基于硬件的装置的组合。
存储器210允许处理器208在执行时间访问存储在存储器210中的数据和程序信息。典型地，存储器210包括随机存取存储器(RAM)电路、只读存储器(ROM)、闪存存储器等，或此类装置的组合。
存储装置212可以包括一个或多个内部和/或外部大容量存储装置，其可以是或者可以包括用于以非易失性方式存储大量数据的任何常规介质。例如，存储装置212可以包括常规的磁盘、光盘、磁光(MO)存储装置、基于闪存的存储装置，或者适于存储结构化或非结构化数据的任何其他类型的非易失性存储装置。存储装置212还可以包括使用所谓的云计算的“云”中的存储装置。云计算涉及提供计算资源与其底层技术架构(例如，服务器、存储装置、网络)之间的抽象化的计算能力，从而实现对可配置计算资源的共享池的方便的按需网络访问，该可配置计算资源能够以最小的管理努力或服务提供方交互来快速地供应和释放。
电子装置200可以执行各种过程，诸如，关联数据、模式分析和其他过程。在一些实施方案中，电子装置200可以靠自身执行此类过程。替代性地，此类过程可以由一个或多个其他装置(诸如上文所述的一个或多个基于云的处理器22)执行。在还有另外的实施方案中，这些过程可以部分地由电子装置200执行并且部分地由其他装置执行。本文参考电子装置200来描述各种示例过程。应当理解，这些示例过程不限于由电子装置200单独执行。另外，如本文所用，术语“电子装置”应当被理解为包括电子装置200与之交互的其他装置，诸如一个或多个基于云的处理器、服务器等。
电子装置200还可以包括用于执行各种功能的其他装置/接口。例如，电子装置200可以包括相机(未示出)。
收发器214使得电子装置200能够经由网络与其他计算系统、存储装置和其他装置通信。虽然该所展示的实施方案包括收发器214，但是在替代性实施方案中，单独的发射器和单独的接收器可以代替收发器214。
在一些实施方案中，处理器208可以执行各种应用程序，例如CGM应用程序，其可以通过互联网和/或蜂窝网络等下载到电子装置200。用于各种应用程序的数据可以在电子装置200与一个或多个其他装置/系统之间共享，并且由存储装置212存储以及/或者存储在一个或多个其他装置/系统上。该CGM应用程序可以包括决策支持模块并且/或者可以包括足以操作如下所述的决策支持评估功能和方法的处理。
在本发明的某些实施方案中，将图1的连续式分析物传感器系统8的传感器10插入受者的皮肤中。然后用传感器10、传感器电子器件12和电子装置200发起新的传感器会话。可以采用多种技术来初始化传感器10。例如，当传感器电子器件12接合传感器10时，可以触发初始化。在另一个实例中，初始化可以由机械开关触发，诸如接纳传感器电子器件12的卡扣式底座上的开关(未示出)。当传感器电子器件12卡扣到该底座中时，开关自动跳闸。在另一个实例中，初始化可以是菜单驱动的，并且可以通过在电子装置200的显示器202上的用户界面来提示用户通过在该用户界面上作出选择(诸如通过按下按钮或触摸显示器202(其可以包括触摸屏)上的指定区域)来开始初始化。在涉及应用于佩戴者皮肤的无创式传感器的另一个实例中，传感器10可以感测其何时与皮肤接触并且自动启动。另外，分析物传感器系统8可以使用上述技术中的任一种来检测新传感器10的使用、经由系统8的用户界面上的提示来自动地提示用户确认新传感器会话，并且响应于该提示来发起对用户确认的初始化响应。初始化传感器10的附加实例可以在2013年3月12日提交的美国专利申请序列号13/796,185中找到，该专利申请的全部公开内容据此以引用方式并入本文。
c.分析物传感器构造/部件
优选的实施方案提供了测量感兴趣分析物的浓度或指示分析物的浓度或存在的物质的浓度的连续式分析物传感器。在一些实施方案中，分析物传感器是侵入式、微创式或无创式装置，例如皮下、透皮、血管内或体外装置。在一些实施方案中，分析物传感器可以分析多个间歇性生物样本。分析物传感器可以使用任何分析物测量方法，包括酶法、化学法、物理法、电化学法、分光光度法、旋光测定法、量热测定法、辐射测定法等。
在一些实施方案中，分析物传感器可以广泛地表征为基于扩散的传感器。更具体地，基于扩散的传感器的一些具体实施方案可以是电化学传感器或基于电极的传感器。在一些实施方案中，电化学传感器或基于电极的传感器可以是酶传感器，诸如基于GOX的传感器或基于GOX的H2O2传感器。
一般来讲，分析物传感器提供至少一个工作电极和至少一个参比电极，它们被配置为测量与受者中的分析物浓度相关联的信号，诸如下文更详细描述的，并且如本领域技术人员所理解的。例如，输出信号通常是用于向患者或医生提供受者中的实测分析物浓度的可用值的原始数据流。然而，一些实施方案的分析物传感器包括被配置为测量至少一个附加信号的至少一个附加工作电极，如本文别处所讨论的。例如，在一些实施方案中，该附加信号与分析物传感器的基线和/或灵敏度相关联，从而使得能够监测连续式分析物传感器中随时间推移可能出现的基线和/或灵敏度变化。
一般来讲，连续式分析物传感器限定传感器生成的测量结果(例如，以pA或nA为单位的电流，或A/D转换后的数字计数)与参考测量结果(例如，以mg/dL或mmol/L为单位的葡萄糖浓度)之间的关系，该关系对用户(例如，患者或医生)有意义。就可植入的基于扩散的葡萄糖氧化酶电化学葡萄糖传感器而言，感测机制通常取决于与葡萄糖浓度成线性关系的现象，例如：(1)葡萄糖扩散穿过位于植入部位和/或电极表面之间的膜系统(例如，生物界面膜和膜系统)，(2)该膜系统内的酶促反应，以及(3)H2O2扩散到传感器。由于这种线性，对传感器的校准可以通过求解以下方程来理解：
y＝mx+b
其中y表示传感器信号(例如，计数)，x表示估计的葡萄糖浓度(例如，mg/dL)，m表示传感器对葡萄糖的灵敏度(例如，计数/mg/dL)，b表示基线信号(例如，计数)。当灵敏度m和基线(背景)b两者在体内随时间推移而变化时，校准通常需要至少两个独立的匹配数据对(x1，y1；x2，y2)来求解m和b，因此在只有传感器信号y可用时允许对葡萄糖作出估计。匹配数据对可以通过将参考数据(例如，来自血糖仪等的一个或多个参考葡萄糖数据点)与基本上时间对应的传感器数据(例如，一个或多个葡萄糖传感器数据点)进行匹配以提供一个或多个匹配数据对来创建，诸如在美国专利公布号US-2005-0027463-A1中所描述的。在一些可植入的葡萄糖传感器中，诸如在全文以引用方式并入本文的授予Heller等人的美国专利号6,329,161中更详细描述的，感测层利用固定化介体(例如，氧化还原化合物)将酶电连接到工作电极，而非使用扩散介体。在一些可植入的葡萄糖传感器中，诸如在美国专利号4,703,756中更详细描述的，该系统具有位于氧气可渗透外壳中的两个氧气传感器，一个传感器未改变，另一个接触葡萄糖氧化酶，从而允许对体液或组织中指示葡萄糖水平的氧气含量进行微差测量。测量受者中的葡萄糖的多种系统和方法是已知的，所有这些系统和方法均可以受益于一些实施方案，以提供信噪比基本上不受非恒定噪声影响的传感器。
分析物传感器构造的附加描述可以在以下专利中找到：2007年3月27日提交的名称为“DUAL ELECTRODE SYSTEM FOR A CONTINUOUS ANALYTE SENSOR”的美国专利申请序列号11/692,154、美国专利公布号US-2007-0027385-A1，以及美国专利公布号US-2005-0143635-A1。
d.传感器部件概述
在一些实施方案中，分析物传感器包括感测机构34，该感测机构在其至少一部分中具有小结构(例如，有小结构的微直径或小直径传感器)，例如针型传感器(参见图4A)。如本文所用，术语“有小结构的”优选地是指至少一个维度小于约1mm的构造。有小结构的感测机构可以是基于导线的、基于衬底的，或任何其他构造。在一些替代性实施方案中，术语“有小结构的”也可以指稍大的结构，诸如其最小维度大于约1mm的那些，然而，该构造(例如，质量或尺寸)被设计成使得由于尺寸和/或质量引起的异物反应(FBR)最小化。在一些实施方案中，生物界面膜(例如，膜系统或感测膜)形成到感测机构34上，如下文更详细描述的。在一些替代性实施方案中，该传感器被配置为完全植入受者中，诸如植入受者腹腔中；这在美国专利公布号US-2006-0020187-A1中有所描述。在还有其他实施方案中，该传感器被配置为植入受者血管中或在体外植入，诸如在美国专利公布号US-2007-0027385-A1、2006年10月4日提交的美国专利申请序列号11/543,396、2007年3月26日提交的美国专利申请序列号11/691,426以及2007年2月14日提交的美国专利申请序列号11/675,063中所描述的。
在下文说明的各种实施方案中，传感器是基于酶的电化学传感器，其中工作电极38测量由正被检测的葡萄糖酶催化反应产生的过氧化氢(H2O2)并且形成可测量的电子电流(例如，利用葡萄糖氧化酶检测葡萄糖产生过氧化氢作为副产物，H2O2与工作电极的表面反应产生两个质子(2H+)、两个电子(2e-)和一个氧分子(O2)，从而产生正被检测的电子电流)，诸如本文更详细描述的并且如本领域技术人员所理解的。优选地，采用一个或多个稳压器来监测在工作电极的电活性表面处的电化学反应。稳压器向工作电极及其相关联的参比电极施加恒定电位，以决定在工作电极处产生的电流。在工作电极处产生(并且流过电路到达反电极)的电流基本上与扩散到工作电极的H2O2的量成比例。例如，输出信号通常是用于向受者或医生提供受者中的实测分析物浓度的可用值的原始数据流。在一些替代性实施方案中，感测机构包括沉积在平面衬底上的电极，其中可植入部分的厚度小于约1mm，参见例如美国专利号6,175,752和美国专利号5,779,665。
可以受益于一些实施方案的系统和方法的一些替代性分析物传感器包括例如美国专利号8,364,229、美国专利号7,828,728、美国专利号5,711,861、美国专利号6,642,015、美国专利号6,654,625、美国专利号6,565,509、美国专利号6,514,718、美国专利号6,465,066、美国专利号6,214,185、美国专利号5,310,469、美国专利号5,683,562、美国专利号6,579,690、美国专利号6,484,046、美国专利号6,512,939和美国专利号6,424,847。这些专利没有包括所有适用的分析物传感器；一般来讲，应当理解，所公开的实施方案适用于多种分析物传感器构造。
图4A是连续式分析物传感器34(也称为经皮分析物传感器或针型传感器)的一个示例性实施方案的展开图，其中具体展示了感测机构。优选地，感测机构包括如本文所定义的小结构，并且适于插入受者的皮肤下，传感器的剩余主体(例如，电子器件等)可以驻留在体外。在该所展示的实施方案中，分析物传感器34包括两个电极，即工作电极38和至少一个附加电极30，该附加电极可以用作反电极和/或参比电极，在下文中称为参比电极30。
在一些示例性实施方案中，每个电极由例如直径为约0.001英寸或更小至约0.010英寸或更大的细导线形成，并且由例如电镀绝缘体、电镀金属丝或块体导电材料形成。尽管所展示的电极配置和相关联的文本描述了形成经皮传感器的一种优选方法，但是多种已知的经皮传感器配置可以与一些实施方案的经皮分析物传感器系统一起使用，这些经皮分析物传感器系统诸如在授予Ward等人的美国专利号6,695,860、授予Say等人的美国专利号6,565,509、授予Causey III等人的美国专利号6,248,067和授予Heller等人的美国专利号6,514,718中描述的。
在优选的实施方案中，工作电极包括由导电材料(诸如铂、铂-铱、钯、石墨、金、碳、导电聚合物、合金等)形成的导线。尽管可以通过多种制造技术(块体金属加工、将金属沉积到衬底上等)来形成电极，但是由电镀金属丝(例如，在钢丝上电镀有铂)或块体金属(例如，铂丝)形成电极可能是有利的。据信，由块体金属导线形成的电极提供优异的性能(例如，与沉积的电极相比)，包括测定稳定性提高、可制造性简化、耐污染(例如，污染可能在沉积过程中引入)，以及表面反应(例如，由于材料的纯度而引起)改善而无剥离或分层。
工作电极38被配置为测量分析物的浓度，该分析物诸如但不限于葡萄糖、尿酸、胆固醇、乳酸盐等。例如，在用于检测葡萄糖的酶促电化学传感器中，例如，工作电极测量由正被检测的分析物的酶催化反应产生的过氧化氢并且形成可测量的电子电流。例如，在其中葡萄糖氧化酶(GOX)产生过氧化氢作为副产物的葡萄糖检测中，H2O2与工作电极的表面反应，产生两个质子(2H+)、两个电子(2e-)和一个氧分子(O2)，从而产生正被检测的电子电流。
工作电极38覆盖有绝缘材料，例如非导电聚合物。浸涂、喷涂、气相沉积或者其他涂覆或沉积技术可以用于将绝缘材料沉积在工作电极上。在一个实施方案中，绝缘材料包括聚对二甲苯，聚对二甲苯由于其强度、润滑性和电绝缘属性，可以是有利的聚合物涂层。一般来讲，聚对二甲苯通过气相沉积和对二甲苯(或其经取代的衍生物)聚合来生产。然而，也可以使用任何合适的绝缘材料，例如氟化聚合物、聚对苯二甲酸乙二醇酯、聚氨酯、聚酰亚胺、其他非导电聚合物等。也可以采用玻璃或陶瓷材料。适合使用的其他材料包括表面能改性的涂料体系，诸如由Advanced Materials Components Express(Bellafonte,Pa)以商品名AMC18、AMC148、AMC141和AMC321销售的那些。然而，在一些替代性实施方案中，工作电极可以不需要绝缘体涂层。
优选地，参比电极30由银、银/氯化银等形成，其可以单独用作参比电极，或者用作双参比反电极。优选地，这些电极并列设置并且/或者彼此缠绕或绞绕；然而，其他构造也是可能的。在一个实例中，参比电极30螺旋缠绕在工作电极38周围，如图4A所展示的。然后，可以任选地用绝缘材料将导线组件涂覆在一起，类似于上文描述的，以便提供绝缘附接(例如，将工作电极和参比电极固定在一起)。
如上所述，据信，常规的经皮装置在受者使用该装置时遭受与受者移动相关联的运动伪影。例如，当经皮分析物传感器插入受者体内时，传感器上的各种移动(例如，皮下空间、真皮、皮肤和传感器的外部部分之内和之间的相对移动)在装置上产生应力，已知该应力在传感器信号上产生伪影(例如，非恒定噪声)。
因此，在传感器的各个区段上存在不同的设计考虑(例如，应力考虑)。例如，传感器的体内部分(例如，插入穿过受者皮肤并进入下层组织的部分)通常可以受益于较大的柔韧性，因为该体内部分会遇到由患者体内组织的移动以及传感器的体内部分和离体部分之间的相对移动所引起的较大的机械应力。另一方面，传感器的离体部分(传感器留在受者体外的部分)通常可以受益于刚度更大、更坚固的设计，以确保结构完整性和/或可靠的电连接。此外，在其中针在装置的离体部分上方缩回的一些实施方案中，刚度更大的设计可以使传感器的卷曲最小化并且/或者便于针从传感器缩回。因此，通过将较大的柔韧性设计到体内部分中，认为该柔韧性补偿了患者的移动以及与之相关联的噪声。通过将较大的刚度设计到离体部分中，可以增强裂断强度(便于针在传感器上方缩回)、电连接和完整性。在一些替代性实施方案中，刚度较大的远侧端部和/或柔韧性较大的近侧端部可能是有利的，如美国专利公布号US-2006-0015024-A1和美国专利公布号US-2006-0020187-A1中所述的。
一些优选的实施方案提供了传感器的体内部分，其被设计成具有比传感器的离体部分更大的柔韧性。优选实施方案的传感器的可变刚度可以通过装置的任何一根或多根螺旋缠绕导线的可变螺距、装置的任何一根或多根导线的可变横截面以及/或者装置的任何一根或多根导线的可变硬化和/或软化来提供，诸如参考美国专利公布号US-2006-0015024-A1和美国专利公布号US-2006-0020187-A1更详细描述的。
在其中设置外部绝缘体的实施方案中，可以例如通过手、准分子激光、化学蚀刻、激光烧蚀、喷砂(例如，用碳酸氢钠或其他合适的砂粒)等来剥离或以其他方式去除经涂覆组件结构的一部分，以暴露电活性表面。替代性地，可以在沉积绝缘体之前将电极的一部分掩蔽，以便维持暴露的电活性表面区域。在一个示例性实施方案中，实施喷砂处理以暴露电活性表面，优选地利用足够硬以磨蚀聚合物材料同时又足够软以便最大限度减少或避免下层金属电极(例如，铂电极)损坏的砂粒材料。尽管可以使用多种“砂粒”材料(例如，沙子、滑石、胡桃壳、研磨塑料、海盐等)，但是在一些优选的实施方案中，碳酸氢钠是有利的砂粒材料，因为它足够硬以磨蚀例如聚对二甲苯涂层，而又不损坏例如下层的铂导体。碳酸氢钠喷砂的一个附加优点包括当其剥离聚合物层时对金属的抛光作用，从而消除了原本可能必需的清洁步骤。
在一些实施方案中，穿过绝缘材料形成径向窗口以暴露工作电极的圆周电活性表面。此外，暴露参比电极的电活性表面的多个区段。例如，电活性表面的多个区段可以在外绝缘层沉积期间被掩蔽，或者在外绝缘层沉积之后被蚀刻。在一些应用中，细胞攻击或细胞向传感器迁移可能引起装置的灵敏度和/或功能降低，特别是在植入的第一天之后。然而，当暴露的电活性表面围绕传感器周向分布时(例如，如在径向窗口中)，用于反应的可用表面区域可以充分地分布，以便最小化传感器的局部细胞侵袭对传感器信号的影响。替代性地，切向暴露的电活性窗口可以例如通过仅剥离经涂覆组件结构的一侧而形成。在其他替代性实施方案中，窗口可以设置在经涂覆组件结构的顶端处，使得电活性表面在传感器的顶端处暴露。还可以采用其他方法和配置来暴露电活性表面。
一般来讲，传感器电极可以被配置为产生具有基本上不受非恒定噪声影响的信噪比的传感器，诸如通过被配置为增大分析物信号分量和/或减小非恒定噪声分量的系统和方法。
在一些情况下，噪声可能由于在H2O2电氧化为水和O2期间产生的分子氧(O2)聚积在铂电极上而引起(例如，在使用具有铂工作电极的电流型GOX传感器期间)。施加到工作电极的铂黑可以防止O2聚积在铂工作电极上，从而防止在传感器上出现噪声。铂黑是金属铂的细黑色粉末，其可以形成为糊状物、油墨或涂料状材料，并且可以施加到表面(例如，导线、塑料载体)以产生相对不可极化的粗糙大表面积涂层。例如，铂黑可以使用镀铂工艺施加到电极表面(例如，施加到铂丝或其他铂表面)，或者可以使用已知的薄膜技术(诸如浸渍、涂漆或丝网印刷)施加到电极表面。使用铂黑的一个附加优点是，经铂黑涂覆的铂电极在低至150mV的工作电位下提供来自过氧化氢氧化的大量信号，而未经铂黑涂覆的铂电极必须在至少600mV的电位下才能工作。由于在较低的工作电位下可以被电氧化/还原的干扰物较少，因此在低于600mV的电位下工作的传感器中，信号上的非恒定噪声将减小。因此，在一个实施方案中，至少工作电极涂覆有铂黑，由此信号的非恒定噪声分量减小，信噪比因而得到调节(例如，增大)。
在一些实施方案中，通过使电活性表面区域沿着传感器体内部分的大部分长度分布，可以使信噪比基本上不受非恒定噪声的影响。在一些实施方案中，电活性表面区域沿传感器体内部分的50％、55％、60％、65％、70％、75％、80％、85％、90％、95％或更多分布。据信，某些电活性干扰物质以分散的方式(例如，沿着传感器体内部分的长度)撞击传感器。换句话讲，一些瞬时干扰物不一定沿着传感器的体内部分均匀地接触传感器。例如，所植入传感器周围的组织是高度可变的。在一些情况下，电活性表面可以设置(当传感器被植入时)在淋巴管附近，这可以降低可能会干扰分析物信号的电活性物质的局部浓度，并产生信号的最小非恒定噪声分量。在其他情况下，电活性表面可以设置(当传感器被植入时)在循环不良的脂肪中，这可以导致电活性物质积聚，这些电活性物质可能会干扰与电活性表面相邻的传感器信号，从而导致传感器信号上(例如，相比于在淋巴管附近的表面)存在更多的非恒定噪声。
图4B是在一个实施方案中的分析物传感器的体内部分的透视图，其中电活性表面的区域已经被分成四个相等的部分(38a、38b、38c、38d)并且沿着传感器体内部分的大部分长度分布(例如，彼此间隔开诸如1mm、2mm等的距离)。因此，在一些实施方案中，传感器被配置为使得电活性表面的区域沿着传感器体内部分的大部分长度分布(例如，延伸、间隔、分开和/或分散)，使得信号在传感器体内部分的分散或分布更宽的部分(例如，相对于图4A的传感器)上测量(并且可以被积分或平均)，因此，由于非恒定非分析物组分引起的信号贡献小于总信号的约20％(例如，在传感器磨合已经完成之后)。在一些实施方案中，电活性表面的区域能够以多种方式分布，诸如但不限于两个或更多个区域(例如，38a、38b、38c、38d等)，这些区域累积起来基本上等于电活性表面的所需总面积。电活性表面的暴露区域可以具有任何几何形状，诸如圆形、点状、矩形、椭圆形、星形等。在一些实施方案中，暴露的表面区域沿着传感器的体内部分基本上起到微电极的作用。微电极可以增强传感器灵敏度，例如通过由于与彼此极为贴近的多个小表面区域相关的有益边缘效应来增大所测量的电活性化合物的利用率。在一个示例性实施方案中，当多个小的间隔开的电活性表面区域(彼此)的间隔距离小于H2O2的扩散距离时，该多个电活性表面区域能够检测更多的由葡萄糖氧化酶层生成的H2O2(例如，与间隔距离大于H2O2的扩散距离的一个或多个电活性表面区域相比)。尽管在该所展示的实施方案中例示了有小结构的线型传感器，但是多种其他分析物传感器构造(例如，所构造的可完全植入的血管内平面型传感器，包括可植入的连续式传感器和体外测试条)的表面区域也可以如本文所述分布。用于暴露传感器的电活性表面的方法在美国专利公布号US-2006-0020187-A1中详细描述。
图4C是在一个实施方案中的分析物传感器的体内部分的透视图，其中电活性表面的区域沿着分析物传感器体内部分的大部分长度分布。在该实施方案中，电活性表面38的区域按以下方式来分布：选择具有优选宽度的工作电极，使得暴露的电活性表面覆盖工作电极体内部分的大部分长度、同时只需要相对低的最大电流。例如，电活性表面可以按以下方式来分布：使用更长、更薄的区域，使得电活性表面覆盖工作电极体内部分的大部分长度，但是相比于具有更宽、更短的暴露电活性表面区域的另一个传感器，总的暴露表面积保持不变。例如，在一些实施方案中，电极由直径为约0.001英寸至约0.010英寸的块体金属导线形成。例如，如果将两个传感器进行比较，其中第一传感器具有由直径为0.001英寸且具有1mm长电活性表面的导线形成的工作电极，第二传感器具有由直径为0.010英寸且具有0.1mm长电活性表面的导线形成的工作电极，则这两个传感器可以具有相同的灵敏度，但是与第二传感器的信噪比相比，信噪比将基本上不受非恒定噪声的影响。在一些实施方案中，假定直径为约0.001英寸至约0.010英寸且长度为约0.004英寸至约0.078英寸，则工作电极的优选表面积为约0.0000839cm2或更小至约0.016129cm2或更大。
现在参见图4A至图4D，示出了传感器上的不连续表面的一些实例，包括相对锐利、陡峭的边缘，显著凸起的表面特征，或者传感器直径的显著和/或陡峭的变化，诸如在传感器顶端31a和参比电极31b的体内终端处。在一些情况下，局部化且增强的炎症反应(例如，炎症细胞聚积)的凹坑可以围绕传感器中具有不连续表面的多个部分(诸如传感器顶端31a和参比电极的体内终端31b)形成。在大鼠组织外植体的组织切片中(在植入有小结构的传感器一天之后)已经观察到这种现象，即，炎症细胞在传感器顶端31a和参比电极的体内终端31b两者周围聚积。在一些实施方案中，设计轻微的直径变化(诸如在工作电极的电活性表面区域的边缘处)，以避免或最小化如上所述的增强的炎症反应。这种增强的炎症反应可以由巨噬细胞、淋巴细胞、嗜中性粒细胞和/或异物巨细胞群体的增加引起，这种增加促使体内产生高度可扩散的、引起电活性噪声的物质，尤其是自由基(例如，反应性氧物质和氮物质)。由增强的炎症反应产生的一些引起噪声的化合物可以在传感器的工作电极处反应，从而引起噪声(例如，非恒定噪声)。因此，据信将工作电极的电活性表面与不连续表面分开足以最小化或避免不连续表面处的炎症影响的距离(例如，分开比由炎症产生的至少一种引起非恒定噪声的电活性物质的扩散距离远得多的距离)可以将信号上的非恒定噪声降低至小于总信号的约20％。在一些优选的实施方案中，工作电极的电活性表面与不连续表面间隔开约0.020英寸、0.03英寸、0.04英寸或0.05英寸或者更小至约0.06英寸、0.07英寸、0.08英寸、0.09英寸或0.100英寸或者更大，使得非恒定噪声小于总信号的约20％并且/或者分析物分量至少为总信号的80％。例如，在一个示例性实施方案中，传感器被配置为使得参比电极30与工作电极38的径向窗口间隔开，使得该径向窗口(例如，最靠近参比电极的边缘)与参比电极的体内终端31b之间的距离(在此称为“第一距离”)至少为约0.020英寸，因此，非恒定噪声分量小于总信号的20％并且/或者分析物分量至少为总信号的80％。在一些示例性实施方案中，第一距离至少为0.030英寸、0.04英寸、0.050英寸、0.060英寸、0.070英寸、0.080英寸、0.090英寸或0.100英寸，或者更大。在一些示例性实施方案中，传感器被配置为使得传感器顶端31a与径向窗口的最近边缘之间的距离(在此称为“第二距离”)至少为0.020英寸，因此，非恒定噪声分量小于总信号的20％并且/或者分析物分量至少为总信号的80％。在一些示例性实施方案中，第二距离至少为0.030英寸、0.04英寸、0.050英寸、0.060英寸、0.070英寸、0.080英寸、0.090英寸或0.100英寸，或者更大。在一些情况下，工作电极的电活性表面与不连续表面之间为了最小化或避免增强的炎症反应的优选距离可以变化，例如，由于诸如用于形成传感器的材料的类型/尺寸/特性(例如，电极材料、膜系统部件等)、传感器植入其中的组织的差异(例如，脂肪类型、瘦肉或脂肪等)、受者的物理状态(例如，疾病或受伤)、传感器植入期间产生的伤口的状况等因素。
图4D是一个实施方案中的分析物传感器的体内部分的透视图。在优选的实施方案中，该传感器被配置为使不连续部分最小化，从而减少由身体对传感器的此类不连续部分的炎症反应所产生的电活性物质引起的信号上的非恒定噪声。例如，在图4D所示的该实施方案中，传感器被配置为基本上非不连续的(或基本上连续的)以最小化炎症反应，因此最小化或防止信号上的噪声，使得非恒定噪声小于总信号的20％。在一个示例性实施方案中，诸如图4D所示，传感器的顶端31a为锥形31c。在另一个示例性实施方案中，减小参比电极31b的体内终端处的不连续性(例如，通过使参比电极的体内终端处之间的阶梯差最小化)，使得基本上避免了炎症反应，非恒定噪声小于总信号的约20％并且/或者分析物分量至少为总信号的约80％。
在一些实施方案中，传感器被配置为明显降低由响应于该传感器的不连续部分的炎症和/或FBR产生的引起噪声的电活性物质的影响。在一些实施方案中，传感器的体内部分被配置为使得电活性表面38距传感器顶端31a和/或参比电极31b的端部比由受者的代谢过程产生的至少一种引起噪声的电活性物质(例如，在传感器外部产生的H2O2)的扩散距离更远。在一些实施方案中，传感器的一些或全部不连续部分被充分地平滑化和/或锥形化，使得炎症和/或FBR基本上最小化，因此，由与不连续部分相关联的炎症和/或FBR产生的引起噪声的化合物基本上对信号没有贡献。因此，在优选的实施方案中，传感器的体内部分被配置为启用信号，其中总信号的非恒定噪声分量小于约20％。
在上述例示的传感器中，总直径优选地不超过约0.030英寸，更优选地不超过约0.020英寸，甚至更优选地不超过约0.016英寸。在一些实施方案中，暴露的电活性表面区域的宽度为约0.001英寸或更小至约0.010英寸或更大，优选地为约0.002英寸至约0.008英寸，更优选地为约0.004英寸至约0.005英寸。窗口的长度可以为约0.1mm(约0.004英寸)或更小至约2mm(约0.078英寸)或更大，优选地为约0.5mm(约0.02英寸)至约0.75mm(0.03英寸)。在此类实施方案中，工作电极的暴露表面积优选地为约0.000013平方英寸(0.0000839cm2)或更小至约0.0025平方英寸(0.016129cm2)或更大(假设直径为约0.001英寸至约0.010英寸，并且长度为约0.004英寸至约0.078英寸)。在一些实施方案中，选择工作电极的暴露表面区域以产生电流在皮安培范围内的分析物信号，诸如本文别处更详细描述的。
然而，皮安培范围内的电流可以取决于多种因素，例如电子电路设计(例如，采样率、最大电流、A/D转换器位分辨率等)、膜系统(例如，分析物穿过膜系统的渗透性)，以及工作电极的暴露表面积。因此，考虑到膜系统和/或电子电路中的变化，可以选择工作电极的暴露电活性表面积，以具有大于或小于上述范围的值。在葡萄糖传感器的优选实施方案中，可能有利的是使工作电极的表面积最小化，同时使葡萄糖的扩散率最大化，以便使信噪比基本上不受非恒定噪声的影响，同时在高和低这两种葡萄糖浓度范围内维持传感器性能。
在一些替代性实施方案中，工作(和/或其他)电极的暴露表面积可以通过改变电极本身的横截面来增加。例如，在一些实施方案中，工作电极的横截面可以由十字形、星形、三叶草形、棱纹形、凹窝形、脊形、不规则形或其他非圆形构型来限定；因此，对于任何预定长度的电极，可以实现比表面积增加(与通过圆形横截面实现的面积相比)。例如，增加工作电极的表面积可以有利地响应于分析物浓度提供增大的信号，这进而可以有助于改善信噪比。
在一些替代性实施方案中，组件内可以包括附加电极，例如三电极系统(工作电极、参比电极和反电极)和/或附加工作电极(例如，可以用于生成氧的电极，其被配置为基线扣除电极，或被配置用于测量附加分析物)。各自以引用方式并入本文的美国专利号7,081,195、美国专利公布号US-2005-0143635-A1和美国专利公布号US-2007-0027385-A1描述了用于实现和使用附加工作电极、反电极和/或参比电极的一些系统和方法。在其中传感器包括两个工作电极的一种实施方式中，这两个工作电极并列设置(例如，彼此平行地延伸)，并且参比电极围绕其设置(例如，螺旋缠绕)。在其中提供两个或更多个工作电极的一些实施方案中，这些工作电极可以沿着传感器的长度以双螺旋、三螺旋、四螺旋等构造形成(例如，围绕参比电极、绝缘棒或其他支撑结构)。所得的电极系统可以配置有适当的膜系统，其中第一工作电极被配置为测量包含葡萄糖和基线的第一信号，并且附加工作电极被配置为测量仅由基线组成的基线信号(例如，被配置为基本上类似于其上没有设置酶的第一工作电极)。以这种方式，可以从第一信号中减去基线信号，以产生基本上不受基线波动和/或信号上的干扰物质影响的仅含葡萄糖的信号。因此，上述尺寸可以根据需要改变。
在一些实施方案中，感测区可以包括与测量葡萄糖的工作电极相关联的参比电极和/或其他电极，以及/或者与可选的辅助工作电极相关联的单独的参比电极和/或反电极。在又一个实施方案中，感测区可以包括测量葡萄糖的工作电极、辅助工作电极、两个反电极(每个工作电极对应一个)，以及一个共用的参比电极。在又一个实施方案中，感测区可以包括测量葡萄糖的工作电极、辅助工作电极、两个参比电极，以及一个共用的反电极。然而，多种电极材料和构造可以与优选实施方案的可植入分析物传感器一起使用。
2006年10月4日提交的美国专利申请序列号11/543,396和美国专利公布号US-2005-0245799-A1描述了用于不同身体位置中的附加构造。在一个示例性实施方案中，传感器被配置用于经皮植入受者体内。在另一个示例性实施方案中，传感器被配置用于插入循环系统(诸如外周静脉或动脉)中。然而，在其他实施方案中，传感器被配置用于插入中央循环系统(诸如但不限于腔静脉)中。在还有其他实施方案中，传感器可以被配置用于插入体外循环系统(诸如但不限于分流器(例如，从动脉到静脉))、体外血液化学分析装置、透析机或心肺机(例如，在心脏手术期间泵送血液)中。在又一个实施方案中，传感器可以被配置为可完全植入的，如美国专利号6,001,067中所述。
尽管一些实施方案展示了包括一根块体金属导线以及螺旋缠绕在其周围的另一根块体金属导线的一种电极构造，但是也可以设想其他电极构造。在一个替代性实施方案中，工作电极包括内部设置或盘绕有参比电极的管，两者间包括绝缘体。替代性地，参比电极包括内部设置或盘绕有工作电极的管，两者间包括绝缘体。在另一个替代性实施方案中，提供聚合物(例如，绝缘)棒，其中电极沉积(例如，电镀)在其上。在又一个替代性实施方案中，提供涂覆有绝缘材料的金属(例如，钢)棒，工作电极和参比电极沉积到该金属棒上。在又一个替代性实施方案中，一个或多个工作电极螺旋缠绕在参比电极周围。
图4E是沿线2E-2E穿过图4A的传感器的横截面视图，展示了一个实施方案中的膜系统32。在该实施方案中，膜系统包括包裹在铂丝工作电极38周围的电极域43、干扰域44和酶域46，以及扩散抵抗域48。在一些实施方案中，该膜系统还包括如本文别处所述的细胞不可渗透域。在一些实施方案中，膜系统中包括一体的抵抗域和细胞不可渗透域(在该图示中表示为抵抗域48)。在一些实施方案中，经皮导线传感器被配置用于短期植入(例如，从约1天至30天)。
图4F是一个替代性实施方案中的膜系统32的横截面的图示。膜系统32可以与葡萄糖传感器(诸如本文所述的那些)一起使用。在该实施方案中，膜系统32包括位于工作电极的电化学反应性表面的最近侧的电极域43；(可选的)干扰域44，其比电极域离工作电极的电化学反应性表面稍远；酶域46，其比干扰域离工作电极的电化学反应性表面稍远；扩散抵抗域48，其比酶域离工作电极的电化学反应性表面稍远；细胞不可渗透域42(也称为生物保护层)，其比扩散抵抗域离工作电极的电化学反应性表面稍远；以及可选的细胞破裂域40，其位于从工作电极的电化学反应性表面起所有域的最远侧。然而，应当理解，膜系统32可以通过仅包括这些层中的两者或更多者或者上文未列举的附加层来修改，以便用于其他装置中。
一般来讲，一些实施方案的感测膜32包括多个域或层，例如干扰域44、酶域46和抵抗域48，并且可以包括附加域，诸如电极域43、细胞不可渗透域42(也称为生物保护层)和/或氧域(未示出)，诸如在上文引用的美国专利公布中更详细描述的。然而，应当理解，例如通过包括更少的域或附加的域而修改用于其他传感器的感测膜在一些实施方案的范围内。在一些实施方案中，感测膜的一个或多个域由以下材料形成：诸如有机硅、聚四氟乙烯、聚乙烯-共-四氟乙烯、聚烯烃、聚酯、聚碳酸酯、生物稳定的聚四氟乙烯，聚氨酯的均聚物、共聚物、三元共聚物，聚丙烯(PP)、聚氯乙烯(PVC)、聚偏二氟乙烯(PVDF)、聚对苯二甲酸丁二醇酯(PBT)、聚甲基丙烯酸甲酯(PMMA)、聚醚醚酮(PEEK)、聚氨酯、纤维素聚合物、聚环氧乙烷、聚环氧丙烷及其共聚物和共混物、聚砜及其嵌段共聚物，包括例如二嵌段共聚物、三嵌段共聚物、交替共聚物、无规共聚物和接枝共聚物。美国专利公布号US-2005-024579912-A1描述了可以应用于一些实施方案的生物界面以及感测膜构造和材料。
在一些实施方案中，可以使用已知的薄膜或厚膜技术(例如，喷涂、电沉积、浸渍等)将感测膜沉积在电极材料的电活性表面上。需注意，围绕工作电极的感测膜不必具有与围绕参比电极等的感测膜相同的结构。例如，沉积在工作电极之上的酶域不一定需要沉积在参比电极和/或反电极之上。
e.传感器膜系统
一般来讲，优选实施方案中的分析物传感器包括膜系统，诸如图4E和图4F中所展示的那些。优选地，膜系统沉积在传感器的电活性表面的至少一部分(工作电极和可选的参比电极)上，并且提供对暴露的电极表面的保护，使其免受以下各项的影响：生物环境、分析物的扩散阻力(限制)(如果需要)、用于实现酶促反应的催化剂、对干扰物的限制或阻断，以及/或者在传感器界面的电化学反应性表面处的亲水性。合适的膜系统的一些实例描述于美国专利公布号US-2005-0245799-A1中。
一般来讲，膜系统32包括多个域，例如，电极域43、干扰域44、酶域46(例如，包括葡萄糖氧化酶)和抵抗域48中的一者或多者，如图4B和图4C中所示，并且可以包括高氧溶解度域、生物保护域和/或细胞破裂域，诸如在美国专利公布号US-2005-0245799-A1中更详细描述的，以及诸如在下文更详细描述的。虽然图4E和图4F中展示的实施方案示出了电极域与酶域之间的干扰域，但是干扰域可以设置成更靠近或更远离电活性表面。例如，在一些实施方案中，干扰域44比酶域更远离电活性表面。在一些实施方案中，相对于电活性表面，干扰域是膜系统的最远侧层/域。在一些实施方案中，相对于电活性表面，干扰域可以是最近侧域/层。在还有其他实施方案中，干扰域可以与一个或多个其他膜域/层组合。例如，在一些实施方案中，干扰域和抵抗域组合成单个域，其既提供干扰阻断又提供对分析物通量的控制。本领域技术人员应当认识到，优选实施方案涵盖多种多样的配置与组合。
可以使用已知的薄膜技术(例如，气相沉积、喷涂、电沉积、浸渍等)将膜系统沉积在暴露的电活性表面上。然而，在替代性实施方案中，其他沉积工艺(例如，物理气相沉积工艺和/或化学气相沉积工艺)可以用于提供绝缘层和/或膜层中的一者或多者，这些沉积工艺包括例如超声气相沉积、静电沉积、蒸发沉积、溅射沉积、脉冲激光沉积、高速氧燃料沉积、热蒸发器沉积、电子束蒸发器沉积、通过反应溅射分子束外延进行的沉积、大气压化学气相沉积(CVD)、原子层CVD、热线CVD、低压CVD、微波等离子体辅助CVD、等离子体增强CVD、快速热CVD、远程等离子体增强CVD、超高真空CVD，以及离子注入。然而，如本领域技术人员将理解的，可以使用任何已知的方法将膜系统设置在(或沉积在)电活性表面上。
在一些实施方案中，膜系统的一个或多个域由以下材料形成：诸如有机硅、聚四氟乙烯、聚乙烯-共-四氟乙烯、聚烯烃、聚酯、聚碳酸酯、生物稳定的聚四氟乙烯，聚氨酯的均聚物、共聚物、三元共聚物，聚丙烯(PP)、聚氯乙烯(PVC)、聚偏二氟乙烯(PVDF)、聚对苯二甲酸丁二醇酯(PBT)、聚甲基丙烯酸甲酯(PMMA)、聚醚醚酮(PEEK)、聚氨酯、纤维素聚合物、聚砜及其嵌段共聚物，包括例如二嵌段共聚物、三嵌段共聚物、交替共聚物、无规共聚物和接枝共聚物。美国专利公布号US-2005-0245799-A1描述了可以应用于优选实施方案的生物界面以及膜系统构造和材料。
膜系统32域的功能取决于多种因素的组合，诸如但不限于域厚度，域组成、域中(或作为整体的膜中)的层数，以及施加层的方式(例如，几个薄层可以给出更好/完全的覆盖，其中一个厚层可以不完全覆盖)。在一些实施方案中，这些因素被配置为提供使得传感器的信噪比将基本上不受非恒定噪声影响的膜系统。通过显著增大分析物分量(例如，没有相应地增大噪声分量)或通过显著减小噪声分量(例如，没有显著减小分析物分量)，可以使得传感器的信噪比基本上不受非恒定噪声的影响。
因此，在一些优选的实施方案中，膜系统32被配置为通过显著增加其中的葡萄糖扩散而使得传感器的信噪比基本上不受非恒定噪声的影响，同时至少一种干扰物(例如，在膜系统外部形成的H2O2)向膜系统中的扩散基本上不受影响，使得分析物分量至少为总信号的80％。替代性地或除此之外，在一些优选的实施方案中，膜系统被配置为通过减小总信号的噪声分量(例如，非恒定噪声)而不相应地减小分析物分量来使得传感器的信噪比基本上不受非恒定噪声的影响。在一些优选的实施方案中，膜系统被配置为既增大分析物信号分量，又减小非恒定噪声信号分量。
在一个优选的实施方案中，分析物传感器包括设置在电极(诸如工作电极)上的膜系统，其中该膜系统被配置用于使可能干扰分析物信号的电活性物质失活。在其他优选的实施方案中，膜系统被配置为大量消耗在其中扩散的至少一种电活性化合物(其干扰分析物信号)，使得基本上防止该化合物到达电活性表面。如本文所用，术语“消耗”是广义术语，并且以其普通意义使用，包括但不限于使得干扰物基本上不与传感器的电活性表面和/或电压电位反应，诸如通过将该干扰物氧化或还原。例如，膜系统可以与干扰物相互作用，使得干扰物的氧化还原电位改变，并且当干扰物在传感器的工作电压电位下接触电活性表面时，干扰物基本上不能被氧化和/或还原。在各种实施方案中，膜系统被配置为通过以下至少一种方式来大量消耗至少一种干扰物质：曲折的扩散路径、约2μm至约100μm或更大的厚度、过氧化物酶、氧化酶、过氧化氢酶和/或亚铁血红素化合物等，其在本文别处更详细地描述。在一些优选的实施方案中，膜厚度为约5μm至约50μm。
f.电极域
在所选择的实施方案中，膜系统包括电极域。提供电极域43以确保在工作电极的电活性表面与参比电极的电活性表面之间发生电化学反应，因此电极域43优选地位于比干扰域和/或酶域更靠近这些电活性表面的位置。优选地，电极域包括在传感器的这些电化学反应性表面处维持水层的涂层。换句话讲，存在电极域以在工作电极的表面与参比电极的表面之间提供某种环境，这促进这些电极之间的电化学反应。例如，基料材料中的湿润剂可以用作电极域；这允许离子在含水环境中完全转运。电极域还可以通过加速电极启动以及解决由电解质不足引起的漂移问题来帮助稳定传感器的操作。形成电极域的材料还可以提供保护传感器免于pH介导的损坏的环境，该pH介导的损坏可能是由于电极的电化学活性而形成的大pH梯度引起的。
在一个实施方案中，电极域43包括柔性的水可溶胀水凝胶膜，其“干膜”厚度为约0.05微米或更小至约20微米或更大，更优选地为约0.05微米、0.1微米、0.15微米、0.2微米、0.25微米、0.3微米、0.35微米、0.4微米、0.45微米、0.5微米、1微米、1.5微米、2微米、2.5微米、3微米或3.5微米至约4微米、5微米、6微米、7微米、8微米、9微米、10微米、11微米、12微米、13微米、14微米、15微米、16微米、17微米、18微米、19微米或19.5微米，还更优选地为约3微米、2.5微米、2微米或1微米或更小至约3.5微米、4微米、4.5微米或5微米或更大。“干膜”厚度是指通过标准涂布技术由涂料配制物流延而成的固化膜的厚度。
在某些实施方案中，电极域43由氨基甲酸酯聚合物和亲水性聚合物的可固化混合物形成。特别优选的涂层由具有羧酸酯或羟基官能团和非离子亲水性聚醚链段的聚氨酯聚合物形成，其中该聚氨酯聚合物与水溶性碳二亚胺(例如，1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺(EDC))在聚乙烯吡咯烷酮的存在下交联，并在约50℃的中等温度下固化。
在一些优选的实施方案中，电极域43由亲水性聚合物(例如，聚酰胺、聚内酯、聚酰亚胺、聚内酰胺、官能化聚酰胺、官能化聚内酯、官能化聚酰亚胺、官能化聚内酰胺，或它们的组合)形成，该亲水性聚合物使得电极域的亲水性比上覆域(例如，干扰域、酶域)明显增加。在一些实施方案中，电极域基本上完全并且/或者主要由亲水性聚合物形成。在一些实施方案中，电极域基本上完全由PVP形成。在一些实施方案中，电极域完全由亲水性聚合物形成。可用的亲水性聚合物包括但不限于聚-N-乙烯基吡咯烷酮(PVP)、聚-N-乙烯基-2-哌啶酮、聚-N-乙烯基-2-己内酰胺、聚-N-乙烯基-3-甲基-2-己内酰胺、聚-N-乙烯基-3-甲基-2-哌啶酮、聚-N-乙烯基-4-甲基-2-哌啶酮、聚-N-乙烯基-4-甲基-2-己内酰胺、聚-N-乙烯基-3-乙基-2-吡咯烷酮、聚-N-乙烯基-4,5-二甲基-2-吡咯烷酮、聚乙烯基咪唑、聚-N,N-二甲基丙烯酰胺、聚乙烯醇(PVA)、聚HEME、聚甲基丙烯酸甲酯(PMMA)、乙烯醋酸乙烯酯(EVA)、PGA-PEG、聚酸酐、聚丙烯酸、聚环氧乙烷、聚-2-乙基-噁唑啉、它们的共聚物，以及它们的混合物。在一些实施方案中，优选的是两种或更多种亲水性聚合物的共混物。在一些优选的实施方案中，亲水性聚合物不是交联的。在替代性实施方案中，交联是优选的，诸如通过添加交联剂(诸如但不限于EDC)或者通过在足以促进亲水性聚合物分子之间交联的波长下照射而实现，据信后者会产生穿过该域的更曲折的扩散路径。
已证实由亲水性聚合物和/或导电聚合物(例如，PVP和缓冲液)形成的电极域显著缩短分析物传感器的磨合时间；其中分析物传感器例如利用基于纤维素的干扰域的葡萄糖传感器，诸如本文别处更详细描述的。在一些实施方案中，由单一亲水性聚合物(例如，PVP)形成的单组分电极域已经证实将葡萄糖传感器的磨合时间显著缩短至少于约2小时、少于约1小时、少于约20分钟以及/或者基本上立即发生。一般来讲，传感器磨合是传感器信号变得基本上代表分析物浓度所需(在植入后)的时间量。传感器磨合包括膜磨合和电化学磨合两者。在一些实施方案中，磨合时间少于约2小时。在其他实施方案中，磨合时间少于约1小时。在还有其他实施方案中，磨合时间少于约30分钟、少于约20分钟、少于约15分钟、少于约10分钟，或更短的时间。在一个优选的实施方案中，传感器磨合基本上立即发生。有利地，在其中磨合时间为约0分钟(基本上立即发生)的实施方案中，传感器几乎在插入后立即就可以开始提供基本上准确的分析物(例如，葡萄糖)浓度，例如，其中膜磨合不限制启动时间。
尽管不希望受理论束缚，但据信，提供比位于更远侧的下一个膜层或膜域(例如，上覆域；该层比电极域更远离电活性表面，诸如干扰域或酶域)明显更亲水的电极域通过增加膜系统被周围受者组织水合的速率，缩短了所植入传感器的磨合时间。尽管不希望受理论束缚，但据信，一般来讲，增加电极域相对于上覆层(例如，与电极域接触的远侧层，诸如干扰域、酶域等)的亲水性的量增加了吸水速率，从而引起传感器磨合时间缩短。通过适当选择亲水性聚合物，基于它们相对于彼此和相对于上覆层(例如，基于纤维素的干扰域)的亲水性(其中优选的聚合物明显比上覆层更亲水)，电极域的亲水性可以显著增加。在一个示例性实施方案中，PVP形成电极域，干扰域由纤维素衍生物(诸如但不限于乙酸丁酸纤维素和醋酸纤维素)的共混物形成；据信，由于PVP明显比基于纤维素的干扰域更亲水，因此PVP迅速将水吸入膜中到达电极域，并且使得传感器能够以期望的灵敏度和准确度在植入后明显缩短的时段内开始起作用。传感器磨合时间缩短减少了受者必须等待以获得传感器读数的时间量，这不仅在动态应用中特别有利，而且在时间至关重要的医院环境中也特别有利。在一些替代性实施方案中，亲水性(例如，PVP)电极域可以在有机硅-普朗尼克聚合物共混物干扰域下方形成，使得传感器磨合时间显著缩短。
尽管不希望受理论束缚，但据信，当上覆域(例如，覆盖在电极域上面的域)的吸水率小于电极域的吸水率时(例如，在膜平衡期间)，这两个域之间的吸水率差异将驱动膜平衡并因此驱动膜磨合。也就是说，增加(例如，两个域之间的)亲水性差异导致吸水速率增加，这进而引起膜磨合时间和/或传感器磨合时间缩短。
一般来讲，分析物的分子量明显高于可能干扰分析物信号的许多电活性物质(例如，反应性氧物质和氮物质)的分子量。作为一个实例，葡萄糖的分子量为180g/mol，而H2O2的分子量为34.02g/mol。分子穿过膜系统的扩散基本上由膜的孔隙率(例如，孔的尺寸)和亲水性调节。由于小分子(诸如H2O2)以及反应性氧物质和氮物质等通常基本上以它们的最大速率扩散穿过许多膜系统(例如，由于它们的尺寸小)，所以许多膜系统构造的改变对它们的扩散速率几乎没有影响。相比之下，由于尺寸较大，分析物(例如，葡萄糖)穿过膜系统的扩散明显减慢。据信，增加分析物(穿过膜系统)的扩散速率基本上不影响上述小分子的扩散速率。然而，增加(例如，两个域之间的)亲水性差异明显增加了分析物的扩散速率，同时小分子的扩散却没有相应增加，使得(例如，总信号的)分析物分量增加，而(例如，总信号的)噪声分量基本上保持不变，这调节了(例如，增加了)信噪比。由包含亲水性电极域(例如，在一些实施方案中为2倍PVP)产生的经调节的信噪比增加传感器灵敏度并且减小传感器误差，这有利地调节了该亲水性电极域位于其上的传感器的信噪比。
如本文别处所讨论的，电极域43与上覆域相比的相对亲水性可以通过选择更亲水的材料来形成该电极域(以及/或者选择更疏水的材料来形成上覆域)，由此进行调控。例如，电极域可以选择使用能够吸收更大量水的亲水性聚合物，而不是只能够吸收比第一亲水性聚合物更少的水的第二亲水性聚合物。在一些实施方案中，电极域与上覆域之间的含水量差异(例如，在膜平衡期间或之后)为约1％或更小至约90％或更大。在其他实施方案中，电极域与上覆域之间的含水量差异为约10％或更小至约80％或更大。在还有其他实施方案中，电极域与上覆域之间的含水量差异为约30％或更小至约60％或更大。在优选的实施方案中，电极域相比相邻(上覆)域(例如，比电极域更远离电活性表面的域)吸收5重量％或更少至95重量％或更多的水，优选地5重量％、10重量％、15重量％、20重量％、25重量％、30重量％、35重量％、40重量％、45重量％或50重量％至约55重量％、60重量％、65重量％、70重量％、75重量％、80重量％、85重量％、90重量％或95重量％的水。
在另一个实例中，聚合物的吸水速率可能受到其他因素的影响，诸如但不限于聚合物的分子量。例如，PVP的吸水速率取决于其分子量，该分子量通常为约40kDa或更小至约360kDa或更大；较低分子量PVP(例如，40kDa)比较高分子量PVP更快地吸水。因此，影响聚合物吸水速率的调控因素(诸如分子量)可以促进适当地选择用来制造电极域的材料。在一个实施方案中，选择较低分子量PVP以缩短磨合时间。
优选地，电极域通过已知的薄膜沉积技术(例如，喷涂或浸涂传感器的电活性表面)来沉积。在一些实施方案中，通过以下方式来形成电极域：在电极域溶液(例如，5％、10％、15％、20％、25％或30％或者更高百分比PVP的去离子水溶液)中浸涂电活性表面，然后在约40℃至约55℃的温度下将该域固化约15分钟至约30分钟的时间(并且可以在真空(例如，20mmHg至30mmHg)下完成)。在其中使用浸涂来沉积电极域的实施方案中，用约1英寸/分钟至约3英寸/分钟的进入电极域溶液的优选插入速率、约0.5分钟至约2分钟的在电极域溶液中的优选停留时间以及约0.25英寸/分钟至约2英寸/分钟的从电极域溶液中离开的优选取出速率来提供功能性涂层。然而，如本领域技术人员将理解的，在某些实施方案中，例如取决于溶液粘度和溶液表面张力，上面列出的那些值之外的值可能是可接受的，甚至可能是理想的。在一个实施方案中，电极系统的电活性表面被浸涂一次(一层)，然后在50℃处在真空下固化20分钟。在另一个实施方案中，电极系统的电活性表面首次浸涂后在50℃处在真空下固化20分钟，之后再次浸涂，并在50℃处在真空下固化20分钟(两层)。在还有其他实施方案中，电活性表面可以浸涂三次或更多次(三层或更多层)。在其他实施方案中，通过喷涂或气相沉积将1层、2层、3层或更多层PVP施加到电活性表面。在一些实施方案中，可以将交联剂(例如，EDC)添加到电极域流延溶液中，以促进该域内(例如，电极域聚合物组分、乳胶等之间)的交联。然而，在一些替代性实施方案中，不使用交联剂，并且电极域基本上不交联。
在一些实施方案中，沉积的PVP电极域43具有约0.05微米或更小至约20微米或更大，更优选地约0.05微米、0.1微米、0.15微米、0.2微米、0.25微米、0.3微米、0.35微米、0.4微米、0.45微米、0.5微米、1微米、1.5微米、2微米、2.5微米、3微米或3.5微米至约4微米、5微米、6微米、7微米、8微米、9微米、10微米、11微米、12微米、13微米、14微米、15微米、16微米、17微米、18微米、19微米或19.5微米，还更优选地约2微米、2.5微米或3微米至约3.5微米、4微米、4.5微米或5微米的“干膜”厚度。
尽管本文描述了独立的电极域43，但是在一些实施方案中，可以在干扰域和/或酶域(与电活性表面相邻的域)中提供足够大的亲水性，以便在水性环境(例如，没有不同的电极域)中提供离子的完全转运。在这些实施方案中，电极域不是必需的。
g.干扰域
在一些实施方案中，膜系统34包括干扰域44，该干扰域被配置为明显减少和/或阻断一种或多种引起噪声的干扰物扩散到膜系统中，从而增加传感器的信噪比。在一些实施方案中，干扰域44是膜系统的部件，诸如图4E和图4F所示。然而，干扰域可以设置在膜系统的任何水平(例如，层或域)处(例如，比图4E和图4F中所示更靠近或更远离电活性表面)。在一些其他实施方案中，干扰域与附加的膜域(诸如抵抗域或酶域)组合。
如本文别处所讨论的，噪声可以在传感器植入后最初几个小时或几天期间出现，诸如在不活动期间(例如，间歇性的静息噪声)，并且据信是由扰乱传感器功能的干扰物(例如，电活性代谢物)的局部增加引起的，从而导致通常与受者的葡萄糖浓度无关的明显葡萄糖信号。尽管不希望受理论束缚，但据信，可以通过降低干扰物的局部浓度(诸如通过将干扰域44结合到膜系统34中)来减小或消除噪声强度和/或间歇性的静息噪声出现的次数。一般来讲，术语“干扰域”包括明显阻断、减少、消除干扰物，与干扰物反应或以其他方式阻止干扰物在工作电极处反应的任何降低噪声的机制。如本文所用，术语“降低噪声的机制”是广义术语，对于本领域的普通技术人员来说，将被赋予其普通和惯用的含义(不限于特殊的或自定义的含义)，是指但不限于减小和/或消除传感器信号上的噪声的任何传感器系统部件或配置。一些降低噪声的机制包括但不限于电极配置(例如，两个或更多个工作电极)、膜配置(例如，干扰域)、算法配置(例如，用于去除信号的已识别噪声分量的信号处理)等。此外，本文所述的降低噪声的机制(包括结构、膜材料、生物活性剂等，其可以降低干扰物质(噪声)对传感器信号的影响)可以被认为是“干扰域”的至少一部分。本文在名称为“干扰域”的这部分中描述了干扰域结构的一些实例。然而，其他已知的干扰域结构也可以与本文所述的传感器一起实施。虽然图4E和图4F中所示的实施方案示出干扰域44位于电极与酶域之间，但是干扰域可以设置在膜系统的任何水平(例如，更靠近或更远离电活性表面)处。例如，干扰域可以设置在酶域与抵抗域之间、电活性表面与电极域之间、作为最外部的膜域等。在一些实施方案中，膜系统的任何域可以被配置为用作干扰域或者与干扰域组合。例如，酶域和干扰域可以组合成执行酶域和干扰域功能的酶-干扰域。
在一个优选的实施方案中，膜系统包括被配置为明显减小由一种或多种内源性或外源性干扰物引起的噪声(例如，非恒定噪声)的干扰域。在优选的实施方案中，可以通过将优选实施方案的干扰域结合到传感器上来调节(例如，增大)信噪比。在一些优选的实施方案中，干扰域被配置为使得分析物分量在至少约一天的时段内至少为总信号的约80％。在一些优选的实施方案中，干扰域被配置为使得非恒定噪声分量在至少约一天内小于总信号的约20％。
如图4E和图4F所展示的，这些优选实施方案的膜系统32包括干扰域44。在一些优选的实施方案中，提供明显限制或阻断一种或多种干扰物质从中流过的干扰域。在一些实施方案中，干扰域可以被配置为使用一种、两种或更多种降低噪声的机制来降低噪声(并且调节信噪比)。例如，在一些实施方案中，干扰域被配置为明显阻断至少一种干扰物质通过其进入膜系统。在一些实施方案中，干扰域被配置为明显降低至少一种干扰物的浓度。例如，干扰物可以被稀释，诸如通过促进流体体积增加以及/或者在传感器周围形成流体囊。替代性地或除此之外，可以通过配置干扰域以增加整体流体流量(例如，其经由淋巴系统带走干扰物)来明显降低干扰物浓度。在其他实施方案中，干扰域被配置为氧化和/或还原干扰物，使得干扰物不再明显影响传感器。在一些实施方案中，干扰域被配置为通过组合两个或更多个降低噪声的机制来减小非恒定噪声(并且调节信噪比)，如下文所述。如本文更详细描述的，葡萄糖传感器的一些已知干扰物质包括对乙酰氨基酚、抗坏血酸、胆红素、胆固醇、肌酸酐、多巴胺、麻黄素、布洛芬、左旋多巴、甲基多巴、水杨酸盐、四环素、妥拉磺脲、甲苯磺丁脲、甘油三酯和尿酸。在一些实施方案中，优选实施方案的干扰域对一种或多种干扰物质的渗透性低于对测量物质的渗透性，该测量物质例如在电活性表面处测量的酶促反应的产物，诸如但不限于H2O2。
在一个实施方案中，干扰域44由一种或多种纤维素衍生物形成。纤维素衍生物可以包括但不限于纤维素酯和纤维素醚。一般来讲，纤维素衍生物包括聚合物，诸如醋酸纤维素、乙酸丁酸纤维素、2-羟乙基纤维素、乙酸邻苯二甲酸纤维素、乙酸丙酸纤维素、乙酸偏苯三酸纤维素等，以及它们与其他纤维素单体或非纤维素单体的二元共聚物和三元共聚物。纤维素是β-D-葡萄糖的多糖聚合物。虽然纤维素衍生物通常是优选的，但是在优选的实施方案中也可以采用具有与纤维素衍生物相似的属性的其他聚合多糖。
在一个优选的实施方案中，干扰域44由乙酸丁酸纤维素形成。采用分子量为约10,000道尔顿至约75,000道尔顿，优选地为约15,000道尔顿、20,000道尔顿或25,000道尔顿至约50,000道尔顿、55,000道尔顿、60,000道尔顿、65,000道尔顿或70,000道尔顿，更优选地为约20,000道尔顿的乙酸丁酸纤维素。然而，在某些实施方案中，更高或更低的分子量可能是优选的。在一些实施方案中，具有不同分子量的两种或更多种乙酸丁酸纤维素的共混物是优选的。尽管如本文所定义的“共混物”(基本上不彼此化学结合并且能够被分离的两种或更多种物质的组合物)通常是优选的，但是在某些实施方案中，可以替代地采用其中掺入不同成分(例如，作为单体单元的单独成分和/或在单一聚合物链上的取代基)的单一聚合物。此外，乙酸丁酸纤维素的重量百分比为约5％至约25％，优选地为约5％、6％、7％、8％、9％、10％、11％、12％、13％、14％或15％至约16％、17％、18％、19％、20％、21％、22％、23％、24％或25％，更优选地为约5％至约15％的流延溶液或分散体是优选的。优选地，流延溶液包含溶剂或溶剂体系，例如丙酮：乙醇溶剂体系。在某些实施方案中，更高或更低的浓度可能是优选的。在替代性实施方案中，使用单一溶剂(例如，丙酮)来形成对称的膜域。在用于形成对称膜层的流延溶液中使用单一溶剂。在一些实施方案中，多层乙酸丁酸纤维素可以有利地组合形成干扰域，例如，可以采用三层。可能期望在单一溶液中采用具有不同分子量的乙酸丁酸纤维素组分的混合物，或者从包含不同分子量、不同浓度和/或不同化学性质(例如，官能团)的乙酸丁酸纤维素的不同溶液沉积多层乙酸丁酸纤维素。还可能期望在流延溶液或分散体中包含附加物质，例如官能化剂、交联剂、其他聚合物质、能够改变所得层的亲水性/疏水性的物质，等等。
在一个替代性实施方案中，干扰域44由醋酸纤维素形成。分子量为约30,000道尔顿或更小至约100,000道尔顿或更大，优选地为约35,000道尔顿、40,000道尔顿或45,000道尔顿至约55,000道尔顿、60,000道尔顿、65,000道尔顿、70,000道尔顿、75,000道尔顿、80,000道尔顿、85,000道尔顿、90,000道尔顿或95,000道尔顿，更优选地为约50,000道尔顿的醋酸纤维素是优选的。在一些实施方案中，具有不同分子量的两种或更多种醋酸纤维素的共混物是优选的。此外，醋酸纤维素的重量百分比为约3％至约10％，优选地为约3.5％、4.0％、4.5％、5.0％、5.5％、6.0％或6.5％至约7.5％、8.0％、8.5％、9.0％或9.5％，更优选地为约8％的流延溶液或分散体是优选的。然而，在某些实施方案中，更高或更低的分子量和/或醋酸纤维素重量百分比可能是优选的。可能期望在单一溶液中采用具有不同分子量的醋酸纤维素的混合物，或者从包含不同分子量、不同浓度或不同化学性质(例如，官能团)的醋酸纤维素的不同溶液沉积多层醋酸纤维素。还可能期望在流延溶液或分散体中包含附加物质，诸如上文更详细描述的。
除了仅由醋酸纤维素或仅由乙酸丁酸纤维素形成干扰域之外，干扰域44还可以由纤维素衍生物的组合或共混物(诸如但不限于醋酸纤维素和乙酸丁酸纤维素，或者醋酸纤维素层和乙酸丁酸纤维素层的组合)形成。在一些实施方案中，纤维素衍生物的共混物(用于形成干扰域)包含最多约10重量％或更多的醋酸纤维素。例如，在一些实施方案中，约1重量％、2重量％、3重量％、4重量％、5重量％、6重量％、7重量％、8重量％、9重量％或更多的醋酸纤维素是优选的。在一些实施方案中，纤维素衍生物共混物包含约90重量％或更少至约100重量％的乙酸丁酸纤维素。例如，在一些实施方案中，该共混物包含约91重量％、92重量％、93重量％、94重量％、95重量％、96重量％、97重量％、98重量％或99重量％的乙酸丁酸纤维素。在一些实施方案中，纤维素衍生物共混物包含约1.5重量％、2.0重量％、2.5重量％、3.0重量％或3.5重量％的醋酸纤维素至约98.5重量％、98.0重量％、97.5重量％、97.0重量％或96.5重量％的乙酸丁酸纤维素。在其他实施方案中，该共混物包含约4重量％、4.5重量％、5重量％、5.5重量％、6重量％、6.5重量％、7重量％、7.5重量％或8重量％的醋酸纤维素至约96重量％、95.5重量％、95重量％、94.5重量％、94重量％、93.3重量％、93重量％、92.5重量％或92重量％的乙酸丁酸纤维素。在还有其他实施方案中，该共混物包含约8.5重量％、9.0重量％、9.5重量％、10.0重量％、10.5重量％或11.0重量％的醋酸纤维素至约91.5重量％、91.0重量％、90.5重量％、90重量％、89.5重量％或89重量％的乙酸丁酸纤维素。
在一些实施方案中，醋酸纤维素和乙酸丁酸纤维素的优选共混物含有约1.5份或更少至约60份或更多的乙酸丁酸纤维素对一份醋酸纤维素。在一些实施方案中，共混物含有约2份至约40份乙酸丁酸纤维素对1份醋酸纤维素。在其他实施方案中，优选地用约4份、6份、8份、10份、12份、14份、16份、18份或20份乙酸丁酸纤维素对1份醋酸纤维素来形成干扰域26。在还有其他实施方案中，具有22份、24份、26份、28份、30份、32份、34份、36份或38份乙酸丁酸纤维素对1份醋酸纤维素的共混物是优选的。如本文别处所讨论的，乙酸丁酸纤维素比醋酸纤维素相对更疏水。因此，醋酸纤维素/乙酸丁酸纤维素共混物包含的疏水性组分明显比亲水性组分更多。
乙酸丁酸纤维素是除了羟基之外还具有乙酰基和丁基两者的纤维素聚合物。乙酰基比丁基更亲水，羟基比乙酰基和丁基都更亲水。因此，乙酰基、丁基和羟基的相对量可以用于调控醋酸纤维素/乙酸丁酸纤维素共混物中的乙酸丁酸纤维素的亲水性/疏水性。乙酸丁酸纤维素可以基于化合物中乙酸酯基团、丁酸酯基团和羟基的相对量来选择；醋酸纤维素可以基于化合物中乙酸酯基团和羟基的相对量来选择。例如，在一些实施方案中，具有约35％或更少的乙酰基、约10％至约25％的丁基以及构成其余部分的羟基的乙酸丁酸纤维素优选地用于形成干扰域44。在其他实施方案中，具有约25％至约34％的乙酰基和约15％至约20％的丁基的乙酸丁酸纤维素是优选的。在还有其他实施方案中，优选的乙酸丁酸纤维素含有约28％至约30％的乙酰基和约16％至约18％的丁基。在又一个实施方案中，乙酸丁酸纤维素可以不具有乙酸酯基团，并且具有约20％至约60％的丁酸酯基团。在又一个实施方案中，乙酸丁酸纤维素具有约55％的丁酸酯基团，并且没有乙酸酯基团。
尽管在一些替代性实施方案中可以使用不对称干扰域，但是在一些实施方案中，对称干扰域44(例如，由纤维素衍生物共混物制成，该纤维素衍生物共混物诸如但不限于醋酸纤维素组分与乙酸丁酸纤维素组分的共混物)是优选的。例如，对称膜在其整个结构中是均匀的，不存在孔密度或孔尺寸的梯度，或者在一侧有表层而在另一侧没有表层。在各种实施方案中，可以通过适当选择溶剂(例如，不使用反溶剂)制备流延溶液来形成对称干扰域。适当的溶剂包括属于能够使醋酸纤维素和乙酸丁酸纤维素溶剂化的酮家族的溶剂。溶剂包括但不限于丙酮、甲基乙基酮、甲基正丙基酮、环己酮和双丙酮醇。在一些实施方案中，其他溶剂诸如呋喃(例如，四氢呋喃和1,4-二噁烷)可能是优选的。在一个示例性实施方案中，将约7重量％至约9重量％的固体(例如，纤维素衍生物(诸如醋酸纤维素和乙酸丁酸纤维素)的共混物)与单一溶剂(例如，丙酮)共混，以形成用于产生对称干扰域的流延溶液。在另一个实施方案中，将约10％至约15％的固体与丙酮共混以形成流延溶液。在又一个实施方案中，将约16％至约18％的固体与丙酮共混以形成流延溶液。在一些实施方案中，优选相对较低或较高重量百分比的固体来形成流延溶液。
流延溶液可以直接施加到传感器的电活性表面或者电极域层(如果包括在膜系统中)的上方。流延溶液可以使用任何已知的薄膜技术来施加，如本文别处所讨论的。此外，在各种实施方案中，对称干扰域44包括至少一层；并且在一些实施方案中，通过相继施加和固化流延溶液来形成两层、三层或更多层。
可以调节流延溶液中固体的浓度，以在电极上的一层中(例如，在一次浸渍或喷雾中)沉积足量固体以形成具有足够大的阻断能力的膜层，使得由传感器测量的干扰物(例如，具有与测量物质(例如，H2O2)的氧化或还原电位重叠的氧化或还原电位的化合物)的等效葡萄糖信号为约60mg/dL或更小。例如，在一些实施方案中，调节流延溶液的固体百分比，使得仅需要单层(例如，浸渍一次)就能沉积足量的醋酸纤维素/乙酸丁酸纤维素共混物来形成功能性对称干扰域，该功能性对称干扰域基本上阻断至少一种干扰物从中通过，其中干扰物诸如但不限于对乙酰氨基酚、抗坏血酸、多巴胺、布洛芬、水杨酸、甲苯磺丁脲、四环素、肌酸酐、尿酸、麻黄素、左旋多巴、甲基多巴和妥拉磺脲。在一些实施方案中，通过单次浸渍沉积的干扰域材料的量足以将干扰物的等效葡萄糖信号(例如，由传感器测量)降低至约60mg/dl或更小。在优选的实施方案中，干扰物的等效葡萄糖信号响应(由传感器测量)为50mg/dl或更小。在更优选的实施方案中，干扰物产生40mg/dl或更小的等效葡萄糖信号响应。在还更优选的实施方案中，干扰物产生小于约30mg/dl、20mg/dl或10mg/dl的等效葡萄糖信号响应。在一个示例性实施方案中，干扰域被配置为基本上阻断对乙酰氨基酚从中通过，其中对乙酰氨基酚的等效葡萄糖信号响应小于约30mg/dl。
在替代性实施方案中，干扰域被配置为基本上阻断治疗剂量的对乙酰氨基酚。如本文所用，术语“治疗剂量”是广义术语，对于本领域的普通技术人员来说，将被赋予其普通和惯用的含义(不限于特殊的或自定义的含义)，是指但不限于实现疾病治愈、疼痛缓解或将矫正饮食中特定因素缺乏的表现所需的任何物质的量，诸如与治疗应用的化合物(诸如药物)一起使用的有效剂量。例如，对乙酰氨基酚的治疗剂量可以是缓解头痛或减轻发烧所需的对乙酰氨基酚的量。作为另一个实例，口服1,000mg对乙酰氨基酚(诸如通过吞咽两片500mg对乙酰氨基酚片剂)是头痛时经常服用的治疗剂量。在一些实施方案中，干扰膜被配置为阻断治疗剂量的对乙酰氨基酚，其中对乙酰氨基酚的等效葡萄糖信号响应小于约60mg/dl。在一个优选的实施方案中，干扰膜被配置为阻断治疗剂量的对乙酰氨基酚，其中对乙酰氨基酚的等效葡萄糖信号响应小于约40mg/dl。在一个更优选的实施方案中，干扰膜被配置为阻断治疗剂量的对乙酰氨基酚，其中对乙酰氨基酚的等效葡萄糖信号响应小于约30mg/dl。
尽管不希望受理论束缚，但据信，关于对称的基于纤维素的膜，在干扰物阻断与分析物灵敏度之间存在成反比例的平衡。也就是说，在一些实施方案中，对干扰域配置作出增加干扰物阻断的改变可以引起传感器灵敏度相应降低。传感器灵敏度在本文别处更详细地讨论。据信，干扰物阻断与传感器灵敏度之间的平衡取决于膜层(例如，干扰域)的疏水性组分和亲水性组分的相对比例，其中具有更多疏水性干扰域的传感器对干扰物的阻断增加，但灵敏度降低；而具有更多亲水性干扰域的传感器对干扰物的阻断减少，但灵敏度增加。据信，干扰域的疏水性组分和亲水性组分可以平衡，以促进期望水平的干扰物阻断，同时维持期望水平的分析物灵敏度。干扰域的疏水-亲水平衡可以通过适当选择和共混干扰域的亲水性组分和疏水性组分(例如，具有乙酰基、丁酰基、丙酰基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、羟基、羧甲基和/或羧乙基的纤维素衍生物)来操纵和/或维持。例如，醋酸纤维素比乙酸丁酸纤维素相对更亲水。在一些实施方案中，增加醋酸纤维素的百分比(或降低乙酸丁酸纤维素的百分比)可以增加醋酸纤维素/乙酸丁酸纤维素共混物的亲水性，这促进对亲水性物质(诸如但不限于葡萄糖、H2O2和一些干扰物(例如，对乙酰氨基酚))的渗透性增加。在另一个实施方案中，增加乙酸丁酸纤维素的百分比以增加对干扰物的阻断，但也降低了对一些期望分子(诸如H2O2和葡萄糖)的渗透性。
操纵干扰域的疏水-亲水平衡的一种方法是选择用于形成干扰域44的乙酸丁酸纤维素的乙酰基(比丁基相对更亲水)、丁基(比乙酰基相对更疏水)和羟基的适当百分比。例如，增加乙酸丁酸纤维素上乙酸酯基团的百分比将使乙酸丁酸纤维素更亲水。在另一个实例中，增加乙酸丁酸纤维素上丁基的百分比将使乙酸丁酸纤维素更疏水。在又一个实例中，增加羟基的百分比将增加乙酸丁酸纤维素的亲水性。因此，选择亲水性较大或较小(或者疏水性较大或较小)的乙酸丁酸纤维素可以调控醋酸纤维素/乙酸丁酸纤维素共混物的总体亲水性。在一个示例性实施方案中，通过降低流延溶液中所使用的乙酸丁酸纤维素上的乙酰基或羟基的百分比或者增加其上丁基的百分比(同时维持醋酸纤维素与乙酸丁酸纤维素的相对比率)，可以将干扰域配置为相对更疏水(因此更强地阻断干扰物)。
在一些替代性实施方案中，干扰域由纤维素衍生物的共混物形成，其中干扰域的亲水性组分和疏水性组分是平衡的，使得葡萄糖灵敏度为约1pA/mg/dL至约100pA/mg/dL，并且至少一种干扰物被充分阻断而不能通过干扰域，使得至少一种干扰物的等效葡萄糖信号响应小于约60mg/dL。在一个优选的实施方案中，葡萄糖灵敏度为约5pA/mg/dL至约25pA/mg/dL。在一个更优选的实施方案中，葡萄糖灵敏度为约5pA/mg/dL至约25pA/mg/dL，并且至少一种干扰物的等效葡萄糖信号响应小于约40mg/dL。在一个还更优选的实施方案中，葡萄糖灵敏度为约5pA/mg/dL至约25pA/mg/dL，并且至少一种干扰物的等效葡萄糖信号响应小于约30mg/dL。在一些实施方案中，干扰域的亲水性组分与疏水性组分之间的平衡可以通过调节亲水性组分和疏水性组分相对于彼此的量，以及调节这些组分本身(例如纤维素衍生物，诸如但不限于醋酸纤维素和乙酸丁酸纤维素)的亲水性基团和疏水性基团(例如，乙酰基、丁酰基、丙酰基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、羟基、羧甲基和/或羧乙基)来实现。
在一些替代性实施方案中，附加聚合物(诸如)可以与纤维素衍生物组合使用，以提供相比干扰域44等同和/或增强的功能。作为一个实例，将一层5重量％流延溶液施加在之前施加的(例如，固化的)一层8重量％醋酸纤维素上，例如，通过浸涂至少一层醋酸纤维素，随后将至少一层浸涂到针型传感器(诸如参照优选实施方案所述)上。以任何顺序形成的任何数量的涂层或层都可以适于形成优选实施方案的干扰域。
在一些替代性实施方案中，可以使用多于一种纤维素衍生物来形成优选实施方案的干扰域44。一般来讲，在表面上形成干扰域利用溶剂或溶剂体系，以便在其上形成膜之前使纤维素衍生物(或其他聚合物)溶剂化。在优选的实施方案中，使用丙酮和乙醇作为醋酸纤维素的溶剂；然而，本领域技术人员知道适合与纤维素衍生物(和其他聚合物)一起使用的许多溶剂。此外，本领域技术人员认识到，溶剂的优选相对量可以取决于所使用的纤维素衍生物(或其他聚合物)、其分子量、其沉积方法、其所需厚度，等等。
然而，优选地使用约1重量％至约25重量％的溶质百分比来形成干扰域溶液，以便产生具有所需属性的干扰域。所使用的纤维素衍生物(或其他聚合物)、其分子量、沉积方法和所需厚度可以根据一种或多种其他参数进行调节，并且可以相应地变化，如本领域技术人员所理解的。
在一些替代性实施方案中，可以用于干扰域44的其他聚合物类型包括例如聚氨酯、具有离子侧基的聚合物，以及具有受控孔径的聚合物。在一个这样的替代性实施方案中，干扰域包括疏水性薄膜，该疏水性薄膜不可溶胀并且限制高分子量物质扩散。干扰域可渗透相对低分子量的物质，诸如过氧化氢，但限制包括葡萄糖和抗坏血酸在内的较高分子量物质通过。可以应用于优选实施方案的膜系统的用于减少或消除干扰物质的其他系统和方法在美国专利号7,074,307、美国专利公布号US-2005-0176136-A1、美国专利号7,081,195和美国专利公布号US-2005-0143635-A1中有所描述。在一些替代性实施方案中，不包括明显的干扰域。
在一些实施方案中，干扰域44直接沉积到传感器的电活性表面上或者电极域的远侧表面上，域厚度为约0.05微米或更小至约20微米或更大，更优选地为约0.05微米、0.1微米、0.15微米、0.2微米、0.25微米、0.3微米、0.35微米、0.4微米、0.45微米、0.5微米、1微米、1.5微米、2微米、2.5微米、3微米或3.5微米至约4微米、5微米、6微米、7微米、8微米、9微米、10微米、11微米、12微米、13微米、14微米、15微米、16微米、17微米、18微米、19微米或19.5微米，还更优选地为约1微米、1.5微米或2微米至约2.5微米或3微米。
在某些实施方案中，较厚的膜也可能是理想的，但较薄的膜通常是优选的，因为它们对过氧化氢从酶膜到电极的扩散速率只有较低的影响。在一些实施方案中，取决于干扰域组成和膜系统构造，干扰域与电极域相比可以相对于电活性表面沉积在更近或更远的位置。
一般来讲，优选实施方案的膜系统可以使用已知的薄膜技术(例如，流延、喷涂、刮涂、电沉积、浸涂等)形成和/或沉积在暴露的电活性表面(例如，工作电极和参比电极中的一者或多者)上，然而也可以利用流延或其他已知的施加技术。优选地，干扰域通过喷涂或浸涂来沉积。在诸如本文所述的针型(经皮)传感器的一个示例性实施方案中，干扰域通过下述方式来形成：使用约0.5英寸/分钟至约60英寸/分钟、优选地1英寸/分钟的插入速率，约0分钟至约2分钟、优选地约1分钟的停留时间，以及约0.5英寸/分钟至约60英寸/分钟、优选地约1英寸/分钟的取出速率在干扰域溶液中浸涂传感器，然后将干扰域固化(干燥)约1分钟至约30分钟、优选地约3分钟至约15分钟(并且可以在室温下或在真空(例如，20mmHg至30mmHg)下完成)。在包括乙酸丁酸纤维素干扰域的一个示例性实施方案中，在施加各层之间优选经过3分钟的固化(即，干燥)时间。在采用醋酸纤维素干扰域的另一个示例性实施方案中，在施加各层之间优选经过15分钟的固化(即，干燥)时间。
在一些实施方案中，该浸渍过程可以重复至少一次，且最多10次或更多次。在其他实施方案中，优选地仅浸渍一次。重复浸渍过程的优选次数取决于所使用的纤维素衍生物、它们的浓度、沉积(例如，浸渍)期间的条件，以及期望的厚度(例如，足以提供对某些干扰物的功能性阻断的厚度)，等等。在一些实施方案中，1微米至3微米可能是优选的干扰域厚度；然而，如本领域技术人员将理解的，在某些实施方案中，例如取决于粘度和表面张力，这些值之外的值可能是可接受的，甚至可能是理想的。在一个示例性实施方案中，干扰域由三层乙酸丁酸纤维素形成。在另一个示例性实施方案中，干扰域由10层醋酸纤维素形成。在另一个实施方案中，干扰域由1层醋酸纤维素和乙酸丁酸纤维素的共混物形成。在替代性实施方案中，如本领域技术人员将理解的，干扰域可以使用任何已知方法以及醋酸纤维素和乙酸丁酸纤维素的组合来形成。
在一些实施方案中，可以在施加干扰域44之前清洁电活性表面。在一些实施方案中，优选实施方案的干扰域可以用作生物保护域或生物相容域，也就是说，当植入动物(例如，人)中时由于其稳定性和生物相容性而与受者组织相互作用的域。
在一些实施方案中，干扰域由有机硅-亲水性/疏水性聚合物共混物形成，该共混物诸如但不限于有机硅-普朗尼克聚合物共混物，诸如在名称为“有机硅/亲水性聚合物共混物材料”的部分中所述。
h.酶域
在优选的实施方案中，膜系统还包括比干扰域更远离电活性表面设置的酶域46；然而，其他构造也可能是期望的(图4E至图4F)。在这些优选的实施方案中，酶域提供催化分析物及其共反应物的反应的酶，如下文更详细描述的。在葡萄糖传感器的优选实施方案中，酶域包括葡萄糖氧化酶；然而也可以使用其他氧化酶，例如半乳糖氧化酶或尿酸酶氧化酶。
为了使基于酶的电化学葡萄糖传感器表现良好，该传感器的响应优选地既不受酶活性也不受共反应物浓度的限制。因为包括葡萄糖氧化酶(GOX)在内的酶甚至在环境条件下也会随时间而失活，所以这种行为在形成酶域时得到补偿。优选地，酶域由包含酶的胶态聚氨酯聚合物的含水分散体构成。然而，在替代性实施方案中，酶域由氧增强材料(例如，有机硅或碳氟化合物)构成，以便在短暂缺血期间提供过量氧供应。优选地，酶被固定在酶域内。参见例如美国专利公布号US-2005-0054909-A1。
在优选的实施方案中，将酶域46沉积到干扰域44上以获得约0.05微米或更小至约20微米或更大，更优选地约0.05微米、0.1微米、0.15微米、0.2微米、0.25微米、0.3微米、0.35微米、0.4微米、0.45微米、0.5微米、1微米、1.5微米、2微米、2.5微米、3微米或3.5微米至约4微米、5微米、6微米、7微米、8微米、9微米、10微米、11微米、12微米、13微米、14微米、15微米、16微米、17微米、18微米、19微米或19.5微米，还更优选地约2微米、2.5微米或3微米至约3.5微米、4微米、4.5微米或5微米的域厚度。然而，在一些实施方案中，酶域可以直接沉积到电活性表面上。优选地，酶域通过喷涂或浸涂来沉积。在诸如本文所述的针型(经皮)传感器的一个实施方案中，酶域通过将涂覆干扰域的传感器置于酶域溶液中浸涂，然后在约40℃至约55℃的温度下将该域固化约15分钟至约30分钟来形成。的温度下将该域固化约15分钟至约30分钟的时间(并且可以在真空(例如，20mmHg至30mmHg)下完成)。在其中使用浸涂在室温下沉积酶域的实施方案中，用约0.25英寸/分钟至约3英寸/分钟的优选插入速率、约0.5分钟至约2分钟的优选停留时间和约0.25英寸/分钟至约2英寸/分钟的优选取出速率来提供功能性涂层。然而，如本领域技术人员将理解的，在某些实施方案中，例如取决于粘度和表面张力，上面列出的那些值之外的值可能是可接受的，甚至可能是理想的。在一个实施方案中，酶域通过在酶域溶液中浸涂两次(也就是说，形成两层)，然后在真空下和50℃处固化20分钟来形成。然而，在一些实施方案中，酶域可以通过以预定的涂层溶液浓度、插入速率、停留时间、取出速率和/或期望厚度浸涂和/或喷涂一层或多层来形成。
图5A是一个实施方案中的膜系统的横截面视图，展示了在酶域中生成的H2O2与电极38的电活性表面之间的扩散距离D1。通常，当通过GOX代谢葡萄糖而生成H2O2 310时(在酶域46中)，生成的H2O2可以向所有方向扩散(例如，从酶域内生成H2O2的位置开始)。生成的H2O2的一部分扩散出距离D1到达电活性表面，并且生成与分析物相关的信号(例如，图5A)。
图5B是另一个实施方案中的膜系统的横截面视图，展示了在酶域中生成的H2O2与电活性表面之间的扩散距离D2。在该实施方案中，H2O2生成位置与电活性表面之间的距离D2减小(相对于D.sub.1)。因此，相对于图5A的实施方案，在图5B的实施方案中，更多的H2O2将到达电活性表面并且被检测到。
图5C是又一个实施方案中的膜系统的横截面视图，展示了在酶域中生成的H2O2与电活性表面之间的扩散距离D3。也就是说，在图5C所示的该实施方案中，H2O2生成位置与电活性表面之间的距离D3减小(相对于D1和D2)。因此，在图5C的实施方案中，甚至更多的H2O2(相对于图5A和图5B的实施方案)将接触电活性表面并且被检测到。因此，在优选的实施方案中，系统被配置为使得至少部分地由于优选的H2O2扩散距离，信号的分析物分量至少为总信号的80％。在一些实施方案中，优选的扩散距离通过在与电极相邻的层中(即，在基于H2O2扩散的传感器中)包括GOX来实现。在一些实施方案中，优选的扩散距离小于约20μm。在一些优选的实施方案中，优选的扩散距离小于约10μm。在一些优选的实施方案中，优选的扩散距离小于约5μm。在还有其他优选的实施方案中，优选的扩散距离小于约1μm。在优选的实施方案中，分析物分量在至少一天的时段内至少为总信号的80％。
在一些实施方案中，酶域46位于电活性表面附近(例如，通过消除或组合电极域和/或干扰域的功能)。在一些实施方案中，酶(例如，GOX)可以包含在电极域内，例如使用偶联剂。合适的偶联剂包括但不限于酒石酸二磺基琥珀酰亚胺酯(磺基-DST)、双(磺基琥珀酰亚胺)辛二酸酯(BS3)、乙二醇双(磺基琥珀酰亚胺)琥珀酸酯(磺基-EGS)、3,3'-二硫代双(磺基琥珀酰亚胺丙酸酯)(DTSSP)、N,N'-1,3-亚苯基二马来酰亚胺(mPDM)、N,N'-1,2-亚苯基二马来酰亚胺(oPDM)、N,N'-1,4-亚苯基二马来酰亚胺(pPDM)、N,N'-(亚甲基-4-1-亚苯基)双马来酰亚胺(BM)、萘-1,5-二马来酰亚胺(NDM)、双马来酰亚胺乙烷(BMOE)、1,4-双马来酰亚胺丁烷(BMB)、1,4-双马来酰亚胺基-2,3-二羟基丁烷(BMDB)、二硫代双马来酰亚胺乙烷(DTME)、1,6-双马来酰亚胺己烷(BMH)、1,8-双马来酰亚胺三甘醇(BM[PEO]3)、1,11-双马来酰亚胺四甘醇(BM[PEO]4)、己二酸二甲酯(DMA)、庚二酰亚胺酸二甲酯(DMP)、辛二亚氨酸二甲酯(DMS)、3,3'-二硫代双丙亚氨酸二甲酯(DTBP)、双琥珀酰亚胺酒石酸酯(DST)、双琥珀酰亚胺戊二酸酯(DSG)、二硫代双(琥珀酰亚胺丙酸酯)(DSP)、双琥珀酰亚胺辛二酸酯(DSS)、双(2-[琥珀酰亚胺氧基羰基氧基]乙基)砜(BSOCOES)、乙二醇双(琥珀酰亚胺琥珀酸酯)(EGS)、1,5-二氟-2,4-二硝基苯(DFDNB)、4,4'-二氟-3,3'-二硝基二苯砜(DFDNPS)、双溴二胺(bBBr)等。在一些实施方案中，酶(例如，GOX)可以被吸收到电活性表面(使用本领域已知的技术)，诸如通过将电极浸入酶溶液中，使电极干燥，之后施加至少一个膜域。在还有其他实施方案中，酶可以与电极域材料(例如，PVP或其他亲水性聚合物)混合，然后施加到电活性表面以形成电极域。此外，可以调节酶域本身的厚度，以增大信号的分析物分量。在一些实施方案中，酶域的厚度为约10μm或更小。在一些优选的实施方案中，酶域的厚度为约5μm或更小。在一个更优选的实施方案中，酶域的厚度为约2μm或更小。
在一些实施方案中，酶域被配置为调节H2O2的利用和/或产生，诸如通过在酶域中或在比酶域更靠近电活性表面的膜域中包括辅酶。在一些情况下，辅酶可以使酶反应产物(例如，来自GOX对葡萄糖的代谢的H2O2)稳定并且/或者增加酶的反应效率。例如，NADPH与其他酶系统共定位显著增加了酶的有效性。合适的辅酶包括但不限于超氧化物歧化酶(SOD)、氢化酶、还原酶、氧化酶、过氧化物酶、黄素酶和NADPH。例如，反应产物(例如，H2O2)可以通过化合物(诸如SOD)来稳定，该化合物消除较多的反应性氧自由基物质并且可以延长反应产物(H2O2)的寿命。反应产物的稳定化和/或对酶反应速率的调节可以相应地引起分析物信号增加。因此，在一些实施方案中，传感器被配置为使得(在传感器磨合完成之后)分析物信号在至少一天的时段内至少为总信号的80％。在一些优选的实施方案中，分析物信号在至少两天的时段内至少为总信号的90％。
在一些实施方案中，酶促电化学分析物传感器包括至少一个工作电极(其包括电活性表面)和膜系统(其包括酶域)，该膜系统被配置为使得酶域基本上与电活性表面相邻。此外，传感器被配置为检测从其合成位置(例如，在酶域内)扩散到电活性表面(在传感器磨合完成之后)的H2O2，使得分析物分量在至少一天的时段内至少为总信号的80％。在优选的实施方案中，传感器被配置为使得非恒定噪声分量基本上不对总信号作出贡献。例如，在一些优选的实施方案中，非恒定噪声分量在一天或多天的时段内小于总信号的20％。
i抵抗域
在优选的实施方案中，膜系统32包括比酶域46更远离电活性表面设置的抵抗域48(例如，图4E至图4F)。尽管下面的描述涉及葡萄糖传感器的抵抗域，但是该抵抗域也可以针对其他分析物和共反应物来进行改造。
相对于血液中的氧量，存在摩尔过量的葡萄糖；也就是说，对于细胞外液中的每个游离氧分子，通常存在超过100个葡萄糖分子(参见Updike等人，Diabetes Care 5:207-21(1982))。然而，采用氧作为共反应物的基于固定化酶的葡萄糖传感器优选地以非速率限制过量的方式来得到氧供应，以便传感器线性地响应葡萄糖浓度的变化，而不响应氧浓度的变化。具体地讲，当葡萄糖监测反应是氧受限的反应时，在葡萄糖的最小浓度之上不能实现线性。在没有位于酶域之上的半透性膜来控制葡萄糖和氧的通量的情况下，仅对于最高达约40mg/dL的葡萄糖浓度，可以获得对葡萄糖水平的线性响应。然而，在临床环境中，期望在高达至少约400mg/dL的情况下，也可获得对葡萄糖水平的线性响应。
抵抗域48包括半透性膜，其控制氧和葡萄糖流向下面的酶域46的通量，优选地使氧以非速率限制过量的方式流动。因此，葡萄糖测量结果的线性上限被扩展到比没有抵抗域时所实现的值高得多的值。在一个实施方案中，抵抗域表现出约50:1或更小至约400:1或更大、优选地约200:1的氧对葡萄糖的渗透率比。结果，一维反应物扩散足以在皮下基质中发现的所有合理的葡萄糖浓度和氧浓度下提供过量的氧(参见Rhodes等人，Anal.Chem.,66:1520-1529(1994))。
在替代性实施方案中，较低的氧-葡萄糖比率可能足以通过使用高氧溶解度域(例如，基于有机硅或碳氟化合物的材料或域)来提供过量的氧，以增强氧向酶域的供应/转运。如果向酶供应更多的氧，则也可以向酶供应更多的葡萄糖，而不产生氧速率限制过量。在替代性实施方案中，抵抗域由有机硅组合物形成，诸如美国专利公布号US-2005-0090607-A1中所述。
j.聚氨酯聚合物材料
在一个优选的实施方案中，抵抗域包括具有亲水性区域和疏水性区域两者的聚氨酯膜，用于控制葡萄糖和氧向分析物传感器的扩散，该膜由可商购获得的材料容易地和可再现地制造。合适的疏水性聚合物组分是聚氨酯或聚醚聚氨酯脲。聚氨酯是通过二异氰酸酯和双官能含羟基材料的缩合反应制备的聚合物。聚氨酯脲是通过二异氰酸酯和双官能含胺材料的缩合反应制备的聚合物。优选的二异氰酸酯包括含有约4个至约8个亚甲基单元的脂族二异氰酸酯。含有脂环族部分的二异氰酸酯也可以用于制备优选实施方案的膜的聚合物和共聚物组分。形成抵抗域的疏水性基质的基础的材料可以是本领域已知的适合用作传感器装置中的膜并且具有足够大的渗透性以允许相关化合物穿过其中(例如，以允许氧分子从所检查的样品穿过该膜以便到达活性酶电极或电化学电极)的那些材料中的任一种。可以用于制备非聚氨酯型膜的材料的实例包括乙烯基聚合物、聚醚、聚酯、聚酰胺、无机聚合物(诸如聚硅氧烷和聚碳硅氧烷)、天然聚合物(诸如基于纤维素的材料和基于蛋白质的材料)，以及它们的混合物或组合。
在一个优选的实施方案中，亲水性聚合物组分是聚环氧乙烷。例如，一种可用的疏水性-亲水性共聚物组分是包含约5％亲水性聚环氧乙烷的聚氨酯聚合物。该共聚物的聚环氧乙烷部分被热力学驱动以与该共聚物的疏水性部分和疏水性聚合物组分分离。用于形成最终共混物的共聚物的5％基于聚环氧乙烷的软链段部分影响膜对水的吸收以及膜随后对葡萄糖的渗透性。
在一些实施方案中，包括氨基甲酸酯基团和聚氨酯脲(其还包括脲基团)的替代性聚氨酯可以用于构造抵抗域以调节从中通过的分析物(例如，葡萄糖)的通量，并且优选地以增大信噪比。例如，选择用于形成抵抗域的聚氨酯和聚氨酯脲可以基于聚(氧化烯)二醇，包括聚(氧化乙烯)二醇。根据常规用法，这两种类型的聚合物在本文中将被称为聚氨酯。基于聚(氧化烯)二醇的聚氨酯膜在分子量与渗透性之间没有显示可预测的关系。使用本发明的膜观察到的独特分离可以基于以下事实来解释：倾向于影响分配的物质-膜或溶质-膜相互作用不仅是由于亲水性聚(氧化烯)二醇或“软”链段引起的，而且嵌段共聚物的疏水性或“硬”链段也有助于总体选择性。因此，通过改变嵌段共聚物的疏水性链段的结构以及/或者增加或降低聚(氧化烯)二醇的分子量，可以改进膜系统的选择性。在一些实施方案的膜系统中，例如，使用两种不同的基于聚(氧化烯)二醇的嵌段共聚醚氨基甲酸酯膜产生了对葡萄糖和过氧化氢的所需选择性。聚氨酯抵抗域的附加描述可以在PCT国际公布号WO1992/013271中找到。
在优选的实施方案中，将抵抗域沉积到酶域上以产生约0.05微米或更小至约20微米或更大，更优选地约0.05微米、0.1微米、0.15微米、0.2微米、0.25微米、0.3微米、0.35微米、0.4微米、0.45微米、0.5微米、1微米、1.5微米、2微米、2.5微米、3微米或3.5微米至约4微米、5微米、6微米、7微米、8微米、9微米、10微米、11微米、12微米、13微米、14微米、15微米、16微米、17微米、18微米、19微米或19.5微米，还更优选地约2微米、2.5微米或3微米至约3.5微米、4微米、4.5微米或5微米的域厚度。优选地，通过气相沉积、喷涂或浸涂将抵抗域沉积到酶域上。在一个优选的实施方案中，喷涂是优选的沉积技术。喷涂过程使溶液雾化并形成薄雾，因此大部分或所有的溶剂在涂层材料沉降到下面的域上之前蒸发，从而最大限度减少溶剂与酶的接触。
在一个优选的实施方案中，通过喷涂包含约1重量％至约5重量％聚合物和约95重量％至约99重量％溶剂的溶液，将抵抗域沉积在酶域上。在将抵抗域材料的溶液(包括溶剂)喷涂到酶域上时，期望减轻或显著减少喷雾溶液中可以使酶域的基础酶失活的任何溶剂与酶的任何接触。四氢呋喃(THF)是一种在喷雾时对酶域中的酶影响最小或可忽略不计的溶剂。如本领域技术人员所理解的，其他溶剂也可能适用。
据信，将有机硅-亲水性聚合物共混物掺入膜系统中可以通过明显降低和/或消除噪声(诸如通过明显阻断和/或减缓(例如，降低扩散速率)干扰物从中穿过)而使得传感器的信噪比基本上不受非恒定噪声的影响。在优选的实施方案中，具有一个或多个工作电极的传感器包括膜系统34，其中抵抗域48包括有机硅聚合物与亲水性聚合物的共混物，其被配置为减少引起噪声的物质，诸如引起非恒定噪声的物质。在一些实施方案中，膜域/层包括有机硅聚合物与亲水性聚合物的共混物，其被配置为减少引起噪声的物质。在一些优选的实施方案中，传感器包括有机硅-亲水性聚合物共混物膜域和/或层(例如，干扰域)，其具有胶束护套结构(在本文别处描述)。尽管不希望受理论束缚，但据信，包含有机硅-亲水性聚合物共混物的膜域可以通过阻断和/或阻抑至少一种干扰物质进入膜系统、同时允许和/或促进分析物(例如葡萄糖或其他此类水溶性分子，诸如药物)转运而减少噪声。
所谓“亲水性聚合物”，意味着由于存在一种或多种亲水性取代基而对水具有亲和力、并且通常主要可溶于水或具有吸水趋势的聚合物。在一个实例中，亲水性聚合物的亲水性组分促进水和/或水中的化合物移动(例如，通过扩散或其他方式)通过由亲水性聚合物形成的膜，诸如通过削弱水中的化合物移到膜中的热力学屏障。
在一些实施方案中，亲水性聚合物包括亲水性-疏水性聚合物。通常，术语“亲水性-疏水性”和“疏水性-亲水性”在本文中可互换使用(并不意味着暗示亲水性或疏水性取代基是聚合物的主要组分)，是指在单个分子(诸如聚合物)中具有亲水性和疏水性取代基和/或特性两者的属性。
聚合物的亲水性取代基和疏水性取代基在某些情况下可能影响聚合物的行为，诸如但不限于有机硅/亲水性-疏水性共混物材料和胶束护套，它们在本文别处讨论。在使用PEO-PPO-PEO作为示例性聚合物的情况下，该聚合物的主要组分(PEO)具有亲水性，并且可以为分子提供总体亲水性特征(例如，该分子通常以亲水性方式起作用)。然而，在一些情况下，聚合物的疏水性组分(PPO)使得该聚合物可能具有一些疏水性特征(例如，该分子的多个部分以疏水性分子的方式起作用)。在一些情况下，诸如以有机硅/亲水性-疏水性共混物材料形成胶束护套，聚合物相对于有机硅(例如，有机硅小球)自组织，使得疏水性PPO与有机硅(其具有疏水性)相邻，并且两个PEO基团背离有机硅突出(例如，由于热力学力)。根据情况(例如，所选择的聚合物)，上述胶束护套结构的变化(例如，相反取向)是可能的。例如，据信在PPO-PEO-PPO和有机硅的混合物中，PPO基团朝向有机硅自取向，并且PEO中心背离有机硅取向。
在一个实施方案中，亲水性聚合物的分子量至少为约1000g/mol、5,000g/mol、8,000g/mol、10,000g/mol或15,000g/mol，或者更大。在一个实施方案中，亲水性聚合物包含亲水性域和部分疏水性域两者(例如共聚物，在本文中也称为疏水性-亲水性聚合物)。疏水性域促进亲水性聚合物与疏水性有机硅聚合物共混，诸如但不限于在有机硅内和/或周围形成胶束护套。在一个实施方案中，疏水域本身是聚合物(即，聚合疏水域)。例如，在一个实施方案中，疏水域不是简单的分子头部基团，而是聚合的。在各种实施方案中，亲水性聚合物内的任何共价连续疏水性域的分子量至少为约500g/mol、700g/mol、1000g/mol、2000g/mol、5000g/mol或8,000g/mol，或者更大。在各种实施方案中，亲水性聚合物内的任何共价连续亲水性域的分子量至少为约500g/mol、700g/mol、1000g/mol、2000g/mol、5000g/mol或8,000g/mol，或者更大。
在一些实施方案中，在特定层内，选择有机硅聚合物与亲水性聚合物的比率以提供一定量的氧和水溶性分子溶解度，使得氧和水溶性分子通过域的转运根据该特定层的期望功能来调节。此外，在一些实施方案中，选择有机硅聚合物与亲水性聚合物以及聚合物组合物的比率，使得由该材料构造而成的层具有抑制一种或多种干扰物质转运通过该层的干扰特性。葡萄糖传感器的一些已知干扰物质包括但不限于对乙酰氨基酚、抗坏血酸、胆红素、胆固醇、肌酸酐、多巴胺、麻黄素、布洛芬、左旋多巴、甲基多巴、水杨酸盐、四环素、妥拉磺脲、甲苯磺丁脲、甘油三酯和尿酸。因此，在一些实施方案中，如本文所公开的有机硅聚合物/亲水性聚合物层对这些干扰物质中的一种或多种干扰物质的渗透性小于对分析物(例如，葡萄糖)的渗透性。
在这些实施方案中的一些中，有机硅聚合物与亲水性聚合物的比率(在掺入共混物的层中)根据每层的期望功能而变化。下文描述的有机硅聚合物和亲水性聚合物的相对量基于在固化的聚合物共混物中发现的各自的量。在引入含水环境中时，一些聚合物组分可以浸出，从而改变有机硅聚合物与亲水性聚合物的相对量。例如，亲水性聚合物中大量未交联的部分可以浸出，例如，取决于亲水性聚合物的分子量以及亲水性聚合物从膜中离开的扩散路径的曲折程度。
在一些实施方案中，有机硅聚合物和亲水性聚合物形成基本共混物。也就是说，有机硅聚合物与亲水性聚合物之间的任何交联的量基本上受到限制。在各种实施方案中，至少约75％、85％、95％或99％或者更多的有机硅聚合物不与亲水性聚合物共价连接。在一些实施方案中，有机硅聚合物和亲水性聚合物完全不交联，除非使用交联剂(例如，诸如下文所述)。类似地，在一些实施方案中，有机硅聚合物与亲水性聚合物之间的任何缠结(例如，分子水平上的共混)的量基本上受到限制。在一个实施方案中，有机硅聚合物和亲水性聚合物形成微域。例如，在一个实施方案中，有机硅聚合物形成被亲水性聚合物网络包围的胶束护套结构。
在有机硅/亲水性聚合物共混物中使用的有机硅聚合物可以是任何合适的有机硅聚合物。在一些实施方案中，有机硅聚合物是可以使用金属(例如，铂)、过氧化物、热、紫外线或其他辐射催化方法来硫化的液体有机硅橡胶。在一些实施方案中，有机硅聚合物是二甲基硅氧烷共聚物和甲基氢硅氧烷共聚物。在一些实施方案中，该共聚物具有乙烯基取代基。在一些实施方案中，可以使用可商购获得的有机硅聚合物。例如，可商购获得的有机硅聚合物前体组合物可以用于制备共混物，诸如下文所述。在一个实施方案中，购自Technology LLC的MED-4840用作共混物中所使用的有机硅聚合物的前体。MED-4840由包含乙烯基官能化的二甲基硅氧烷共聚物和甲基氢硅氧烷共聚物的双组分有机硅弹性体前体、无定形二氧化硅、铂催化剂、交联剂和抑制剂组成。可以将这两种组分混合在一起并加热以引发硫化，从而形成弹性体固体材料。其他合适的有机硅聚合物前体体系包括但不限于购自Technology LLC的MED-2174过氧化物固化的液体有机硅橡胶、购自DOW的MDX4-4210铂固化的生物医学级弹性体，以及购自Applied Silicone Corporation的植入级液体有机硅聚合物(硬度计10-50)。
在共混物中使用的亲水性聚合物可以是任何合适的亲水性聚合物，包括但不限于以下组分：诸如聚乙烯吡咯烷酮(PVP)、聚甲基丙烯酸羟乙酯、聚乙烯醇、聚丙烯酸、聚醚(诸如聚乙二醇或聚环氧丙烷)，以及它们的共聚物，包括例如二嵌段、三嵌段、交替、无规、梳形、星形、树枝状和接枝共聚物(嵌段共聚物在美国专利号4,803,243和美国专利号4,686,044中进行讨论，这些美国专利以引用方式并入本文)。在一个实施方案中，亲水性聚合物是聚环氧乙烷(PEO)和聚环氧丙烷(PPO)的共聚物。合适的此类聚合物包括但不限于PEO-PPO二嵌段共聚物、PPO-PEO-PPO三嵌段共聚物、PEO-PPO-PEO三嵌段共聚物、PEO-PPO的交替嵌段共聚物、环氧乙烷和环氧丙烷的无规共聚物，以及它们的共混物。在一些实施方案中，这些共聚物可以任选地被羟基取代基取代。PEO共聚物和PPO共聚物的可商购获得的实例包括购自的牌聚合物。一些聚合物是具有以下通用分子结构的聚环氧乙烷-聚环氧丙烷-聚环氧乙烷三嵌段共聚物：
HO--(CH2CH2O)x--(CH2CH2CH2O)y--(CH2CH2O)x—OH
其中重复单元x和y在各种产品中是不同的。聚环氧乙烷嵌段充当允许水性试剂溶解在聚合物中的亲水性域。聚环氧丙烷嵌段充当促进聚合物与有机硅聚合物共混的疏水性域。在一个实施方案中，使用x为约100且y为约65的F-127。F-127的分子量为约12,600g/mol，如制造商所报告的。其他聚合物包括PPO-PEO-PPO三嵌段共聚物(例如，R产品)和PEO-PDMS-PEO三嵌段共聚物(例如，购自美国BASF的PEO-聚二甲基硅氧烷-PEO，)。其他合适的市售聚合物包括但不限于购自的产品。
聚合物的聚醚结构是相对惰性的。因此，不受任何特定理论的束缚，据信，聚合物基本上不与MED-4840或其他有机硅聚合物前体中的组分反应。
本领域的技术人员将会知道，可以使用具有亲水性域和疏水性域的其他共聚物。例如，在一个替代性实施方案中，可以使用具有疏水性-亲水性-疏水性结构的三嵌段共聚物。在另一个替代性实施方案中，使用具有亲水-疏水结构的二嵌段共聚物。另外的装置、方法和组合物描述于美国专利公布号US-2006-0270923-A1和2006年4月14日提交的美国专利申请序列号11/404,417中。
包含有机硅聚合物-亲水性聚合物共混物的层和/或域可以使用本领域已知的形成聚合物共混物的任何方法来制备。在一个实施方案中，将有机硅聚合物前体(例如，MED-4840)与亲水性聚合物(例如，溶解在合适溶剂诸如丙酮、乙醇、二甲苯或2-丁酮中的F-127)的溶液混合。然后可以使用本领域已知的任何方法(例如，喷涂、涂抹、浸涂、气相沉积、模塑、3-D印刷、平版印刷技术(例如，光刻法)、微米和纳米移液印刷技术等)将混合物拉伸成膜或以多层膜结构施加。然后可以在高温(例如，50℃至150℃)下固化该混合物。其他合适的固化方法包括例如紫外辐射或γ辐射。在固化期间，有机硅聚合物前体将硫化并且溶剂将蒸发。
在一个实施方案中，在将混合物拉伸成膜后，将膜系统的另一预制层置于该膜上。然后，膜的固化提供了膜与另一预制层之间的粘结。在一个实施方案中，该预制层是细胞破裂层。在一个实施方案中，细胞破裂域包括预制的多孔有机硅膜。在其他实施方案中，细胞破裂域也是由有机硅聚合物/亲水性聚合物共混物形成的。在一些实施方案中，在预制层的上方施加多个膜。每个膜与相邻膜可以具有有限界面，或者可以一起形成具有化学组成梯度的物理连续结构。
混合物中还可以包含一定量的交联剂，以诱导亲水性聚合物分子之间的交联。例如，当使用聚合物时，可以使用与侧链或末端羟基或亚甲基、亚乙基或亚丙基氢原子反应的交联体系来诱导交联。合适的交联剂的非限制性实例包括乙二醇二缩水甘油醚(EGDE)、聚乙二醇二缩水甘油醚(PEGDE)或过氧化二异丙苯(DCP)。尽管不受任何特定理论的束缚，但是在低浓度下，这些交联剂被认为主要与聚合物反应，其中一定量可能在有机硅聚合物中或在聚合物与有机硅聚合物之间诱导交联。在一个实施方案中，添加足量交联剂，使得在合成共混物时添加的交联剂分子与亲水性聚合物分子的比率为约10至约30(例如，约15至约20)。在一个实施方案中，相对于在共混交联剂、有机硅聚合物和亲水性聚合物时添加的这些成分的总干重，添加约0.5重量％至约15重量％的交联剂(在一个实例中，约1重量％至约10重量％)。在一个实施方案中，干燥成分重量的约5％至约30％是聚合物。
在一些实施方案中，可以向混合物中添加其他试剂以促进共混物形成。例如，可以将少量丁基羟基甲苯(BHT)(例如，约0.01重量％)或其他合适的抗氧化剂与混合，以使其稳定。
在一些替代性实施方案中，可以在固化之前将有机硅聚合物和亲水性聚合物两者的前体混合，使得有机硅聚合物和亲水性聚合物两者的聚合在固化期间发生。在另一个实施方案中，将已经聚合的有机硅聚合物与亲水性聚合物混合，使得在固化期间不发生明显的聚合。
尽管不希望受理论束缚，但据信，胶束状结构(在本文中称为胶束护套结构)可以通过将某些疏水性聚合物(例如，有机硅)与某些两亲性聚合物(例如亲水性聚合物，诸如聚合物)混合来形成，这些聚合物在大量共混时产生一种机制，通过该机制以受限速率转运葡萄糖和其他分析物。受限速率的一个实例是氧和葡萄糖以50:1的比率(每一个葡萄糖分子对应50个氧分子)扩散到膜中。在一个优选的实施方案中，氧和葡萄糖以100:1的受限速率扩散到膜中。在一个更优选的实施方案中，氧和葡萄糖以200:1的受限速率扩散到膜中。
在分析物转运受限的第一种机制中，据信亲水性成分和疏水性成分可以促进分子连同有机硅一起自组织成胶束护套。胶束护套提供通过有机硅的连续通道(例如，曲折路径)，分析物穿过该连续通道行进。例如，在膜/域的第一侧，葡萄糖溶解到胶束护套的亲水性组分中(例如，在膜/域内)并扩散通过相邻胶束护套的亲水性部分，到达该膜/域的相对侧。
在分析物转运受限的第二种机制中，据信胶束护套可以在有机硅膜/域结构内提供亲水相。存在阻碍分析物(例如，葡萄糖)扩散到有机硅中的能量屏障。然而，能量的热力学力(例如，分析物浓度梯度)通过从一个胶束护套“跳跃”到另一个胶束护套来驱动分析物穿过/通过膜。例如，葡萄糖浓度梯度可以为葡萄糖分子提供能量以进入膜域或层(例如，由有机硅和的基本共混物形成的细胞不可渗透域)，进入第一胶束护套，然后“跳跃”到下一个胶束护套，以此类推，直到分子到达膜域/层的相对侧。
在一个示例性实施方案中，据信有机硅-亲水性聚合物(例如，其中该亲水性聚合物是两亲性聚合物，诸如但不限于)共混物促进了在膜域内包裹胶态有机硅小球(例如，形成在有机硅颗粒之间具有有机硅-有机硅接触的三维连续大分子结构的有机硅颗粒，其涂覆有亲水性聚合物)的胶束护套的大分子自组织。胶束护套的亲水性基团朝向有机硅取向，而聚合物的疏水性部分背离结构的有机硅核取向。例如，就包裹有(PEO-PPO-PEO)的有机硅小球而言，据信在热力学上有利于分子自身取向，使得PPO“靠在”有机硅上，而PEO弯曲背离有机硅，例如以类似U的形状。反向胶束护套也是可能的，例如，在有机硅内的反向胶束护套(例如，疏水性PPO面向外朝向有机硅，亲水性PEO则面向内)。此外，胶束护套可以彼此不直接物理接触，这将针对进入膜层并通过从一个胶束护套有力地“跳跃”到下一个胶束护套而行进通过/穿过该层的分子提供热力学屏障。
除了促进分析物穿过膜域之外，还已发现，胶束护套结构阻断可能引起非恒定噪声的小的反应性氧干扰物和氮干扰物(例如，H2O2、氧自由基、过氧硝酸盐等)扩散。尽管不希望受理论束缚，但据信，胶束护套结构充分地减缓反应性氧干扰物和氮干扰物扩散，使得这些分子在到达电活性表面之前自湮灭。相比之下，据信大分子量干扰物(例如，对乙酰氨基酚和抗坏血酸盐)在空间上和/或热力学上被胶束护套阻断和/或截留，因此不到达电活性表面。因此，在优选的实施方案中，由小分子量和大分子量两种干扰物产生的非恒定噪声被明显衰减，使得信号的非恒定噪声分量在至少一天的时段内小于总信号的20％。
在一个示例性实施方案中，基于酶的电化学传感器被配置为阻断非恒定、非分析物相关的产生噪声的化合物，并且包括至少一个工作电极和膜系统(例如，图4E和图4F)，该膜系统包括由具有胶束护套结构的有机硅-亲水性聚合物共混物形成的至少一个域。在一些实施方案中，该膜系统包括至少一个附加域，诸如但不限于电极域、干扰域、酶域、抵抗域和细胞破裂域。在一个优选的实施方案中，传感器包括具有由有机硅-亲水性聚合物共混物形成的组合式阻力-干扰域(具有胶束护套结构)的膜系统，该膜系统被配置为调控分析物进入膜系统中的通量并且通过阻断至少一种干扰物(例如，对乙酰氨基酚)进入膜系统中来降低非恒定噪声。
在一些优选的实施方案中，分析物传感器(例如，基于酶的电化学分析物传感器)包括至少一个工作电极和具有抵抗域的膜系统，该抵抗域被配置为明显消耗和/或阻断由受者的代谢过程产生的至少一种间歇性的引起非恒定噪声的物质(例如，来自传感器外部的来源的H.sub.2O.sub.2)，使得由于非恒定的非分析物分量对信号作出的贡献在约一天或多天的时段内小于约20％。在更优选的实施方案中，非恒定的非分析物分量在约1天、2天、3天、4天、5天、6天或7天或者更长的时段内小于约20％。在一些优选的实施方案中，非恒定噪声在至少约一天内小于总信号的约18％、16％、14％、12％、10％、8％、6％、5％、4％、3％、2％或1％或者更小百分比。
在优选的实施方案中，抵抗域被配置为消耗和/或阻断由受者的代谢过程形成的小分子干扰物，诸如但不限于外部生成的H.sub.2O.sub.2、反应性氧物质和氮物质，诸如通过使这些干扰物在传感器的施加电压下电化学失活。例如，反应性氧物质和氮物质(例如，氧自由基和氮自由基)和外部生成的H2O2(例如，来源于作为伤口愈合过程的一部分已经侵入传感器位置的局部免疫细胞)是高度反应性的，并且自发地与它们所接触的任何物质(诸如膜系统的材料)反应。因此，当这些小分子干扰物扩散穿过膜系统时，它们中只有一部分一直扩散到传感器的电活性表面。剩余的小分子干扰物通常碰撞到膜系统的基质中并与之反应。当这些干扰物与基质反应时，它们通常被氧化/还原，使得它们在施加的电压下基本上不再与传感器的电活性表面反应。例如，反应性氧物质O2 2-可以被氧化成O2。因此，减少到达电活性表面的干扰物分子的数量可以减小噪声分量并增大信噪比。因此，优选实施方案的系统能够提供信号，其中基本上非恒定的非分析物相关分量对该信号基本上没有贡献。例如，在一些实施方案中，非恒定噪声在至少约一天内小于总信号的约20％。
在一些实施方案中，抵抗域被配置为提供针对引起噪声的化合物的曲折路径，使得可能干扰分析物信号的反应性电活性物质接触该曲折的扩散路径并由此被消耗(例如，在施加的电压下在电活性表面处变得电化学失活)。
在一些实施方案中，配置抵抗域和/或膜系统厚度，使得信号的非恒定噪声分量在至少约1天、2天或3天或者更长的时段内小于总信号的约20％，这是由于一些相对不稳定的电活性化合物从中扩散通过时自湮灭。在一些实施方案中，抵抗域的厚度为约1μm至约25μm或更大。在一些实施方案中，膜系统的厚度为约5μm至约10μm或更大。在替代性实施方案中，抵抗域被配置为通过包含结合和/或代谢干扰物的化合物来消耗至少一种干扰物(例如，反应性氧物质或氮物质、来源于外部的H2O2)，使得该干扰物(在施加的电压下)基本上不与电活性表面发生电化学反应。在一些实施方案中，将酶(诸如但不限于过氧化物酶(例如，过氧化氢酶、辣根过氧化物酶、细胞色素c过氧化物酶、谷胱甘肽过氧化物酶等)掺入抵抗域中。在一个示例性实施方案中，设置在抵抗域中的过氧化物酶可以将外部生成的H2O2(扩散到膜系统中)代谢为水和分子氧，水和分子氧基本上不与传感器的电活性表面相互作用。因此，基本上只有在酶域内产生的H2O2(例如，来自GOX对葡萄糖的代谢)才扩散到传感器电活性表面并产生信号；相应地，抵抗域和/或膜系统的期望厚度可以通过多种已知技术来实现，诸如在膜系统构造期间施加抵抗域材料的一个或多个附加层(例如，2层而不是1层)。
在一些实施方案中，抵抗域包括一种或多种亚铁血红素化合物，它们是公知的与反应性干扰物质反应的抗氧化剂(其使得干扰物不与电活性表面反应)，使得非恒定噪声分量在约一天或多天内小于总信号的约20％。合适的亚铁血红素化合物包括但不限于氯高铁血红素、正铁肌红蛋白、血红蛋白、高铁血红蛋白和细胞色素c、去铁胺(desferroxamine)，或者通过部分变性和交联到聚合物主链而合成的亚铁血红素化合物。
在一些实施方案中，可以通过在膜系统的一个或多个层中包括干扰物清除剂来增大信噪比。根据干扰物的性质，可以将干扰物清除剂掺入比酶域更远离或更靠近电活性表面的膜域中；在一些实施方案中，清除剂可以掺入膜的酶域中。例如，一些干扰物是离子性的并且与离子性干扰物结合。
因此，在一些实施方案中，将干扰物清除离子组分(诸如)掺入膜系统的一个或多个层中可以基本上阻断和/或减缓具有与该离子组分相同的电荷的干扰物扩散穿过膜系统。因此，较少的干扰物到达电活性表面，因此噪声降低。
可以将干扰物清除酶掺入膜系统的一层或多层中。可用的酶包括但不限于过氧化物酶和/或氧化酶。一般来讲，过氧化物酶催化使用H2O2的化合物还原。示例性的过氧化物酶包括辣根过氧化物酶、谷胱甘肽过氧化物酶、细胞色素C过氧化物酶、髓过氧化物酶等。辣根过氧化物酶是优选的过氧化物酶，因为存在于生物流体中的干扰物(诸如抗坏血酸盐、尿酸盐、对乙酰氨基酚、胆红素和半胱氨酸)在辣根过氧化物酶的存在下被过氧化氢迅速氧化。一般来讲，氧化酶催化使用分子O2的化合物氧化/还原。示例性氧化酶包括葡萄糖氧化酶、单胺氧化酶、细胞色素P450氧化酶、NADPH氧化酶、细胞色素C氧化酶、黄嘌呤氧化酶、L-古洛糖酸内酯氧化酶、乳酸氧化酶、赖氨酰氧化酶、过氧化氢酶等。在一些实施方案中，可以使用已知的蛋白质交联技术(诸如但不限于戊二醛交联、NaIO4、酶寡糖基团的氧化)将过氧化物酶交联至一个或多个膜域，之后偶联至基质。一些可用的偶联方法在美国专利号5,262,305和美国专利号5,356,786中有所描述。
在一个示例性实施方案中，将过氧化物酶掺入远侧膜域(例如，在酶域上方)中，以除去源于外部来源(例如，在创伤愈合期间源于巨噬细胞)的H.sub.2O.sub.2。在一个示例性实施方案中，远侧膜域包括辣根过氧化物酶。另外的清除技术在美国专利号5,356,786、美国专利号6,284,478和美国专利号7,003,341中有所描述。
在一些实施方案中，可以通过包括具有干扰物阻断化合物的一个或多个膜域来降低非恒定噪声。可以使用多种干扰物阻断化合物，诸如但不限于磺化聚醚砜、聚氨基苯酚或聚吡咯。在一个实施方案中，膜系统包括3-氨基苯酚，其允许H.sub.2O.sub.2扩散，同时阻断对乙酰氨基酚的传输。可以使用本领域已知的任何方法将干扰物阻断化合物施加到电极上，这些方法诸如但不限于浸渍、喷涂、电聚合、旋涂等，如本文别处所讨论的。在一个示例性实施方案中，传感器是包括两个工作电极的葡萄糖传感器，其中将3-氨基苯酚的溶液喷涂到工作电极上，并在施加膜酶域之前干燥。在另一个实施方案中，传感器包括附加的膜层。另外的方法和装置可以在授予Russell的美国专利号7,120,483中找到，该专利全文以引用方式并入本文。
可以应用于优选实施方案的膜系统的用于减少或消除干扰物质的其他系统和方法在美国专利公布号US-2005-0115832-A1、美国专利公布号US-2005-0176136-A1、美国专利公布号US-2005-0161346-A1和美国专利公布号US-2005-0143635-A1中有所描述。在一些替代性实施方案中，不包括明显的干扰域。
k.亲水性外表面
在一些实施方案中，膜系统配置有亲水性外表面(和/或亲水性域)，其至少具有不连续亲水性，并且在一些实施方案中可以具有连续亲水性，被配置为接触受者的组织。如本文所用，术语“不连续亲水性表面(域)”是广义术语，对于本领域的普通技术人员来说，将被赋予其普通和惯用的含义(不限于特殊的或自定义的含义)，是指但不限于包括位于其上的一些亲水性域和一些疏水性域的表面。尽管不希望受理论束缚，但据信，抵抗域的外表面负责该抵抗域的分析物抵抗能力的相当大部分。据信，通过提供至少具有不连续亲水性的外表面，诸如通过用具有足够多亲水性组分的聚合物进行表面处理以便提供至少具有不连续亲水性特性的外表面，以及/或者通过施加由具有明显亲水性组分的聚合物形成的远侧不连续亲水性层或域，可以使得信噪比基本上不受非恒定噪声的影响。这种表面处理和/或不连续亲水性域外表面使得传感器系统的分析物分量能够至少为总信号的约80％。
在一些实施方案中，表面具有不连续亲水性组分的不连续亲水性外部域(例如，在示例性实施方案中，抵抗域本身或除抵抗域之外还施加的)被配置为使得传感器信号的分析物分量在至少约一天内至少为总信号的约80％。在一些实施方案中，不连续亲水性外部域包括有机硅/亲水性聚合物共混物。例如，在一些实施方案中，有机硅/亲水性聚合物共混物的亲水性组分至少为约5重量％。在一些优选的实施方案中，有机硅/亲水性聚合物共混物的亲水性组分至少为约10重量％。在一些优选的实施方案中，有机硅/亲水性聚合物共混物的亲水性组分至少为约15重量％。在甚至更优选的实施方案中，有机硅/亲水性聚合物共混物的亲水性组分至少为约20重量％。在还有其他更优选的实施方案中，有机硅/亲水性聚合物共混物的亲水性组分至少为约25重量％。
在一些实施方案中，不连续亲水性外部域包括经表面处理的抵抗域，其中该抵抗域的外表面已进行配置，使得该抵抗域表面的亲水性增加至使得分析物分量在至少约一天内至少为总信号的80％的程度。在一些实施方案中，不连续亲水性外部域包括已经用含有亲水性部分(例如，PEG化合物、Pluronic化合物或明显亲水的聚氨酯化合物)的聚合物进行过表面处理的基于聚氨酯的抵抗域。在一些实施方案中，施加在基于聚氨酯的抵抗域48(其基本上固化)之上的所施加的聚合物溶液形成细胞不可渗透域42，如本文别处所述的。在一些实施方案中，所施加的溶液由PEG的丙酮溶液组成，诸如但不限于施加1％、5％、10％、20％、30％、40％或更大百分比的PEG丙酮溶液。例如，在使用有小结构的传感器(例如，经皮)(该传感器被浸入30％的PEG丙酮溶液中一次)的实验中，与未处理的传感器相比，经处理传感器的灵敏度从约20％增加到约75％。
在一些实施方案中，不连续亲水性外部域(例如，具有不连续亲水性外表面)由聚氨酯形成。为了调节葡萄糖通过基于聚氨酯的亲水性外部域的渗透性，可以调节亲水性组分的量，使得总信号的分析物分量至少为约80％。例如，在一些实施方案中，分析物传感器包括由聚氨酯共混物形成的非连续亲水性外部域，其中选择更亲水聚氨酯的百分比，使得总信号的分析物分量至少为80％或更多。在分析物传感器的一些实施方案中，不连续亲水性外部域是抵抗域，其由聚氨酯共混物形成，该聚氨酯共混物包含百分比足够大的亲水性聚氨酯(例如，具有亲水性基团的聚氨酯，其中亲水性基团诸如但不限于PEG、PEO、PVP)以提供其中分析物分量(诸如在至少约一天的时段内)至少为总信号的80％的信号。在一些优选的实施方案中，亲水性组分为具有间歇亲水性的外部域的至少约5％或更多。在一些实施方案中，具有间歇亲水性的外部域的亲水性组分为聚氨酯共混物的至少约1％、2％、5％、7％、10％、15％、20％或25％或者更多。
在还有其他实施方案中，用具有足够数量亲水性部分的聚合物来处理(例如，涂覆)抵抗域的表面，使得分析物分量至少为总信号的80％。在一个示例性实施方案中，用亲水性聚合物处理聚氨酯共混物的抵抗域，该亲水性聚合物诸如但不限于(购自BASF Corp.,Florham Park,N.J.,USA)或亲水性足够大的基于聚氨酯的聚合物。在另一个示例性实施方案中，将传感器浸入PEG或PVP中，以增加抵抗域的葡萄糖渗透性。其他已知的亲水物(诸如在名称为“有机硅/亲水性聚合物材料”的部分中描述的那些)可以用于增加抵抗域的葡萄糖渗透性，而基本上不影响干扰物的渗透性。在一些实施方案中，其中抵抗域的表面用亲水性聚合物处理，信号的分析物分量至少为总信号的90％。在优选的实施方案中，信号的分析物分量至少为总信号的99％。在优选的实施方案中，信号的分析物分量在至少约一天或多天内至少为总信号的80％。
这些原理和/或抵抗域配置可用于多种其他分析物传感器，诸如但不限于在以下专利中描述的那些传感器：美国专利号6,721,587、美国专利号4,484,987、美国专利号4,671,288、美国专利号5,322,063、美国专利号6,654,625、美国专利号6,689,265，以及美国专利公布号US-2003-0031699-A1。
尽管不希望受理论束缚，但据信，可以通过稀释和/或除去可能干扰分析物信号的瞬时电活性物质，诸如通过增加流体体积(例如，流体囊)、增加整体流体流量和/或增加围绕传感器的至少一部分(诸如传感器的感测部分)的扩散速率来降低非恒定、非分析物相关的噪声。此外，物理间隔物可以通过机械地维持流体囊来减少由于局部压缩(本文别处所述)引起的淋巴液汇集(例如，电活性干扰物质在所植入传感器周围的组织中积聚)的影响。由于间隔物可以在局部压缩期间维持传感器周围的流体体积，因此可以阻抑或减小干扰物浓度增加的影响，从而减小噪声并促进传感器功能增强。一个优选实施方案提供一种装置，其具有允许和/或促进体内所植入传感器的至少一部分周围的区域中的流体体积增加并且/或者整体流体流量增加的构造，据信该构造能够实现以下传感器信号：其中非恒定噪声分量在至少一天的时段内至少小于总信号的约20％。
可以将多种结构结合到该传感器配置中以允许和/或促进(例如，以刺激或促进)流体体积、整体流体流量和/或扩散速率，诸如通过形成流体囊，该流体囊能够实现以下传感器信号：其中非恒定噪声分量小于总信号的约20％(在约一天或多天内)。这些结构可以包括但不限于间隔物、网状物、脱落层、粗糙化表面、可机加工的材料、纳米多孔材料、形状记忆材料、多孔记忆材料、自组装材料、可塌陷材料、可生物降解材料，它们的组合，等等。促进流体体积增加并且/或者整体流体流量增加的结构还可以包括但不限于促进流体流入或流出的结构(例如，促进流体流入的构造、促进流体流出的构造)、促进血管舒张的结构(例如，血管舒张构造)、促进炎症的结构(例如，炎性构造)、促进创伤愈合或维持创伤的结构(例如，分别为创伤愈合构造和创伤构造)、促进血管生成的结构(例如，血管生成构造)、阻抑炎症的结构(例如，抗炎构造)，或者它们的组合。
在一些实施方案中，传感器包括物理间隔物，该物理间隔物设置在传感器与周围组织之间；例如，该间隔物允许围绕传感器的至少一部分(诸如电极周围的区域)形成液体鞘。流体鞘可以提供稀释或缓冲干扰物、同时促进葡萄糖和氧转运至传感器的流体体积。在一些实施方案中，间隔物是网状物，或任选地纤维结构。合适的网状物材料在本领域中是已知的，包括由生物相容性材料(诸如但不限于PLA、PGA、PP、尼龙等)制成的稀松编织网。网状物间隔物可以直接施加到感测机构或施加在生物界面膜(诸如本文别处公开的多孔生物界面膜)之上。网状物间隔物可以用作流体流入或流出促进结构，并且提供了在该网状物内流体运动、混合和/或扩散相对更迅速的优点，以降低局部干扰物浓度并增加葡萄糖浓度和氧浓度。网状物内的流体体积增加还可以促进进出该区域的流体运动增加，这带来葡萄糖和氧，同时除去或稀释干扰物。
在一个示例性实施方案中，传感器用单层稀松编织聚丙烯(PP)生物相容性网状物包裹。插入传感器时，网状物保持周围组织远离传感器表面并且允许细胞外液流入以进入该网状物内的空间，从而在传感器周围产生流体囊。在流体囊内，当细胞外液进入和离开流体囊时或由于受者运动，流体可以充分快速地混合。干扰物由流体携带，因此可以被混合和/或稀释。由于受者可能佩戴传感器数日，因此将不可避免地出现静息期。在这些静息期期间，干扰物可能聚积。然而，由网状物提供的流体体积增加可以基本上缓冲累积的干扰物，直到静息期结束。当静息期结束时，任何聚积的干扰物可以被流入或流出的流体稀释或带走。
在一些实施方案中，网状物可以对称或非对称地施加到传感器。例如，网状物可以紧紧地包裹在传感器周围。在另一个实例中，可以将一条网状物仅施加到传感器的一侧。在又一个实例中，网状物可以形成约几毫米至约一厘米宽的平坦封套，传感器夹置在该封套内。在一些实施方案中，网状物可以仅覆盖传感器的一部分，诸如包含电化学反应性表面的部分。在其他实施方案中，网状物可以覆盖整个传感器。
在另一个替代性实施方案中，通过在传感器的至少一部分(诸如感测区域)的表面上包含水凝胶，可以降低噪声。水凝胶是超吸收性(可以包含约20重量％至约99重量％的水，优选地80重量％至超过99重量％的水)天然或合成聚合物链的网络。有时发现，水凝胶是其中水为分散介质的胶态凝胶。由于水凝胶是无孔的，所以水凝胶内的流体和干扰物通过扩散而移动。因此，分子在水凝胶内的运动比在上述基于网状物的流体囊内可能的运动相对较慢。任选地，水凝胶可以是可生物降解的。可生物降解的水凝胶可以提供流体囊，该流体囊逐渐减小并最终被周围组织消除。
在另一个实施方案中，水凝胶包括“干膜”厚度为约0.05微米或更小至约20微米或更大，更优选地为约0.05微米、0.1微米、0.15微米、0.2微米、0.25微米、0.3微米、0.35微米、0.4微米、0.45微米、0.5微米、1微米、1.5微米、2微米、2.5微米、3微米或3.5微米至约4微米、5微米、6微米、7微米、8微米、9微米、10微米、11微米、12微米、13微米、14微米、15微米、16微米、17微米、18微米、19微米或19.5微米，更优选地为约2微米、2.5微米或3微米至约3.5微米、4微米、4.5微米或5微米的柔性的水可溶胀膜(如本文别处所公开的)。“干膜”厚度是指通过标准涂布技术由涂料配制物流延而成的固化膜的厚度。可以使用本领域已知的任何方法(诸如但不限于浸渍、涂抹、喷涂、包裹等)将水凝胶材料施加到整个传感器或其一部分。
在一些实施方案中，可以将清除剂(例如，可以清除、结合或基本上使干扰物失活的生物活性剂)掺入水凝胶或装置的其他方面(例如，膜系统)中。清除剂可以通过从传感器的位置除去与刺激性物质相关联的信号以及/或者除去内部生成的过氧化氢来阻抑长期的创伤和炎症。一个示例性清除剂实施方案将H.sub.2O.sub.2降解酶(诸如但不限于谷胱甘肽过氧化物酶(GSH过氧化物酶)、过氧化氢酶、含亚铁血红素过氧化物酶、嗜酸性粒细胞过氧化物酶、甲状腺过氧化物酶或辣根过氧化物酶(HRP))掺入水凝胶中，以降解可用的H.sub.2O.sub.2并产生氧。清除剂可以在水凝胶内起作用，或者可以释放到局部环境中以在水凝胶外起作用。
在一些实施方案中，可以组合使用网状物和水凝胶，以提供更大的机械支撑(以保持周围组织远离传感器)，同时减慢网状物-水凝胶层内的扩散速率。例如，可以将PP网状物施加到传感器，之后将干燥水凝胶材料喷涂到由PP包裹的传感器上。替代性地，水凝胶可以在施加于传感器之前在网内干燥。在植入传感器时，水凝胶可以从周围组织吸收流体，膨胀并填充网孔。在另一个实例中，水凝胶可以是可生物降解的。在该实例中，水凝胶最初可以减缓流体运动。但是当水凝胶被生物降解时，网孔敞开，流体运动可以加速或增加。
可以使用多种替代性材料来产生形成流体囊的构造。例如，形状记忆材料可以用作网状物的替代物，以在传感器周围形成流体囊。形状记忆材料是“记忆”其几何形状的金属或聚合物。形状记忆金属(例如，记忆金属或智能线)包括铜-锌-铝合金、铜-铝-镍合金和镍-钛(NiTi)合金。例如，形状记忆聚合物包括诸如聚降冰片烯、分段聚(ε-己内酯)聚氨酯、聚(乙二醇)-聚(ε-己内酯)二嵌段共聚物等材料。形状记忆材料可以响应于力(诸如温度或压力)从其“原始”构象变形并自行恢复其原始几何形状。
在一些实施方案中，已塌陷成平坦无孔片材的多孔记忆材料可以作为平膜施加到传感器的外部。例如，在插入体内后，温度升高或湿气暴露增加可以刺激记忆材料转变为促进流体囊形成的三维多孔构造。
在一些实施方案中，用作分子筛的纳米多孔材料可以用于排除传感器周围的干扰物。在另一个替代性实施方案中，可溶胀材料(例如，初始体积在接触流体时吸收流体(诸如水)以变成大于该初始体积的第二体积的材料)或可塌陷材料(例如，初始体积塌陷至小于该初始体积的第二体积的材料)可以产生或维持流体囊。
在一些实施方案中，具有不同特性的材料可以组合施加，诸如交替的带或层，以阻抑形成均匀的胶囊。例如，可塌陷和不可塌陷的可溶胀材料的交替带可以围绕传感器的一部分施加。在植入时，两种材料均被来自周围组织的流体溶胀。然而，只有可塌陷材料的片段才可以变形。由于围绕传感器的材料将是不规则的，所以其可以破坏连续细胞层的形成，从而减少噪声并延长传感器寿命。
除了提供物理间隔物、网状物、多孔材料等之外，刺激性传感器配置还可以通过促进流体囊形成以及/或者增加整体流体流量来减少噪声。因此，刺激性生物界面的一个实施方案包括具有粗糙化表面的结构，该粗糙化表面可以在体内摩擦或戳破相邻细胞。传感器表面可以通过用可机加工的材料涂覆传感器来粗糙化，该可机加工的材料被蚀刻或可以被蚀刻以形成例如脊、刷毛、尖状物、网格、凹槽、圆、螺旋、点、凸块、凹陷等。该材料可以是任何方便的生物相容性材料，诸如覆盖在传感器上的机加工的多孔结构，诸如但不限于可机加工的金属基质复合材料、骨基质(诸如羟磷灰石、珊瑚羟基磷灰石和β-磷酸三钙(TCP))、通过烧结元素粉末而制成的多孔钛(Ti)混合物、生物玻璃(基于钙和硅的多孔玻璃)、陶瓷等。该材料可以通过任何方便的手段来“机加工”，诸如但不限于刮削、蚀刻、车床加工或激光加工。
传感器的微运动可以增加粗糙化表面的刺激性作用。微运动是任何所植入装置(诸如所植入的葡萄糖传感器)的固有属性。装置的微运动(例如，装置在受者内的细微移动)是由受者运动引起的，范围从呼吸和小的局部肌肉运动到粗大动作运动，诸如走路、跑步，甚至是起床和坐下。外力(诸如施加外部压力)也可以引起微运动。微运动包括传感器的前后移动、旋转、扭转和/或转动。因此，当传感器通过微运动移动时，传感器的粗糙表面可以更有力地摩擦周围组织，引起创伤增加或延长，导致对伤口愈合过程的额外刺激并导致流体体积、整体流体流量和/或流体囊形成增加，伴随着噪声降低。
在一些实施方案中，刺激性构造由自组装材料形成。自组装生物材料包括被先验地设计为自组装成靶向纳米结构和微观结构的特定多肽。分子内自组装分子通常是能够从无规卷曲构象组装成明确限定的稳定结构(二级和三级结构)的复杂聚合物。本领域中已知的多种自组装材料可以在本实施方案中找到用途。例如，PuraMatrix.TM.(3DM Inc.,Cambridge,Mass.,USA)可以用于产生合成的自组装肽纳米纤维支架和限定的3D微环境。
在刺激性生物界面的一个示例性实施方案中，将刺激性超结构施加到工作电极或完整传感器。如本文所用，“超结构”是广义术语，并且以其普通意义使用，包括但不限于指代构建在别的事物上的任何结构，诸如但不限于结构的上覆部分。刺激性超结构可以包括防止细胞附着并刺激体内周围组织的任何实质性结构。在一个实例中，刺激性超结构可以包括大空间，诸如至少约50μm宽和至少约50μm深。可以防止围绕传感器的细胞附着在该超结构内的空间中，从而允许流体填充这些空间。在一些示例性实施方案中，刺激性超结构利用传感器微运动来防止细胞附着并刺激流体囊形成。
在一个示例性实施方案中，刺激性超结构由直径至少约0.25μm至0.50μm、高约50μm并且隔开至少约0.25μm至0.50μm的脊构成。在另一个示例性实施方案中，将直径至少约0.25μm至0.50μm的暴露银线施加至传感器外部以形成宽约50μm、深约50μm的凹槽。由于银具有促炎性并且刺激流体从周围组织流入，所以刺激性超结构和化学刺激物的组合可以促进流体流入速率增加或者延长刺激性和流体流入。
在又一个示例性实施方案中，参考图4A中所示的实施方案，可以改变参比电极30的配置(例如，直径)(例如，增加尺寸和/或线圈间距)，使得参比电极本身变成刺激性超结构。
l.多孔膜
除了上述装置之外，通过将多孔膜结合到传感器系统中，可以增加传感器处和/或传感器附近的流体体积和/或整体流体流量，使得噪声明显降低并且传感器精度和/或灵敏度提高。多孔膜可以称为“生物保护域”或“细胞破裂域”。在一些实施方案中，传感器包括设置在其一些部分上的多孔材料，其改变受者的组织对传感器的响应，从而降低噪声(例如，由于可能干扰分析物信号的电活性物质的局部积聚)。例如，在一些实施方案中，传感器周围的多孔材料通过减缓或减少细胞向传感器迁移和相关联的劣化，在短期内有利地增强传感器性能并延长传感器寿命，其中该劣化在传感器直接暴露于体内环境的情况下原本会由细胞侵袭引起。替代性地，多孔材料可以长期经由组织向内生长到多孔材料中来提供对传感器的稳定。合适的多孔材料包括有机硅、聚四氟乙烯、膨胀型聚四氟乙烯、聚乙烯-共-四氟乙烯、聚烯烃、聚酯、聚碳酸酯、生物稳定的聚四氟乙烯，聚氨酯的均聚物、共聚物、三元共聚物，聚丙烯(PP)、聚氯乙烯(PVC)、聚偏二氟乙烯(PVDF)、聚乙烯醇(PVA)、聚对苯二甲酸丁二醇酯(PBT)、聚甲基丙烯酸甲酯(PMMA)、聚醚醚酮(PEEK)、聚酰胺、聚氨酯、纤维素聚合物、聚环氧乙烷、聚环氧丙烷及其共聚物和共混物、聚砜及其嵌段共聚物，包括例如二嵌段、三嵌段、交替、无规和接枝共聚物，以及金属、陶瓷、纤维素、水凝胶聚合物、聚(2-羟乙基甲基丙烯酸酯)(pHEMA)、甲基丙烯酸羟乙酯(HEMA)、聚丙烯腈-聚氯乙烯(PAN-PVC)、高密度聚乙烯、丙烯酸共聚物、尼龙、聚二氟乙烯、聚酸酐、聚(1-赖氨酸)、聚(L-乳酸)、甲基丙烯酸羟乙酯、羟磷灰石(hydroxyapeptite)、氧化铝、氧化锆、碳纤维、铝、磷酸钙、钛、钛合金、镍钛诺、不锈钢和CoCr合金等，诸如美国专利公布号US-2005-0031689-A1和美国专利公布号US-2005-0112169-A1中所述。
在一些实施方案中，围绕传感器的多孔材料提供短期(例如，1天至14天)的独特优点，这些优点可以用于增强传感器性能并延长传感器寿命。然而，此类材料也可以提供长期(例如，大于14天)的优点。特别地，传感器的体内部分(传感器被植入受者组织中的那部分)被(部分地或完全地)包在多孔材料中。多孔材料可以包裹在传感器周围(例如，通过将多孔材料包裹在传感器周围，或者通过将传感器插入多孔材料的大小被确定成接纳该传感器的区段中)。替代性地，多孔材料可以沉积在传感器上(例如，通过在其上直接电纺聚合物)。在还有其他替代性实施方案中，将传感器插入多孔生物材料的选定区段中。如本领域技术人员将理解的，还可以使用用多孔材料包围传感器的体内部分的其他方法。
包围传感器的多孔材料有利地减缓或减少细胞向传感器迁移和相关联的劣化，该劣化在传感器直接暴露于体内环境的情况下原本会由细胞侵袭引起。也就是说，多孔材料提供使细胞向传感器的迁移更曲折并因此更慢的屏障(提供短期优点)。据信，这减少或减缓了通常在短期传感器中随时间推移观察到的灵敏度损失。
在其中多孔材料是高氧溶解度材料(诸如多孔有机硅)的一个实施方案中，该高氧溶解度多孔材料包围传感器体内部分的一部分或全部。在一些实施方案中，较低的氧-葡萄糖比率可能足以通过使用高氧可溶性域(例如，基于有机硅或碳氟化合物的材料)来提供过量的氧，以增强氧向酶膜和/或电活性表面的供应/转运。据信，常规传感器通常遭遇的一些信号噪声可以归因于缺氧。有机硅具有高透氧性，因此促进氧向酶层转运。例如，通过使用有机硅组合物来增强氧供应，葡萄糖浓度可以不再是限制因素。换句话讲，如果向酶和/或电活性表面供应更多的氧，则也可以向酶供应更多的葡萄糖，而不产生氧速率限制过量。尽管不受任何特定理论的束缚，但据信，有机硅材料在与其他聚合物材料(诸如聚氨酯)相比时，提供增强的生物稳定性。
在某些方面，包括生物界面结构、材料、基质和/或膜(其在传感器上产生适于填充体内流体的空间)可以增强传感器性能。在一些实施方案中，传感器包括多孔生物界面材料，其允许来自周围组织的流体围绕传感器的至少一部分形成流体填充囊。据信，流体填充囊为短期的精确传感器测量提供了充足的含分析物流体来源。除此之外或替代性地，包含生物活性剂可以改变受者的组织反应，例如以减少或消除组织向内生长或其他细胞反应进入生物界面。
在一些方面，用允许组织向内生长而不形成屏障细胞的结构、材料和/或膜/基质修饰传感器可以增强传感器性能。例如，分析物传感器对血管化组织床进行长期测量。在一些实施方案中，多孔生物界面膜包括多个互连空腔和实心部分，并至少覆盖传感器的感测部分，其允许血管化组织在其中向内生长。血管化组织向内生长长期提供充足的含分析物组织来源。除此之外或替代性地，包含生物活性剂可以改变受者的组织反应，例如以减少或消除膜内形成屏障细胞层。
术语“膜”和“基质”当在本文中使用时，意在可互换使用。在这些实施方案中，提供第一域，其包括改变受者的组织反应的构造，该构造包括空腔尺寸、构型和/或总体厚度，例如，通过产生流体囊、促进血管化组织向内生长、破坏组织向下挛缩、抵抗装置附近的纤维组织生长，以及/或者阻碍屏障细胞形成。生物界面优选地至少覆盖传感器的感测机构，并且可以具有任何形状或尺寸，包括均匀地、不对称地或轴对称地覆盖或围绕感测机构或传感器。
在一些实施方案中，任选地提供不可渗透细胞和/或细胞过程的第二域。任选地提供掺入第一域、第二域、感测膜或可植入装置的其他部分中的至少一者中的生物活性剂，其中该生物活性剂被配置为改变受者的组织反应。
在一个实施方案中，引起流体体积、整体流体流量和/或扩散速率以及闭合血管结构形成增加的多孔材料是多孔聚合物膜，诸如但不限于聚四氟乙烯(PTFE)、聚砜、聚偏二氟乙烯、聚丙烯腈、有机硅、聚四氟乙烯、膨胀型聚四氟乙烯、聚乙烯-共-四氟乙烯、聚烯烃、聚酯、聚碳酸酯、生物稳定的聚四氟乙烯，聚氨酯的均聚物、共聚物、三元共聚物，聚丙烯(PP)、聚氯乙烯(PVC)、聚偏二氟乙烯(PVDF)、聚乙烯醇(PVA)、聚对苯二甲酸丁二醇酯(PBT)、聚甲基丙烯酸甲酯(PMMA)、聚醚醚酮(PEEK)、聚酰胺、聚氨酯、纤维素聚合物、聚环氧乙烷、聚环氧丙烷及其共聚物和共混物、聚砜及其嵌段共聚物，包括例如二嵌段、三嵌段、交替、无规和接枝共聚物，以及金属、陶瓷、纤维素、水凝胶聚合物、聚(2-羟乙基甲基丙烯酸酯)(pHEMA)、甲基丙烯酸羟乙酯(HEMA)、聚丙烯腈-聚氯乙烯(PAN-PVC)、高密度聚乙烯、丙烯酸共聚物、尼龙、聚二氟乙烯、聚酸酐、聚(1-赖氨酸)、聚(L-乳酸)和甲基丙烯酸羟乙酯，使用行业内常规的孔径测定方法测量时，其平均标称孔径至少为约0.6μm至20μm。在一个实施方案中，膜的至少约50％的孔具有约0.6μm至约20μm的平均尺寸，诸如美国专利号5,882,354中所述的。在该示例性实施方案中，提供三维构象的结构元件可以包括光滑或粗糙的无定形或均匀几何形状的纤维、股线、小球、锥体或棒。一般来讲，这些元件(下文称为“股线”)的一个维度大于另外两个维度，并且这两个较小的维度不超过5微米。
在又一个实施方案中，如上所述的多孔聚合物膜材料由股线组成，这些股线限定由互连股线的框架形成的“开孔”。这些开孔在除最长维度之外的任何维度上具有不超过约20μm的平均尺寸。材料的这些开孔形成互连开孔的骨架，从而限定在除最长维度之外的任何维度上平均不大于约20μm的“空腔”。在另一个实施方案中，多孔聚合物膜材料中的至少一些开孔尺寸足够大，以允许在空腔内产生至少一些血管结构。这些开孔中至少有一些在允许血管结构在空腔内形成的同时，还由于尺寸限制而防止结缔组织在其中形成。
在另一个实施方案中，多孔膜具有由伸长的材料股线构成的框架，这些框架在除最长维度外的所有维度上小于5微米，并且这些框架限定相互连接以形成三维空腔的开孔，这些空腔准许基本上所有的炎性细胞迁移到空腔中以维持圆化形态。此外，多孔材料在植入受者体内时，促进该多孔材料的相邻位置形成血管，但这种血管形成基本上不进入该多孔材料中。示例性材料包括但不限于聚乙烯、聚丙烯、聚四氟乙烯(PTFE)、醋酸纤维素、硝酸纤维素、聚碳酸酯、聚酯、尼龙、聚砜、纤维素混合酯、聚偏二氟乙烯、有机硅、聚丙烯腈等。
在一些实施方案中，短期传感器设置有被适配用于在传感器与受者组织之间提供流体囊的间隔物。据信，该间隔物(例如生物界面材料、基质、网状物、水凝胶等结构)和所得的流体囊将氧和/或葡萄糖转运到传感器。
在一个示例性实施方案中，传感器包括这样的生物界面膜：其被配置为防止脂肪细胞与插入的经皮传感器或植入的传感器接触。优选地，多孔生物界面膜围绕传感器，覆盖感测机构(例如，至少一个工作电极)，并且被配置为填充体内流体，从而产生围绕传感器的流体囊。因此，传感器周围的脂肪细胞与传感器表面保持一定距离(诸如多孔生物界面膜的厚度)。因此，当多孔生物界面膜填充流体(例如，产生流体囊)时，氧和葡萄糖以足以维持精确传感器功能的量被转运至感测机构。此外，如本文别处所讨论的，将干扰物稀释，从而阻抑或减少对传感器功能的干扰。
在另一个示例性实施方案中，包括生物界面(包括但不限于例如多孔生物界面材料、网笼等，所有这些都在本文别处更详细地描述)的短期传感器(或长期传感器的短期功能)可以用于诸如通过减少传感器信号上的噪声来改善短期(例如，前几小时至前几天)的传感器功能。多孔生物界面膜不一定需要包括用于在短期内形成流体囊的互连空腔。
m.生物活性剂
已知多种生物活性剂可促进流体流入或流出。因此，将生物活性剂掺入膜中可以增加流体体积、整体流体流量和/或扩散速率(并促进葡萄糖和氧流入)，从而降低非恒定噪声。在一些实施方案中，通过掺入一种或多种生物活性剂来增加传感器处(例如，传感器外表面附近)的流体体积和/或整体流体流量。在一些实施方案中，传感器被配置为包括生物活性剂，该生物活性剂刺激伤口并刺激可溶性介质释放，已知这些可溶性介质在伤口部位引起局部流体流入。在一些实施方案中，传感器被配置为包括血管舒张生物活性剂，其可以引起流体从脉管系统局部流入。
在优选的实施方案中，可以发现多种生物活性剂是有用的。示例性的生物活性剂包括但不限于血脑屏障破坏剂和血管舒张剂、血管舒张剂、血管生成因子，等等。可用的生物活性剂包括但不限于甘露糖醇、硫代硫酸钠、VEGF/VPF、NO、NO供体、瘦蛋白、缓激肽、组胺、成分血、富血小板血浆(PRP)、基质金属蛋白酶(MMP)、碱性成纤维细胞生长因子(bFGF)(也称为肝素结合生长因子-II和成纤维细胞生长因子-II)、酸性成纤维细胞生长因子(aFGF)(也称为肝素结合生长因子-I和成纤维细胞生长因子-I)、血管内皮生长因子(VEGF)、血小板源性内皮细胞生长因子BB(PDEGF-BB)、血管生成素-1、转化生长因子β(TGF-β)、转化生长因子α(TGF-α)、肝细胞生长因子、肿瘤坏死因子-α(TNF-α)、胎盘生长因子(PLGF)、血管生成素、白介素-8(IL-8)、低氧诱导因子-I(HIF-1)、血管紧张素转化酶(ACE)抑制剂喹那普利拉、血管趋向素(Angiotropin)、血小板反应蛋白、肽KGHK、低氧张力、乳酸、胰岛素、瘦蛋白、硫酸铜、雌二醇、前列腺素、cox抑制剂、内皮细胞结合剂(例如，核心蛋白聚糖或波形蛋白)、京尼平(glenipin)、过氧化氢、尼古丁和生长激素。其他可用的生物活性剂包括酶、细胞毒性剂或坏死剂(例如，pactataxyl、放线菌素、多柔比星、柔红霉素、表柔比星、博莱霉素、普卡霉素、丝裂霉素)、环磷酰胺、苯丁酸氮芥、乌拉莫司汀、美法仑、苔藓抑素、炎性细菌细胞壁组分、组胺、促炎因子等。
生物活性剂可以在传感器制造期间通过将所需生物活性剂掺入用于一个或多个传感器层的制造材料中或者掺入外部生物材料(诸如多孔有机硅膜)中来添加。例如，生物活性剂可以在膜形成期间与溶液混合，其随后在制造期间被施加到传感器上。替代性地，例如，可以将完整传感器浸入生物活性剂溶液中，或者用生物活性剂溶液喷涂完整传感器。生物活性剂的量可以通过改变其浓度、改变浸渍期间的停留时间、施加多层直至达到所需厚度等来控制，如本文别处所公开的。在一个替代性实施方案中，生物活性剂在施加于传感器之前被微胶囊化。例如，可以将微胶囊化的生物活性剂喷涂到完整传感器上或掺入结构(诸如外部网状物层或脱落层)中。微胶囊化可以在控制生物活性剂释放速率、释放发生时间和/或释放持续时间方面增加灵活性。
可以将提供刺激的化学系统/方法结合到外部传感器结构中，该外部传感器结构诸如生物界面膜(在本文别处描述)或者释放刺激剂到局部环境中的脱落层。例如，在一些实施方案中，“脱落层”将分子释放(例如，脱落或浸出)到传感器的局部附近区域中，并且可以加速渗透流体迁移。在一些实施方案中，脱落层可以只提供轻微的刺激并促进轻微的炎症/异物反应，从而防止细胞稳定并防止细胞积聚成有序的纤维囊，还促进流体囊形成。
脱落层可以由任何方便的生物相容性材料构成，该生物相容性材料包括但不限于亲水性可降解材料，诸如聚乙烯醇(PVA)、PGC、聚环氧乙烷(PEO)、聚乙二醇-聚乙烯吡咯烷酮(PEG-PVP)共混物、PEG-蔗糖共混物、水凝胶(诸如聚甲基丙烯酸羟乙酯(pHEMA)、聚甲基丙烯酸甲酯(PMMA))，或者具有快速降解酯键的其他聚合物。在某些实施方案中，可以使用可吸收的缝合材料，其降解为具有酸性残余物的化合物。酸性残余物是刺激炎症和创伤愈合的化学刺激物。在某些实施方案中，这些化合物包括基于乙醇酸和乳酸的聚合物、polyglactin、polydioxone、polydyconate、聚对二氧环己酮、聚三亚甲基碳酸酯共聚物，以及聚己内酯均聚物和共聚物，等等。
在其他示例性实施方案中，脱落层可以是一层本文别处针对第一域列出的材料，这些材料包括与亲水性聚合物形成的共聚物或共混物，其中亲水性聚合物诸如聚乙烯吡咯烷酮(PVP)、聚甲基丙烯酸羟乙酯、聚乙烯醇、聚丙烯酸、聚醚(诸如聚乙二醇)，以及它们的嵌段共聚物，包括例如二嵌段、三嵌段、交替、无规和接枝共聚物(嵌段共聚物在美国专利号4,803,243和美国专利中进行讨论)。在一个优选的实施方案中，脱落层由聚氨酯和亲水性聚合物构成。例如，亲水性聚合物可以是聚乙烯吡咯烷酮。在一个优选的实施方案中，脱落层是包含不少于5重量％的聚乙烯吡咯烷酮且不多于45重量％的聚乙烯吡咯烷酮的聚氨酯。优选地，脱落层包含不少于20重量％的聚乙烯吡咯烷酮且不多于35重量％的聚乙烯吡咯烷酮，并且最优选地，包含其中具有约27重量％的聚乙烯吡咯烷酮的聚氨酯。
在其他示例性实施方案中，脱落层可以包括有机硅弹性体，诸如有机硅弹性体以及聚环氧乙烷和聚环氧丙烷共聚物共混物，如2006年4月14日提交的共同未决美国专利申请序列号11/404,417中所公开的。在一个实施方案中，有机硅弹性体是二甲基硅氧烷共聚物和甲基氢硅氧烷共聚物。在一个实施方案中，有机硅弹性体包含乙烯基取代基。在一个实施方案中，有机硅弹性体是通过固化MED-4840混合物而产生的弹性体。在一个实施方案中，该共聚物包含羟基取代基。在一个实施方案中，该共聚物是聚环氧乙烷-聚环氧丙烷-聚环氧乙烷三嵌段聚合物。在一个实施方案中，该共聚物是聚环氧丙烷-聚环氧乙烷-聚环氧丙烷三嵌段聚合物。在一个实施方案中，该共聚物是聚合物。在一个实施方案中，该共聚物是F-127。在一个实施方案中，该共聚物的至少一部分是交联的。在一个实施方案中，膜的约5重量％至约30重量％是该共聚物。
脱落层可以采取任何形状或几何结构，对称或不对称，以促进流体流入传感器的期望位置，诸如传感器头或电化学反应性表面。脱落层可以位于传感器的一侧或两侧。在另一个实例中，脱落层可以仅施加到传感器的小部分，或者可以施加到整个传感器。
在一个示例性实施方案中，包含聚环氧乙烷(PEO)的脱落层被施加到传感器的外部，其中该传感器周围的组织可以直接接近脱落层。PEO从脱落层中浸出，然后被释放促炎因子的局部细胞摄取。促炎因子扩散通过周围组织并刺激炎症反应(包括流体流入)。因此，可以减少或消除早期噪声，并且可以改善传感器功能。
在另一个示例性实施方案中，脱落层与外部多孔层(诸如本文别处所公开的网状物或多孔生物界面)组合施加至传感器。在一个实施方案中，局部细胞通过多孔有机硅生物界面的通孔进入脱落层。在一个实例中，在施加多孔有机硅之前，将脱落层材料施加到传感器上。在另一个实例中，脱落层材料可以在多孔有机硅施加到传感器之前被吸收到多孔有机硅的下部(例如，该多孔有机硅中在该多孔有机硅已被施加到传感器之后将位于传感器近侧的部分)中。
n.伤口抑制
在一些实施方案中，可以通过伤口抑制(例如，在传感器插入期间)来降低非恒定噪声。伤口抑制包括减少和/或消除传感器插入时发生的创伤量的任何系统或方法。尽管不希望受理论束缚，但据信，如果创伤被抑制或至少明显减少，则传感器将被基本上正常的组织(例如，基本上类似于传感器插入之前的组织的组织)包围。据信，基本上正常的组织具有比受伤组织更低的代谢，从而产生更少的干扰物并减少早期噪声。
通过将传感器的构造适配用于抑制创伤或促进快速愈合的构造，诸如不引起明显创伤的构造(例如，被配置为防止创伤的构造)、促进创伤愈合的构造、抗炎构造等，可以抑制伤口或使伤口最小化。在一个示例性实施方案中，传感器被配置为具有薄型、零占用空间或平滑的表面。例如，传感器可以由基本上细的导线形成，诸如直径为约50μm至约150μm的导线。优选地，传感器足够小以装配在极小规格的针内，诸如在Stub刻度尺上显示30、31、32、33、34或35号规格的针(或更小的针)。一般来讲，针越小，插入期间创伤量减少得越多。例如，极小的针可以减少组织破坏量，从而减轻随后的伤口愈合反应。在一个替代性实施方案中，传感器表面用润滑涂层来平滑，以减少插入传感器时的创伤。
还可以通过包含减少初始创伤量或抑制伤口愈合过程的伤口抑制剂(生物活性剂)来减少创伤。尽管不希望受理论束缚，但据信，将伤口抑制剂(诸如抗炎剂、免疫抑制剂，抗感染剂或清除剂)施加到传感器可以产生局部静止环境并抑制伤口愈合。在静止环境中，身体过程(诸如与伤口愈合相关联的细胞代谢增加)可以最低限度地影响传感器。如果传感器周围的组织未受干扰，则其可以继续其正常代谢并促进传感器功能。
在一些实施方案中，可用于抑制创伤的化合物和/或因子包括但不限于第一代H.sub.1受体拮抗剂：乙二胺类(例如，美吡拉敏(吡拉明)、安他唑啉)、乙醇胺类(例如，苯海拉明、卡比沙明、多西拉敏、氯马斯汀和茶苯海明)、烷基胺类(非尼拉敏、氯苯那敏(扑尔敏)、右氯苯那敏、溴苯那敏和曲普利啶)、哌嗪类(赛克利嗪、羟嗪和美克洛嗪)，以及三环类(异丙嗪、阿利马嗪(三甲丙咪嗪)、赛庚啶和阿扎他定)；第二代H.sub.1受体拮抗剂，诸如阿伐斯汀、阿司咪唑、西替利嗪、氯雷他定、咪唑斯汀、氮卓斯汀、左卡巴斯汀和奥洛他定；肥大细胞稳定剂，诸如色甘酸盐(色甘酸钠)和奈多罗米；抗炎剂，诸如对乙酰氨基酚、氨基水杨酸、阿司匹林、塞来考昔、三水杨酸胆碱镁、双氯芬酸钾、双氯芬酸钠、二氟尼柳、依托度酸、非诺洛芬、氟比洛芬、布洛芬、吲哚美辛、白介素(IL)-10、IL-6突变蛋白、抗IL-6iNOS抑制剂(例如，L-NMDA)、干扰素、酮洛芬、酮咯酸、来氟米特、甲芬那酸、霉酚酸、咪唑立宾、萘丁美酮、萘普生、萘普生钠、奥沙普秦、吡罗昔康、罗非考昔、双水杨酯、舒林酸和托美汀；皮质类固醇，诸如可的松、氢化可的松、甲泼尼龙、泼尼松、泼尼松龙、倍他米松、二丙酸倍氯米松、布地奈德、地塞米松磷酸钠、氟尼缩松、丙酸氟替卡松、紫杉醇、他克莫司、曲尼司特、曲安奈德、倍他米松、氟轻松、氟轻松醋酸酯、二丙酸倍他米松、戊酸倍他米松、地奈德、去羟米松、氟轻松、曲安西龙、曲安奈德、丙酸氯倍他索和地塞米松；免疫抑制剂和/或免疫调节剂，诸如抗增殖细胞周期抑制剂(例如，紫杉醇、细胞松弛素D、英夫利西单抗)、紫杉醇、放线菌素、丝裂霉素、thospromote VEGF、雌二醇、NO供体、QP-2、他克莫司、曲尼司特、放线菌素、依维莫司、甲氨蝶呤、霉酚酸、血管肽素、长春新碱、丝裂霉素、他汀类、C MYC反义物、西罗莫司(和类似物)、RestenASE、2-氯-脱氧腺苷、PCNA核酶、巴马司他、脯氨酰羟化酶抑制剂、PPAR-γ配体(例如，曲格列酮、罗格列酮、吡格列酮)、常山酮、C-蛋白酶抑制剂、普罗布考、BCP671、EPC抗体、儿茶素、糖化剂、内皮素抑制剂(例如，安贝生坦、替索生坦(Tesosentan)、波生坦)、他汀类(例如，西立伐他汀)、大肠杆菌(E.coli)热不稳定肠毒素和高级包衣；抗感染剂，诸如驱肠虫剂(甲苯咪唑)；抗生素，诸如氨基糖苷类(庆大霉素、新霉素、妥布霉素)、抗真菌抗生素(两性霉素B、氟康唑、灰黄霉素、伊曲康唑、酮康唑、制霉菌素、咪康唑、托萘酯)、头孢菌素类(头孢克洛、头孢唑啉、头孢噻肟、头孢他啶、头孢曲松、头孢呋辛、头孢氨苄)、β-内酰胺抗生素(头孢替坦、美罗培南)、氯霉素、大环内酯类(阿奇霉素、克拉霉素、红霉素)、青霉素类(青霉素G钠盐、阿莫西林、氨苄西林、双氯西林、萘夫西林、哌拉西林、替卡西林)、四环素类(强力霉素、米诺环素、四环素)、杆菌肽；克林霉素；多粘菌素E甲磺酸钠；硫酸多粘菌素B；万古霉素；抗病毒药，包括阿昔洛韦、金刚烷胺、去羟肌苷、依法韦仑、膦甲酸、更昔洛韦、茚地那韦、拉米夫定、奈非那韦、利托那韦、沙奎那韦、银、司他夫定、伐昔洛韦、缬更昔洛韦、齐多夫定；喹诺酮类(环丙沙星、左氧氟沙星)；磺酰胺(磺胺嘧啶、磺胺异噁唑)；砜(氨苯砜)；呋喃唑酮；甲硝唑；喷他脒；灭菌结晶磺胺；加替沙星；和磺胺甲噁唑/甲氧苄啶；干扰物清除剂，诸如超氧化物歧化酶(SOD)、硫氧还蛋白、谷胱甘肽过氧化物酶和过氧化氢酶、抗氧化剂(诸如尿酸和维生素C)、铁化合物、亚铁血红素化合物和一些重金属；人工保护性涂层组分，诸如白蛋白、纤维蛋白、胶原蛋白、内皮细胞、伤口闭合化学品、血液制品、富血小板血浆、生长因子等。
尽管不希望受理论束缚，但据信，除了本文别处所述的分析物传感器配置之外，向传感器施加润滑涂层可以通过基本上防止对受者造成损伤而基本上减少和/或阻抑噪声出现。因此，在一些实施方案中，可以将润滑涂层施加到传感器的体内部分，以减少对所植入传感器的异物反应。如本文所用，术语“润滑涂层”是广义术语，并且以其普通意义使用，包括但不限于减小表面摩擦的表面处理。多种聚合物适合用作传感器润滑涂层，诸如但不限于特氟隆、聚乙烯、聚碳酸酯、聚氨酯、聚环氧乙烷、聚环氧乙烷-聚环氧丙烷共聚物，等等。在一个示例性实施方案中，将一层或多层HydroMedTM(由CardioTech International,Inc.(Wilmington,Mass.,USA)制造的聚醚-聚氨酯)施加到传感器(例如，施加在抵抗域之上)。
在一些实施方案中，可以通过包含有机硅涂层(例如，硅-亲水性聚合物共混物)来抑制创伤，或者可以将亲水性脱落层施加到传感器上。尽管不希望受理论束缚，但据信，有机硅生物保护涂层或脱落层可以促进传感器周围形成流体囊并维持该流体囊，以增强葡萄糖和流体转运以及干扰物清除。有机硅生物保护涂层可以产生血管通透性和/或血管形成增强的局部环境。据信，这种涂层加速炎症反应，比没有涂层时更快地获得基本上一致的伤口环境。此外，据信有机硅生物保护涂层能够抑制炎症反应，以减少被认为是电化学干扰物的细胞副产物的产生。
在一个实施方案中，有机硅生物保护涂层可以由一个或多个由组合物形成的层组成，该组合物除了提供高氧溶解度之外，还允许转运葡萄糖或其他此类水溶性分子(例如，药物)。在一个实施方案中，这些层包含有机硅聚合物与亲水性聚合物的共混物。对于附加描述，参见本文中名称为“有机硅/亲水性聚合物共混材料”的部分，以及2006年4月14日提交的美国专利申请序列号11/404,417、美国专利申请序列号11/675,063、美国专利公布号US-2005-0090607-A1、美国专利公布号US-2006-0270923-A1和美国专利公布号US-2007-0027370-A1。
用于形成流体囊、稀释干扰物、降低噪声等的许多上文所公开的方法和结构可以组合使用，以促进期望的效果或结果。例如，在一个实施方案中，由亲水性有机硅膜和坏死剂组成的脱落层可以组合施加到传感器的至少一部分。该有机硅膜可以阻抑蛋白质粘附到传感器表面，而坏死剂可以使传感器附近的小部分组织失活，从而刺激亲水性有机硅膜周围形成流体囊。优选地，传感器周围的流体体积增加将干扰物稀释，而脱落层将传感器与周围组织物理分离。
在另一个示例性实施方案中，喷涂有地塞米松的网状物包裹在传感器外部周围。该网状物可以为流体囊提供物理间隔物，而地塞米松抑制炎症。优选地，流体可以填充该网状物，并且地塞米松可以通过抑制炎症细胞流入来促进传感器周围的正常组织代谢。因此，即使在组织压缩期间，葡萄糖和氧也可以通过流体填充的网状物在组织与传感器之间自由地行进，而不会积聚干扰物，从而提高传感器灵敏度并由此降低噪声。
通过调整传感器配置而增加流体体积的附加描述可以在美国专利公布号US-2006-0229512-A1和2007年1月17日提交的美国专利申请序列号11/654,140中找到。
o.辅助电极
在一些情况下，非恒定噪声可以通过将辅助电极结合到传感器系统中来降低，该辅助电极被配置为对电化学干扰物进行电化学改性(例如，氧化或还原)，以使得这些电化学干扰物在电活性感测表面处基本上不具有电活性反应性，从而克服干扰物对工作电极的影响。已知的是，许多电化学干扰物可以在约+0.1V至约+1.2V或更高的电位下被还原；例如，对乙酰氨基酚在约+0.4V的电位下被还原。需注意，以这种方式电化学地生成氧的一个挑战是：虽然辅助电极确实产生过量的氧，但是将辅助电极放置在分析物测量工作电极附近可能导致辅助电极处出现过氧化氢氧化，从而引起工作电极处的信号降低。因此，优选实施方案的传感器将辅助电极放置在电极系统或其他电活性感测表面之上，从而减少或消除如上所述的信号不准确问题。
优选地，辅助电极位于膜系统内或膜系统附近，例如，介于酶域与其他域之间，但是辅助电极可以放置在电活性感测表面与外部流体之间的任何位置。辅助电极由已知的工作电极材料(例如，铂、钯、石墨、金、碳、导电聚合物等)形成，其具有产生氧的电压设置(例如，从约+0.6V至约+1.2V或更大)并且/或者对电化学干扰物进行电化学改性(例如，还原)以使这些电化学干扰物在电活性感测表面处基本上不反应(例如，从约+0.1V至约+1.2V或更大)。辅助电极可以是网状物、栅格、多条隔开的导线或导电聚合物，或者被设计成允许分析物从中穿过的其他配置。
在这些优选实施方案的另一个方面，辅助电极被配置为对电化学干扰物进行电化学改性(例如，氧化或还原)，以使得这些电化学干扰物在电活性感测表面处基本上不反应。在这些实施方案中，作为上述生成氧的实施方案的补充或替代，可以选择聚合物涂层以选择性地允许干扰物(例如尿酸盐、抗坏血酸盐和/或对乙酰氨基酚，诸如美国专利号6,579,690中所述)穿过涂层并与辅助电极发生电化学反应，这有效地预先氧化干扰物，使得这些干扰物在工作电极处基本上不反应。在一个示例性实施方案中，可以合成有机硅材料以允许转运氧、对乙酰氨基酚和其他干扰物，但不允许转运葡萄糖。在一些实施方案中，可以选择具有阻断葡萄糖并允许转运氧、尿酸盐、抗坏血酸盐和对乙酰氨基酚的分子量的聚合物涂覆材料。在另一个示例性实施方案中，可以合成有机硅材料以允许转运氧、葡萄糖、对乙酰氨基酚和其他干扰物。在一些实施方案中，选择具有允许转运氧、葡萄糖、尿酸盐、抗坏血酸盐和对乙酰氨基酚的分子量的聚合物涂覆材料。与干扰物质反应所必需的电压设置取决于目标电化学干扰物，例如，为约+0.1V至约+1.2V。在一些实施方案中，其中辅助电极被设定在约+0.6V至约+1.2V的电位，既可以生成氧，也可以实现对干扰物的电化学改性。在一些实施方案中，其中辅助电极被设定在低于约+0.6V的电位，辅助电极将主要用于例如对干扰物进行电化学改性。附加描述可以在美国专利号7,074,307中找到。
p.对影响传感器信号的因素进行建模以提高精度
如先前所提及的，CGM系统可能存在校准误差，导致其提供不准确的临床血糖值。例如，尽管一些校准代码可以将工厂信息应用于传感器设计，但是这些代码没有被调谐到特定的患者、环境或情况信息。这通常是因为工厂校准考虑了在制造期间从制造批次的传感器导出的信息，例如，具有特定批次属性(例如，膜厚度或电极尺寸)的传感器在标称条件下如何与典型的患者生理机能相互作用。然而，对基于工厂导出代码的传感器信号的变换对于患者未进行个性化调整。例如，利用BG手指针刺校准，可以在一个或多个时间点建立单人的BG临床值与传感器信号之间的广泛相关。然而，该相关性随时间推移不是静态的。同样，应用BG手指针刺值不能区分与以下因素相关联的个体化影响：传感器设计，以及佩戴传感器自始至终与人体内的生理环境的相互作用。
为了解决这个问题，如本文所述的CGM系统无论是否通过工厂信息和/或实时BG手指针刺仪值来校准，都可以设置基于随时间推移影响信号的离散因子来增大或减小信号的微分修改器。这些修改器可以基于与传感器设计和/或佩戴传感器自始至终该传感器与人体内的生理环境的相互作用相关联的信息来修改传感器信号。以这种方式，传感器信号可以被精确地变换，使得其为特定传感器和处于特定生理环境的特定患者提供精确的临床血糖值。
对影响传感器信号的因素进行建模可以使用关于个体化传感器特性和行为以及患者的个体化生理特性的信息来执行。这些因素可以被建模并用于处理传感器信号，以消除它们对信号的影响，从而提供准确的临床数据以供进一步处理、输出和/或显示。本文描述的提供对影响信号的不同因素进行建模的系统和方法可以在整个传感器会话期间改善所有患者的总体精度。例如，可以将信号的不同受影响方面(诸如校准代码)的差异化修改应用于受传感器设计影响的信号分量，同时允许信号受生理机能影响的其他分量不受校准代码影响并且/或者基于患者的特定特性而有区别地建模。独立地对影响信号的不同因素进行建模允许该建模的不同实施方式(例如，传感器设计的特定方面和生理环境的特定方面)仅在适当的情况下被隔离和应用，而不影响信号的其他分量和它们独特的建模。
一般来讲，影响信号的因素可以包括临床血液分析物浓度本身之外的影响由分析物传感器测量的信号(例如，引起信号增大或减小)的任何因素。换句话讲，在完全受控的环境中，来自理想分析物传感器的理想分析物信号将提供不受任何其他因素影响的仅葡萄糖信号。此类因素可以由多种来源产生，包括由单独的传感器中的变化(可能与制造工艺不完善和可变有关)和/或使用分析物传感器的特定患者的生理特性中的变化产生的因素。也就是说，这些影响信号的因素可以是因传感器而异以及因患者而异的因素。这些因素也可以随时间推移而变化。
对影响信号的因素进行建模包括由方程或方程的项产生的计算，该方程或方程的项将信号作为输入并产生输出信号，其中算法模型提供该影响的数学表示，使得可以独立地表示该因素，从而允许报告最终临床值或分析物浓度的表示，而没有该因素对其产生的影响。
独立地对这些因素进行建模允许为每个因素产生一种或多种非常特定的表示，从而允许基于患者的独特生理变化和传感器的独特制造变化来个性化地微调最终分析物浓度。因为对信号的影响通常是由多种不同的生理变化和传感器变化引起的，这些变化通常不以相同的方式增加和减小，也不以相同的速率增加和减小，甚至可能根本不相关，所以个体化建模能够随时间推移从患者到患者以及从传感器到传感器更准确地校正每个独特因素。
图6是示出用于提供表示患者中的血液分析物浓度的临床数据的方法的一个实例的流程图。在一些实施方案中，该方法可以在计算装置(诸如图1所示的显示装置或者图2和图3所示的电子装置中的一者)上执行。在一些情况下，该方法可以由安装在计算装置上的连续式分析物监测应用程序来执行。
在框601处，接收来自位于患者间质液内的连续式分析物传感器的信号。连续式分析物传感器可以是任何合适类型的分析物传感器，包括但不限于本文所述的分析物传感器。在框603处，独立地对影响信号的两个或更多个因素进行建模。这些因素由传感器的个体化特性和/或患者的个体化生理特性产生。接下来，在框605处，接收与个体化传感器特性和/或个体化患者生理特性相关联的个体化特性数据。在框607处，对响应于接收到个体化特性数据而独立建模的这些因素中的至少一个因素的一个或多个模型进行修改。在框609处，响应于接收到个体化特性数据，至少部分地基于经修改的模型来输出表示患者中的血液分析物浓度的临床数据。
q.影响传感器信号的因素
一般来讲，可以独立地对任何数量的因素进行建模。也就是说，在一些实施方案中，可以独立地对两个、三个、四个或者甚至五个或更多个因素进行建模。下文仅出于说明性目的而非作为对本文描述的技术的限制来呈现可以建模的因素的实例。此外，也仅出于说明的目的，将结合上述类型的基于扩散的葡萄糖氧化酶电化学传感器来描述这些因素。当然，更一般地，适用于任何其他类型的分析物传感器的任何因素可以使用本文所述的技术来独立地建模。
可以建模的传感器个体化因素是单个传感器的因素，这些因素由特征性物理属性(诸如形成该传感器的材料)及其化学属性来确定。这些特性可以使用例如工厂导出的传感器信息、现场导出的传感器信息、算法导出的传感器信息等来获得，这些信息在本文别处更详细地描述。
个体化生理特性是患者个体生理机能的特性，诸如患者的间质和真皮内隔室差异和/或局部伤口愈合反应，其在本文别处更详细地描述。
关于基于扩散的葡萄糖氧化酶电化学传感器，可以独立建模的一些因素包括但不限于：H2O2的动力学；穿过电阻层的酶动力学和葡萄糖扩散动力学；电化学磨合动力学；稳态背景分量和稳态背景分量的变化；IG至BG动力学(其可以独立地建模为插入部位处的局部细胞消耗)；早期传感器会话伤口愈合反应和伤口愈合随时间推移渐进式下降的下降和恢复动力学。许多前述因素是影响信号的现象，该现象部分地基于患者的个体生理特性和个体传感器特性而变化。
在一些实施方案中，一些独立建模的因素是在很大程度上影响原始电子信号的分析物(例如，葡萄糖)分量的因素，而其他因素在很大程度上影响背景(非分析物)分量。这些因素可以由传感器的各种特性产生。例如，取决于传感器的生理化学属性的分析物信号分量可以作为整体建模或部分地建模，具体取决于传感器设计和可用的工厂信息。例如，电阻层的特性控制葡萄糖和氧的扩散速率，酶层的特性决定过氧化物产生的速率，电极层的特性则决定过氧化物还原产生电流的速率，如下文更详细描述的。在一种实施方式中，诸如所测量的物质(H2O2)的动力学、酶反应和/或葡萄糖通过传感器膜的扩散之类的因素可以单独建模。
关于对H2O2的动力学进行建模，可以对各种过氧化氢来源进行建模(例如，使用非线性偏微分方程)，并且包括可以被适配用于膜厚度、膜系统的电阻率/灵敏度、膜系统中的酶量等的参数，这在本文别处更详细地描述。
关于对酶(GOX)与葡萄糖的反应进行建模，可以使用米氏方程对酶活性建模，并且酶活性可以包括基于在传感器寿命期间葡萄糖或氧暴露的水平来调整的参数，如本文别处更详细描述的。
在体内传感器的一些实施方式中，对葡萄糖通过膜层的扩散进行建模可以使用诸如Fick第二定律的方法建模为时滞分量，这些方法可以由一阶多项式简化和近似，其中一个参数表示时滞。可以应用该模型来确定葡萄糖如何从毛细血管扩散到间质液，以及葡萄糖如何从间质液扩散到传感器内部。在这些模型中的任一者中，可以被适配用于传感器属性的参数可以测量或计算，尤其是在制造传感器时。例如，物理尺寸的测量结果可以与膜沉积和/或最终传感器灵敏度测量结果相关。
在一些实施方案中，影响分析物信号分量的传感器依赖性时滞因素可能是由传感器的物理属性和热力学属性引起的。例如，这些属性可以基于简单的时移模型、扩散过程的传递函数或解卷积来建模。在一种实施方式中，可以限定多个不同的时滞灵敏度模型，诸如双指数模型、单指数模型和线性模型。然而，如本领域技术人员将理解的，也可以使用模型的连续体。在其他实施方式中，传感器依赖性时滞因素可以与个体化传感器特性(例如，膜厚度)相关联，并且可以使用可能随时间推移而改变的参数来建模，如本文别处更详细描述的。
在一些实施方案中，影响分析物信号分量的因素可以基于工厂导出的传感器特性来建模，以获得传感器在传感器会话期间的灵敏度曲线，例如，如在美国专利申请序列号14/144343中更详细地描述的，该专利申请全文以引用方式并入本文。这些公开内容描述了一种工厂校准方法，该方法使用来自传感器制造过程的灵敏度测量结果，基于(例如，线性)变换来预测传感器在体内寿命期间的灵敏度值。该方法可以在本文中用于提供在工厂(在传感器制造期间或之后)测量和实时测量(在体内使用期间测量或计算)的参数的线性组合。当对影响分析物信号分量的因素进行建模时，通过使用工厂测量结果和实时测量结果的组合，可以改善系统的性能，因为这些线性组合允许将工厂信息与体内传感器测量结果建立联系。
在一个示例性实施方式中，扩散、酶活性和H2O2活性基于个体化传感器特性数据被单独建模，该个体化传感器特性数据诸如制造参数，包括(但不限于)导线尺寸、膜厚度、校准检查波形和校准检查温度，从而改善预热、寿命终止和温度补偿期间的信号建模。可以使用质量守恒定律，其规定在单位空间中，葡萄糖浓度的变化率等于葡萄糖浓度收益减去葡萄糖浓度输出，再减去消耗的葡萄糖浓度。尽管质量守恒定律和该模型对于实际使用来说可能很复杂，但是在给定传感器设计知识的情况下，对于在实际模型中使用可以显著简化。例如，在给定传感器电阻层设计的情况下，来自原始模型的二阶导数可以由一阶多项式近似。此外，该模型还可以考虑H2O2扩散到工作电极的活性，以及影响工作电极如何吸收电子的工作电极特性。
在一些实施方案中，影响背景(非分析物)信号分量的因素由电化学磨合引起，该电化学磨合是在启动期间由电化学沉降引起的个体化传感器特性。可以使用可能由于工厂导出的传感器测量结果、自传感器插入以来的时间等而改变的参数来对电化学磨合进行建模。例如，在一个示例性实施方式中，为了允许传感器更快启动，可以在传感器插入后的第一小时对磨合进行建模。在该实例中，磨合模型基于背景或非酶传感器信号。可以在传感器插入之后立即使用高频率采样数据来对水合和非葡萄糖信号磨合进行建模，以预测将来的非葡萄糖信号磨合。可以通过来自人体的非酶传感器数据来训练模型和优化。这是因为刚插入后，在有限的时间内，传感器和酶并未完全起作用，使得大部分信号受非葡萄糖信号支配。
可以从分析物信号中减去所得到的磨合信号，可以基于对灵敏度(来自个体化传感器数据)和隔室偏差(来自个体化生理数据)建模来进一步处理该信号，以自适应地修改输出，从而减小个体因素的影响。可以将观察到的磨合建模为水合(对水合行为、离子的可运输性建模的时间函数)和磨合(对离子和由于发射器通电而生成的相应电流建模的时间函数)的函数。这些函数(水合和磨合)可以是任何函数，包括但不限于乘法、卷积和/或嵌套积分。在水合实例中，该模型可以是随时间推移从0％到100％的递增函数，包括但不限于任何累积密度函数，如正态分布、逻辑分布、指数分布、对数逻辑分布的累积分布函数(CDF)。在一个实例中，该模型可以是随时间推移从大的实数值到恒定值的递减函数。
在体内传感器的一些实施方式中，影响背景信号的因素可能来自与由生理物质生成的个体化生理特性相关联的全身反应和/或局部反应，这些反应可以基于例如来自先前会话的个体化建模而单独或共同地建模，其可能已经基于个体化生理特性信息而自适应地修改。
在H2O2测量传感器的一些实施方式中，干扰效应或干扰物质的系统水平(取决于传感器设计)可以被建模为稳态信号，并且可以包括例如由于改变干扰效应或干扰物质的水平而随时间推移改变的参数。从计时角度来看，干扰效应或干扰物质可以被认为是稳态背景信号(影响)，其可以在传感器磨合之后建模。在一些情况下，可以对稳态背景信号的增大或减小进行建模。
在体内传感器的一些实施方式中，个体化生理特性可以引起对传感器的局部反应(例如，在插入部位发现的由异物/伤口愈合反应触发的氧化物质)，其可以建模，并且可以包括可以被适配用于个体在插入部位处的代谢反应或伤口愈合反应的参数。例如，与普通人群相比，一些患者在某些或任何传感器插入部位处有更强的生理反应。
在一些实施方式中，由电化学磨合产生的因素可以分别建模为与干扰层的磨合相关联的因素，以及与铂表面的磨合相关联的因素。
一般来讲，原始电子信号对间质葡萄糖水平建模可以被共同地和/或单独地建模，其中该建模可以基于从传感器制造得出的信息。具体地，背景信号(包括磨合影响、稳态背景和/或稳态背景的变化)和/或分析物信号(包括所测量物质的动力学、酶反应和/或葡萄糖通过膜的扩散)可以基于从传感器工厂导出信息测量或计算的先验信息来建模。
在一些实施方式中，还可以提供对错误和验证参数建模。例如，表示在任何给定时间的一系列可接受斜率值的楔形可以用于对影响信号的因素进行建模，这些可接受斜率值先前已经基于先验数据(例如，来自试验的临床数据)建模。
在一些实施方案中，间质葡萄糖值(IG)对血糖值(BG)建模包括受葡萄糖从间质隔室到血液隔室的扩散和/或传感器部位周围细胞对葡萄糖的消耗的个体化差异影响的一个或多个分量，其可以被整体或部分地建模，如本文别处更详细描述的。在一些实施方案中，模型和模型参数基于跨群体数据的平均值、尤其是关于生理学的参数来优化，这些参数可以使用跨不同年龄、BMI等的大群体的平均值来捕获。例如，时滞、温度调节、伤口愈合和异物反应等的影响可以跨特定的年龄范围和/或BMI范围具有相关性。在一些实施方式中，与间质隔室与血液隔室之间的葡萄糖扩散相关联的时滞是由个体化生理特性产生的因素，其可以使用例如可能由于传感器插入部位而改变的参数来建模。插入部位处的体温也是由个体化生理特性产生的因素，其也可以建模。
引起可以建模的因素的另一个体化生理特性是传感器部位周围细胞对葡萄糖的消耗。该特性可能例如由于对插入传感器的伤口愈合(或异物)反应而发生，该反应可以建模并且具有例如可能由于患者BMI和/或传感器插入部位而改变的参数。在一些情况下，在传感器插入后的前24小时期间由身体对传感器插入的初始反应所引起的信号的突然减小和最终恢复是个体化生理特性，其产生可以建模的因素并且具有例如可能由于BMI和/或传感器插入部位而改变的参数。在一些情况下，与传感器寿命终止相关联的信号逐渐下降是个体化生理特性，其可以建模并且具有可以由于个体的伤口愈合反应而改变的参数。
如先前所提及的，可以独立建模的一个因素包括IG至BG动力学。在一些实施方案中，IG至BG动力学可以作为整体建模或分解成一个或多个附加因素(即，次级因素)。这些因素(或次级因素)中的每一者表示取决于各种各样的根本原因以不同方式影响信号精度的不同传感器特性，这些特性可以被独立建模并且/或者以各种方式组合在一起，例如，以平衡处理效率与特定实施方式的最佳精度改进，如本领域技术人员可以理解的。
在给定对象内、甚至在给定位置处，血液葡萄糖与间质葡萄糖之间的关系可能与组织区域的血管化程度或葡萄糖从脉管系统扩散到传感器部位的速度相关，这可能受到其他解剖因素或生理因素的影响。这些对象的个体特性产生的这些因素可能影响血液葡萄糖与间质葡萄糖之间在时滞和观察到的血糖与传感器信号之间的关系(“斜率”)两方面的关系。在血液-间质葡萄糖动力学的一个示例性模型中，间质葡萄糖可以包括血糖的低通滤波版本。
可以建模的与IG至BG动力学相关的另一个因素涉及隔室偏差，隔室偏差是可以用于描述在个体的间质空间与血液(例如，毛细血管)空间之间提供恒定偏差的一种或多种影响的术语。因此，基于从临床研究或其他参考来源获得的数据，组合的隔室偏差可以用于描述间质葡萄糖并将其变换为临床血糖值。然而，对该因素进行建模可以基于接收到的特性数据而自适应。
在一些实施方案中，IG至BG动力学可以使用经修改的两室模型来建模。例如，隔室偏差可以通过稳态“基线”隔室偏差(BG与IG之间的恒定偏差)以及时滞补偿两者来限定和变换。特别地，血糖可以表示为BG(t)＝IG(t)+稳定基线+TLC，其中IG(t)是间质葡萄糖，稳定基线是稳定隔室偏差(例如10mg/dL)，TLC是时滞补偿(例如，5分钟滚动平均值预测)。
在一些实施方案中，稳定“基线”隔室偏差被建模为动态基线而不是稳定基线，这可以最小化简单稳态模型的乘法偏差或加法偏差。在这种情况下，血糖可以表示为其中稳定基线被动态基线替换，该动态基线允许低血糖时的补偿减少，高血糖时的补偿增加。在一些情况下，可以实施为IG至BG变换模型中的项的附加建模可以应用于与在第1天对传感器插入的伤口愈合反应相关联的第1天效果，其可以建模为以下任一项：
(i)补偿第1天关于信号的下降和恢复作用，应用于模型其中IG(t)是在传感器部位处观察到的葡萄糖，DnR(t)是免疫细胞所消耗的葡萄糖。该模型首先补偿第1天的下降和恢复现象，然后应用如上所述的两室模型(动态基线模型)。
(ii)向模型中添加一项其模拟扩散并添加T3用于第1天的下降和恢复现象。这被表示为其中IG(t)是在传感器部位处观察到的葡萄糖，DnR(t)是免疫细胞所消耗的葡萄糖。
(iii)向从Fick第二定律导出的模型添加一项 其中IG(t)是在传感器部位处观察到的血糖，DnR(t)是免疫细胞所消耗的累积葡萄糖，并且是在时间t处由免疫细胞消耗的葡萄糖。
在又一个实施方案中，灵敏度和其他参数的贝叶斯结构和先验分布(用于估计后验灵敏度和其他参数分布)可以用于将分析物信号变换为临床血液分析物值。可以作为先验分布应用的一个附加参数是隔室偏差，其可以用于估计后验隔室偏差。在这些实施方案中，先验分布方差决定了该算法相对于从可行性研究和制造中接收的先验知识，在多大程度上信任用户输入的血糖值。
在其他实施方案中，基于传感器信号在传感器接近其寿命终止时将最终随时间推移而下降的知识，对渐进式传感器下降进行建模，如美国专利申请号15/606954中更详细描述的。
在一些实施方案中，对分析物信号建模基于至少4个预设参数：初始灵敏度和最终灵敏度(来源于工厂校准信息并且用于预测随时间推移的灵敏度分布)，以及本文别处所述的下降和恢复补偿(持续前24小时)和稳定基线。在一种实施方式中，基于群体数据对24小时下降和恢复补偿模型进行预优化。在其他实施方案中，预设小时间窗口，其可以在时域中，也可以重叠，并且可以默认为零。
在一些实施方案中，神经网络模型可以应用于隔室偏差分布估计、隔室偏差参数估计、工厂校准的灵敏度分布估计和/或非酶和稳态偏差估计(分布或参数)。
r.接收传感器特性数据
可以在传感器插入之前的传感器会话开始时接收关于传感器和患者或对象的特性数据。替代性地，或者除此之外，可以在体内传感器会话已经开始之后的任何点处接收该特性数据。
在一些实施方案中，传感器特性数据可以包括工厂导出的信息。例如，因素导出的信息可以包括针对每个单独的传感器或针对已经一起制造或在相同条件下制造的传感器组(例如，砖块)由工厂提供的校准信息。
工厂导出的传感器数据能够以传感器代码提供，该传感器代码可以直接传送到发射器，其中发射器可以是一次性的，并且仅与一个传感器配对。如果发射器旨在是耐用的(发射器将跨多个传感器使用)，则可以通过提供具有触点(例如，导电橡胶圆盘)的一次性外壳来通过传感器导线和发射器触点(例如，在一些实施方式中的导电橡胶圆盘)提供对传感器代码的传送，其中这些触点具有不同的电导率。触点的阻抗响应(或对偏置电位阶跃变化的瞬态响应)是可微分的。例如，如果有三种不同的触点材料可用，分别为P1、P2、P3，则对于给定的一次性外壳，这两个触点可以从以下组合中选择：(i)P1，P1对应于传感器代码1；(ii)P1，P2对应于传感器代码2；(iii)P1，P3对应于传感器代码3；以及(iv)P2，P3对应于传感器代码4。触点的静态电阻/电导率在各种组合中可以是一致的或不同的。在该方法中，触点可以被建模为并联的电阻器和电容器。因此，在偏置电位呈现动态变化的状态期间，电容行为支配响应。在偏置电位呈现静态的状态期间，电阻器行为占主导。在制造期间或之后，可以测量可能因制造中的变化而引起的传感器特征性属性的尺寸差异。
可以用作传感器特性数据的工厂导出信息还可以包括从工厂的制造生产线获得的设定点和测量结果。该信息可以指定灵敏度分布变化，该灵敏度分布变化可以用于补充或替代通常在CGM系统的工厂校准中使用的最终校准检查。来自传感器工厂处的制造生产线的设定点和测量结果的一些实例可以包括(例如)：原材料批次和属性信息，诸如浓度、温度、粘度和批号；膜沉积设置，诸如沉积速度和体积；膜层沉积前后的电极尺寸，诸如长度、宽度和直径；材料或最终传感器产品的使用年限；膜尺寸，诸如厚度和表面积；室内的定位；分期时间；分期期间的环境条件，诸如室温和相对湿度；室内的温度和相对湿度；固化之前、期间和之后的固化属性，诸如环境条件；测试条件，等等。
在一些实施方式中，神经网络可以用于计算过程参数与模型参数(诸如灵敏度)之间的潜在关系(尤其是非线性关系)。在制造之后，可以测量和记录最终的传感器属性，诸如传感器对分析物的灵敏度。
在一些实施方案中，使用阻抗来测量关于传感器膜的灵敏度(斜率)的个性化传感器特性。值得注意的是，RL膜阻抗(RRL)的体内测量结果已经证实提供实时葡萄糖灵敏度信息(mt)。使用阻抗的实例在例如美国专利号10,624,568中有所描述。然而，由于许多物理因素影响阻抗(例如，温度波动和工厂导出的斜率(灵敏度值))，所以接下来的阻抗测量和解释测量/计算可以利用阻抗测量结果来实现，以克服上述挑战。
在一个实施方案中，膜阻抗可以使用脉冲响应(即，由机载传感器电子器件提供的方波脉冲驱动的积分脉冲电流(PI))来测量，并且如下测量葡萄糖灵敏度信息(mt)，其中PI与RRL之间的关系使用以下项中的任一者来计算：
(i)单独使用阻抗(以下表示为Impd)：
(ii)使用阻抗与校准检查斜率的组合(以下表示为Impd+cc)：
(iii)使用阻抗与身体上电子器件(例如，发射器)部位处的温度的组合(以下表示为Impd+T)：
a.
b.
(iv)使用阻抗与体温和校准检查斜率的组合(以下表示为Impd+T+cc)：
a.
b.
(v)在不对不同物理变量之间的潜在关系作出任何假设的情况下，也可以使用简化的经验线性关系：
在上述所有关系式中，积分脉冲电流PI可以潜在地直接由RL膜电阻(以kΩ为单位)代替：
例如，简单地讲：
或者，R-1 RL中的转换参数也可以根据经验来优化
在一些实施方案中，在工厂信息经由代码等提供的情况下，个体化传感器特性信息可以嵌入其中。
在一些实施方式中，工厂信息可以在导线本身上编码。在一些实施方式中，该包括包括基于工厂导出信息的工厂代码。例如，在一个示例性实施方案中，传感器在环氧乙烷(EtO)中灭菌，在灭菌后将干燥剂装入包装中。干燥剂可以是可再填充的，在EtO期间存在于包装中，在EtO之后“烘除”以再填充其干燥能力。然后，可以将传感器封装在具有防潮层和/或附加干燥剂的最终包装中。替代性地，散装包装可以容纳具有干燥剂的若干个传感器，其可以是电子束灭菌的，如手指针刺传感器小瓶。
s.接收患者生理特性数据
在一些实施方式中，患者生理特性数据可以从先前的传感器会话或者从当前传感器会话的机载测量结果获得。
例如，可以获得的一种类型的患者生理特性数据是个体的隔室偏差，该隔室偏差是间质葡萄糖与血糖之间的差异。个体的隔室偏差可以从一个会话跟踪到另一个会话，或者从一个会话内的一天跟踪到下一天。在一些情况下，隔室偏差可以是具有较大变换算法和/或变换本身的不同模型配置文件的项。在一个实例中，在第1天测量隔室偏差，并且可以在传感器会话的剩余时间期间将该隔室偏差应用于该个体。在另一个实例中，在传感器会话期间测量隔室偏差，并且可以将其应用于同一个体的后续传感器会话。可以获得的用于确定个体的隔室偏差的信息可以包括：由用户或连接的装置输入的BG(血糖)值；有关类似患者的现场数据/大数据；锻炼数据，包括心率数据；随时间推移的葡萄糖暴露；以及随时间推移的患者体温。
在一些情况下，个体化生理特性数据可以从传感器插入验证过程获得，该过程可以使用已知技术或使用机载系统和方法来执行。在一个实例中，隧道磁阻(TMR)磁体传感器检测部署，在此之后，数据日志确保该部署为真。传感器插入验证可以被实时检测或测量并用作传感器特性数据和/或生理特性数据的一部分，以调节磨合参数。
在一些情况下，个体化生理特性数据可以包括个体生理信息，其包括患者年龄和BMI(体重指数)，该个体生理信息可以由患者手动输入或从连接的系统自动拉取。患者年龄和BMI可以用于例如自适应地修改IG至BG模型的参数，如本文别处更详细描述的。
个体生理特性数据可以从低通滤波器的频率内容计算，并用于对IG至BG动力学建模，包括典型的观察到的滞后以及血液和间质液中的相对葡萄糖浓度(其影响观察到的“斜率”)。从频率内容计算出的个体生理特性数据用于预测斜率和时间延迟两者，这可以用于改善葡萄糖准确度，例如通过细化预测的斜率、改变葡萄糖预测的积极性，或者在校准期间更换与传感器信号匹配的BG值。
尽管在上面的不同段落中已经描述了传感器特性数据和生理特性数据，但是本领域技术人员将会知道，某些特性数据可以包括不严格归因于一个因素或另一个因素的影响。这种情况的一个实例是体内阻抗测量结果，其可能受到传感器特性和生理特性两者的影响。另外，虽然在上文的各种实例中描述了计算和测量，但是本领域技术人员将会知道，可以使用例如深度学习技术(诸如神经网络)在算法上处理这些测量和计算，以基于测量/导出的变量(例如，时间、原始信号、FC灵敏度、温度等)来估计偏差，这些偏差可以作为个体化传感器特性数据和/或生理特性数据来应用。
t.修改影响传感器信号的因素的模型
对影响传感器信号的因素的模型的修改可以在传感器会话开始时接收到传感器特性数据时执行，以及/或者在从系统收集和/或处理个体化生理特性数据和/或传感器特性数据时的传感器会话期间执行。
在一些实施方案中，工厂导出的传感器特性信息可以用于对传感器在传感器会话期间的灵敏度曲线进行建模，如在美国专利申请号13/446,848中更详细描述的，该专利申请全文以引用方式并入本文。在其中分析物信号可以基于以预设模型参数(例如，通常针对平均患者群体设计)为基础来解释该信号的工厂导出代码来建模的那些实施方案中，本文所述的系统和方法基于接收到的个体化传感器特性数据(诸如来自工厂处的制造生产线的设定点和测量结果)来修改那些预设的模型参数，如本文别处更详细描述的。
在基于扩散的葡萄糖氧化酶电化学传感器的一些实施方式中，其中可以基于预设模型参数对过氧化氢在传感器中和传感器周围的扩散或损失进行建模，本文所述的系统和方法可以基于接收到的个体化传感器特性数据(诸如，随时间推移对某些温度、葡萄糖和/或氧浓度(体内)的累积暴露的测量值)自适应地修改那些预设模型参数。可以使用的模型包括用于估计过氧化氢损失的线性回归模型，扩散模型(Fick定律)、扩散系数和电化学反应模型可以应用于工作电极。
图7展示了在插入传感器之前导致传感器灵敏度增加和降低的因温度漂移而产生的灵敏度变化。该数据示出当温度暂时偏离36℃时，大约3.2％/℃的灵敏度变化是怎样发生的。尽管不希望受理论束缚，但据信，当患者的温度(例如由于发热)随时间推移而变化时，类似的灵敏度变化将在体内显现。这在图8中进一步展示，该图示出了灵敏度随时间推移的模型如何基于温度随时间推移而变化。数据显示，当温度偏离36℃时，每摄氏度的灵敏度变化为约4％，高于临时温度漂移。在一些实施方式中，当暴露于较低温度时，传感器需要更长的时间来稳定，这可以被建模为灵敏度分量的一部分。在一些实施方式中，当随时间推移暴露于较高的葡萄糖浓度时，传感器灵敏度较低，这可以被建模为灵敏度分量的一部分。
在随时间推移体外测试传感器暴露于葡萄糖的灵敏度期间，发现当传感器从高葡萄糖移至低葡萄糖时，初始灵敏度高于稳态。相比之下，当传感器从低葡萄糖移至高葡萄糖时，初始灵敏度低于稳态。
如先前关于对酶(GOX)与葡萄糖的反应进行建模所提及的，可以使用米氏方程对酶活性建模，并且酶活性可以包括基于在传感器寿命期间葡萄糖或氧暴露的水平来调整的参数，如本文别处更详细描述的。在这种情况下，本文所述的系统和方法可以基于接收到的个体化传感器特性数据(诸如从工厂的校准检查(cal检查)收集的数据，其可以用于估计酶容量)自适应地修改那些预设模型参数。个体化生理特性数据还可以用于自适应地修改这些模型参数，例如随时间推移对葡萄糖和/或氧浓度(体内)的累积暴露的测量值。
在体内传感器的一些实施方式中，葡萄糖通过膜层(尤其是电阻层)的扩散可以基于预设模型参数来建模。本文所述的系统和方法可以基于接收到的个体化传感器特性数据(诸如简化的Fick第二定律、米氏动力学、扩散系数、米氏常数、最大酶反应速率、传感器电阻层厚度、传感器酶层厚度、传感器导线干扰层厚度、传感器导线尺寸、使用元素电荷和阿伏伽德罗常数将以pA为单位的信号转换为葡萄糖的摩尔重量等)自适应地修改那些预设模型参数。
在对传感器依赖性时滞进行建模的实施方案中，可以使用传感器的物理属性和热力学属性，基于在制造期间或之后获得的与传感器设计中的尺寸差异有关的测量结果或计算结果来自适应地修改传感器依赖性时滞模型。如本领域技术人员可以理解的，自适应修改可以在接收到特性信息时缩放、偏置或修改传感器依赖性时滞模型。例如，可以使用物理尺寸属性来缩放模型曲线的量值和/或热力学属性，这可以引起对模型曲线上的“起始点”的修改。
在其中电化学磨合可以基于预设模型参数来建模的一些实施方式中，本文所述的系统和方法可以基于接收到的个体化传感器特性数据(诸如工厂导出的传感器测量结果、现场数据、自传感器插入以来的时间，以及在传感器插入验证期间所获得的信息)自适应地修改那些预设模型参数。
在一些实施方式中，错误模型和验证模型可以包括预设参数，其中本文描述的系统和方法基于例如接收到的传感器特性数据和/或生理特性数据自适应地修改那些预设模型参数。在这些实施方式中，可以自适应地修改以下参数中的一者或多者：对BG校准输入数据的加权、对误差模型的选择(例如，下降和恢复模型)、可接受的灵敏度和/或背景信号的范围、确定如何将实时患者输入与传感器导出的数据匹配(例如，BG与传感器匹配)，以及可用于校准或验证的可允许的BG值的数目。除此之外或替代性地，也可以考虑像差、噪声状态、PSD可能性、时滞和高ROC，从而允许对传感器健康进行更个体化地(并且准确地)评估，由此提高识别离群BG值的置信度。
在体内传感器的一些实施方式中，可以基于预设模型参数对由生理物质生成的全身反应和/或局部反应进行建模。本文所述的系统和方法可以基于接收到的生理特性数据(例如随时间推移的氧浓度，其可以在体内测量)自适应地修改这些预设模型参数。诸如在传感器插入验证过程期间获得的高频率测量结果可以用于修改水合模型和非葡萄糖磨合模型。在一些实施方式中，干扰物质(例如，一些H2O2测量传感器的抗坏血酸或尿酸)的系统水平可以被建模为稳态信号，并且可以包括随时间推移(例如，由于抗坏血酸、尿酸的水平变化，或者个体特性数据的其他测量结果或计算结果变化)而变化的参数。这种系统影响可以从计时角度被认为是稳态背景信号，其在传感器磨合之后消退，并且可以用可能由于计算和/或测量的各个传感器特性数据(诸如氧浓度)而改变的参数来建模。可以对稳态中的增加或减少进行建模，并且可以基于BMI、年龄、性别等自适应地修改该模型以调节稳态隔室基线。
在体内传感器的一些实施方式中，对传感器的局部反应(例如，在插入部位发现的由异物/伤口愈合反应触发的氧化物质)可以建模，并且可以包括可能由于个体在插入部位处的代谢反应或伤口愈合反应而改变的参数，这些参数可以在模型中计算和/或测量并且自适应地调节。例如，一些患者在特定的传感器插入/部位处有更强的生理反应。间质葡萄糖值(IG)对血糖值(BG)(受葡萄糖从间质隔室到血液隔室的扩散和/或传感器部位周围细胞对葡萄糖的消耗的个体化差异影响)可以如本文别处更详细描述地被整体或部分地建模，例如，通过对葡萄糖从BG扩散到IG建模，以及通过对细胞将葡萄糖从BG转运到IG建模。可以基于测量和/或计算的个体化生理特性(诸如BMI、传感器插入部位等)自适应地修改对与间质隔室和血液隔室之间的葡萄糖扩散相关联的时滞的建模。
在体内传感器的还有其他实施方式中，可以基于测量和/或计算的个体化生理特性(诸如BMI、传感器插入部位等)自适应地修改对插入部位处的体温的建模。可以基于测量和/或计算的个体化生理特性(诸如BMI、传感器插入部位等)自适应地修改对例如由于对传感器插入的伤口愈合(或异物)反应而引起的传感器部位周围细胞对葡萄糖的消耗的建模。本文所述的系统和方法可以对消耗葡萄糖的氧化物质的数量建模，并且使用描述那些物质特性的参数来最终估计(由氧化物质)消耗的葡萄糖。
在插入间质液中的连续式葡萄糖传感器的一个实施方式中，可以基于测量和/或计算的个体化生理特性(诸如BMI、传感器插入部位等)自适应地修改对在传感器插入后的前24小时期间由身体对传感器插入的初始反应所引起的信号突然减小和最终恢复的建模。消耗葡萄糖的氧化物质的数量可以在个体化的基础上建模，并且使用描述那些物质特性的参数来估计(由氧化物质)消耗的葡萄糖。可以基于测量和/或计算的个体化生理特性(诸如BMI、传感器插入部位等)自适应地修改对与患者体内正在进行的细胞对葡萄糖的消耗活动相关联的稳态信号的建模。
在体内传感器的一个实施方式中，可以基于测量和/或计算的个体化生理特性自适应地修改对与传感器寿命终止相关联的信号逐渐下降的建模。在对传感器电阻层的扩散特性建模的一个实施方案中，可以对酶的活性和由工作电极吸收的H2O2进行建模。寿命终止可以通过酶的最大反应速率随时间推移向下漂移和工作电极吸收的H2O2减少(由于扩散，工作电极的吸收能力下降等)来建模。
在一个实施方案中，其中使用低通滤波器对IG至BG分量建模，根据该低通滤波器可以计算个体生理特性(例如，根据频率内容)并且用于预测斜率和时间延迟两者，其中个体生理特性可以用于改善葡萄糖测量准确度，例如，通过自适应地修改预测的斜率、葡萄糖预测的积极性以及/或者在校准期间与传感器信号匹配的BG值。
在一些实施方案中，其中基于跨群体数据的平均值来优化模型和模型参数，尤其是基于跨不同年龄、BMI等的群体平均值的受生理机能影响的参数，可以使用接收到的个体生理信息(包括年龄和BMI(体重指数))自适应地修改这些模型，该个体生理信息可以由患者手动输入或从CGM系统自动拉取。例如，信号的简单偏置(向上或向下)或者更复杂的建模变化可以基于对大数据集的分析来实现，这些大数据集包括基于与其一起发现的相关性的年龄和/或BMI信息。尽管不希望受理论束缚，但据信，低BMI可以有助于传感器插入部位处的代谢反应增加。如本领域技术人员可以理解的，与传感器的代谢反应相关的模型可以在其基础上被触发、偏置或修改。然而，受个体生理特性影响的任何模型可以通过年龄、BMI或其他类似的生理特性数据自适应地修改，如本领域技术人员可以理解的。
在一些实施方案中，其中使用隔室偏差基于从临床研究或其他参考来源获得的数据来描述间质葡萄糖并将其变换为临床血糖值，可以基于接收到的生理特性数据(即，个体的隔室偏差)自适应地修改建模，该生理特性数据可能已经从一个会话跟踪到另一个会话，或者从一个会话内的一天跟踪到下一天。例如，在第1天测量的隔室偏差可以在传感器会话的剩余部分期间针对特定个体自适应地修改。在另一个实例中，使用在第一传感器会话期间测量的隔室偏差来自适应地修改同一个体的第二传感器会话和随后的传感器会话的隔室偏差。
在一些实施方案中，其中使用灵敏度和其他参数的先验分布的贝叶斯结构来将分析物信号变换为临床血液分析物值，“隔室偏差”是其他参数中的一种。在这些实施方案中，在从用户或连接的装置接收到BG值时，先验分布方差决定了该算法相对于从可行性研究和制造中接收的先验知识，在多大程度上信任用户提供的BG。当个体在第1天具有极大的隔室偏差(下降和恢复影响)时，本文所述的系统和方法可以自适应地修改，以在该个体可能收集BG值时的第1天使用极小的方差。因此，系统将信任工厂校准的特性信息，但也将调节隔室偏差，以由其减小从IG到BG的偏差。在一个示例性实施方案中，其中当前灵敏度先验分布的方差是7的平方，当前灵敏度先验分布的方差可以响应于生理特性信息(诸如输入的BG值)，在第1天自适应地修改为1的平方，并且在第7天自适应地修改为7的平方。
在其中基于传感器信号在传感器逐渐接近其寿命终止时将最终随时间推移而下降的知识对渐进式传感器下降进行建模的一些实施方案中，对传感器功能的这种下降的计算或测量可以用于自适应地修改诸如灵敏度和隔室偏差之类的参数。
在其中基于预定时间段(例如，24小时)的群体数据初始预优化下降和恢复补偿模型的一种实施方式中，通过用多个较短的下降和恢复模型替换较长的模型(例如，24小时模型)来自适应地修改该下降和恢复补偿模型，每一个较短的下降和恢复模型均持续非常短的时段(例如，30分钟或更短，或者1至2小时或更长(但少于24小时))。还可以通过在插入后的不同时间点(例如，而不是正好在会话开始时)开始该补偿，来自适应地修改下降和恢复补偿模型。尽管不希望受理论束缚，但是伤口愈合反应因患者而异，甚至因插入部位而异。较短的下降和恢复模型在时域中可以是排他的，或者可以是重叠的，并且它们的量值可以默认为零，这意味着在工厂模式中它们将根本不影响葡萄糖。然而，这些模型可以基于个体化生理特性数据自适应地修改。在一个实例中，其中提供了下降和恢复模型，个体生理特性数据以BG值的形式出现，通过将使用例如24小时15mg/dL量值下降和恢复模型的BG值结果与使用例如1小时50mg/dL量值下降和恢复模型的BG值结果进行比较来自适应地修改该下降和恢复模型。当较长的下降和恢复窗口返回错误时，则应用较短的下降和恢复窗口，虽然仅持续较短的时段，但是确保冲击不会过度施加超过一个或几个小时(与24小时相比)。
u.实施例
本文描述的系统和方法的一个实施例适用于采用铂电极的基于扩散的葡萄糖氧化酶电化学传感器。在该实施例中，对分别影响CGM信号的葡萄糖分量和基线分量的各种因素进行建模。然后，对影响葡萄糖分量的因素(包括间质隔室和血糖隔室)进行建模，从而对信号的多个分量进行建模。然后，可以使用患者的个体化特性和传感器的个体化特性来单独地对这些因素进行建模，从而在CGM输出信号中提供改进的和个性化的准确度。
在该实施例中，影响葡萄糖信号分量的因素可以通过将其与影响背景信号分量的因素分离来独立地建模。这通过从接收到的CGM信号中减去铂电极表面磨合模型、干扰层磨合模型和稳态背景信号模型，从而获得所得到的仅葡萄糖分量来完成。根据所得到的仅葡萄糖分量，可以通过将间质葡萄糖值(IG)与血糖值(BG)分离来独立地对间质葡萄糖值进行建模。这通过从接收到的仅葡萄糖分量中减去葡萄糖通过膜扩散、GOX酶反应和H2O2动力学的影响的模型，从而获得血糖分量的模型来完成。根据血糖分量，对从毛细管液到间质液的扩散和转运建模可以任选地与由局部细胞消耗葡萄糖的影响(例如，稳态)分开建模。
根据这些实施方式和患者可用的特定数据集，可以用于对因素进行建模的特性数据可以包括工厂校准信息和来自同一患者的先前传感器会话的个体化生理信息中的一者或多者。当工厂校准信息可用时，编码的校准信息可以用于自适应地修改对葡萄糖信号分量的建模(与背景信号建模分离)和/或对间质葡萄糖值的建模(与BG值建模分离)。当关于患者的先前传感器会话的个体化生理信息可用时，该信息可以用于自适应地修改对影响葡萄糖信号的血糖分量和/或背景信号分量的因素的建模。一旦已经基于接收到的个体化特性数据自适应地修改了模型，就可以基于经修改的模型来调节这些信号分量，并且将经调节的信号分量重新结合并输出给患者或装置。
上述的方法的各种操作可通过能够执行这些操作的任何合适装置来执行，例如各种硬件和/或软件组件、电路和/或模块。通常，图中所示的任何操作都可以由能够执行这些操作的相应功能装置来执行。
可以使用目的在于执行本文所述的功能的通用处理器、数字信号处理器(DSP)、专用集成电路(ASIC)、现场可编程门阵列信号(FPGA)或其他可编程逻辑器件(PLD)、离散门或晶体管逻辑、离散硬件组件或它们的任何组合来实施或执行结合本公开描述的各种说明性逻辑块、模块和电路。通用处理器可以是微处理器，但是在替代方案中，该处理器可以是任何可商购获得的处理器、控制器、微控制器或状态机。处理器还可实施为计算装置的组合，例如，DSP与微处理器的组合、多个微处理器的组合、与DSP核心结合的一个或多个微处理器的组合，或任何其它此类配置。
在一个或多个方面，可以使用硬件、软件、固件或它们的任何组合来实施所述的功能。如果用软件实施，这些功能可以作为一个或多个指令或代码存储在或传输到非临时性计算机可读介质上。作为示例而非限制地，这种非暂时性计算机可读介质可包括RAM、ROM、EEPROM、CD-ROM或其它光盘存储装置、磁盘存储装置或其它磁性存储装置。
本文公开的方法包括用于实现所述方法的一个或多个步骤或动作。在不脱离权利要求书的范围的情况下，方法步骤和/或动作可以彼此互换。换句话讲，除非指定步骤或动作的特定顺序，否则可以在不脱离权利要求书的范围的情况下修改特定步骤和/或动作的顺序和/或使用。
某些方面可包括用于执行本文所呈现的操作的计算机程序产品。例如，这种计算机程序产品可包括其上存储(和/或编码)的有指令的计算机可读介质，这些指令可由一个或多个处理器执行以进行本文所述的操作。对于某些方面，计算机程序产品可包括封装材料。
软件或指令也可以在传输介质上传输。例如，如果使用同轴电缆、光纤电缆、双绞线、数字订户线(DSL)或无线技术(诸如红外线、无线电和微波)从网站、服务器或其他远程来源传输软件，那么该同轴电缆、光纤电缆、双绞线、DSL或无线技术(诸如红外线、无线电和微波)包括在传输介质的定义中。
此外，应当理解的是，用于执行本文所述的方法和技术的模块和/或其他合适装置可以由用户终端和/或基站下载和/或以其他方式获得，如果适用的话。例如，这种设备可以耦合到服务器，以便于用于执行本文所述的方法的装置的转移。或者，可经由存储装置(例如，RAM、ROM、诸如压缩光盘(CD)或软盘等物理储存介质)来提供本文所述的各种方法，使得用户终端和/或基站可在将存储装置耦合到或提供给设备时获得各种方法。此外，可以利用用于向设备提供本文所述的方法和技术的任何其他合适的技术。
应当理解的是，权利要求不限于上述的精准配件和组件。在不脱离权利要求书的范围的情况下，可对上述的方法及设备的布置、操作及细节作出各种修改、改变及变化。
除非另外定义，否则所有术语(包括技术和科学术语)将被赋予其对于本领域普通技术人员而言的普通和习惯含义，并且不限于特定或定制的含义，除非本文明确如此定义。应当注意的是，当描述本公开的某些特征或方面时，特定术语的使用不应被视为暗示该术语在本文中被重新定义以被限制为包括与该术语相关联的本公开的特征或方面的任何特定特性。除非另有明确说明，否则本申请中使用的术语和短语以及它们的变型，特别是所附权利要求中使用的术语和短语，应当被解释为开放式而非限制性的。作为前述的示例，术语“包括”应理解为是指“包括但不限于(including,without limitation和including butnot limited to)”等；本文使用的术语“包含”与“包括”、“含有”或“特征在于”同义，并且具有包容性或开放性，并且不排除额外的未列举的要素或方法步骤；术语“具有”应解释为“至少具有”；术语“包括”应解释为“包括但不限于”；术语“示例”用于提供所讨论事项的示例性实例，而不是详尽地或限制性其列表；形容词如“已知的”、“正常的”、“标准的”以及具有类似含义的术语不应被理解为将所述的事项限制在某一特定时间段或截止某一特定时间可获得的事项，而是应当被理解为涵盖现在或未来任何时间可知的或可获得的已知、正常或标准技术；并且术语如“优选地”、“优选”、“期望的”、或“可取的”以及类似含义的字词的使用不应理解为暗示某些特征对于发明的结构或功能来说是关键的、必要的或甚至是重要的，而是仅旨在强调在发明的特定实施方案中可以使用或可以不使用的另选地或附加特征。同样，除非另有明确说明，否则与连接词“和”连接的一组事项不应解读为要求这些事项中的每一个事项都存在于该组中，而是应解读为“和/或”。类似地，除非另有明确说明，否则与连接词“或”连接的一组事项不应解读为要求该组事项之间的相互排斥，而是应解读为“和/或”。
在提供数值范围的情况下，应当理解，上限和下限以及该范围的上限与下限之间的每个居间值均涵盖在这些实施方案中。
关于本文中对基本上任何复数术语和/或单数术语的使用，本领域技术人员可以根据上下文和/或应用适当地从复数转换为单数并且/或者从单数转换为复数。为清楚起见，可以在本文中明确地阐述各种单数/复数排列。不定冠词“一个”或“一种”不排除多个/多种。单个处理器或其他单元可以实现权利要求中记载的若干项的功能。在相互不同的从属权利要求中记载某些措施这一事实本身并不表明不能有利地使用这些措施的组合。权利要求书中的任何附图标记均不应被理解为对范围作出限制。
本领域技术人员将进一步理解，如果意图引入特定数量的权利要求记载，则这样的意图将在权利要求中明确地记载，并且在不存在这种记载的情况下就不存在这样的意图。例如，为了帮助理解，以下所附权利要求可以包含使用引导性短语“至少一个/种”和“一个或多个/一种或多种”来引入权利要求记载。然而，使用此类短语不应被理解为暗示由不定冠词“一个”或“一种”引入的权利要求记载将包含这种引入的权利要求记载的任何特定权利要求限制为仅包含一个这种记载的实施方案，即使当同一权利要求包括引入性短语“一个或多个/一种或多种”或者“至少一个/种”以及不定冠词诸如“一个”或“一种”(例如，“一个”和/或“一种”通常应当被解释为意指“至少一个/种”或者“一个或多个/一种或多种”)；使用定冠词来引入权利要求记载也是如此。此外，即使明确地记载了特定数量的所引入的权利要求记载，本领域技术人员也将认识到，这样的记载通常应当被解释为至少意指所记载的数量(例如，没有其他修饰词的裸记载“两个记载”通常意指至少两个记载，或者两个或更多个记载)。此外，在使用类似于“A、B和C等中的至少一者”的惯例的那些情况下，一般来讲，这样的构造在本领域技术人员将理解该惯例的意义上，旨在例如包括所列项目的任何组合，包括单个成员(例如，“具有A、B和C中的至少一者的系统”将包括但不限于具有单独的A、单独的B、单独的C、在一起的A和B、在一起的A和C、在一起的B和C，以及/或者在一起的A、B和C等的系统)。在使用类似于“A、B或C等中的至少一者”的惯例的那些情况下，一般来讲，这样的构造旨在具有本领域技术人员将理解的该惯例的意义(例如，“具有A、B或C中的至少一者的系统”将包括但不限于具有单独的A、单独的B、单独的C、在一起的A和B、在一起的A和C、在一起的B和C，以及/或者在一起的A、B和C等的系统)。本领域技术人员将进一步理解，无论是在说明书、权利要求书中，还是在附图中，实际上任何呈现两个或更多个替代性术语的转折性词语和/或短语均应当被理解为设想包括这些术语中的一个、这些术语中的任一个或两个术语的可能性。例如，短语“A或B”将被理解为包括“A”或“B”或者“A和B”的可能性。
在本说明书中使用的表示成分的量、反应条件等的所有数字应理解为在所有情况下都由术语“约”修饰。因此，除非有相反的说明，否则本文中列出的数值参数是近似值，其可以根据所求获得的期望性质而变化。在要求本申请优先权的任何申请中，每个数值参数都应当根据有效数字的数量和普通的四舍五入方法来解释，而不是试图将等同原则的应用限制于任何权利要求的范围。
本文所引用的所有参考文献以引用方式全文并入本文。就以引用方式并入的出版物和专利或专利申请与说明书中包含的公开内容相矛盾而言，说明书旨在取代和/或优先于任何此类矛盾的材料。
本文包含的小标题仅供参考，并且以帮助查找各个部分。这些小标题并不是为了限制针对其描述的概念的范围。此类概念可在整个说明书中具有适用性。
此外，尽管为了清楚和理解的目的，已经通过图示和示例的方式相当详细地描述了前述内容，但是对于本领域的技术人员而言显而易见的是，可以实施某些改变和修改。因此，本说明书和示例不应被理解为将发明的范围限制于本文所述的具体实施方案和示例，而是还涵盖所有落入本发明的真实范围和精神的修改和替换。

Claims (55)

1.一种用于提供表示患者中的分析物的浓度的数据的方法，所述方法包括：
(ii)接收来自位于所述患者体内的分析物传感器的信号；
(iii)独立地对影响所述信号的至少一个因素进行建模，所述至少一个因素由所述传感器的个体化特性和/或所述患者的个体化生理特性产生；
(iv)接收与所述传感器的所述个体化特性和/或所述患者的所述个体化生理特性相关联的个体化特性数据；
(v)基于所述接收所述个体化特性数据来修改被独立建模的所述至少一个因素的一个或多个模型；以及
(vi)至少部分地基于所修改的一个或多个模型来输出表示所述患者中的所述分析物的浓度的数据。
2.根据权利要求1所述的方法，其中被独立建模的所述因素包括扩散时滞、扩散酶活性和/或IG至BG动力学。
3.根据权利要求1所述的方法，其中被独立建模的所述因素包括所述传感器的灵敏度和/或所述传感器的基线响应。
4.根据权利要求1所述的方法，其中所述分析物传感器是基于酶的电化学传感器，并且所述个体化传感器特性是与所述基于酶的电化学传感器相关联的传感器特性。
5.根据权利要求4所述的方法，其中所述基于酶的电化学传感器采用葡萄糖氧化酶。
6.根据权利要求5所述的方法，其中所述基于酶的电化学传感器测量由酶催化葡萄糖反应产生的H2O2。
7.根据权利要求1所述的方法，其中所述个体化传感器特性包括所述分析物传感器的生理化学特性。
8.根据权利要求1所述的方法，其中对电化学磨合因素进行建模包括独立于与所述分析物传感器的催化剂表面相关联的因素，对与所述分析物传感器的干扰层相关联的因素进行建模。
9.根据权利要求1所述的方法，其中修改一个或多个所述模型的个体化患者生理特性是在细胞消耗所述传感器的插入部位周围的所述分析物期间所述信号的变化。
10.根据权利要求2所述的方法，其中对所述IG至BG动力学进行建模包括对隔室偏差进行建模。
11.根据权利要求10所述的方法，其中对隔室偏差进行建模包括与时滞隔室偏差分量分离地对稳态隔室偏差分量进行建模。
12.根据权利要求1所述的方法，其中所述被独立建模的因素包括渐进式传感器下降，其中所述渐进式传感器下降导致所述信号随着所述分析物传感器接近寿命终点而下降。
13.根据权利要求1所述的方法，其中所述个体化特性数据包括在插入传感器之前接收的数据。
14.根据权利要求1所述的方法，其中在体内传感器会话已经开始之后接收所述个体化特性数据中的至少一些。
15.根据权利要求1所述的方法，其中与所述个体化传感器特性相关联的所述个体化特性数据包括工厂导出的信息。
16.根据权利要求1所述的方法，其中与所述个体化患者生理特性相关联的所述个体化特性数据包括隔室偏差的测量值。
17.根据权利要求1所述的方法，其中所述个体化特性数据包括体内阻抗的测量值。
18.根据权利要求1所述的方法，其中所述被建模的因素包括酶活性，并且对所述酶活性建模使用米氏方程来进行。
19.根据权利要求18所述的方法，其中与所述个体化传感器特性相关联的所述个体化特性数据包括在所述分析物传感器的寿命期间葡萄糖或氧暴露的水平。
20.根据权利要求1所述的方法，其中影响所述信号的分析物组分的一个或多个因素独立于影响所述信号的非分析物组分的一个或多个因素进行建模。
21.根据权利要求1所述的方法，其中所述被建模的因素中的一个因素是与所述分析物的酶反应。
22.根据权利要求21所述的方法，其中所述酶是葡萄糖氧化酶，并且所述分析物是葡萄糖。
23.根据权利要求1所述的方法，其中所述被建模的因素中的一个因素是所述分析物穿过所述分析物传感器的一个或多个膜层的扩散。
24.根据权利要求2所述的方法，其中所述扩散时滞因素通过物理传感器特性和热力学传感器特性来建模。
25.根据权利要求2所述的方法，其中所述扩散时滞因素基于时移模型、扩散过程的传递函数或解卷积来建模。
26.根据权利要求1所述的方法，其中所述被建模的因素包括电化学磨合，所述电化学磨合被建模为水合作用的函数。
27.根据权利要求1所述的方法，其中接收个体化特性数据包括在前一个传感器会话期间接收所述患者的生理特性。
28.根据权利要求1所述的方法，其中所述被独立建模的因素中的一个因素是所述信号的非恒定噪声分量。
29.根据权利要求4所述的方法，其中所述基于酶的电化学传感器采用设置在所述分析物传感器的电活性表面的至少一部分上的膜系统，并且所述被建模的因素中的一个或多个因素是对所述信号造成干扰的电活性化合物穿过所述膜系统的扩散。
30.根据权利要求1所述的方法，其中修改所述一个或多个模型包括使用工厂导出的传感器特性信息来修改所述分析物传感器在传感器会话期间的灵敏度曲线的模型。
31.根据权利要求1所述的方法，其中修改所述一个或多个模型包括修改过氧化氢在所述传感器中和所述传感器周围的扩散或损失的模型。
32.根据权利要求31所述的方法，其中过氧化氢在所述传感器中和所述传感器周围的扩散或损失的所述模型基于预设的模型参数。
33.根据权利要求32所述的方法，其中所述修改过氧化氢在所述传感器中和所述传感器周围的扩散或损失的所述模型包括基于所述个体化传感器特性自适应地修改所述预设的模型参数。
34.根据权利要求33所述的方法，其中所述个体化传感器特性包括所述分析物传感器随时间推移对体内温度、葡萄糖和/或氧浓度的累积暴露的测量值。
35.根据权利要求1所述的方法，其中修改所述一个或多个模型包括用葡萄糖修改葡萄糖氧化酶的模型。
36.根据权利要求35所述的方法，其中所述用葡萄糖的葡萄糖氧化酶模型使用米氏方程。
37.根据权利要求36所述的方法，其中所述用葡萄糖修改所述葡萄糖氧化酶模型包括基于所述个体化传感器特性自适应地修改预设的模型参数。
38.根据权利要求37所述的方法，其中所述个体化传感器特性包括从工厂校准检查获得的数据。
39.根据权利要求1所述的方法，其中修改所述一个或多个模型包括修改葡萄糖穿过所述分析物传感器的一个或多个膜层的扩散模型，所述扩散模型基于预设的模型参数。
40.根据权利要求39所述的方法，其中所述修改葡萄糖穿过所述分析物传感器的一个或多个膜层的所述扩散模型包括基于所述个体化传感器特性自适应地修改所述预设的模型参数。
41.根据权利要求40所述的方法，其中所述个体化传感器特性选自包括以下项的组：最大酶反应速率、传感器电阻层厚度、传感器酶层厚度、传感器导线干扰层厚度和传感器导线尺寸。
42.根据权利要求1所述的方法，其中修改所述一个或多个模型包括修改基于预设的模型参数的电化学磨合模型。
43.根据权利要求42所述的方法，其中所述修改所述电化学磨合模型包括基于所述个体化传感器特性自适应地修改所述预设的模型参数。
44.根据权利要求43所述的方法，其中所述个体化传感器特性选自包括以下项的组：工厂导出的传感器测量结果、现场数据、自插入传感器以来的时间，以及在传感器插入验证期间获得的信息。
45.根据权利要求1所述的方法，其中修改所述一个或多个模型包括修改由生理物质生成的对所述分析物传感器的全身反应和/或局部反应的模型，所述模型基于预设的模型参数。
46.根据权利要求45所述的方法，其中所述修改由生理物质生成的所述全身反应和/或局部反应的模型包括基于所述个体化患者生理特性自适应地修改所述预设的模型参数。
47.根据权利要求46所述的方法，其中所述个体化患者生理特性包括随时间推移的体内氧浓度。
48.根据权利要求47所述的方法，其中所述个体化患者生理特性包括所述患者在所述分析物传感器的插入部位处的代谢或创伤愈合反应。
49.根据权利要求1所述的方法，其中修改所述一个或多个模型包括基于个体化患者生理特性修改传感器寿命终止模型。
50.根据权利要求1所述的方法，其中修改所述一个或多个模型包括基于个体化患者生理特性修改传感器插入之后的初始时间段内的传感器信号下降的模型。
51.根据权利要求1所述的方法，其中基于所述个体化患者生理特性来修改基于群体数据平均值的模型和模型参数。
52.根据权利要求51所述的方法，其中所述个体化患者生理特性包括患者年龄和体重指数(BMI)。
53.根据权利要求1所述的方法，其中修改所述一个或多个模型包括修改在预定时间段内预优化的下降和恢复补偿模型。
54.根据权利要求53所述的方法，其中使用个体化患者生理特性和多个较短的下降和恢复补偿模型来修改所述下降和恢复补偿模型，其中每个较短的下降和恢复补偿模型持续比所述下降和恢复补偿模型更短的时间段。
55.一种用于提供表示患者中的分析物的浓度的数据的系统，所述系统包括：
连续式分析物传感器电子器件，所述连续式分析物传感器电子器件与连续式分析物传感器耦接，所述连续式分析物传感器生成指示患者的分析物浓度的数据；
与所述连续式分析物传感器通信的计算装置，所述计算装置包括安装在所述计算装置上的连续式分析物监测应用程序，其中所述连续式分析物监测应用程序被配置为：
接收来自位于所述患者的间质液内的连续式分析物传感器的信号；
独立地对影响所述信号的至少一个因素进行建模，所述至少一个因素由所述传感器的个体化特性和/或所述患者的个体化生理特性产生；
接收与所述传感器的所述个体化特性和/或所述患者的所述个体化生理特性相关联的个体化特性数据；
基于所述接收所述个体化特性数据来修改被独立建模的所述至少一个因素的一个或多个模型；以及
至少部分地基于所修改的一个或多个模型来输出表示所述患者中的所述分析物的浓度的数据。
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