[go: up one dir, main page]

CN116981458A - 具有四氢吲哚-1-甲酰胺作为bcl-2抑制剂的化合物 - Google Patents

具有四氢吲哚-1-甲酰胺作为bcl-2抑制剂的化合物 Download PDF

Info

Publication number
CN116981458A
CN116981458A CN202280021064.2A CN202280021064A CN116981458A CN 116981458 A CN116981458 A CN 116981458A CN 202280021064 A CN202280021064 A CN 202280021064A CN 116981458 A CN116981458 A CN 116981458A
Authority
CN
China
Prior art keywords
compound
cancer
carbonyl
group
formula
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Pending
Application number
CN202280021064.2A
Other languages
English (en)
Inventor
弗拉迪米尔·基希尔
弗拉迪斯拉夫·萨洛维奇·派奇史凯
亚历克西·蒲薛臣尼可夫
亚历山德拉·瓦希里耶维奇·艾维恰塔口
安德鲁·欧瑞
林俊鸿
尼哥雷·沙维奇哥
罗本·阿贝洋
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Yier Therapeutics Co ltd
Original Assignee
Yier Therapeutics Co ltd
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Yier Therapeutics Co ltd filed Critical Yier Therapeutics Co ltd
Publication of CN116981458A publication Critical patent/CN116981458A/zh
Pending legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/04—Ortho-condensed systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/535—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one oxygen as the ring hetero atoms, e.g. 1,2-oxazines
    • A61K31/5375—1,4-Oxazines, e.g. morpholine
    • A61K31/5377—1,4-Oxazines, e.g. morpholine not condensed and containing further heterocyclic rings, e.g. timolol
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
    • A61K45/06—Mixtures of active ingredients without chemical characterisation, e.g. antiphlogistics and cardiaca
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)

Abstract

本发明大体上关于一种BCL‑2蛋白的抑制剂，其可用于治疗由所述酶调节的疾病和障碍，包括式(I)：

Description

具有四氢吲哚-1-甲酰胺作为BCL-2抑制剂的化合物
技术领域
本发明主张2021年12月3日申请的美国临时申请案第63/160,208号的优先权及权益。所述临时申请案的全部内容以引用的方式并入。
本发明是关于B细胞淋巴瘤2(BCL-2)蛋白的抑制剂。本文所描述的抑制剂可适用于治疗与BCL-2相关的疾病或病症。特定言的，本发明是关于抑制BCL-2的化合物及医药组合物、治疗与BCL-2相关的疾病或病症的方法及合成此等化合物的方法。
背景技术
细胞凋亡或计划性细胞死亡为对于胚胎发育及维护组织稳态关键的生理过程。
细胞凋亡的失调与某些病变有关。细胞凋亡增加与诸如帕金森氏病(Parkinson′sdisease)、阿兹海默氏病(Alzheimer′sdisease)及局部缺血的神经退化性疾病相关。相反，实施细胞凋亡中的缺陷在癌症及其化学抗性的发展、自体免疫疾病、发炎疾病及病毒感染中起显著作用。因此，不存在细胞凋亡为癌症的表型特征中的一者(Hanahan D.等人，Cell 2000，100，57-70)。
BCL-2家族的蛋白在肿瘤形成中起主要作用。BCL-2蛋白是基于BCL-2同源性(BH)域的存在而表征。抗凋亡蛋白含有所有BH1-4域；促细胞凋亡蛋白仅含有BH3域或含有多个BH域。BH3域在执行此等蛋白的促细胞凋亡功能中为必需的。在抗凋亡蛋白中，BH3域保持隐藏或埋藏于其他BH域内部，且因此其排他地充当细胞存活的保护剂。BCL-2蛋白使用BH域彼此相互作用。抗细胞凋亡BCL-2蛋白与促细胞凋亡成员相互作用且抑制其功能以维持细胞稳态。其为可决定癌细胞的命运的抗细胞凋亡蛋白与促细胞凋亡BCL-2蛋白的间的平衡的转变。
靶向BCL-2家族的癌症治疗剂主要已集中于藉由使用小分子抑制剂抑制其功能或由利用反义寡核苷酸抑制其表现来中和一或多种抗细胞凋亡成员。该所述概念是抑制抗细胞凋亡BCL-2成员的功能且因此允许促细胞凋亡成员诱发癌细胞中的细胞死亡。然而，发现经Bc1-2抑制剂处理的癌细胞上调涉及细胞存活的其他抗细胞凋亡BCL-2或非BCL-2家族蛋白，从而产生治疗抗性。
需要可增加BCL-2的表现而诱发肿瘤或癌症中的细胞死亡的治疗剂。本发明意欲旨在满足与当前BCL-2抑制疗法相关的此未满足的需求。
发明内容
本发明的第一态样是关于式(I)化合物：
及其医药学上可接受的盐、立体异构体、溶剂合物、前药或互变异构体，其中：
环A是选自芳基或杂芳基；
各R1是独立地选自卤基、-OH、-CN、-NO2、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C1-C6卤烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6卤烷氧基、芳基、-C(O)OR4及
-C(O)NR5R6，其中芳基视情况经一或多个R7取代；
R2是选自H、C1-C6烷基及-C(O)R4；
R3是选自3员至8员杂环基、-O(CH2O)oR8及-N(R9)2，其中所述杂环基视情况经一或多个R10取代；
各R4是独立地选自H及C1-C6烷基；
各R5是独立地选自H、C1-C6烷基、-(CH2)pOR11、-(CH2)pN(R11)2及S(O)2R11；
各R6是独立地选自H及C1-C6烷基，
或R5及R6与其所连接的原子一起形成3员至10员杂环基环，其进一步包括1、2或3个选自N、O及S的杂原子，其中所述杂环基视情况经一或多个R11取代；
各R7是独立地选自卤基、-OH、-CN、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C1-C6卤烷基、C1-C6烷氧基及C1-C6卤烷氧基；
R8是选自H、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基及3员至8员杂环基、其中所述杂环基视情况经一或多个R10取代；
各R9是独立地选自H、C1-C6烷基、C2-C6烯基及C2-C6
炔基；
各R10是独立地选自C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、卤基及-OH；
各R11是独立地选自H及C1-C6烷基；
m为选自0、1、2、3、4及5的整数；且
n为选自0、1、2、3及4的整数；
o为选自0、1及2的整数；且
p为选自0、1、2、3、4、5及6的整数。
本发明的另一态样是关于医药组合物，其包括式
(I)化合物或其医药学上可接受的盐、水合物、溶剂合物、立体异构体或互变异构体及医药学上可接受的载剂。医药学上可接受的载剂可进一步包含赋形剂、稀释剂或界面活性剂。
本发明的另一态样是关于一种治疗与BCL-2蛋白(诸如同功型1及同功型2)调节相关的疾病或病症的方法。所述方法包括向需要治疗与BCL-2蛋白调节相关的疾病或病症的患者投与有效量的式(I)化合物或其医药学上可接受的盐、水合物、溶剂合物、立体异构体、互变异构体或医药组合物。
本发明的另一态样是关于一种抑制BCL-2蛋白(其包含但不限于同功型1及同功型2)的方法。所述方法涉及向有需要的患者投与有效量的式(I)化合物或其医药学上可接受的盐、水合物、溶剂合物、立体异构体、互变异构体或医药组合物。
本发明的另一态样是关于一种在有需要的个体中治疗或预防本文所揭示的疾病或病症的方法。所述方法涉及向有需要的患者投与有效量的式(I)化合物或其医药学上可接受的盐、水合物、溶剂合物、立体异构体、互变异构体或医药组合物。
本发明的另一态样是关于式(I)化合物及其医药学上可接受的盐、水合物、溶剂合物、前药、立体异构体、互变异构体或医药组合物，其用于制造用于抑制BCL-2蛋白(诸如同功型1及同功型2)的药物。
本发明的另一态样是关于式(I)化合物及其医药学上可接受的盐、水合物、溶剂合物、前药、立体异构体、互变异构体或医药组合物，其用于制造用于治疗或预防本文所揭示的疾病或病症的药物。
本发明的另一态样是关于式(I)化合物及其医药学上可接受的盐、水合物、溶剂合物、前药、立体异构体、互变异构体或医药组合物在治疗与抑制BCL-2蛋白(诸如同功型1及同功型2)相关的疾病中的用途。
本发明的另一态样是关于式(I)化合物及其医药学上可接受的盐、水合物、溶剂合物、前药、立体异构体、互变异构体或医药组合物在治疗本文所揭示的疾病或病症中的用途。
本发明进一步提供治疗与BCL-2蛋白调节相关的疾病或病症(包含癌症及癌转移)的方法，其包括向患有所述等疾病或病症中的至少一者的患者投与式(I)化合物或其医药学上可接受的盐、水合物、溶剂合物、立体异构体、互变异构体或医药组合物。
本发明提供BCL-2蛋白的抑制剂，其为治疗诸如癌症及癌转移的疾病中的治疗剂。
本发明进一步提供相对于已知BCL-2蛋白抑制剂功效及安全概况改良的化合物及组合物。本发明亦提供在治疗包含癌症及癌转移的各种类型的疾病中具有针对BCL-2蛋白的新颖作用机制的药剂。
在一些态样中，本发明提供一种化合物，其可由用于制备本文所描述的化合物的方法(例如，包括通用程序A至G中所描述的一或多个步骤的方法)获得，或由所述方法获得。
在一些态样中，本发明提供一种如本文所描述的中间物，其适用于用于制备如本文所描述的化合物的方法(例如，所述中间物是选自实例1至45中所描述的中间物)。
在一些态样中，本发明提供一种制备本发明的化合物的方法。
在一些态样中，本发明提供一种制备化合物的方法，其包括本文所描述的一或多个步骤。
除非另外定义，否则本文所使用的所有技术及科学术语均具有与本发明所属领域的一般熟习此项技术者通常所理解相同的含义。在本说明书中，除非上下文另外明确规定，否则单数形式亦包含复数。尽管与本文所描述的方法及材料类似或等效的方法及材料可用于实践或测试本发明，但在下文描述合适的方法及材料。本文所提及的所有公开案、专利申请案、专利及其他参考文献均以引用的方式并入。不承认本文所引用的参考文献为所主张的本发明的先前技术。在有冲突的情况下，将以本说明书(包含定义)为准。另外，材料、方法及实例仅为说明性的且并不意欲为限制性的。在本文所揭示的化合物的化学结构与名称的间有冲突的情况下，以化学结构为准。
本发明的其他特征及优势将通过以下实施方式及申请专利范围来阐释清楚。
具体实施方式
本发明是关于能够抑制活性B CL-2蛋白(包含但不限于同功型1及同功型2)的化合物及组合物。本揭示案提供治疗、预防或减轻其中BC L-2起作用的疾病或病症的方法，其是由向有需要的患者投与治疗有效量的式(I)化合物或其医药学上可接受的盐、水合物、溶剂合物、立体异构体或互变异构体。本发明的方法可用于由抑制B C L-2蛋白的活性来治疗多种BCL-2介导的疾病及病症。BCL-2的抑制可为治疗、预防或减轻疾病(包含但不限于癌症及癌转移)的有效方法。降低BCL-2活性可抑制癌症突变诱发、减弱肿瘤演变及/或降低不良结果(诸如耐药性及/或癌转移)的机率。
在本发明的第一态样中，描述式(I)化合物：
及其医药学上可接受的盐、水合物、溶剂合物、前药、立体异构体及互变异构体，其中环A、R1、R2、R3、m及n描述于本文中。
本发明的细节阐述于以下实施方式中。尽管与本文所描述的方法及材料类似或等效的方法及材料可用于实践或测试本发明，但现在描述说明性方法及材料。本发明的其他特征、目标及优势将自实施方式及自申请专利范围而显而易见。在本说明书及随附申请专利范围中，除非上下文另外明确规定，否则单数形式亦包含复数。除非另外定义，否则本文所使用的所有技术及科学术语均具有与本发明所属领域的一般熟习此项技术者通常所理解相同的含义。本说明书中所引用的所有专利及公开案均以全文引用的方式并入本文中。
定义
本发明中使用冠词“一(a/an)”以指一个或多于一个(即，至少一个)冠词的文法对象。藉助于实例，“元素”表示一种元素或多于一种元素。
除非另外指出，否则在本发明中使用术语“及/或”以表示“及”或“或”。
术语“视情况经取代”理解为表示既定化学部分(例如烷基)可(但不需)键结其他取代基(例如杂原子)。举例而言，视情况经取代的烷基可为完全饱和烷基链(亦即，纯烃)。或者，同一视情况经取代的烷基可具有不同于氢的取代基。举例而言，其可在任何点处沿链键结至卤素原子、羟基或本文所描述的任何另一取代基。因此，术语“视情况经取代”表示既定化学部分具有含有其他官能基的潜能，但未必具有任何其他官能基。用于所描述基团的视情况取代的合适的取代基包含但不限于卤素、侧氧基、-OH、-CN、-COOH、-CH2CN、-O-(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷基、C1-C6烷氧基、(C1-C6)卤烷基、(C1-C6)卤烷氧基、-O-(C2-C6)烯基、-O-(C2-C6)炔基、(C2-C6)烯基、(C2-C6)炔基、-OH、-OP(O)(OH)2、-OC(O)(C1-C6)烷基、-C(O)(C1-C6)烷基、-OC(O)O(C1-C6)烷基、-NH2、-NH((C1-C6)烷基)、-N((C1-C6)烷基)2、-NHC(O)(C1-C6)烷基、-C(O)NH(C1-C6)烷基、-S(O)2(C1-C6)烷基、-S(O)NH(C1-C6)烷基及S(O)N((C1-C6)烷基)2。取代基本身可视情况经取代。如本文所使用，“视情况经取代”亦指经取代或未经取代，其含义描述于下文中。
如本文所使用，术语「经取代」表示指定基团或部分带有一或多个合适的取代基，其中所述等取代基可在一或多个位置连接至指定基团或部分。举例而言，经环烷基取代的芳基可指示环烷基以一个键或由与芳基稠合及共享两个或更多个共同原子来连接至芳基的一个原子。
如本文所使用，术语「未经取代」表示指定基团不带有取代基。
除非另外明确定义，否则术语「芳基」是指具有1至3个芳环的环状芳族烃基，包含单环或双环基团，诸如苯基、联苯基或萘基。在含有两个芳环(双环等)的情况下，芳基的芳环可在单一点处接合(例如联苯基)或稠合(例如萘基)。芳基可视情况在任何连接点处经一或多个取代基(例如1至5个取代基)取代。例示性取代基包含但不限于-H、-卤素、-O-(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷基、-O-(C2-C6)烯基、-O-(C2-C6)炔基、(C2-C6)烯基、(C2-C6)炔基、-OH、-OP(O)(OH)2、-OC(O)(C1-C6)烷基、-C(O)(C1-C6)烷基、-OC(O)O(C1-C6)烷基、_NH2、NH((C1-C6)烷基)、N((C1-C6)烷基)2、-S(O)2-(C1-C6)烷基、-S(0)NH(C1-C6)烷基及-S(O)N((C1-C6)烷基)2。取代基本身可视情况经取代。此外，当含有两个稠环时，本文所定义的芳基可具有与完全不饱和芳环稠合的一或多个饱和或部分不饱和环。此等芳基的例示性环是统包含但不限于苯基、联苯基、萘基、蒽基、丙烯合萘基、菲基、二氢茚基、茚基、四氢萘基、四氢苯并轮烯基及其类似基团。
除非另外具体定义，否则“杂芳基”表示5至24个环原子的单价单环或多环芳族基团，其含有一或多个选自N、O、S、P、Se或B的环杂原子，其余环原子为C。如本文所定义的杂芳基亦表示其中杂原子是选自N、O、S、P、Se或B的双环杂芳族基团。如本文所定义的杂芳基亦意谓含有一或多个选自N、O、S、P、Se或B的三环杂芳族基团。芳族基团视情况独立地经一或多个本文所描述的取代基取代。实例包含但不限于呋喃基、噻吩基、吡咯基、吡啶基、吡唑基、嘧啶基、咪唑基、异唑基、唑基、二唑基、吡基、吲哚基、噻吩-2-基、喹啉基、苯并哌喃基、异噻唑基、噻唑基、噻二唑、吲唑、苯并咪唑基、噻吩并[3，2_b]噻吩、三唑基、三基、咪唑并[1，2_b]吡唑基、呋喃并[2，3-c]吡啶基、咪唑并[1，2-a]吡啶基、吲唑基、吡咯并[2，3-c]吡啶基、吡咯并[3，2-c]吡啶基、吡唑并[3，4-c]吡啶基、噻吩并[3，2-c]吡啶基、噻吩并[2，3-c]吡啶基、噻吩并[2，3_b]吡啶基、苯并噻唑基、吲哚基、吲哚啉基、吲哚啉酮基、二氢苯并噻吩基、二氢苯并呋喃基、苯并呋喃、烷基、硫代烷基、四氢喹啉基、二氢苯并噻嗪、喹啉基、异喹啉基、1，6-啶基、苯并[de]异喹啉基、吡啶并[4，3-b][1，6]啶基、噻吩并[2，3_b]吡基、喹唑啉基、四唑并[1，5-a]吡啶基、[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡啶基、异吲哚基、吡咯并[2，3_b]吡啶基、吡咯并[3，4_b]吡啶基、吡咯并[3，2-b]吡啶基、咪唑并[5，4-b]吡啶基、吡咯并[1，2-a]嘧啶基、四氢吡咯并[1，2-a]嘧啶基、3，4-二氢-2H-1λ2-吡咯并[2，1_b]嘧啶、二苯并[b，d]噻吩、吡啶-2-酮、呋喃并[3，2-c]吡啶基、呋喃并[2，3-c]吡啶基、1H-吡啶并[3，4_b][1，4]噻基、苯并唑基、苯并异唑基、呋喃并[2，3_b]吡啶基、苯并噻吩基、1，5-啶基、呋喃并[3，2_b]吡啶、[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶基、苯并[1，2，3]三唑基、咪唑并[1，2-a]嘧啶基、[1，2，4]三唑并[4，3_b]嗒基、苯并[c][1，2，5]噻二唑基、苯并[c][1，2，5]二唑、1，3-二氢-2H-苯并[d]咪唑-2-酮、3，4-二氢-2H-吡唑并[1，5-b][1，2]基、4，5，6，7-四氢吡唑并[1，5-a]吡啶基、噻唑并[5，4-d]噻唑基、咪唑并[2，1-b][1，3，4]噻二唑基、噻吩并[2，3-b]吡咯基、3H-吲哚基及其衍生物。此外，当含有两个或更多个稠环时，本文所定义的杂芳基可具有一或多个与完全不饱和芳环稠合的饱和或部分不饱和环，例如含有1至3个选自N、O、S、P、Se或B的杂原子的5员杂芳环，或含有1至3个氮的6员杂芳环，其中所述饱和或部分不饱和环包含0至4个选自N、O、S、P、Se或B的杂原子，且视情况经一或多个侧氧基取代。在含有多于两个稠环的杂芳基环是统中，饱和或部分不饱和环可进一步与本文所描述的饱和或部分不饱和环稠合。此等杂芳基的例示性环是统包含例如吲哚啉基、吲哚啉酮基、二氢苯并噻吩基、二氢苯并呋喃、烷基、硫代烷基、四氢喹啉基、二氢苯并噻、3，4-二氢-1H-异喹啉基、2，3-二氢苯并呋喃基、苯并呋喃酮基、吲哚啉基、羟吲哚基、吲哚基、1，6-二氢-7H-吡唑并[3，4-c]吡啶-7-酮基、7，8-二氢-6H-吡啶并[3，2-b]吡基、8H-吡啶并[3，2-b]吡基、1，5，6，7-四氢环戊并[b]吡唑并[4，3-e]吡啶基、7，8-二氢-6H-吡啶并[3，2-b]吡、吡唑并[1，5-a]嘧啶-7(4H)-酮基、3，4-二氢吡并[1，2-a]吲哚-1(2H)-酮基或苯并[c][1，2]硼杂环戊烯-1(3H)-醇基。
“卤素”或“卤基”是指氟、氯、溴或碘。
烷基是指含有1至12个碳原子的直链或分支链饱和烃。(C1-C6)烷基的实例包含但不限于甲基、乙基、丙基、丁基、戊基、己基、异丙基、异丁基、二级丁基、三级丁基、异戊基、新戊基及异己基。
“烷氧基”是指含有1至12个碳原子的直链或分支链饱和烃，所述链中含有末端“O”，即，-O(烷基)。烷氧基的实例包含但不限于甲氧基、乙氧基、丙氧基、丁氧基、三级丁氧基或戊氧基。
“烯基”是指含有2至12个碳原子的直链或分支链不饱和烃。“烯基”在链中含有至少一个双键。烯基的双键可与另一不饱和基团非共轭或共轭。烯基的实例包含乙烯基、丙烯基、正丁烯基、异丁烯基、戊烯基或己烯基。烯基可未经取代或经取代。如本文所定义，烯基可为直链或分支链。
“炔基”是指含有2至12个碳原子的直链或分支
链不饱和烃。“炔基”在链中含有至少一个三键。烯基的实例包含乙炔基、炔丙基、正丁炔基、异丁炔基、戊炔基或己炔基。炔基可未经取代或经取代。
术语“伸烷基(alkylene/alkylenyl)”是指二价烷基。以上提及的单价烷基中的任一者可由自烷基提取第二氢原子而为伸烷基。如本文所定义，伸烷基亦可为C1-C6伸烷基。伸烷基可进一步为C1-C4伸烷基。典型伸烷基包含但不限于-CH2-、-CH(CH3)-、-C(CH3)2-、-CH2CH2-、-CH2CH(CH3)-、-CH2C(CH3)2-、-CH2CH2CH2-、-CH2CH2CH2CH2-及其类似者。
“环烷基”表示具有3至30个碳原子(例如C3-C12、C3-C10或C3-C8)的饱和或部分不饱和烃单环或多环(例如稠环、桥联环或螺环)的是统。环烷基的实例包含但不限于环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基、环辛基、降冰片烷基、降冰片烯基、双环[2.2.2]辛基、双环[2.2.2]辛烯基、十氢萘基、八氢-1H-茚基、环戊烯基、环己烯基、环己-1，4-二烯基、环己-1，3-二烯基、1，2，3，4-四氢萘基、八氢并环戊二烯基、3a，4，5，6，7，7a-六氢-1H-茚基、1，2，3，3a-四氢并环戊二烯基、双环[3.1.0]己基、双环[2.1.0]戊基、螺[3.3]庚基、双环[2.2.1]庚基、双环[2.2.1]庚-2-烯基、双环[2.2.2]辛基、6-甲基双环[3.1.1]庚基、2，6，6-三甲基双环[3.1.1]庚基及其衍生物。在多环环烷基的情况下，环烷基中仅一个环需要为非芳族的。
除非另外规定，否则“杂环基”、”杂环”或“杂环烷基”是指具有一或多个独立地选自由氮、氧及硫组成的群的杂原子(诸如O、N、S、P、Se或B)(例如1或1至2或1至3或1至4或1至5或1至6个杂原子，或例如1、2、3、4、5或6个杂原子)的饱和或部分不饱和3员至10员单环、7员至12员双环(稠环、桥联环或螺环)，或11员至14员三环是统(稠环、桥联环或螺环)。杂环烷基的实例包含但不限于哌啶基、哌基、吡咯烷基、二烷基、四氢呋喃基、异吲哚啉基、吲哚啉基、咪唑烷基、吡唑烷基、唑啶基、异唑啶基、三唑烷基、环氧乙烷基、氮杂环丁烷基、氧杂环丁烷基、硫杂环丁烷基、1，2，3，6-四氢吡啶基、四氢吡喃基、二氢吡喃基、吡喃基、啉基、四氢硫代哌喃基、1，4-二氮杂环庚烷基、1，4-氧杂环庚烷基、2-氧杂-5-氮杂双环[2.2.1]庚基、2，5-二氮杂双环[2.2.1]庚基、2-氧杂-6-氮杂螺[3.3]庚基、2，6-二氮杂螺[3.3]庚基、1，4-二氧杂-8-氮杂螺[4.5]癸基、1，4-二氧杂螺[4.5]癸基、1-氧杂螺[4.5]癸基、1-氮杂螺[4.5]癸基、3′H-螺[环己烷-1，1′-异苯并呋喃]-基、7′H-螺[环己烷-1，5′-呋喃并[3，4_b]吡啶]-基、3′H-螺[环己烷-1，1′-呋喃并[3，4-c]吡啶]-基、3-氮杂双螺[3.1.0]己基、3-氮杂双螺[3.1.0]己-3-基、1，4，5，6-四氢吡咯并[3，4-c]吡唑基、3，4，5，6，7，8-六氢吡啶并[4，3-d]嘧啶基、4，5，6，7-四氢-1H-吡唑并[3，4-c]吡啶基、5，6，7，8-四氢吡啶并[4，3-d]嘧啶基、2-氮杂螺[3.3]庚基、2-甲基-2-氮杂螺[3.3]庚基、2-氮杂螺[3.5]壬基、2-甲基-2-氮杂螺[3.5]壬基、2-氮杂螺[4.5]癸基、2-甲基-2-氮杂螺[4.5]癸基、2-氧杂-氮杂螺[3.4]辛基、2-氧杂-氮杂螺[3.4]辛基6-基，及其类似者。
如本文所使用，术语“卤烷基”是指如本文所定义的烷基，其经一或多个卤素取代。卤烷基的实例包含但不限于三氟甲基、二氟甲基、五氟乙基、三氯甲基等。
如本文所使用的术语“卤烷氧基”是指如本文所定义的烷氧基，其经一或多个卤素取代。卤烷氧基的实例包含但不限于三氟甲氧基、二氟甲氧基、五氟乙氧基、三氯甲氧基等。
如本文所使用的术语“氰基”表示具有由参键与氮原子接合的碳原子的取代基，即C三N。
如本文所使用的术语“胺”是指一级(R-NH2，R≠H)、二级(R2-NH，R2≠H)及三级(R3-N，R≠H)胺。经取代的胺意欲表示氢原子中的至少一者已经取代基置换的胺。
如本文所用的术语“胺基”表示含有至少一个氮原子的取代基。特定言的，-NH2、-NH(烷基)或烷基胺基、N(烷基)2或二烷基胺基、酰胺-、碳酰胺-、脲及磺酰胺取代基包含于术语“胺基”中。
术语「溶剂合物」是指由溶质及溶剂形成的具有可变化学计量的复合物。出于本发明的目的，此类溶剂可不干扰溶质的生物活性。合适的溶剂的实例包含但不限于水、MeOH、EtOH及AcOH。其中水为溶剂分子的溶剂合物通常称作水合物。水合物包含含有化学计量的水的组合物以及含有可变量的水的组合物。
术语「异构体」是指具有相同组成及分子量但物理及/或化学特性不同的化合物。结构差异可在构造(几何异构体)或旋转偏光平面的能力(立体异构体)方面。关于立体异构体，式(I)化合物可具有一或多个不对称碳原子且可以外消旋体、外消旋混合物形式及以个别对映异构体或非对映异构体形式出现。
本发明亦涵盖经同位素标记的式I化合物(例如经2H及14C标记的彼等化合物)。氚化(即2H或D)及碳-14(即14C)同位素因其容易制备及可侦测性而尤其较佳。此外，用诸如氘的较重同位素取代可获得由较大代谢稳定性产生的某些治疗优势(例如活体内半衰期延长或剂量需求减少)，且因此在某些情况下可为较佳的。经同位素标记的式I化合物一般可由遵循与下文流程及/或实例中所揭示的程序类似的程序，由用适当经同位素标记的试剂取代未经同位素标记的试剂来制备。
本发明亦包含包括有效量的所揭示化合物及医药学上可接受的载剂的医药组合物。代表性“医药学上可接受的盐”包含例如水溶性及非水溶性盐，诸如乙酸盐、胺芪磺酸盐(amsonate)(4，4-二胺基芪-2，2-二磺酸盐)、苯磺酸盐、苯甲酸盐、碳酸氢盐、硫酸氢盐、酒石酸氢盐、硼酸盐、溴化物、丁酸盐、钙盐、乙二胺四乙酸钙、樟脑磺酸盐、碳酸盐、氯化物、柠檬酸盐、克拉维酸盐(clavulariate)、二盐酸盐、乙二胺四乙酸盐、乙二磺酸盐、依托酸盐(estolate)、乙磺酸盐、延胡索酸盐(fumerate)、菲那酸盐(fiunarate)、葡庚糖酸盐、葡糖酸盐、麸胺酸盐、乙内酰胺苯胂酸盐、六氟磷酸盐、己基间苯二酚酸盐(hexyIresorcinate)、海卓胺(hydrabamine)盐、氢溴酸盐、盐酸盐、羟基萘甲酸盐、碘化物、异硫代羟酸盐(isothionate)、乳酸盐、乳糖酸盐、月桂酸盐、镁盐、苹果酸盐、顺丁烯二酸盐、杏仁酸盐、甲磺酸盐、甲基溴化物、甲基硝酸盐、甲基磺酸盐、半乳糖二酸盐、萘磺酸盐、硝酸盐、N-甲基葡糖胺铵盐、3-羟基-2-萘甲酸盐、油酸盐、草酸盐、棕榈酸盐、双羟萘酸盐(1，1-亚甲基-双-2-羟基-3-萘甲酸盐，恩波酸盐(einbonate))、泛酸盐、磷酸盐/二磷酸盐、苦味酸盐、聚半乳糖醛酸盐、丙酸盐、对甲苯磺酸盐、水杨酸盐、硬脂酸盐、次乙酸盐、丁二酸盐、硫酸盐、磺基水杨酸盐、苏拉酸盐(suramate)、丹宁酸盐、酒石酸盐、茶氯酸盐、甲苯磺酸盐、三乙基碘化物及戊酸盐。
“患者”或“个体”为哺乳动物，例如人类、小鼠、大鼠、天竺鼠、犬、猫、马、牛、猪或非人类灵长类动物，诸如猴、黑猩猩、狒狒或恒河猴。
当与化合物一起使用时，“有效量”为对于在如
本文所描述的个体中治疗或预防疾病或病症有效的量。
如本发明所使用的术语“载剂”涵盖载剂、赋形剂及稀释剂，且表示材料、组合物或媒剂，诸如液体或固体填充剂、稀释剂、赋形剂、溶剂或囊封材料，涉及将医药剂自个体的身体的一个器官或部分携载或输送至身体的另一器官或部分。
关于个体的术语“治疗”是指改善个体的病症的至少一个症状。治疗包含治愈、改善或至少部分地减轻病症。
除非另外指出，否则术语“病症”在本发明中用于表示术语疾病、病状或疾病且其可与所述等术语互换使用。
如本发明中所使用的术语“投与(administer)”、“投与(administering)”或“投与(administration)”是指向个体直接投与所揭示的化合物或所揭示的化合物或组合物的医药学上可接受的盐，或向个体投与所述化合物的前药衍生物或类似物或所述化合物或组合物的医药学上可接受的盐，其可在个体身体内形成当量活性化合物。
如本发明中所使用的术语“前药”表示可由代谢手段(例如由水解)活体内转化成所揭示化合物的化合物。
本发明是关于能够抑制BCL-2蛋白(诸如同功型
及同功型2)的化合物或其医药学上可接受的盐、水合物、溶剂合物、前药、立体异构体或互变异构体，其适用于治疗与BCL-2蛋白调节相关的疾病及病症。本发明进一步是关于化合物或其医药学上可接受的盐、水合物、溶剂合物、前药、立体异构体或互变异构体，其可适用于抑制BCL-2。
在一些实施例中，式(I)化合物具有式(I′)的结构：
及其医药学上可接受的盐、前药、溶剂合物、水合物、立体异构体或互变异构体。
在一些实施例中，式(I)化合物具有式(I-A)的结构：
，或其医药学上可接受的盐、立体异构体、溶剂合物、前药或互变异构体，其中：
X1、X2及X3是各自独立地选自CH、CR1、N、NH、NR1
及O；且
q为选自0及1的整数；且
其中当X1、X2及X3中的任一者为NH、NR1或O时，则q
为0。
在一些实施例中，X1为CH。在一些实施例中，X1为CR1。在一些实施例中，X1为N。在一些实施例中，X1为NH。在一些实施例中，X1为NR1。在一些实施例中，X1为O。
在一些实施例中，X2为CH。在一些实施例中，X2为CR1。在一些实施例中，X2为N。在一些实施例中，X2为NH。在一些实施例中，X2为NR1。在一些实施例中，X2为O。
在一些实施例中，X3为CH。在一些实施例中，
X3为CR1。在一些实施例中，X3为N。在一些实施例中，X3为NH。在一些实施例中，X3为NR1。在一些实施例中，X3为O。
在一些实施例中，q为0。在一些实施例中，q为1。
在一些实施例中，X1为O且q为0。在一些实施例中，X2为O且q为0。在一些实施例中，X3为O且q为0。
在一些实施例中，X1、X2及X3是各自独立地选自CH及CR1。
在一些实施例中，X1为N，且X2及X3是各自独立地选自CH及CR1。在一些实施例中，X2为N，且X1及X3是选自CH及CR1。在一些实施例中，X3为N，且X1及X2是选自CH及CR1。
在一些实施例中，X1为N，X2是选自CH及CR1，且X3为O。
在一些实施例中，式(I)化合物具有式(I-B)的结构：
或其医药学上可接受的盐、立体异构体、溶剂合物、前药或互变异构体。
在一些实施例中，式(I)化合物具有式(I-B-1)的结构：
或其医药学上可接受的盐、立体异构体、溶剂合物、前药或互变异构体，其中r为选自0、1、2、3及4的整数。
在一些实施例中，r为0。在一些实施例中，r为1。
在一些实施例中，r为2。在一些实施例中，r为3。在一些实施例中，r为4。
在一些实施例中，式(I)化合物具有式(I-C-1)、(I-C-2)或(I-C-3)的结构：
或其医药学上可接受的盐、立体异构体、溶剂合物、前药或互变异构体。
在一些实施例中，式(I)化合物具有式(I-D)的结构：
及其医药学上可接受的盐、前药、溶剂合物、水合物、立体异构体或互变异构体。
在一些实施例中，式(I)化合物具有式(I-E)的结构：
及其医药学上可接受的盐、前药、溶剂合物、水合物、立体异构体或互变异构体。
在一些实施例中，环A为芳基。在一些实施例中，环A为杂芳基。在一些实施例中，环A为苯基。在一些实施例中，环A为吡啶基。在一些实施例中，环A为5员杂芳基。在一些实施例中，环A为含有至少一个N原子的5员杂芳基。在一些实施例中，其中环A为含有至少一个O原子的5员杂芳基。在一些实施例中，环A为唑基。
在一些实施例中，环A是选自
在一些实施例中，至少一个R1为卤素。在一些实施例中，至少一个R1为氟。在一些实施例中，至少一个R1为氯。在一些实施例中，至少一个R1为溴。在一些实施例中，至少一个R1为碘。在一些实施例中，至少一个R1为-OH。在一些实施例中，至少一个R1为-CN。在一些实施例中，至少一个R1为-NO2。在一些实施例中，至少一个R1为C1-C6烷基。在一些实施例中，至少一个R1为甲基。在一些实施例中，至少一个R1为乙基。在一些实施例中，至少一个R1为丙基。在一些实施例中，至少一个R1为丁基。在一些实施例中，至少一个R1为戊基。在一些实施例中，至少一个R1为己基。在一些实施例中，至少一个R1为异丙基。在一些实施例中，至少一个R1为异丁基。在一些实施例中，至少一个R1为三级丁基。在一些实施例中，至少一个R1为C2-C6烯基。在一些实施例中，至少一个R1为C2-C6炔基。在一些实施例中，至少一个R1为C1-C6卤代烷基。在一些实施例中，至少一个R1为C1-C6烷氧基。在一些实施例中，至少一个R1为甲氧基。在一些实施例中，至少一个R1为乙氧基。在一些实施例中，至少一个R1为C1-C6卤代烷氧基。在一些实施例中，至少一个R1为三氟甲氧基。在一些实施例中，至少一个R1为芳基。在一些实施例中，至少一个R1为视情况经一或多个R7取代的芳基。在一些实施例中，至少一个R1为苯基。在一些实施例中，至少一个R1为视情况经一或多个R7取代的苯基。在一些实施例中，至少一个R1为-C(O)NR5R6，其中R5及R6与其所连接的原子一起形成3员至10员杂环基环，其进一步包括1、2或3个选自N、O及S的杂原子。在一些实施例中，至少一个R1为-C(O)NR5R6，其中R5及R6与其所连接的原子一起形成3员至10员杂环基环，其进一步包括1、2或3个选自N、O及S的杂原子，其中杂环基视情况经一或多个R11取代。
在一些实施例中，其中至少一个R1是选自-F、-CH3、-OCH3、-OCH2CH3、-CF3、-OCF3、 及
在一些实施例中，R2为H。在一些实施例中，R2为C1-C6烷基。在一些实施例中，R2为甲基。在一些实施例中，R2为乙基。在一些实施例中，R2为丙基。在一些实施例中，R2为丁基。在一些实施例中，R2为戊基。在一些实施例中，R2为己基。在一些实施例中，R2为三级丁基。在一些实施例中，R2为-C(O)R4。
在一些实施例中，R2为-C(O)R4且R4为甲基。
在一些实施例中，m为0。在一些实施例中，m为1。在一些实施例中，m为2。在一些实施例中，m为3。在一些实施例中，m为4。在一些实施例中，m为5。在一些实施例中，m为1、2或3。在一些实施例中，m为2或3。
在一些实施例中，m为2或3且至少一个R1为C1-C6烷基。
在一些实施例中，m为2且至少一个R1为卤素。
在一些实施例中，R3为3员至8员杂环基。在一些实施例中，R3为经一或多个R10取代的3员至8员杂环基。在一些实施例中，R3为-O(CH2O)oR8。在一些实施例中，R3为-N(R9)2。在一些实施例中，R3为6员杂环基。在一些实施例中，R3为经一或多个R10取代的6员杂环基。在一些实施例中，R3为包括至少一个N原子的6员杂环基。在一些实施例中，R3为包括至少一个经一或多个R10取代的N原子的6员杂环基。在一些实施例中，R3为包括至少两个N原子的6员杂环基。在一些实施例中，R3为包括至少两个经一或多个R10取代的N原子的6员杂环基。在一些实施例中，R3为包括至少一个O原子的6员杂环基。在一些实施例中，R3为包括至少一个经一或多个Ri0取代的O原子的6员杂环基。在一些实施例中，R3为包括至少一个N原子及至少一个O原子的6员杂环基。在一些实施例中，R3为包括经一或多个R10取代的至少一个N原子及至少一个O原子的6员杂环基。在一些实施例中，R3为7员杂环基。在一些实施例中，R3为经一或多个R10取代的7员杂环基。在一些实施例中，R3为包括至少一个N原子的7员杂环基。在一些实施例中，R3为包括至少一个经一或多个R10取代的N原子的7员杂环基。
在一些实施例中，R3是选自 及其中t为0、1、2、3或4。
在一些实施例中，R3是选自 及
在一些实施例中，R3为
在一些实施例中，至少一个R4为H。在一些实施例中，至少一个R4为C1-C6烷基。在一些实施例中，至少一个R4为甲基。在一些实施例中，至少一个R4为乙基。在一些实施例中，至少一个R4为丙基。在一些实施例中，至少一个R4为丁基。在一些实施例中，至少一个R4为戊基。在一些实施例中，至少一个R4为己基。在一些实施例中，至少一个R4为异丙基。在一些实施例中，至少一个R4为异丁基。在一些实施例中，至少一个R4为三级丁基。
在一些实施例中，至少一个R5为H。在一些实施例中，至少一个R5为C1-C6烷基。在一些实施例中，至少一个R5为甲基。在一些实施例中，至少一个R5为乙基。在一些实施例中，至少一个R5为丙基。在一些实施例中，至少一个R5为丁基。在一些实施例中，至少一个R5为戊基。在一些实施例中，至少一个R5为己基。在一些实施例中，至少一个R5为异丙基。在一些实施例中，至少一个R5为异丁基。在一些实施例中，至少一个R5为三级丁基。在一些实施例中，至少一个R5为-(CH2)pOR11。在一些实施例中，至少一个R5为-(CH2)pN(R11)2。在一些实施例中，至少一个R5为-S(O)2R11。
在一些实施例中，至少一个R6为H。在一些实施例中，至少一个R6为C1-C6烷基。在一些实施例中，至少一个R6为甲基。在一些实施例中，至少一个R6为乙基。在一些实施例中，至少一个R6为丙基。在一些实施例中，至少一个R6为丁基。在一些实施例中，至少一个R6为戊基。在一些实施例中，至少一个R6为己基。在一些实施例中，至少一个R6为异丙基。在一些实施例中，至少一个R6为异丁基。
在一些实施例中，至少一个R5为H且至少一个R6为H。
在一些实施例中，至少一个R5为H且至少一个R6为-(CH2)pOR11。
在一些实施例中，至少一个R5为H且至少一个R6为-(CH2)pN(R6)11。
在一些实施例中，至少一个R5及至少一个R6与其所连接的原子一起形成3员至10员杂环基环，其进一步包括1、2或3个选自N、O及S的杂原子，
在一些实施例中，至少一个R5及至少一个R6与其
所连接的原子一起形成3员至10员杂环基环，其进一步包括1、2或3个选自N、O及S的杂原子，其中杂环基经一或多个R11取代。
在一些实施例中，至少一个R7为卤素。在一些实
施例中，至少一个R7为氟。在一些实施例中，至少一个R7为氯。在一些实施例中，至少一个R7为溴。在一些实施例中，至少一个R7为碘。在一些实施例中，至少一个R7为-OH。在一些实施例中，至少一个R7为-CN。在一些实施例中，至少一个R7为C1-C6烷基。在一些实施例中，至少一个R7为甲基。在一些实施例中，至少一个R7为乙基。在一些实施例中，至少一个R7为丙基。在一些实施例中，至少一个R7为丁基。在一些实施例中，至少一个R7为戊基。在一些实施例中，至少一个R7为己基。在一些实施例中，至少一个R7为异丙基。在一些实施例中，至少一个R7为异丁基。在一些实施例中，至少一个R7为三级丁基。在一些实施例中，至少一个R7为C2-C6烯基。在一些实施例中，至少一个R7为C2-C6炔基。在一些实施例中，至少一个R7为C1-C6卤代烷基。在一些实施例中，至少一个R7为C1-C6烷氧基。在一些实施例中，至少一个R7为乙氧基。在一些实施例中，至少一个R7为C1-C6卤代烷氧基。
在一些实施例中，至少一个R8为C1-C6烷基。在一些实施例中，至少一个R8为甲基。在一些实施例中，至少一个R8为乙基。在一些实施例中，至少一个R8为丙基。在一些实施例中，至少一个R8为丁基。在一些实施例中，至少一个R8为戊基。在一些实施例中，至少一个R8为己基。在一些实施例中，至少一个R8为异丙基。在一些实施例中，至少一个R8为异丁基。在一些实施例中，至少一个R8为三级丁基。在一些实施例中，至少一个R8为C2-C6烯基。在一些实施例中，至少一个R8为C2-C6炔基。在一些实施例中，至少一个R8为3员至8员杂环基。在一些实施例中，至少一个R8为经一或多个Ri0取代的3员至8员杂环基。
在一些实施例中，至少一个R9为H。在一些实施例中，至少一个R9为C1-C6烷基。在一些实施例中，至少一个R9为甲基。在一些实施例中，至少一个R9为乙基。在一些实施例中，至少一个R9为丙基。在一些实施例中，至少一个R9为丁基。在一些实施例中，至少一个R9为戊基。在一些实施例中，至少一个R9为己基。在一些实施例中，至少一个R9为异丙基。在一些实施例中，至少一个R9为异丁基。在一些实施例中，至少一个R9为三级丁基。在一些实施例中，至少一个R9为C2-C6烯基。在一些实施例中，至少一个R9为C2-C6炔基。
在一些实施例中，至少一个R10为卤素。在一些实施例中，至少一个R110为氟。在一些实施例中，至少一个
Ri0为氯。在一些实施例中，至少一个R10为溴。在一些实施例中，至少一个R10为碘。在一些实施例中，至少一个R10为-OH。在一些实施例中，至少一个R110为C1-C6烷基。在一些实施例中，至少一个R10为甲基。在一些实施例中，至少一个R10为乙基。在一些实施例中，至少一个R10为丙基。在一些实施例中，至少一个R10为丁基。在一些实施例中，至少一个R10为戊基。在一些实施例中，至少一个R10为己基。在一些实施例中，至少一个R10为异丙基。在一些实施例中，至少一个R10为异丁基。在一些实施例中，至少一个R10为三级丁基。在一些实施例中，至少一个R10为C2-C6烯基。在一些实施例中，至少一个R10为C2-C6炔基。
在一些实施例中，至少一个R11为H。在一些实施
例中，至少一个R11为C1-C6烷基。在一些实施例中，至少一个R11为甲基。在一些实施例中，至少一个R11为乙基。在一些实施例中，至少一个R11为丙基。在一些实施例中，至少一个R11为丁基。在一些实施例中，至少一个R11为戊基。在一些实施例中，至少一个R11为己基。在一些实施例中，至少一个R11为异丙基。在一些实施例中，至少一个R11为异丁基。在一些实施例中，至少一个R11为三级丁基。
在一些实施例中，n为0。在一些实施例中，n为1。
在一些实施例中，n为2。在一些实施例中，n为3。在一些实施例中，n为4。
在一些实施例中，o为0。在一些实施例中，o为1。
在一些实施例中，o为2。
在一些实施例中，p为0。在一些实施例中，p为1。在一些实施例中，p为2。在一些实施例中，p为3。在一些实施例中，p为4。在一些实施例中，p为5。在一些实施例中，p为6。
在一些实施例中，环A为芳基，R1为芳基，R2为H，R3为3员至8员杂环基，m为1，且n为1。
在一些实施例中，环A为芳基，R1为C1-C6卤代烷基，R2为H，R3为3员至8员杂环基，m为1，且n为1。
在一些实施例中，环A为芳基，R1为C1-C6烷氧基，R2为H，R3为3员至8员杂环基，m为1，且n为1。
本发明的非限制性说明性化合物包含：
(S)-N-(4-羟苯基)-N-(4-((2-甲氧基乙基)胺甲酰基)苯甲基)-3-(6-(3-(啉基甲基)-1，2，3，4-四氢异喹啉-2-羰基)苯并[d][1，3]二氧杂环戊烯-5-基)-5，6，7，8-四氢吲哚-1-甲酰胺；
(S)-N-(4-羟苯基)-N-(3-((2-甲氧基乙基)胺甲酰基)苯甲基)-3-(6-(3-(啉基甲基)-1，2，3，4-四氢异喹啉-2-羰基)苯并[d][1，3]二氧杂环戊烯-5-基)-5，6，7，8-四氢吲哚-1-甲酰胺；
(S)-N-(4-羟苯基)-N-(3-甲氧基-2-甲基苯甲基)-3-(6-(3-(啉基甲基)-1，2，3，4-四氢异喹啉-2-羰基)苯并[d][1，3]二氧杂环戊烯-5-基)-5，6，7，8-四氢吲哚-1-甲酰胺；
(S)-N-(4-羟苯基)-N-(2-甲基苯甲基)-3-(6-(3-(啉基甲基)-1，2，3，4-四氢异喹啉-2-羰基)苯并[d][1，3]二氧杂环戊烯-5-基)-5，6，7，8-四氢吲哚-1-甲酰胺；
(S)-N-(4-羟苯基)-3-(6-(3-(啉基甲基)-1，2，3，4-四氢异喹啉-2-羰基)苯并[d][1，3]二氧杂环戊烯-5-基)-N-(2-(三氟甲基)苯甲基)-5，6，7，8-四氢吲哚-1-甲酰胺；
(S)-N-(3-((2-(二甲胺基)乙基)胺甲酰基)苯甲基)-N-(4-羟苯基)-3-(6-(3-(啉基甲基)-1，2，3，4-四氢异喹啉-2-羰基)苯并[d][1，3]二氧杂环戊烯-5-基)-5，6，7，8-四氢吲哚-1-甲酰胺；
(S)-N-(3-胺甲酰基苯甲基)-N-(4-羟苯基)-3-(6-(3-(啉基甲基)-1，2，3，4-四氢异喹啉-2-羰基)苯并[d][1，3]二氧杂环戊烯-5-基)-5，6，7，8-四氢吲哚-1-甲酰胺；
(S)-N-(4-((2-(二甲胺基)乙基)胺甲酰基)苯甲基)-N-(4-羟苯基)-3-(6-(3-(啉基甲基)-1，2，3，4-四氢异喹啉-2-羰基)苯并[d][1，3]二氧杂环戊烯-5-基)-5，6，7，8-四氢吲哚-1-甲酰胺；
(S)-N-(4-羟苯基)-3-(6-(3-(啉基甲基)-1，2，3，4-四氢异喹啉-2-羰基)苯并[d][1，3]二氧杂环戊烯-5-基)-N-(吡啶-4-基甲基)-5，6，7，8-四氢吲哚-1-甲酰胺；
(S)-N-(4-羟苯基)-N-(3-(4-甲基哌-1-羰基)苯甲基)-3-(6-(3-(啉基甲基)-1，2，3，4-四氢异喹啉-2-羰基)苯并[d][1，3]二氧杂环戊烯-5-基)-5，6，7，8-四氢吲哚-1-甲酰胺；
(S)-N-(2-氟苯甲基)-N-(4-羟苯基)-3-(6-(3-(啉基甲基)-1，2，3，4-四氢异喹啉-2-羰基)苯并[d][1，3]二氧杂环戊烯-5-基)-5，6，7，8-四氢吲哚-1-甲酰胺；
(S)-N-(4-羟苯基)-N-(4-(4-甲基哌-1-羰基)苯甲基)-3-(6-(3-(啉基甲基)-1，2，3，4-四氢异喹啉-2-羰基)苯并[d][1，3]二氧杂环戊烯-5-基)-5，6，7，8-四氢吲哚-1-甲酰胺；
(S)-N-(4-胺甲酰基苯甲基)-N-(4-羟苯基)-3-(6-(3-(啉基甲基)-1，2，3，4-四氢异喹啉-2-羰
基)苯并[d][1，3]二氧杂环戊烯-5-基)-5，6，7，8-四氢吲哚-1-甲酰胺；
(S)-N-(4-羟苯基)-N-(3-甲基苯甲基)-3-(6-(3-(啉基甲基)-1，2，3，4-四氢异喹啉-2-羰基)苯并[d][1，3]二氧杂环戊烯-5-基)-5，6，7，8-四氢吲哚-1-甲酰胺；
(S)-N-苯甲基-N-(4-羟苯基)-3-(6-(3-(啉基甲基)-1，2，3，4-四氢异喹啉-2-羰基)苯并[d][1，3]二氧杂环戊烯-5-基)-5，6，7，8-四氢吲哚-1-甲酰胺；
(S)-N-(4-羟苯基)-3-(6-(3-(啉基甲基)-1，2，3，4-四氢异喹啉-2-羰基)苯并[d][1，3]二氧杂环戊烯-5-基)-N-(3-(三氟甲基)苯甲基)-5，6，7，8-四氢吲哚-1-甲酰胺；
(S)-N-(4-氟苯甲基)-N-(4-羟苯基)-3-(6-(3-(啉基甲基)-1，2，3，4-四氢异喹啉-2-羰基)苯并[d][1，3]二氧杂环戊烯-5-基)-5，6，7，8-四氢吲哚-1-甲酰胺；
(S)-N-([1，1′-联苯基]-3-基甲基)-N-(4-羟苯基)-3-(6-(3-(啉基甲基)-1，2，3，4-四氢异喹啉-2-羰基)苯并[d][1，3]二氧杂环戊烯-5-基)-5，6，7，8-四氢吲哚-1-甲酰胺；
(S)-N-(2，6-二氟苯甲基)-N-(4-羟苯基)-3-(6-(3-(啉基甲基)-1，2，3，4-四氢异喹啉-2-羰基)苯并[d][1，3]二氧杂环戊烯-5-基)-5，6，7，8-四氢吲哚-1-甲酰胺；
(S)-N-(4-羟苯基)-N-(4-甲基苯甲基)-3-(6-(3-(啉基甲基)-1，2，3，4-四氢异喹啉-2-羰基)苯并[d][1，3]二氧杂环戊烯-5-基)-5，6，7，8-四氢吲哚-1-甲酰胺；
(S)-N-(3-氟苯甲基)-N-(4-羟苯基)-3-(6-(3-(啉基甲基)-1，2，3，4-四氢异喹啉-2-羰基)苯并[d][1，3]二氧杂环戊烯-5-基)-5，6，7，8-四氢吲哚-1-甲酰胺；
(S)-N-(2-氟-6-(三氟甲基)苯甲基)-N-(4-羟苯基)-3-(6-(3-(啉基甲基)-1，2，3，4-四氢异喹啉-2-羰
基)苯并[d][1，3]二氧杂环戊烯-5-基)-5，6，7，8-四氢吲哚-1-甲酰胺；
(S)-N-(4-羟苯基)-N-((4-甲氧基-3，5-二甲基吡啶-2-基)甲基)-3-(6-(3-(啉基甲基)-1，2，3，4-四氢异喹啉-2-羰基)苯并[d][1，3]二氧杂环戊烯-5-基)-5，6，7，8-四氢吲哚-1-甲酰胺；
(S)-N-(4-羟苯基)-3-(6-(3-(啉基甲基)-1，2，3，4-四氢异喹啉-2-羰基)苯并[d][1，3]二氧杂环戊烯-5-基)-N-(4-(三氟甲基)苯甲基)-5，6，7，8-四氢吲哚-1-甲酰胺；
(S)-4-((N-(4-羟苯基)-3-(6-(3-(啉基甲基)-1，2，3，4-四氢异喹啉-2-羰基)苯并[d][1，3]二氧杂环戊烯-5-基)-5，6，7，8-四氢吲哚-1-甲酰胺基)甲基)苯甲酸；
(S)-N-(4-羟苯基)-3-(6-(3-(啉基甲基)-1，2，3，4-四
氢异喹啉-2-羰基)苯并[d][1，3]二氧杂环戊烯-5-基)-N-(4-(三氟甲氧基)苯甲基)-5，6，7，8-四氢吲哚-1-甲酰胺；
(S)-N-((2-(4-乙氧基苯基)-5-(l3-甲基)唑-4-基)甲基)-N-(4-羟苯基)-3-(6-(3-(啉基甲基)-1，2，3，4-四氢异喹啉-2-羰基)苯并[d][1，3]二氧杂环戊烯-5-基)-5，6，7，8-四氢吲哚-1-甲酰胺；
(S)-3-((N-(4-羟苯基)-3-(6-(3-(啉基甲基)-1，2，3，4-四氢异喹啉-2-羰基)苯并[d][1，3]二氧杂环戊烯-5-基)-5，6，7，8-四氢吲哚-1-甲酰胺基)甲基)苯甲酸；
(S)-3-((N-(4-羟苯基)-3-(6-(3-(啉基甲基)-1，2，3，4-四氢异喹啉-2-羰基)苯并[d][1，3]二氧杂环戊烯-5-基)-5，6，7，8-四氢吲哚-1-甲酰胺基)甲基)苯甲酸三级丁酯；
(S)-N-(2，6-二甲基苯甲基)-N-(4-羟苯基)-3-(6-(3-(啉基甲基)-1，2，3，4-四氢异喹啉-2-羰基)苯并[d][1，3]二氧杂环戊烯-5-基)-5，6，7，8-四氢吲哚-1-甲酰胺；
(S)-N-(4-羟苯基)-N-(2-甲氧基苯甲基)-3-(6-(3-(啉基甲基)-1，2，3，4-四氢异喹啉-2-羰基)苯并[d][1，3]二氧杂环戊烯-5-基)-5，6，7，8-四氢吲哚-1-甲酰胺；
(S)-N-(2-氟-6-甲基苯甲基)-N-(4-羟苯基)-3-(6-(3-(啉基甲基)-1，2，3，4-四氢异喹啉-2-羰基)苯并[d][1，3]二氧杂环戊烯-5-基)-5，6，7，8-四氢吲哚-1-甲酰胺；
(S)-N-(2-氯苯甲基)-N-(4-羟苯基)-3-(6-(3-(啉基甲基)-1，2，3，4-四氢异喹啉-2-羰基)苯并[d][1，3]二氧杂环戊烯-5-基)-5，6，7，8-四氢吲哚-1-甲酰胺；
(S)-N-(2-氯-6-甲基苯甲基)-N-(4-羟苯基)-3-(6-(3-(啉基甲基)-1，2，3，4-四氢异喹啉-2-羰基)苯并[d][1，3]二氧杂环戊烯-5-基)-5，6，7，8-四氢吲哚-1-甲酰胺；
(S)-N-(6-氯-2，3-二氟苯甲基)-N-(4-羟苯基)-3-(6-(3-(啉基甲基)-1，2，3，4-四氢异喹啉-2-羰基)苯并[d][1，3]二氧杂环戊烯-5-基)-5，6，7，8-四氢吲哚-1-甲酰胺；
(S)-N-([1，1′-联苯基]-2-基甲基)-N-(4-羟苯基)-3-(6-(3-(啉基甲基)-1，2，3，4-四氢异喹啉-2-羰基)苯并[d][1，3]二氧杂环戊烯-5-基)-5，6，7，8-四氢吲哚-1-甲酰胺；
(S)-N-(4-羟苯基)-N-(2-甲基-4-(三氟甲基)苯甲基)-3-(6-(3-(啉基甲基)-1，2，3，4-四氢异喹啉-2-羰基)苯并[d][1，3]二氧杂环戊烯-5-基)-5，6，7，8-四氢吲哚-1-甲酰胺：
(S)-N-(4-羟苯基)-N-(2-甲基-5-(三氟甲基)苯甲基)-3-(6-(3-(啉基甲基)-1，2，3，4-四氢异喹啉-2-羰基)苯并[d][1，3]二氧杂环戊烯-5-基)-5，6，7，8-四氢吲哚-1-甲酰胺；
(S)-N-(4-羟苯基)-3-(6-(3-(啉基甲基)-1，2，3，4-四氢异喹啉-2-羰基)苯并[d][1，3]二氧杂环戊烯-5-基)-N-(吡啶-3-基甲基)-5，6，7，8-四氢吲哚-1-甲酰胺；
(S)-N-((2-(4-乙氧基苯基)-5-甲基唑-4-基)甲基)-N-(4-羟苯基)-3-(6-(3-(啉基甲基)-1，2，3，4-四氢异喹啉-2-羰基)苯并[d]1，3]二氧杂环戊烯-5-基)-5，6，7，8-四氢吲哚-1-甲酰胺；
乙酸(S)-4-(N-(3-胺甲酰基苯甲基)-3-(6-(3-(啉基甲基)-1，2，3，4-四氢异喹啉-2-羰基)苯并[d][1，3]二氧杂环戊烯-5-基)-5，6，7，8-四氢吲哚-1-甲酰胺基)苯酯；
(S)-N-(3-胺甲酰基苯甲基)-N-(4-乙氧基苯基)-3-(6-(3-(啉基甲基)-1，2，3，4-四氢异喹啉-2-羰基)苯并[d][1，3]二氧杂环戊烯-5-基)-5，6，7，8-四氢吲哚-1-甲酰胺；及
(S)-N-(4-羟苯基)-N-(3-((甲基磺酰基)胺甲酰基)苯甲
基)-3-(6-(3-(啉基甲基)-1，2，3，4-四氢异喹啉-2-羰
基)苯并[d][1，3]二氧杂环戊烯-5-基)-5，6，7，8-四氢吲哚-1-甲酰胺；
4-[(4-羟基-N-[3-[6-[(3S)-3-(啉基甲基)-3，4-二氢-1H-异喹啉-2-羰基]-1，3-苯并二氧杂环戊烯-5-y1]-5，6，7，8-四氢吲哚-1-羰基]苯胺基)甲基]苯甲酸；
3-[(4-羟基-N-[3-[6-[(3S)-3-(啉基甲基)-3，4-二氢-1H-异喹啉-2-羰基]-1，3-苯并二氧杂环戊烯-5-y1]-5，6，7，8-四氢吲哚-1-羰基]苯胺基)甲基]苯甲酸；
3-[(4-羟基-N-[3-[6-[(3S)-3-(啉基甲基)-3，4-二氢-1H-异喹啉-2-羰基]-1，3-苯并二氧杂环戊烯-5-y1]-5，6，7，8-四氢吲哚-1-羰基]苯胺基)甲基]苯甲酸三级丁酯；
N-[(2-氰基苯基)甲基]-N-(4-羟苯基)-3-[6-[(3S)-3-(啉基甲基)-3，4-二氢-1H-异喹啉
-2-羰基]-1，3-苯并二氧杂环戊烯-5-y1]-5，6，7，8-四氢吲哚-1-甲酰胺；
N-(4-羟苯基)-N-[(4-甲基-1，2，4-三唑-3-y1)甲基]-3-[6-[(3S)-3-(啉基甲基)-3，4-二氢-1H-异喹啉-2-羰基]-1，3-苯并二氧杂环戊烯-5-y1]-5，6，7，8-四氢吲哚-1-甲酰胺；
N-(4-羟苯基)-3-[6-[(3S)-3-(啉基甲基)-3，4-二氢-1H-异喹啉-2-羰基]-1，3-苯并二氧杂环戊烯-5-y1]-N-[(3-硝基苯基)甲基]-5，6，7，8-四氢吲哚-1-甲酰胺；
N-(4-羟苯基)-N-[(2-甲基-3-硝基-苯基)甲基]-3-[6-[(3S)-3-(啉基甲基)-3，4-二氢-1H-异喹啉-2-羰基]-1，3-苯并二氧杂环戊烯-5-y1]-5，6，7，8-四氢吲哚-1-甲酰胺；
及其医药学上可接受的盐、立体异构体、溶剂合物、前药或互变异构体。
在一些实施例中，式(I)化合物是选自：
(S)-N-(4-羟苯基)-N-(3-甲氧基-2-甲基苯甲基)-3-(6-(3-(啉基甲基)-1，2，3，4-四氢异喹啉-2-羰基)苯并[d][1，3]二氧杂环戊烯-5-基)-5，6，7，8-四氢吲哚-1-甲酰胺：
(S)-N-(4-羟苯基)-3-(6-(3-(啉基甲基)-1，2，3，4-四氢异喹啉-2-羰基)苯并[d][1，3]二氧杂环戊烯-5-基)-N-(2-(三氟甲基)苯甲基)-5，6，7，8-四氢吲哚-1-甲酰胺；
(S)-N-([1，1′-联苯基]-3-基甲基)-N-(4-羟苯基)-3-(6-(3-(啉基甲基)-1，2，3，4-四氢异喹啉-2-羰基)苯并[d][1，3]二氧杂环戊烯-5-基)-5，6，7，8-四氢吲哚-1-甲酰胺；
(S)-N-(4-羟苯基)-N-(2-甲氧基苯甲基)-3-(6-(3-(啉基甲基)-1，2，3，4-四氢异喹啉-2-羰基)苯并[d][1，3]二氧杂环戊烯-5-基)-5，6，7，8-四氢吲哚-1-甲酰胺；及(S)-N-([1，1′-联苯基]-2-基甲基)-N-(4-羟苯基)-3-(6-(3-(啉基甲基)-1，2，3，4-四氢异喹啉-2-羰基)苯并[d][1，3]二氧杂环戊烯-5-基)-5，6，7，8-四氢吲哚-1-甲酰胺：
4-[(4-羟基-N-[3-[6-[(3S)-3-(啉基甲基)-3，4-二氢-1H-异喹啉-2-羰基]-1，3-苯并二氧杂环戊烯-5-基]-5，6，7，8-四氢吲哚-1-羰基]苯胺基)甲基]苯甲酸；
3-[(4-羟基-N-[3-[6-[(3S)-3-(啉基甲基)-3，4-二氢-1H-异喹啉-2-羰基]-1，3-苯并二氧杂环戊烯-5-基]-5，6，7，8-四氢吲哚-1-羰基]苯胺基)甲基]苯甲酸；
3-[(4-羟基-N-[3-[6-[(3S)-3-(啉基甲基)-3，4-二氢-1H-异喹啉-2-羰基]-1，3-苯并二氧杂环戊烯-5-基]-5，6，7，8-四氢吲哚-1-羰基]苯胺基)甲基]苯甲酸三级丁酯；
N-[(2-氰基苯基)甲基]-N-(4-羟苯基)-3-[6-[(3S)-3-(啉基甲基)-3，4-二氢-1H-异喹啉-2-羰基]-1，3-苯并二氧杂环戊烯-5-基]-5，6，7，8-四氢吲哚-1-甲酰胺；
N-(4-羟苯基)-N-[(4-甲基-1，2，4-三唑-3-基)甲基]-3-[6-[(3S)-3-(啉基甲基)-3，4-二氢-1H-异喹啉-2-羰基]-1，3-苯并二氧杂环戊烯-5-基]-5，6，7，8-四氢吲哚-1-甲酰胺；
N-(4-羟苯基)-3-[6-[(3S)-3-(啉基甲基)-3，4-二氢-1H-异喹啉-2-羰基]-1，3-苯并二氧杂环戊烯-5-基]-N-[(3-硝基苯基)甲基]-5，6，7，8-四氢吲哚-1-甲酰胺；
N-(4-羟苯基)-N-[(2-甲基-3-硝基-苯基)甲基]-3-[6-[(3S)-3-(啉基甲基)-3，4-二氢-1H-异喹啉-2-羰基]-1，3-苯并二氧杂环戊烯-5-基]-5，6，7，8-四氢吲哚-1-甲酰胺；
或其医药学上可接受的盐、立体异构体、溶剂合物或互变异构体。
在一些实施例中，式(I)化合物为(S)-N-(4-
羟苯基)-N-(3-甲氧基-2-甲基苯甲基)-3-(6-(3-(啉基甲基)-1，2，3，4-四氢异喹啉-2-羰基)苯并[d][1，3]二氧杂环戊烯-5-基)-5，6，7，8-四氢吲哚-1-甲酰胺，或其医药学上可接受的盐、立体异构体、溶剂合物或互变异构体。
在一些实施例中，式(I)化合物为(S)-N-(4-羟苯基)-3-(6-(3-(啉基甲基)-1，2，3，4-四氢异喹啉-2-羰基)苯并[d][1，3]二氧杂环戊烯-5-基)-N-(2-(三氟甲基)苯甲基)-5，6，7，8-四氢吲哚-1-甲酰胺，或其医药学上可接受的盐、立体异构体、溶剂合物或互变异构体。
在一些实施例中，式(I)化合物为(S)-N-([1，1′-联苯基]-3-基甲基)-N-(4-羟苯基)-3-(6-(3-(啉基甲基)-1，2，3，4-四氢异喹啉-2-羰基)苯并[d][1，3]二氧杂环戊烯-5-基)-5，6，7，8-四氢吲哚-1-甲酰胺，或其医药学上可接受的盐、立体异构体、溶剂合物或互变异构体。
在一些实施例中，式(I)化合物为(S)-N-(4-羟苯基)-N-(2-甲氧基苯甲基)-3-(6-(3-(啉基甲基)-1，2，3，4-四氢异喹啉-2-羰基)苯并[d][1，3]二氧杂环戊烯-5-基)-5，6，7，8-四氢吲哚-1-甲酰胺，或其医药学上可接受的盐、立体异构体、溶剂合物或互变异构体。
在一些实施例中，式(I)化合物为(S)-N-([1，1′-联苯基]-2-基甲基)-N-(4-羟苯基)-3-(6-(3-(啉基甲基)-1，2，3，4-四氢异喹啉-2-羰基)苯并[d][1，3]二氧杂环戊烯-5-基)-5，6，7，8-四氢吲哚-1-甲酰胺，或其医药学上可接受的盐、立体异构体、溶剂合物或互变异构体。
在一些实施例中，化合物为医药学上可接受的盐。在一些实施例中，化合物为盐酸盐。
应理解，所有立体异构形式(包含其混合物)均包含于本发明内。若化合物含有双键，则取代基可呈E或Z组态。若化合物含有经二取代的环烷基，则环烷基取代基可具有顺式或反式组态。亦意欲包含所有互变异构形式。
本发明化合物及其医药学上可接受的盐、水合物、溶剂合物、立体异构体及前药可以互变异构形式(例如酰胺或亚胺基醚)存在。所有此类互变异构形式作为本发明的部分涵盖于本文中。
本发明化合物可含有不对称或对掌性中心，且因此以不同立体异构形式存在。本发明化合物的所有立体异构形式以及其混合物(包含外消旋混合物)意欲形成本发明的部分。另外，本发明包涵所有几何及位置立体异构体。举例而言，若本发明化合物并入有双键或稠环，则顺式及反式形式两者以及混合物均包涵于本发明的范畴内。本文所揭示的各化合物包含所有符合化合物的通式结构的对映异构体。化合物可呈外消旋或对映异构性纯形式，或立体化学的任何另一形式。分析结果可反映关于外消旋形式、对映异构性纯形式或立体化学的任何另一形式收集的资料。
非对映异构体混合物可基于其物理化学差异由熟习此项技术者所熟知的方法(诸如由层析及/或分步结晶)来分离成其个别非对映异构体。对映异构体可由以下操作分离：由与适当光学活性化合物(例如对掌性助剂，诸如对掌性醇或莫含氏酸氯化物(Mosher′sacidchloride))反应将对映异构混合物转化为非对映异构混合物，分离非对映异构体且将个别非对映异构体转化(例如水解)为对应纯对映异构体。此外，本发明化合物中的一些可为滞转异构体(例如经取代的联芳基)且视为本发明的部分。对映异构体亦可由使用对掌性HPLC管柱来分离。
本发明化合物亦可以不同互变异构形式存在，且
所有此类形式包涵在本发明的范畴内。此外，举例而言，所有化合物的酮-烯醇及亚胺-烯胺形式均包含于本发明中。
本发明化合物的所有立体异构体(例如几何异构体、光学异构体及其类似者)(包含化合物的盐、溶剂合物、酯及前药以及前药的盐、溶剂合物及酯的所有立体异构体)(诸如彼等可能由于各种取代基上的不对称碳而存在的立体异构体)，包含对映异构形式(其可甚至在不存在不对称碳的情况下存在)、旋转异构形式、滞转异构体及非对映异构形式均如位置异构体(诸如4-吡啶基及3-吡啶基)般涵盖于本发明的范畴内。(举例而言，若式(I)化合物并入有双键或稠环，则顺式及反式形式两者以及混合物均包涵于本发明的范畴内。此外，例如，本发明中包含化合物的所有酮-烯醇及亚胺-烯胺形式。)本发明化合物的个别立体异构体可例如实质上不含其他异构体，或可例如以外消旋体形式混合或与所有其他或其他所选立体异构体混合。本发明的对掌性中心可具有如IUPAC 1974建议所定义的S或R组态。术语“盐”、“溶剂合物”、“酯”、
“前药”及其类似者的使用意欲同样适用于本发明化合物的对映异构体、立体异构体、旋转异构体、互变异构体、位置异构体、外消旋体或前药的盐、溶剂合物、酯及前药。
式I化合物可形成亦属于本发明范畴内的盐。除非另外指出，否则本文中提及此式化合物应理解为包含提及其盐。
本发明是关于作为BCL-2蛋白调节剂的化合物。在一个实施例中，本发明化合物为BCL-2蛋白的抑制剂。在另一实施例中，BCL-2蛋白为同功型1。在另一实施例中，BCL-2蛋白为同功型2。
在一些实施例中，式I化合物为BCL-2蛋白的选择性抑制剂。
在一些实施例中，式I化合物为BCL-2/BCL-xL蛋白的双重抑制剂。
本发明是关于如本文所描述的化合物及其医药学上可接受的盐、水合物、溶剂合物、前药、立体异构体或互变异构体，及包括一或多种如本文所描述的化合物或其医药学上可接受的盐、水合物、溶剂合物、前药、立体异构体或互变异构体的医药组合物。
合成化合物的方法
本发明化合物可由多种方法，包含标准化学方法制得。合适的合成途径描绘于下文给出的流程中。
式(I)化合物可由如部分由以下合成流程所阐
述的有机合成技术中已知的方法而制备。在下文所描述的流程中，应充分理解，在需要时根据通用原则或化学方法使用敏感或反应性基团的保护基。根据有机合成的标准方法(T.W.Greene及P.G.M.Wuts，《有机合成中的保护基(Protective GroupsinOrganicSynthesis)》，第三版，Wi1ey，New York 1999)操纵保护基。使用对于熟习此项技术者显而易见的方法在化合物合成的适宜阶段移除此等基团。熟习此项技术者的选择过程以及反应条件及次序将识别式(I)化合物中是否存在立体异构中心。因此，本发明包含两种可能的立体异构体(除非在合成中规定)且不仅包含外消旋化合物且亦包含个别对映异构体及/或非对映异构体。当化合物需要呈单一对映异构体或非对映异构体形式时，其可由立体特异性合成或由解析最终产物或任何适宜中间物而获得。可由此项技术中已知的任何合适的方法来实现对最终产物、中间物或起始材料的解析。参见例如E.L.Eliel，S.H.Wilen，及L.N.Mander的《有机化合物的立体化学
(Stereochemistry of Organic Compounds)》(Wi1ey-lnterscience，1994)。
本文所描述的化合物可由市售起始材料制得或使用已知的有机、无机及/或酶促方法合成。
制备化合物
本发明化合物可以熟习有机合成技术者熟知的数种方式制备。藉助于实例，本发明化合物可使用下文所描述的方法以及有机合成化学技术中已知的合成方法或如熟习此项技术者所瞭解的其变化形式合成。较佳方法包含但不限于下文所描述的彼等方法。本发明化合物可由以下通用程序A至G中所述的步骤合成，所述等步骤包括组合中间物或化合物的不同顺序。起始材料是市售的或由所报导文献中的已知程序或如下文所说明来制得。
通用程序A
通用程序B
通用程序C
通用程序D
通用程序E
通用程序F
通用程序G
使用所揭示的化合物的方法
本发明的另一态样是关于一种治疗与BCL-2蛋白调节相关的疾病或病症的方法。所述方法包括向需要治疗与BCL-2蛋白调节相关的疾病或病症的患者投与有效量的式(I)组合物及化合物。
在另一态样中，本发明是关于一种抑制BCL-2蛋
白的方法。所述方法涉及向有需要的患者投与有效量的式(I)化合物。
本发明的另一态样是关于一种治疗、预防、抑制
或消除与BCL-2蛋白抑制相关的患者中的疾病或病症的方法，所述方法包括向有需要的患者投与有效量的式(I)化合物。在一个实施例中，疾病可为但不限于癌症及癌转移。
本发明亦是关于BCL-2蛋白的抑制剂用于制备
用于由BCL-2蛋白介导的疾病或病状的治疗、预防、抑制或消除的药物的用途，其中所述药物包括式(I)化合物。
在另一态样中，本发明是关于一种用于制造用于
治疗、预防、抑制或消除由BCL-2蛋白介导的疾病或病状的药物的方法，其中所述药物包括式(I)化合物。
本发明的另一态样是关于一种用于制造用于治疗
与抑制BCL-2蛋白相关的疾病的药物的式(I)化合物。
在另一态样中，本发明是关于式(I)化合物在治疗与抑制BCL-2蛋白相关的疾病中的用途。
本发明的另一态样是关于一种治疗癌症的方法。
所述方法包括向有需要的患者投与有效量的式(I)化合物。
本发明的另一态样是关于一种治疗或预防癌症的方法。所述方法包括向有需要的患者投与有效量的式(I)化合物。
在一个实施例中，本发明是关于BCL-2蛋白的抑制剂用于制备用于治疗、预防、抑制或消除与癌症相关的疾病或病症的药物的用途。
在另一实施例中，本发明是关于一种用于治疗癌
症的式(I)化合物或包括本发明化合物及医药学上可接受的载剂的医药组合物，所述等癌症包含但不限于选自膀胱癌、骨癌、脑癌、乳癌、贲门癌、宫颈癌、结肠癌、结肠直肠癌、食道癌、纤维肉瘤、胃癌、胃肠癌、头部、脊柱及颈癌、卡波西氏肉瘤(Kaposi′ssarcoma)、肾癌、白血病、肝癌、淋巴瘤、黑素瘤、多发性骨髓瘤、胰脏癌、阴茎癌、睪丸生殖细胞癌、胸腺瘤、胸腺癌、肺癌、卵巢癌、前列腺癌、边缘区淋巴瘤(MZL)、滤泡性淋巴瘤(FL)、弥漫性大B细胞淋巴瘤(DLBCL)及慢性淋巴细胞白血病/小淋巴细胞淋巴瘤(CLL/SLL)。
在另一实施例中，本发明是关于一种用于治疗癌症的式(I)化合物或包括本发明化合物及医药学上可接受的载剂的医药组合物，所述等癌症包含但不限于边缘区淋巴瘤(MZL)、滤泡性淋巴瘤(FL)、弥漫性大B细胞淋巴瘤(DLBCL)及慢性淋巴细胞白血病/小淋巴细胞淋巴瘤(CLL/SLL)。
本发明的另一态样是关于包括式(I)化合物及医药学上可接受的载剂的医药组合物。医药学上可接受的载剂可进一步包含赋形剂、稀释剂或界面活性剂。
在一个实施例中，提供治疗与BCL-2蛋白调节相关的疾病或病症(包含癌症或细胞增殖性病症)的方法，其包括向患有所述等疾病或病症中的至少一者的患者投与式
(I)化合物。
抑制BCL-2蛋白的本发明的化合物或组合物的一种治疗用途为向患有癌症或细胞增殖性病症的患者或个体提供治疗。
可投与有效量的所揭示的本发明化合物以在个体
中治疗或预防病症及/或预防其发展。
所揭示的化合物的投与可经由治疗剂的任何投与模式实现。此等模式包含全身性或局部投与，诸如经口、经鼻、非经肠、经皮、皮下、经阴道、经颊、经直肠或外用投与模式。
视预期投与模式而定，所揭示组合物可呈固体、
半固体或液体剂型，诸如可注射剂、锭剂、栓剂、丸剂、时间释放胶囊、酏剂、酊剂、乳剂、糖浆、散剂、液体、悬浮液或其类似形式，有时呈单位剂量形式且与习知医药实践一致。同样，其亦可以静脉内(推注(bolus)及输注两者)、腹膜内、皮下或肌肉内形式投与，且所有所用形式均为熟习医药技术者所熟知。
说明性医药组合物为包括本发明化合物及医药学上可接受的载剂的锭剂及明胶胶囊，所述医药学上可接受的载剂为诸如a)稀释剂，例如纯化水、三酸甘油酯油状物(诸如氢化或部分氢化的植物油)或其混合物、玉米油、橄榄油、葵花油、红花油、鱼油(诸如EPA或DHA)或其酯或三酸甘油酯或其混合物、ω-3脂肪酸或其衍生物、乳糖、右旋糖、蔗糖、甘露糖醇、山梨糖醇、纤维素、钠、糖精、葡萄糖及/或甘胺酸；b)润滑剂，例如二氧化硅、滑石、硬脂酸、其镁或钙盐、油酸钠、硬脂酸钠、硬脂酸镁、苯甲酸钠、乙酸钠、氯化钠及/或聚乙二醇；亦对于锭剂而言；c)黏合剂，例如硅酸镁铝、淀粉糊状物、明胶、黄蓍、甲基纤维素、羧甲基纤维素钠、碳酸镁、天然糖(诸如葡糖或β-乳糖)、玉米甜味剂、天然及合成胶状物(诸如阿拉伯胶、黄蓍或海藻酸钠)、蜡及/或聚乙烯吡咯啶酮(必要时)；d)崩解剂，例如淀粉、琼脂、甲基纤维素、膨润土、黄原胶、褐藻酸或其钠盐、或起泡混合物；e)吸收剂、着色剂、调味剂及甜味剂；f)乳化剂或分散剂，诸如吐温80
(Tween80)、拉巴索(Labrasol)、HPMC、DOSS、己酰基909(caproy1909)、拉巴法克(1abrafac)、拉巴菲(1abrafil)、油酸甘油酯(peceol)、卡必醇
(transcutol)、卡普MCM(capmulMCM)、卡普PG-12、卡普特355(captex355)、月桂酸聚乙二醇甘油酯(gelucire)、维生素ETGPS或另一可接受的乳化剂；及/或g)增强化合物吸收的药剂，诸如环糊精(cyclodextrin)、羟丙基环糊精、PEG400、PEG200。
液体，尤其可注射组合物可例如由溶解、分散等制备。举例而言，将所揭示化合物溶解于医药学上可接受的溶剂(诸如水、盐水、右旋糖水溶液、甘油、乙醇及其类似者)中或与其混合，从而形成可注射等张溶液或悬浮液。蛋白，诸如白蛋白、乳糜微粒粒子或血清蛋白，可用于溶解所揭示化合物。
所揭示化合物亦可调配成可由脂肪乳液或悬浮液制备的栓剂；使用聚伸烷基二醇(诸如丙二醇)作为载剂。
所揭示化合物亦可以脂质体递送是统，诸如单层小微脂粒、单层大微脂粒及多层微脂粒形式投与。脂质体可由多种磷脂(含有胆固醇、十八胺或磷脂酰胆碱)形成。在一些实施例中，脂质组分的膜与药物的水溶液水合以形成囊封药物的脂质层，如美国专利第5,262,564号中所描述，其以全文引用的方式并入本文中。
所揭示化合物亦可由使用与所揭示化合物偶合的单株抗体作为个别载剂来递送。所揭示化合物亦可与作为靶向药物载剂的可溶性聚合物偶合。此类聚合物可包含经软脂酰基残基取代的聚乙烯吡咯啶酮、哌喃共聚物、聚羟基丙基甲基丙烯酰胺-酚、聚羟乙基天冬胺酰基酰胺酚或聚乙烯氧聚离胺酸。此外，所揭示化合物可与一类适用于达成药物的控制释放的生物可降解聚合物偶合，所述等生物可降解聚合物例如聚乳酸、聚ε己内酯、聚羟基丁酸、聚原酸酯、聚缩醛、聚二氢哌喃、聚氰基丙烯酸酯及水凝胶的交联或两亲性嵌段共聚物。在一个实施例中，所揭示化合物并不共价键结至聚合物，例如聚羧酸聚合物或聚丙烯酸酯。
非经肠可注射投与通常用于皮下、肌肉内或静脉内注射及输注。可注射剂可以习知形式制备，呈液体溶液或悬浮液或适用于在注射前溶解于液体中的固体形式。
本发明的另一态样是关于包括式(I)化合物及医药学上可接受的载剂的医药组合物。医药学上可接受的载剂可进一步包含赋形剂、稀释剂或界面活性剂。在一些实施例中，医药组合物可进一步包括额外医药活性剂。
组合物可分别根据习知混合、成粒或包衣方法制备，且本发明医药组合物可含有以重量或体积计约0.1％至约99％、约5％至约90％或约1％至约20％的所揭示化合物。
利用所揭示化合物的给药方案根据多种因素来选择，所述等因素包含患者的类型、物种、年龄、体重、性别及医学病状；待治疗病状的严重程度；投与途径；患者的肾或肝功能；及所采用的特定所揭示化合物。熟习此项技术的一般医师或兽医可容易地确定及开立用于预防、对抗或阻止病状进展所需的有效量的药物。
当用于所指示的作用时，所揭示化合物的有效剂量在约0.5mg至约5000mg所揭示化合物范围内，如治疗病状所需。活体内或活体外用途的组合物可含有约0.5、5、20、50、75、100、150、250、500、750、1000、1250、2500、3500或5000mg所揭示化合物，或在剂量清单中的一个量至另一量的范围内。在一个实施例中，组合物呈可经刻痕的锭剂形式。
实例
由以下实例及合成流程进一步说明本发明，其不应理解为在范畴或精神中将本发明限于本文所描述的特定程序。应理解，提供所述等实例以说明某些实施例，且不意欲藉此限制本发明的范畴。应进一步理解，可采用多种其他实施例、变体及其等效形式，熟习此项技术者可在不偏离本发明的精神及/或随附申请专利范围的范畴的情况下想到所述等其他实施例、变体及其等效形式。
以下实例中及本文中别处所使用的缩写为：
AcCl 乙酰氯
atm 氛围
br 宽
anh. 无水
aq. 水溶液
BuLi 丁基锂
DCM 二氯甲烷
DIAD 偶氮双甲酸二异丙酯
DIPEA N，N-二异丙基乙胺
DMAc N，N-二甲基乙酰胺
DMAP N，N-二甲基吡啶-4-胺
DME 1，2-二甲氧基乙烷
DMEDA N，N′-二甲基乙二胺
DMF N，N-二甲基甲酰胺
DMSO 二甲亚砜
EDCI 1-(3-二甲胺基丙基)-3-乙基碳化二亚胺
ESI 电喷雾电离
Et-I 碘乙烷
EtOAc 乙酸乙酯
EtOH 乙醇
FA 甲酸
h 小时
Hal 卤素
HATU 双(二甲胺基)]-1H-1，2，3-三唑并[4，5-b]吡啶鎓3-氧化物六氟磷酸盐
HPLC 高压(或高效)液相层析
t-BuOK 三级丁醇钾
LCMS 液相层析质谱
LHMDS 双(三甲基硅基)酰胺锂
m 多重峰
M 莫耳浓度
MeCN 乙腈
2-MeTHF 2-甲基四氢呋喃
MeOH 甲醇
MHz 百万赫
min 分钟
MS 分子筛
MsC1 甲磺酰氯
n—BuLi 丁基锂
NBS N-溴代丁二酰亚胺
NMR 核磁共振
ppm 百万分率
quant. 定量
rac 外消旋混合物
rt 室温
Rt 滞留时间
sat. 饱和
TBAB 溴化四丁基铵
TBTU O-(苯并三唑-1-基)-N，N，N′，N′-四甲基脲鎓四氢硼酸盐
t-BuOH 三级丁醇
TFA 三氟乙酸
THF 四氢呋喃
TLC 薄层层析
实例
合成中间物
制备1：(3S)-3-(啉-4-基甲基)-1，2，3，4-四氢异喹啉
步骤A：合成(3S)-3-((N-啉)-4-基羰基)-3，4-二氢异喹啉-2(1H)-甲酸三级丁酯
在环境温度下搅拌(3S)-2-(三级丁氧基羰基)-1，2，3，4-四氢异喹啉-3-甲酸(20.4g，74mmol)、Et3N(8.9g，88mmol)、啉(8.3g，95mmol)及CH3CN(150mL)的混合物15分钟，接着添加TBTU(28.3g，88mmol)。在环境温度下搅拌反应混合物隔夜，分配于EtOAc(200mL)与饱和NaHCO3水溶液(100mL)的间，分离各层，且用EtOAc再次萃取水层。合并的有机层经MgSO4干燥，过滤且在减压下浓缩，得到20.7g(81％)的粗产物，其未经进一步纯化即用于下一步骤。
步骤B：合成(3S)-3-((N-啉)-4-基羰基)-1，2，3，4-四氢异喹啉
向在步骤A处获得的粗材料(20.7g，59mmol)在1，4-二烷(50mL)中的经搅拌的溶液中逐份添加HC1于1.4-二烷中的溶液(3M，100mL)在环境温度下搅拌反应混合物4小时且在减压下浓缩，将残余物溶解于CH2Cl2(250mL)中，且向经搅拌混合物中添加饱和Na2CO3水溶液(100mL)。分离有机层，经MgSO4干燥，过滤且在减压下浓缩，得到14.7g(99％)粗产物，其未经进一步纯化即用于下一步骤。
步骤C：合成(3S)-3-(啉-4-基甲基)-1，2，3，4-四氢异喹啉
向LiA1H4(4.53g，120mmol)于THF(300mL)中的悬浮液中逐滴添加在步骤B处获得的化合物于THF(75mL)中的溶液(14.7g，60mmol)。在环境温度下搅拌反应混合物隔夜，冷却至0℃，由逐滴添加40％NaOH水溶液(5mL)淬灭，搅拌45min，接着添加水(15mL)，且再搅拌反应混合物30min。分离有机层，且用THF萃取水层两次。合并的有机层经MgSO4干燥，过滤且在减压下浓缩，得到13.5g(97.4％)粗产物，其未经进一步纯化即用于下一步骤。
制备2：(3R)-3-(啉-4-基甲基)-1，2，3，4-四氢异喹啉
程序如同制备1的过程，使用(R)-2-(三级丁氧基羰基)-1，2，3，4-四氢异喹啉-3-甲酸作为起始材料。
制备3：6-溴-1，3-苯并间二氧杂环戊烯
(benzodioxole)-5-甲酸乙酯
步骤A：合成6-溴-1，3-苯并间二氧杂环戊烯-5-甲酸
将1，3-苯并间二氧杂环戊烯-5-甲酸(30g；180mmol)于1MNaOH水溶液(200mL)中的溶液冷却至2至5℃，且逐份添加NBS(41.8g；23mmol)。在10℃下搅拌所得混合物1小时且接着在环境温度下再搅拌隔夜，冷却至2至5℃，且用10％HC1酸化至pH2。滤出形成的沈淀物，用水洗涤且由冻干干燥，得到39.4g(89％)粗产物，其未经进一步纯化即用于下一步骤。
步骤B：合成6-溴-1，3-苯并间二氧杂环戊烯-5-甲酸乙酯
在80℃下搅拌在步骤A处获得的溴酸(39.4g，160mmol)、H2SO4(10g，5.8mL)及EtOH(350mL)的混合物隔夜，且接着在减压下浓缩。用水(300mL)处理残余物且用饱和Na2CO3水溶液碱化至pH10。用EtOAc(3×200mL)萃取产物。合并的有机层经无水MgSO4干燥且在减压下浓缩。由二氧化硅急骤层析使用CH2Cl2作为溶离剂纯化残余物，得到35.8g(82％)标题化合物。
制备4：N-[4-(苯甲氧基)苯基]-5，6，7，8-四氢吲哚-1-甲酰胺
步骤A：合成5，6，7，8-四氢吲哚-1-羧酸乙酯(作为与5，6，7，8-四氢吲哚-2-甲酸甲乙酯的混合物)
向哌啶-2-羧酸(21g，162mmol)于甲酸(70mL)中的经搅拌溶液(维持温度0℃)中添加丙酸酐(90mL)。使反应混合物升温至环境温度，接着搅拌3小时，且在减压下在旋转式蒸发器上蒸发至干。将残余物溶解于丙酸酐(150mL)中，一次性添加丙炔酸乙酯(78g，800mmol)，且将所得混合物搅拌且在100℃下加热1小时。在减压下移除挥发物，且将残余物与20％Na2CO3水溶液一起搅拌2小时。用DCM(2×200mL)萃取产物。合并的有机层用盐水洗涤，经Na2SO4干燥，且在减压下在旋转式蒸发器上浓缩，得到28g(89％)粗产物作为比率为5：1的异构体5，6，7，8-四氢吲哚-1-甲酸乙酯及5，6，7，8-四氢吲哚-2-甲酸乙酯的混合物，其未经进一步纯化及分离即用于下一步骤。
步骤B：合成5，6，7，8-四氢吲哚-1-羧酸(作为与5，6，7，8-四氢吲哚-2-羧酸的混合物)
向在步骤A处获得的酯混合物(28g，140mmol)于甲醇(300mL)中的溶液中添加KOH(31.3g，560mmol)于100mL水中的溶液。将所得混合物搅拌且在50℃下加热5h(TLC监测)。在减压下移除挥发物。残余物用水(400mL)稀释且用浓HC1酸化至pH＝2。滤出形成的沈淀物，用水洗涤，且由冻干干燥，得到23g(77％)粗产物作为异构体5，6，7，8-四氢吲哚-1-羧酸及5，6，7，8-四氢吲哚-2-羧酸的混合物，其未经进一步纯化及分离即用于下一步骤。
步骤C：合成N-[4-(苯甲氧基)苯基]-5，6，7，8-四氢吲哚-1-甲酰胺
在环境温度下搅拌在步骤B处获得的粗产物(17.0g，100mol)、[4-(苯甲氧基)苯基]胺(18.0g，90mmol)、Et3N(22mL，150mmol)及TBTU(36.0g，110mmol)于CH2C12(250mL)中的混合物隔夜且用水(200mL)淬灭。分离有机层，用盐水洗涤，经Na2SO4干燥，过滤，且在减压下蒸发滤液。蒸发后残余物用EtOAc(0至10％)与CH2Cl2的混合物溶离经历二氧化硅急骤层析，得到14.5g(41％)标题化合物。
制备5：6-(1-{[4-(苯甲氧基)苯基]胺甲酰基}-5，6，7，8-四氢吲哚-3-基)-1，3-苯并间二氧杂环戊烯-5-甲酸
步骤A：合成6-(1-{[4-(苯甲氧基)苯基]胺甲酰基}-5，6，7，8-四氢吲哚-3-基)-1，3-苯并间二氧杂环戊烯-5-甲酸乙酯
在135℃下搅拌N-[4-(苯甲氧基)苯基]-5，6，7，8-四氢吲哚-1-甲酰胺(参见制备4)(10.0g，28.9mol)、6-溴-1，3-苯并间二氧杂环戊烯-5-甲酸乙酯(参见制备3)(15.7g，58mmol)、K3PO4(30.6g，47mmol)、特戊酸(0.88g，8.7mmol)于N，N-二甲基乙酰胺(100mL)中的混合物15min，接着添加PdC12(PPh3)2(4.0g，6mmol)。在135℃下搅拌所得混合物30min。反应混合物完成时分配于水(200mL)与EtOAC(200mL)的间。分离有机层，用盐水洗涤，经硫酸钠干燥，过滤且在减压下浓缩。残余物用EtOAc(0至10％)与CH2C12的混合物溶离经历二氧化硅急骤层析，得到12.0g(80％)标题化合物。
步骤B：合成6-(1-{[4-(苯甲氧基)苯基]胺甲酰基}-5，6，7，8-四氢吲哚-3-基)-1，3-苯并间二氧杂环戊烯-5-甲酸
在环境温度下搅拌在步骤A处获得的酯(12.0g，23mmol)及NaOH(4.0，100mol)于EtOH(100mL)与水(10mL)的混合物中的溶液12h。在减压下移除挥发物，且向残余物中添加水(100mL)。溶液用6MHCl酸化至pH1且用CH2Cl2(2×200mL)萃取；合并的有机层经Na2SO4干燥且在减压下蒸发至干，得到9.0g(78％)标题化合物，其足够纯以进一步用于下一步骤。
制备6：N-[4-(苯甲氧基)苯基]-3-(6-{[(3S)-3-(啉-4-基甲基)-3，4-二氢异喹啉-2(1H)-基]羰基}-1，3-苯并二氧杂环戊烯-5-基)-5，6，7，8-四氢吲哚-1-甲酰胺
在60℃下搅拌6-(1-{[4-(苯甲氧基)苯基]胺甲酰基}-5，6，7，8-四氢吲哚-3-基)-1，3-苯并间二氧杂环戊烯-5-甲酸(9.0g，18mmol)(参见制备5)、(3S)-3-(啉-4-基甲基)-1，2，3，4-四氢异喹啉(4.5g，19mmol)(参见制备1)、DIPEA(4.6mL，26mmol)及TBTU(6.2g，19mmol)及DMF(100mL)的混合物隔夜。使反应混合物分配于水(200mL)与EtOAc(200mL)的间。分离有机层，用盐水洗涤，经Na2SO4干燥，过滤且在减压下浓缩。残余物用EtOAc(0至100％)与CH2Cl2的混合物溶离经历二氧化硅急骤层析，得到10.0g(78％)标题化合物。
制备7：N-[4-(苯甲氧基)苯基]-3-(6-{[(3R)-3-(啉-4-基甲基)-3，4-二氢异喹啉-2(1H)-基]羰基}-1，3-苯并二氧杂环戊烯-5-基)-5，6，7，8-四氢吲哚-1-甲酰胺
程序如同制备7的过程，使用(3R)-3-(啉-4-基甲基)-1，2，3，4-四氢异喹啉(参见制备2)作为起始材料。
制备8：3-[([4-(苯甲氧基)苯基]{[3-(6-{[(3S)-3-(啉-4-基甲基)-3，4-二氢异喹啉-291H)-基]羰基}-1，3-苯并二氧杂环戊烯-5-基)-5，6，7，8-四氢吲哚-1-基]羰基}胺基)甲基]苯甲酸
步骤A：合成3-[([4-(苯甲氧基)苯基]{[3-(6-{[(3S)-3-(啉-4-基甲基)-3，4-二氢异喹啉-2(1H)-基]羰基}-1，3-苯并二氧杂环戊烯-5-基)-5，6，7，8-四氢吲哚-1-基]羰基}胺基)甲基]苯甲酸三级丁酯
在50℃下搅拌N-[4-(苯甲氧基)苯基]-3-(6-{[(3S)-3-(啉-4-基甲基)-3，4-二氢异喹啉-2(1H)-基]羰基}-1，3-苯并二氧杂环戊烯-5-基)-5，6，7，8-四氢吲哚-1-甲酰胺(参见制备6)(1.0g，1.4mmol)、t-BuOK(0.6g5.5mmol)及t-BuOH(50mL)的混合物30min，接着添加3-(溴甲基)苯甲酸三级丁酯(0.75g，2.8mmol)。在60℃下搅拌反应混合物12h且分配于EtOAc与水的间。分离有机层，用盐水洗涤，经Na2SO4干燥，过滤，在减压下浓缩。残余物用EtOAc(0至100％)与CH2Cl2的混合物溶离经历二氧化硅急骤层析，得到1.2g(95％)标题化合物。
步骤B合成3-[([4-(苯甲氧基)苯基]{[3-(6-{[(3S)-3-(啉-4-基甲基)-3，4-二氢异喹啉-2(1H)-基]羰基}-1，3-苯并二氧杂环戊烯-5-基)-5，6，7，8-四氢吲哚-1-基]羰基}胺基)甲基]苯甲酸
向在步骤A处获得的酯(1.2g，1.3mmol)于二氯甲烷(10mL)中的经搅拌的溶液中添加TFA(0.8mL，9.8mmol)。在环境温度下搅拌反应混合物12h且在减压下浓缩，得到0.8g(81％)标题化合物，其未经进一步纯化即用于下一步骤。
制备9：3_[([4-(苯甲氧基)苯基]{[3-(6-{[(3R)-3-(啉-4-基甲基)-3，4-二氢异喹啉-2(1H)-基]羰基}-1，3-苯并二氧杂环戊烯-5-基)-5，6，7，8-四氢吲哚-1-基]羰基}胺基)甲基]苯甲酸
程序如同制备8的过程，使用N-[4-(苯甲氧基)苯基]-3-(6-{[(3R)-3-(啉-4-基甲基)-3，4-二氢异喹啉-2(1H)-基]羰基}-1，3-苯并二氧杂环戊烯-5-基)-5，6，7，8-四氢吲哚-1-甲酰胺作为起始材料(参见制备7)。
制备10：4_[([4-(苯甲氧基)苯基]{[3-(6-{[(3S)-3-9啉-4-基甲基)-3，4-二氢异喹啉-2(1H)-基]羰基}-1，3-苯并二氧杂环戊烯-5-基)-5，6，7，8-四氢吲哚-1-基]羰基}胺基)甲基]苯甲酸
程序如同制备8的过程，使用N-[4-(苯甲氧基)苯基]-3-(6-{[(3S)-3-(啉-4-基甲基)-3，4-二氢异喹啉-2(1H)-基]羰基}-1，3-苯并二氧杂环戊烯-5-基)-5，6，7，8-四氢吲哚-1-甲酰胺(参见制备6)作为起始材料。
制备11：4_[([4-(苯甲氧基)苯基]{[3-(6-{[(3R)-3-(啉-4-基甲基)-3，4-二氢异喹啉-2(1H)-基]羰基}-1，3-苯并二氧杂环戊烯-5-基)-5，6，7，8-四氢吲哚-1-基]羰基}胺基)甲基]苯甲酸
程序如同制备8的过程，使用N-[4-(苯甲氧基)苯基]-3-(6-{[(3R)-3-(啉-4-基甲基)-3，4-二氢异喹啉-2(1H)-基]羰基}-1，3-苯并二氧杂环戊烯-5-基)-5，6，7，8-四氢吲哚-1-甲酰胺(参见制备7)作为起始材料。
实例1：合成N-苯甲基-N-(4-羟苯基)-3-(6-{[(3S)-3-(啉-4-基甲基)-3，4-二氢异喹啉-2(1H)-基]羰基}-1，3-苯并二氧杂环戊烯-5-基)-5，6，7，8-四氢吲哚-1-甲酰胺(化合物15)
步骤A：合成N-苯甲基-N-[4-(苯甲氧基)苯基]-3-(6-{[(3S)-3-(啉-4-基甲基)-3，4-二氢异喹啉
-2(1H)-基]羰基}-1，3-苯并二氧杂环戊烯-5-基)-5，6，7，8-四氢吲哚-1-甲酰胺
在50℃下搅拌N-[4-(苯甲氧基)苯基]-3-(6-{[(3S)-3-(啉-4-基甲基)-3，4-二氢异喹啉
-2(1H)-基]羰基}-1，3-苯并二氧杂环戊烯-5-基)-5，6，7，8-四氢吲哚-1-甲酰胺(参见制备6)(150mg，0.2mmol)、t-BuOK(92mg0.8mmol)及t-BuOH(5mL)的混合物30min，接着添加苯甲基溴(68mg，0.4mmol)。在60℃下搅拌反应混合物12h且接着分配于EtOAc与水的间。分离有机层，用盐水洗涤，经Na2SO4干燥，过滤，在减压下浓缩。残余物用EtOAc(0至100％)与CH2Cl2的混合物溶离经历二氧化硅急骤层析，得到150mg(89％)标题化合物。
步骤B：合成N-苯甲基-N-(4-羟苯基)-3-(6-{[(3S)-3-(啉-4-基甲基)-3，4-二氢异喹啉-2(1H)-基]羰基}-1，3-苯并二氧杂环戊烯-5-基)-5，6，7，8-四氢吲哚-1-甲酰胺
在H2氛围下氢化在步骤A处获得的化合物、催化剂(10mg5％Pd/木炭)及甲醇(2mL)的搅拌混合物2h。滤出催化剂，且将滤液蒸发至干。对残余物进行HPLC纯化，得到140mg(95％)标题化合物。
实例2：合成N-(4-羟苯基)-N-(2-甲基苯甲基)-3-(6-{[(3S)-3-(啉-4-基甲基)-3，4-二氢异喹啉-2(1H)-基]羰基}-1，3-苯并二氧杂环戊烯-5-基)-5，6，7，8-四氢吲哚-1-甲酰胺(化合物4)
程序如同实例1的过程，在步骤A处使用2-甲基苯甲基氯化物而非苯甲基溴化物。
实例3：合成N-(4-羟苯基)-N-(3-甲基苯甲基)-3-(6-{[(3S)-3-(啉-4-基甲基)-3，4-二氢异喹啉
-2(1H)-基]羰基}-1，3-苯并二氧杂环戊烯-5-基)-5，6，7，8-四氢吲哚-1-甲酰胺(化合物14)
程序如同实例1的过程，在步骤A处使用1-(溴甲基)-3-甲苯而非苯甲基溴化物。
实例4：合成N-(4-羟苯基)-N-(4-甲基苯甲基)-3-(6-{[(3S)-3-(啉-4-基甲基)-3，4-二氢异喹啉-2(1H)-基]羰基}-1，3-苯并二氧杂环戊烯-5-基)-5，6，7，8-四氢吲哚-1-甲酰胺(化合物20)
程序如同实例1的过程，在步骤A处使用4-甲基苯甲基氯化物而非苯甲基溴化物。
实例5：合成N-(2-氟苯甲基)-N-(4-羟苯基)-3-(6-{[(3S)-3-(啉-4-基甲基)-3，4-二氢异喹啉-2(1H)-基]羰基}-1，3-苯并二氧杂环戊烯-5-基)-5，6，7，8-四氢吲哚-1-甲酰胺(化合物11)
程序如同实例1的过程，在步骤A处使用1-(氯甲基)-2-氟苯而非苯甲基溴化物。
实例6：合成N-(3-氟苯甲基)-N-(4-羟苯基)-3-(6-{[(3S)-3-(啉_4-基甲基)-3,4-二氢异喹啉2(1H)-基]羰基}-1,3-苯并二氧杂环戊烯-5-基)-5，6，7，8-四氢吲哚-1-甲酰胺(化合物21)
程序如同实例1的过程，在步骤A处使用1-(氯甲基)-3-氟苯而非苯甲基溴化物。
实例7：合成N-(4-氟苯甲基)-N-(4-羟苯基)-3-(6-{[(3S)-3-(啉-4-基甲基)-3，4-二氢异喹啉-2(1H)-基]羰基}-1，3-苯并二氧杂环戊烯-5-基)-5，6，7，8-四氢吲哚-1-甲酰胺(化合物17)
程序如同实例1的过程，在步骤A处使用1-(溴甲基)-4-氟苯而非苯甲基溴化物。
实例8：合成N-(2，6-二甲基苯甲基)-N-(4-羟苯基)-3-(6-{[(3S)-3-(啉_4-基甲基)-3，4-二氢异喹啉2(1H)-基]羰基}-1，3-苯并二氧杂环戊烯-5-基)-5，6，7，8-四氢吲哚-1-甲酰胺(化合物30)
程序如同实例1的过程，在步骤A处使用2-(溴甲基)-1，3-二甲苯而非苯甲基溴化物。
实例9：合成N-(4-羟苯基)-N-(2-甲氧基苯甲基)-3-(6-{[(3S)-3-(啉_4-基甲基)-3，4-二氢异喹啉2(1H)-基]羰基}-1，3-苯并二氧杂环戊烯-5-基)-5,6,7,8-四氢吲哚-1-甲酰胺(化合物31)
程序如同实例1的过程，在步骤A处使用2-(溴甲基)-1，3-二甲苯而非苯甲基溴化物。
实例10：合成N-(2-氟-6-甲基苯甲基)-N-(4-羟苯基)-3-(6-{[(3S)-3-(啉_4-基甲基)-3，4-二氢异喹啉2(1H)-基]羰基}-1，3-苯并二氧杂环戊烯-5-基)-5，6，7，8-四氢吲哚-1-甲酰胺(化合物32)
程序如同实例1的过程，在步骤A处使用2-(溴甲基)-1-氟-3-甲苯而非苯甲基溴化物。
实例11：合成N-(2-氯苯甲基)-N-(4-羟苯基)-3-(6-{[(3S)-3-(啉-4-基甲基)-3，4-二氢异喹啉-2(1H)-基]羰基}-1，3-苯并二氧杂环戊烯-5-基)-5，6，7，8-四氢吲哚-1-甲酰胺(化合物33)
程序如同实例1的过程，在步骤A处使用1-氯-2-(氯甲基)苯而非苯甲基溴化物。
实例12：合成N-(2，6-二氟苯甲基)-N-(4-羟苯基)-3-(6-{[(3S)-3-(啉-4-基甲基)-3，4-二氢异喹啉--2(1H)-基]羰基)-1，3-苯并二氧杂环戊烯-5-基)-5，6，7，8-四氢吲哚-1-甲酰胺(化合物19)
程序如同实例1的过程，在步骤A处使用2-(氯甲基)-1，3-二氟苯而非苯甲基溴化物。
实例13：合成N-(4-羟苯基)-N-(3-甲氧基-2-甲基苯甲基)-3-(6-{[(3S)-3-(啉-4-基甲基)-3，4-二氢异喹啉-2(1H)-基]羰基}-1，3-苯并二氧杂环戊烯-5-基)-5，6，7，8-四氢吲哚-1-甲酰胺(化合物3)
程序如同实例1的过程，在步骤A处使用1-(溴甲基)-3-甲氧基-2-甲苯而非苯甲基溴化物。
实例14：合成N-(2-氯-6-甲基苯甲基)-N-(4-羟苯基)-3-(6-{[(3S)-3-(啉-4-基甲基)-3，4-二氢异喹啉-2(1H)-基]羰基}-1，3-苯并二氧杂环戊烯-5-基)-5，6，7，8-四氢吲哚-1-甲酰胺(化合物34)
程序如同实例1的过程，在步骤A处使用1-氯-2-(氯甲基)-3-甲苯而非苯甲基溴化物。
实例15：合成N-(4-羟苯基)-3-(6-{[(3S)-3-(啉-4-基甲基)-3，4-二氢异喹啉-2(1H)-基]羰基}-1，3-苯并二氧杂环戊烯-5-基)-N-[2-(三氟甲基)苯甲基]-5，6，7，8-四氢吲哚-1-甲酰胺(化合物5)
程序如同实例1的过程，在步骤A处使用1-(氯甲基)-2-(三氟甲基)苯而非苯甲基溴化物。
实例16：合成N-(4-羟苯基)-3-(6-{[(3S)-3-(啉_4_基甲基)-3，4-二氢异喹啉-2(1H)-基]羰基}-1，3-苯并二氧杂环戊烯-5-基)-N-[3-(三氟甲基)苯甲基]-5，6，7，8-四氢吲哚-1-甲酰胺(化合物16)
程序如同实例1的过程，在步骤A处使用1-(氯甲基)-3-(三氟甲基)苯而非苯甲基溴化物。
实例17：合成N-(4-羟苯基)-3-(6-{[(3S)-3-(啉-4-基甲基)-3，4-二氢异喹啉-2(1H)-基]羰基}-1，3-苯并二氧杂环戊烯-5-基)-N-[4-(三氟甲基)苯甲基]-5，6，7，8-四氢吲哚-1-甲酰胺(化合物24)
程序如同实例1的过程，在步骤A处使用1-(溴甲基)-4-(三氟甲基)苯而非苯甲基溴化物。
实例18：合成N-(6-氯-2，3-二氟苯甲基)-N一(4-羟苯基)-3-(6-{[(3S)-3-(啉_4-基甲基)-3，4-二氢异喹啉-2(1H)-基]羰基}-1，3-苯并二氧杂环戊烯5-基)-5，6，7，8-四氢吲哚-1-甲酰胺(化合物35)
程序如同实例1的过程，在步骤A处使用1-氯-2-(氯甲基)-3，4-二氟苯而非苯甲基溴化物。
实例19：合成N-(联苯基-2-基甲基)-N-(4-羟苯基)-3-(6-{[(3S)-3-(啉-4_基甲基)-3，4-二氢异喹啉-2(1H)-基]羰基}-1，3-苯并二氧杂环戊烯-5-基)-5，6，7，8-四氢吲哚-1-甲酰胺(化合物36)
程序如同实例1的过程，在步骤A处使用2-(溴甲基)联苯而非苯甲基溴化物。
实例20：合成N-(4-羟苯基)-N-[2-甲基-4-(三氟甲基)苯甲基]-3-(6-{[(3S)-3-(啉-4-基甲基)-3，4-二氢异喹啉-2(1H)-基]羰基}-1，3-苯并二氧杂环戊烯-5-基)-5，6，7，8-四氢吲哚-1-甲酰胺(化合物37)
程序如同实例1的过程，在步骤A处使用1-(氯甲基)-2-甲基-4-(三氟甲基)苯而非苯甲基溴化物。
实例21：合成N-(4-羟苯基)-N-[2-甲基-5-(三氟甲基)苯甲基]-3-(6-{[(3S)-3-(啉-4-基甲基)-3，4-二氢异喹啉-2(1H)-基]羰基}-1，3-苯并二氧杂环戊烯-5-基)-5，6，7，8-四氢吲哚-1-甲酰胺(化合物38)
程序如同实例1的过程，在步骤A处使用2-(溴甲基)-1-甲基-4-(三氟甲基)苯而非苯甲基溴化物。
实例22：合成N-(4-羟苯基)-3-(6-{[(3S)-3-(啉-4-
基甲基)-3，4-二氢异喹啉-2(1H)-基]羰基}-1，3-苯并二氧杂环戊烯-5-基)-N-[4-(三氟甲氧基)苯甲基]-5，6，7，8-四氢吲哚-1-甲酰胺(化合物26)
程序如同实例1的过程，在步骤A处使用1-(氯甲基)-4-(三氟甲氧基)苯而非苯甲基溴化物。
实例23：合成N-[2-氟-6-(三氟甲基)苯甲基]-N-(4-羟苯基)-3-(6-{[(3S)-3-(啉-4-基甲基)-3，4-二氢异喹啉-2(1H)-基]羰基}-1，3-苯并二氧杂环戊烯-5-基)-5，6，7，8-四氢吲哚-1-甲酰胺(化合物22)
程序如同实例1的过程，在步骤A处使用2-(溴甲基)-1-氟-3-(三氟甲基)苯而非苯甲基溴化物。
实例24：N-(4-羟苯基)-3-(6-{[(3S)-3-(啉-4-基甲基)-3，4-二氢异喹啉-2(1H)-基]羰基}-1，3-苯并二氧杂环戊烯-5-基)-N-(吡啶-3-基甲基)-5，6，7，8-四氢吲哚-1-甲酰胺(化合物39)
程序如同实例1的过程，在步骤A处使用3-(氯甲基)吡啶盐酸盐而非苯甲基溴化物。
实例25：N-(4-羟苯基)-3-(6-{[(3S)-3-(啉-4-基甲基)-3，4-二氢异喹啉-2(1H)-基]羰基}-1，3-苯并二氧杂环戊烯-5-基)-N-(吡啶-4-基甲基)-5，6，7，8-四氢吲哚-1-甲酰胺(化合物9)
程序如同实例1的过程，在步骤A处使用4-(氯甲基)吡啶盐酸盐而非苯甲基溴化物。
实例26：合成N-(4-羟苯基)-N-[(4-甲氧基-3，5-二甲基吡啶-2-基)甲基]-3-(6-{[(3S)-3-(啉-4-基甲基)-3，4-二氢异喹啉-2(1H)-基]羰基}-1，3-苯并二氧杂环戊烯-5-基)-5，6，7，8-四氢吲哚-1-甲酰胺(化合物23)
程序如同实例1的过程，在步骤A处使用2-(氯甲基)-4-甲氧基-3，5-二甲基吡啶盐酸盐而非苯甲基溴化物。
实例27：N-{[2-(4-乙氧基苯基)-5-甲基-1，3-唑-4-基]甲基}-N-(4-羟苯基)-3-(6-{[(3S)-3-(啉-4-基甲基)-3，4-二氢异喹啉-2(1H)-基]羰基}-1，3-苯并二氧杂环戊烯-5-基)-5，6，7，8-四氢吲哚-1-甲酰胺(化合物27)
程序如同实例1的过程，在步骤A处使用4-(氯甲基)-2-(4-乙氧基苯基)-5-甲基-1，3-唑而非苯甲基溴化物。
实例28：N-(3-胺甲酰基苯甲基)-N-(4-羟苯
基)-3-(6-{[(3S)-3-(啉-4-基甲基)-3，4-二氢异喹啉
-2(1H)-基]羰基}-1，3-苯并二氧杂环戊烯-5-基)-5，6，7，8-四氢吲哚-1-甲酰胺(化合物7)
步骤A：合成N-[4-(苯甲氧基)苯基]-N-(3-胺甲酰基苯甲基)-3-(6-{[(3S)-3-(啉-4-基甲基)-3，4-二
氢异喹啉-2(1H)-基]羰基}-1，3-苯并二氧杂环戊烯-5-基)-5，6，7，8-四氢吲哚-1-甲酰胺
在环境温度下搅拌3-[([4-(苯甲氧基)苯基]{[3-(6-{[(3S)-3-(啉-4-基甲基)-3，4-二氢异喹啉-2(1H)-基]羰基}-1，3-苯并二氧杂环戊烯-5-基)-5，6，7，8-四氢吲哚-1-基]羰基}胺基)甲基]苯甲酸
(参见制备8)(1000mg，1.17mmol)、DIPEA(604mg，4.68mmol)、氯化铵(94mg，1.76mmol)、TBTU(490mg，1.52mmol)及二氯甲烷(100mL)的混合物隔夜，接着倒入水(100mL)中。分离有机层，用水、盐水洗涤，经Na2SO4干燥，且在减压下浓缩。使用混合物CH2Cl2/EtOAc(0至100％)作为溶离剂使残余物经历二氧化硅急骤纯化，得到850mg(85％)标题化合物。
步骤B：合成N-(3-胺甲酰基苯甲基)-N-(4-羟苯基)-3-(6-{[(3S)-3-(啉-4-基甲基)-3，4-二氢异喹啉-2(1H)-基]羰基}-1，3-苯并二氧杂环戊烯-5-基)-5，6，7，8-四氢吲哚-1-甲酰胺(化合物7)
在H2氛围下氢化在步骤A处获得的化合物(850mg，0.995mmol)、催化剂(16Omg5％Pd/木炭)及甲醇(70mL)的搅拌混合物2h。滤出催化剂，且在减压下将滤液蒸发至干。使残余物经历HPLC纯化，得到743mg(97％)标题化合物。
实例29：合成N-(3-胺甲酰基苯甲基)-N-(4-羟苯基)-3-(6-{[(3S)-3-(啉-4-基甲基)-3,4-二氢异喹啉2(1H)-基]羰基}-1，3-苯并二氧杂环戊烯-5-基)-5，6，7，8-四氢吲哚-1-甲酰胺盐酸盐(化合物7HCl盐)
标题化合物自N-(3-胺甲酰基苯甲基)-N-(4-羟苯基)-3-(6-{[(3S)-3-(啉-4-基甲基)-3，4-二氢异喹啉-2(1H)-基]羰基}-1，3-苯并二氧杂环戊烯-5-基)-5，6，7，8-四氢吲哚-1-甲酰胺(参见实例28)由用HCl于二烷中的过量6M溶液处理其在乙腈中的溶液，
随后在减压下移除挥发物且用Et2O洗涤残余物而获得。
实例30：合成N-(4-羟苯基)-N-{3-[(2-甲氧基乙基)胺甲酰基]苯甲基}-3-(6-{[(3S)-3-(啉-4-基甲基)-3，4-二氢异喹啉-2(1H)-基]羰基}-1，3-苯并二氧杂环戊烯-5-基)-5，6，7，8-四氢吲哚-1-甲酰胺(化合物2)
程序如同实例28的过程，在步骤A处使用2-甲氧基乙基胺而非氯化铵。
实例31：合成N-(3-{[2-(二甲胺基)乙基]胺甲酰基}苯甲基)-N-(4-羟苯基)-3-(6-{[(3S)-3-(啉-4-基甲基)-3，4-二氢异喹啉-2(1H)-基]羰基}-1，3-苯并二氧杂环戊烯-5-基)-5，6，7，8-四氢吲哚-1-甲酰胺(化合物6)
程序如同实例28的过程，在步骤A处使用2-(二甲胺基)乙胺而非氯化铵。
实例32：合成N-(4-羟苯基)-N-{3-[(4-甲基哌-1-基)羰基]苯甲基}-3-(6-{[(3S)-3-(啉-4-基甲基)-3，4-二氢异喹啉-2(1H)-基]羰基}-1，3-苯并二氧杂环戊烯-5-基)-5，6，7，8-四氢吲哚-1-甲酰胺(化合物10)
程序如同实例28的过程，在步骤A处使用N-甲基吡而非氯化铵。
实例33：合成N-(4-胺甲酰基苯甲基)-N-(4-羟苯基)-3-(6-{[(3S)-3-(啉-4-基甲基)-3，4-二氢异喹啉-2(1H)-基]羰基}-1，3-苯并二氧杂环戊烯-5-基)-5，6，7，8-四氢吲哚-1-甲酰胺(化合物13)
步骤A：合成N-[4-(苯甲氧基)苯基]-N-(4-胺甲酰基苯甲基)-3-(6-{[(3S)-3-(啉-4-基甲基)-3，4-二氢异喹啉-2(1H)-基]羰基}-1，3-苯并二氧杂环戊烯-5-基)-5，6，7，8-四氢吲哚-1-甲酰胺
在环境温度下搅拌4-[([4-(苯甲氧基)苯基]{[3-(6-{[(3S)-3-(啉-4-基甲基)-3，4-二氢异喹啉-2(1H)-基]羰基}-1，3-苯并二氧杂环戊烯-5-基)-5，6，7，8-四氢吲哚-1-基]羰基}胺基)甲基]苯甲酸(参见制备10)(1000mg，1.17mmol)、DIPEA(604mg，4.68mmol)、氯化铵(94mg，1.76mmol)、TBTU(490mg，1.52mmol)及二氯甲烷(100mL)的混合物隔夜，接着倒入水(100mL)中。分离有机层，用水、盐水洗涤，经Na2SO4干燥，且在减压下浓缩。使用混合物EtOAc/CH2Cl2(0至100％)作为溶离剂使残余物经历二氧化硅急骤层析，得到835mg(83％)标题化合物。
步骤B：合成N-(4-胺甲酰基苯甲基)-N-(4-羟苯基)-3-(6-{[(3S)-3-(啉-4-基甲基)-3，4-二氢异喹啉-2(1H)-基]羰基}-1，3-苯并二氧杂环戊烯-5-基)-5，6，7，8-四氢吲哚-1-甲酰胺
在H2氛围下氢化在步骤A处获得的化合物(835mg，0.973mmol)、催化剂(160mg5％Pd/木炭)及甲醇(70mL)的搅拌混合物2h。滤出催化剂，且在减压下将滤液蒸发至干。使残余物经历HPLC纯化，得到720mg(96％)标题化合物。
实例34：合成N-(4-胺甲酰基苯甲基)-N-(4-羟苯基)-3-(6-{[(3S)-3-(啉-4-基甲基)-3，4-二氢异喹啉-2(1H)-基]羰基}-1，3-苯并二氧杂环戊烯-5-基)-5，6，7，8-四氢吲哚-1-甲酰胺盐酸盐(化合物13HC1盐)
标题化合物自N-(4-胺甲酰基苯甲基)-N-(4-羟苯基)-3-(6-{[(3S)-3-(啉-4-基甲基)-3，4-二氢异喹啉-2(1H)-基]羰基}-1，3-苯并二氧杂环戊烯-5-基)-5，6，7，8-四氢吲哚-1-甲酰胺(参见实例33)
用HC1于二烷中的过量6M溶液处理其在乙腈中的溶液，随后在减压下移除挥发物且用Et2O洗涤残余物而获得。
实例35：合成N-(4-羟苯基)-N-{4-[(2-甲氧基乙基)胺甲酰基]
苯甲基}-3-(6-{[(3S)-3-(啉-4-基甲基)-3，4-二氢异喹啉-2(1H)-基]羰基}-1，3-苯并二氧杂环戊烯-5-基)-5，6，7，8-四氢吲哚-1-甲酰胺(化合物1)
程序如同实例33的过程，在步骤A处使用2-甲氧基乙基胺而非氯化铵。
实例36：N-(4-羟苯基)-N-{4-[(2-甲氧基乙基)胺甲酰基]苯甲基}-3-(6-{[(3S)-3-(啉-4-基甲基)-3，4-二氢异喹啉-2(1H)-基]羰基}-1，3-苯并二氧杂环戊烯-5-基)-5，6，7，8-四氢吲哚-1-甲酰胺盐酸盐(化合物1HCl盐)
标题化合物自N-(4-羟苯基)-N-{4-[(2-甲氧基乙基)胺甲酰基]苯甲基}-3-(6-{[(3S)-3-(啉-4-基甲基)-3，4-二氢异喹啉-2(1H)-基]羰基}-1，3-苯并二氧杂环戊烯-5-基)-5，6，7，8-四氢吲哚-1-甲酰胺(参见实例35)由用HC1于二烷中的过量6M溶液处理其在乙腈中的溶液，随后在减压下移除挥发物且用Et2O洗涤残余物而获得。
实例37：合成N-(4-{[2-(二甲胺基)乙基]胺甲酰基}苯甲基)-N-(4-羟
苯基)-3-(6-{[(3S)-3-(啉_4-基甲基)-3，4-二氢异喹啉-2(1H)-基]羰基}-1，3-苯并二氧杂环戊烯-5-基)-5，6，7，8-四氢吲哚-1-甲酰胺(化合物8)
程序如同实例33的过程，在步骤A处使用2-(二甲胺基)乙胺而非氯化铵。
实例38：合成N-(4-羟苯基)-N-{4-[(4-甲基哌-1-基)羰基]苯甲基}-3-(6-{[(3S)-3-(啉-4-基甲基)-3，4-二氢异喹啉-2(1H)-基]羰基}-1，3-苯并二氧杂环戊烯-5-基)-5，6，7，8-四氢吲哚-1-甲酰胺(化合物12)
程序如同实例33的过程，在步骤A处使用N-甲基哌而非氯化铵。
实例39：合成4-[(3-胺甲酰基苯甲基){[3-(6-{[(3S)-3-(啉-4-基甲基)-3，4-二氢异喹啉-2(1H)-基]羰基}-1，3-苯并二氧杂环戊烯-5-基)-5，6，7，8-四氢吲哚-1-基]羰基}胺基]苯基乙酸酯
(化合物41)
在环境温度下搅拌N-(3-胺甲酰基苯甲基)-N-(4-羟苯基)-3-(6-{[(3S)-3-(啉-4-基甲基)-3，4-二氢异喹啉-2(1H)-基]羰基}-1，3-苯并二氧杂环戊烯-5-基)-5，6，7，8-四氢吲哚-1-甲酰胺(参见实例28)(60mg，0.08mmol)、乙酰氯(13mg，0.16mmol)及Et3N(32mg，0.3mmol)及在CH2Cl2(1mL)中的混合物一小时，用水、盐水洗涤，经Na2SO4干燥，且在减压下浓缩。使用CH3OH(1至20％)与CH2Cl2的混合物作为溶离剂使残余物经历二氧化硅急骤层析，得到6mg(10％)标题化合物。
实例40：合成N-(3-胺甲酰基苯甲基)-N-(4-乙氧基苯基)-3-(6-{[(3S)-3-(啉-4-基甲基)-3，4-二氢异喹啉-2(1H)-基]羰基}-1，3-苯并二氧杂环戊烯-5-基)-5，6，7，8-四氢吲哚-1-甲酰胺(化合物42)
在60℃下搅拌N-(3-胺甲酰基苯甲基)-N-(4-羟苯基)-3-(6-{[(3S)-3-(啉-4-基甲基)-3，4-二氢异喹啉-2(1H)-基]羰基}-1，3-苯并二氧杂环戊烯-5-基)-5，6，7，8-四氢吲哚-1-甲酰胺(参见实例28)(0.06mg，0.08mmol)、碘乙烷(24mg，0.16mmol)、Cs2CO3(77mg，0.23mmol)及DMF(0.1mL)的混合物隔夜。向反应混合物中添加水，由离心分离沈淀产物，用水洗涤两次，且由冻干干燥，得到30mg(48％)标题化合物。
实例41：合成N-(4-羟苯基)-N-{3-[(甲基磺酰基)胺甲酰基]苯甲基}-3-(6-{[(3S)-3-(啉-4-基甲基)-3，4-二氢异喹啉-2(1H)-基]羰基}-1，3-苯并二氧杂环戊烯-5-基)-5，6，7，8-四氢吲哚阱-1-甲酰胺(化合物43)
步骤A：合成N-[4-(苯甲氧基)苯基]-N-{3-[(甲基磺酰基)胺甲酰基]苯甲基}-3-(6-{[(3S)-3-(啉-4-基甲基)-3，4-二氢异喹啉-2(1H)-基]羰基}-1，3-苯并二氧杂环戊烯-5-基)-5，6，7，8-四氢吲哚1-甲酰胺
在环境温度下搅拌3-[([4-(苯甲氧基)苯基]{[3-(6-{[(3S)-3-(啉-4-基甲基)-3，4-二氢异喹啉-2(1H)-基]羰基}-1，3-苯并二氧杂环戊烯-5-基)-5，6，7，8-四氢吲哚-1-基]羰基}胺基)甲基]苯甲酸
(参见制备8)(100mg，0.12mmol)、Et3N(24mg0.23mmol)、EDCI(67mg，0.35mmol)、DMAP(26mg，0.23mmol)及DMF(1mL)的混合物30min，接着添加甲磺酰胺(33mg，0.35mmol)。在环境温度下搅拌反应混合物12h且接着分配于EtOAc与水的间。分离有机层，用盐水洗涤，经Na2SO4干燥，过滤，在减压下浓缩。残余物用EtOAc(0至100％)与CH2Cl2的混合物溶离经历二氧化硅急骤层析，得到80mg(73％)标题化合物。
步骤B：合成N-(4-羟苯基)-N-{3-[(甲基磺酰基)胺甲酰基]苯甲基}-3-(6-{[(3S)-3-(啉-4-基甲基)-3，4-二氢异喹啉-2(1H)-基]羰基}-1，3-苯并二氧杂环戊烯-5-基)-5，6，7，8-四氢吲哚-1-甲酰胺
在H2氛围下氢化在步骤A处获得的化合物、催化剂(10mg5％Pd/木炭)及甲醇(2mL)的搅拌混合物2h。滤出催化剂，且将滤液蒸发至干。使残余物经历HPLC纯化，得到60mg(83％)标题化合物。
实施例42：化合物44至50
使用本文所描述的程序直接或由稍微改质及适当试剂及中间物获得化合物44至52。表A1.
化合物44.4-[(4-羟基-N-[3-[6-[(3S)-3-(啉基甲基)-3，4-二氢-1H-异喹啉-2-羰基]-1，3-苯并二氧杂环戊烯-5-基]-5，6，7，8-四氢吲哚-1-羰基]苯胺基)甲基]苯甲酸
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)，δ：9.45-9.28(s，2H)，7.95-7.76(d，J＝8.0Hz，2H)，7.37-7.27(d，J＝8.1Hz，2H)，7.25-7.08(m-3H)，7.08-6.93(m-3H)，6.88-6.76(s，1H)，6.66-6.37(m，4H)，6.17-5.97(m，2H)，5.24-4.72(m，4H)，4.46-4.10(m，2H)，4.08-3.91(s，2H)，3.80-3.61(s，5H)，3.29-2.73(m，8H)，1.86-1.29(m，4H)。
化合物45.3-[(4-羟基-N-[3_[6-[(3S)-3-(啉基甲基)-3，4-二氢-1H-异喹啉-2-羰基]-1，3-苯并二氧杂环戊烯-5-基]-5，6，7，8-四氢吲哚-1-羰基]苯胺基)甲基]苯甲酸
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)，δ：9.92-9.18(m，1H)，7.98-7.74(m，2H)，7.49-7.34(m，2H)，7.31-7.11(m，3H)，7.07-6.94(m，3H)，6.89-6.72(s，2H)，6.68-6.43(m，4H)，6.24-5.98(m，2H)，5.23-4.69(m，4H)，4.45-4.08(m，2H)，4.06-3.91(m，2H)，3.80-3.30(m，6H)，3.29-2.75(m，7H)，1.88-1.26(m，4H)。
化合物46.3-[(4-羟基-N-[3_[6-[(3S)-3-(啉基甲基)-3，4-二氢-1H-异喹啉-2-羰基]-1，3-苯并二氧杂环戊烯-5-基]-5，6，7，8-四氢吲哚-1-羰基]苯胺基)甲基]苯甲酸三级丁酯
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)，δ：9.49-9.25(m，1H)，7.87-7.58(m，2H)，7.58-7.24(m，2H)，7.24-7.07(m，3H)，7.07-6.51(m，6H)，6.51-6.23(m，2H)，6.16-5.91(m，2H)，5.20-4.62(m，4H)，4.28-3.83(m，2|H)，3.71-3.40(m，6H)，3.09-2.77(m，3H)，2.35-2.19(m，3H)，2.20-1.63(m，7H)，1.63-1.34(s，9H)。
化合物47.N-[(2-氰基苯基)甲基]-N-(4-羟苯基)-3-[6-[(3S)-3-(啉基甲基)-3，4-二氢-1H-异喹啉-2-羰基]-1，3-苯并二氧杂环戊烯-5-基]-5，6，7，8-四氢吲哚-1-甲酰胺
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)，δ：9.58-9.30(m，1H)，7.95-7.26(m，5H)，7.26-6.94(m，4H)，6.94-6.65(m，3H)，6.65-6.50(t，J＝8.2Hz，1H)，6.50-6.24(m，2H)，6.20-6.02(m，2H)，5.32-4.55(m，4H)，4.31-3.78(m，2H)，3.72-3.42(m，5H)，3.15-2.71(m，3H)，2.73-2.60(m，1H)，2.35-2.21(m，2H)，2.21-1.36(m，8H)。
化合物48.N-(4-羟苯基)-N-[(4-甲基-1，2，4-三唑-3-基)甲基]-3-[6-[(3S)-3-(啉基甲基)-3，4-二氢-1H-异喹啉-2-羰基]-1，3-苯并二氧杂环戊烯-5-基]-5，6，7，8-四氢吲哚-1-甲酰胺
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)，δ：9.65-9.28(m，1H)，8.55-8.21(m，2H)，7.32-6.95(m，3H)，6.95-6.69(m，3H)，6.69-6.48(m，2H)，6.48-6.23(s，2H)，6.14-6.01(m，2H)，5.23-4.65(m，4H)，4.65-4.45(m，2H)，4.28-3.84(m，2H)，3.76-3.39(m，11H)，3.12-2.76(m，2H)，2.34-2.20(m，2H)，2.20-1.34(m，5H)。
化合物49.N-(4-羟苯基)-3-[6-[(3S)-3-(啉基甲基)-3，4-二氢-1H-异喹啉-2-羰基]-1，3-苯并二氧杂环戊烯-5-基]-N-[(3-硝基苯基)甲基]-5，6，7，8-四氢吲哚1-甲酰胺
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)，δ：9.60-9.22(m，1H)，8.21-7.94(m，2H)，7.72-7.45(m，2H)，7.24-7.06(m，3H)，7.06-6.50(m，6H)，6.50-6.30(m，2H)，6.21-5.97(m，2H)，5.20-4.66(m，4H)，4.29-3.78(m，2H)，3.70-3.36(m，8H)，3.11-2.77(m，3H)，2.37-2.20(m，2H)，2.20-1.27(m，6H)。
化合物50.N-(4-羟苯基)-N-[(2-甲基-3-硝基-苯基)甲基]-3-[6-[(3S)-3-(啉基甲基)-3，4-二氢-1H-异喹啉-2-羰基]-1，3-苯并二氧杂环戊烯-5-基]-5，6，7，8-四氢吲哚一1-甲酰胺
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)，δ：9.52-9.26(m，1H)，7.89-7.60(dd，J＝39.7，7.9Hz，1H)，7.42-6.94(m，6H)，6.94-6.51(m，5H)，6.47-6.24(s，2H)，6.14-6.01(m，2H)，5.25-4.53(m，4H)，4.32-3.77(m，2H)，3.69-3.37(m，6H)，3.17-2.78(m，3H)，2.35-1.31(m，13H)。
实例42：分析数据
制备型HPLC
中性条件如下：YMC-Pack ODS-AQ250×20mm，S-10μm，孔径12nm，梯度水-乙腈。
标准酸性条件如下：YMC-Pack ODS-AQ250×20mm，S-10μm，孔径12nm，梯度A溶液-B溶液；A：1000ml水-226μl三氟乙酸，B：1000 mlCH3CN-226μl三氟乙酸。
分析数据，LCMS条件：
C18管柱1004.6mm，5.0μm，孔径水-乙腈+0.1％三氟乙酸，梯度5至87％持续10min，表A.分析数据
实例44：初级PPI抑制检定.
BCL-2TR-FRET检定(BPS Bioscience，#50222)使用以下检定浓度及时间：ngBCL-2，5μ11：100抗His Tb标记的供体，5μl 1：100染料标记的受体，5μl 1：40BCL-2肽配体，及2ul测试化合物，培育时间60min。使用具有以下参数的Clariostar(BMGLabtech)读板仪读取检定结果：TRFRET，340ex/620及665em；60μsec延迟；及500μsec整合。
BCL-XLTR-FRET检定(BPSBioscience，#50223)使用以下检定浓度及时间：10.5ngBCL-XL，5μl1∶100抗HisTb标记的供体，5μl 1∶100染料标记的受体，5μl 1：80BCL-XL肽配体，及1μl测试化合物，培育时间60min。使用具有以下参数的Clariostar(BMGLabtech)读板仪读取检定结果：TRFRET，340ex/620及665em；60μsec延迟；及500μsec整合。
MCL-1TR-FRET检定(BPS Bioscience，#79506)使用以下检定浓度及时间：10ngMCL-1，5μl 1：200抗His Tb标记的供体，5μl 1：200染料标记的受体，5μl 1：10 MCL-1肽配体，及2μl测试化合物，培育时间60min。使用具有以下参数的Clariostar(BMG Labtech)读板仪读取检定结果：TR FRET，340ex/620及665em；60μsec延迟；及500μsec整合。
表B为BCL-2TR-FRET检定指派效力码：A、B、C或D。根据所述码，A表示IC50值≤5nM；B表示IC50＞5nM且≤10nM；C表示IC50＞10nM且≤50nM，D表示IC50＞50nM。
表B为BCL-XL TR-FRET检定指派效力码：A、B或C。根据所述码，A表示IC50值≤2，000nM；B表示IC50值＞2，000nM且≤4，000nM；C表示IC50值＞4,000nM。
表B：初级PPI抑制
化合物编号 实例编号 BCL2 BCLxL MCL1 IC50(μM)
15 1 B A -
4 2 A A -
14 3 B B -
20 4 B B -
11 5 A A -
21 6 C B -
17 7 C C -
30 8 D - -
31 9 A A -
32 10 C - -
33 11 A A -
19 12 B C -
3 13 A A -
34 14 D C -
5 15 A A -
16 16 C C -
24 17 C C -
35 18 C C -
18 19 C A -
37 20 B - -
38 21 C - -
26 22 D C -
22 23 D C -
39 24 B B -
9 25 A B -
23 26 C C -
27 27 D C -
7 28 A A ＞100
2 30 A - ＞100
6 31 A - ＞100
化合物编号 实例编号 BCL2 BCLxL MCL1 IC50(μM)
10 32 B - ＞100
13 33 B A ＞100
1 35 A A ＞100
8 37 A A ＞100
12 38 B A ＞100
43 41 B B -
45 42 C B -
46 42 C - -
47 42 D - -
48 42 A A -
49 42 D C -
50 42 D C -
实例44：细胞存活率检定(细胞株HEK293、RS4-11、MOLT-4)
使用HEK293-DMEM(PanEco，目录号C420)培养基。RPMI-1640(PanEco，目录号C363)用于细胞株的其余部分。
化合物制备为200×储备液，其中连续稀释于100％DMSO中，最终浓度为1x。
使用机器人台Biomek(Beckman)针对HEK293以2000个细胞/孔的浓度且针对细胞株的其余部分以4000个细胞/孔的浓度将化合物溶液分散于384孔板中的40μL等分试样中。在添加化合物的前，在37℃下培育细胞(在添加化合物的前培育HEK293一天)。
藉由使用机器人台Biomek(Beckman)倒入78μL适当培养基来制备稀释板。连续地，使用机器人台，获取2μL物质且添加至78μL培养基(化合物40×的稀释)。获取10μL等分试样且添加至细胞的板(化合物5×的稀释)。在温度37℃下培育板3天。3天后，将10μLCellTiter-Glo(Promega)添加至细胞且量测发光。
表C为RS4-11检定指派效力码：A、B或C。根据所述码，A表示CC50值≤0.1μμM；B表示CC50＞0.1μM且≤0.2μM；C表示CC50＞0.2μM。
表C为MOLT-4检定指派效力码：A、B或C。根据所述码，A表示CC50值≤2μM；B表示CC50＞2μM且≤10μM；C表示CC50＞10μM。
表C为HEK293检定指派效力码：A、B或C。根据所述码，A表示CC50值≤10μM；B表示CC50＞10aM且≤25μM；C表示CC50＞25μM。
表C.细胞模型功效及细胞毒性.
化合物编号 实例编号 RS4-11 MOLT-4 HEK293
15 1 B A C
4 2 A C C
14 3 A B C
20 4 B B A
11 5 A C B
21 6 B C C
17 7 C C C
31 9 A A C
33 11 A A B
19 12 C B C
3 13 A A C
34 14 C A C
5 15 A B C
16 16 B C C
24 17 C B A
35 18 C A C
18 19 C B C
37 20 A B C
39 24 C A B
9 25 B B B
23 26 C C B
化合物编号 实例编号 RS4-11 MOLT-4 HEK293
7 28 B B A
2 30 B C A
6 31 C C B
10 32 C C B
13 33 A B B
1 35 A B A
8 37 A C C
12 38 A C B
45 42 C C C
48 42 A B B
49 42 C C C
50 42 C B C’
实例45：凋亡蛋白酶-3/7活化
检定原理：凋亡蛋白酶-Glo 3/7检定为均质发光检定，其量测凋亡蛋白酶-3及-7活性。所述检定提供发光凋亡蛋白酶-3/7受质，其在针对凋亡蛋白酶活性最佳化的试剂中含有四胜肽序列DEVD。
检定程序：在含湿气培育箱中在37℃及5％CO2下培育具有不同浓度的测试化合物的RS4-11细胞3.5h，且在r.t.下培育30min。添加15μl凋亡蛋白酶-Glo试剂至各孔中且在r.t.下培育板30min。在ClarioStarPlus仪器上读取。
材料：Promega凋亡蛋白酶-Glo(Promega，#8212)；冷冻RS4-11细胞；384孔白板(Corning，#3570)。
仪器：ClarioStar Plus：用于液体处置的BiomekFX(Beckman Coulter)。
表D为Cas-3/7检定指派效力码：A、B或C。根据所述码，A表示EC50值≤0.1μM；B表示EC50>0.1μM且≤0.25μM；C表示EC50>0.25μM。
表D.Caspase-3/7活化.
化合物编号 实例编号 Cas-3/7
15 1 B
4 2 A
14 3 C
20 4 C
11 5 A
21 6 C
17 7 C
31 9 A
33 11 A
19 12 C
3 13 A
34 14 C
5 15 A
16 16 B
24 17 C
35 18 C
18 19 C
37 20 B
9 25 B
23 26 C
7 28 B
2 30 C
6 31 C
10 32 C
13 33 A
1 35 A
8 37 A
12 38 A
48 42 A
50 42 C
等效形式
熟习此项技术者将认识到或能够仅使用常规实验而确定本文中特定描述的特定实施例的众多等效形式。此类等效形式意欲涵盖于以下申请专利范围的范畴内。

Claims (66)

1.一种式(I)化合物：
或其医药学上可接受的盐、立体异构体、溶剂合物或互变异构体，
其中：
环A选自芳基或杂芳基；
各R1独立地选自卤基、-OH、-CN、-NO2、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C1-C6卤烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6卤烷氧基、芳基、-C(O)OR4及
-C(O)NR5R6，其中芳基视情况经一或多个R7取代；
R2选自H、C1-C6烷基及-C(O)R4；
R3选自3员至8员杂环基、-O(CH2O)oR8及
-N(R9)2，其中所述杂环基视情况经一或多个R10取代；各R4独立地选自H及C1-C6烷基；
各R5独立地选自H、C1-C6烷基、-(CH2)pOR11、-(CH2)pN(R11)2及S(O)2R11；
各R6独立地选自H及C1-C6烷基，
或R5及R6与其所连接的原子一起形成3员至10员杂环基环，其进一步包括1、2或3个选自N、O及S的杂原子，其中所述杂环基视情况经一或多个R11取代；
各R7独立地选自卤基、-OH、-CN、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C1-C6卤烷基、C1-C6烷氧基及C1-C6卤烷氧基；
R8选自H、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基及3员至8员杂环基、其中所述杂环基视情况经一或多个R10取代；
各R9独立地选自H、C1-C6烷基、C2-C6烯基及
C2-C6炔基；
各R10独立地选自C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、卤基及-OH；
各R11独立地选自H及C1-C烷基；
m为选自0、1、2、3、4及5的整数；且
n为选自0、1、2、3及4的整数；
o为选自0、1及2的整数；且
p为选自0、1、2、3、4、5及6的整数。
2.根据权利要求1所述的化合物，其特征在于，所述式(I)为式(I′)：
或其医药学上可接受的盐、立体异构体、溶剂合物或互变异构体。
3.根据权利要求1所述的化合物，其特征在于，所述式(I)为式(I-A)：
或其医药学上可接受的盐、立体异构体、溶剂合物或互变异构体，
其中：
X1、X2及X3各自独立地选自CH、CR1、N、NH、NR1及O；且
q为选自0及1的整数；且
其中当X1、X2及X3中的任一者为NH、NR1或O时，则q为0。
4.根据权利要求1所述的化合物，其特征在于，所述式(I)为式(I-B)：
或其医药学上可接受的盐、立体异构体、溶剂合物或互变异构体。
5.根据权利要求1所述的化合物，其特征在于，所述式(I)为式(I-B-1)：
或其医药学上可接受的盐、立体异构体、溶剂合物或互变异构体；其中r为选自0、1、2、3及4的整数。
6.根据权利要求1所述的化合物，其特征在于，所述式(I)为式(I-C-1)、(I-C-2)或(I-C-3)：
或其医药学上可接受的盐、立体异构体、溶剂合物或互变异构体。
7.根据权利要求1所述的化合物，其特征在于，所述式(I)为式(I-D)：
或其医药学上可接受的盐、立体异构体、溶剂合物或互变异构体。
8.根据权利要求1所述的化合物，其特征在于，所述式(I)为式(I-E)：
或其医药学上可接受的盐、立体异构体、溶剂合物或互变异构体。
9.根据权利要求1所述的化合物，其特征在于，环A为苯基。
10.根据权利要求1所述的化合物，其特征在于，环A为吡啶基。
11.根据权利要求1所述的化合物，其特征在于，环A为5员杂芳基。
12.根据权利要求1所述的化合物，其特征在于，环A为含有至少一个N原子的5员杂芳基。
13.根据权利要求1所述的化合物，其特征在于，环A为含有至少一个O原子的5员杂芳基。
14.根据权利要求1所述的化合物，其特征在于，环A选自
15.根据权利要求1所述的化合物，其特征在于，至少一个R1为卤素。
16.根据权利要求1所述的化合物，其特征在于，至少一个R1为氟。
17.根据权利要求1所述的化合物，其特征在于，至少一个R1为C1-C6烷基。
18.根据权利要求1所述的化合物，其特征在于，至少一个R1为C1-C6烷氧基。
19.根据权利要求1所述的化合物，其特征在于，至少一个R1为-C(O)OR4。
20.根据权利要求1所述的化合物，其特征在于，至少一个R1为-C(O)NR5R6。
21.根据权利要求1所述的化合物，其特征在于，至少一个R1为C1-C6烷氧基。
22.根据权利要求1所述的化合物，其特征在于，至少一个R1为-NO2。
23.根据权利要1所述的化合物，其特征在于，至少一个R1为-C(O)NR5R6，其中R5及R6与其所连接的原子一起形成3员至10员杂环基环，其进一步包括1、2或3个选自N、O及S的杂原子，其中所述杂环基视情况经一或多个R11取代。
24.根据权利要求1所述的化合物，其特征在于，至少一个R1为芳基。
25.根据权利要求1所述的化合物，其特征在于，至少一个R1为C1-C6卤代烷基。
26.根据权利要求1所述的化合物，其特征在于，至少一个R1为C1-C6卤代烷氧基。
27.根据权利要求1所述的化合物，其特征在于，至少一个R1选自-F、-CH3、-OCH3、-OCH2CH3、-CF3、-OCF3、 及
28.根据权利要求1所述的化合物，其特征在于，R2为H。
29.根据权利要求1所述的化合物，其特征在于，R2为C1-C6烷基。
30.根据权利要求1所述的化合物，其特征在于，R2为-C(O)R4。
31.根据权利要求1所述的化合物，其特征在于，m为0。
32.根据权利要求1所述的化合物，其特征在于，m为1。
33.根据权利要求1所述的化合物，其特征在于，m为2。
34.根据权利要求1所述的化合物，其特征在于，m为3。
35.根据权利要求1所述的化合物，其特征在于，m为2或3且至少一个R1为C1-C6烷基。
36.根据权利要求1所述的化合物，其特征在于，m为2且至少一个R1为卤素。
37.根据权利要求1所述的化合物，其特征在于，R3为3员至8员杂环基。
38.根据权利要求1所述的化合物，其特征在于，R3为6员杂环基。
39.根据权利要求1所述的化合物，其特征在于，R3为-O(CH2O)oR8。
40.根据权利要求1所述的化合物，其特征在于，R3为-N(R9)2。
41.根据权利要求1所述的化合物，其特征在于，R3选自及其中t为0、1、2、3或4。
42.根据权利要求1所述的化合物，其特征在于，R3选自 及
43.根据权利要求1所述的化合物，其特征在于，R3为
44.根据权利要求1所述的化合物，其特征在于，n为1。
45.根据权利要求1所述的化合物，其特征在于，n为2。
46.根据权利要求1所述的化合物，其特征在于，n为3。
47.根据权利要求1所述的化合物，其特征在于，R5为H。
48.根据权利要求1所述的化合物，其特征在于，R5为H且R6为H
49.根据权利要求1所述的化合物，其特征在于，R5为H且R6为-(CH2)pOR11。
50.根据权利要求1所述的化合物，其特征在于，R5为H且R6为-(CH2)pN(R6)11。
51.根据权利要求1所述的化合物，其特征在于，所述化合物为医药学上可接受的盐。
52.根据权利要求1所述的化合物，其特征在于，所述化合物为盐酸盐。
53.一种化合物，其特征在于，选自如下化合物：
54.一种化合物，其特征在于，选自如下化合物：
或其医药学上可接受的盐、立体异构体、溶剂合物、前药或互变异构体。
55.根据权利要求54所述的化合物，其特征在于，所述化合物选自如下化合物：
或其医药学上可接受的盐、立体异构体、溶剂合物或互变异构体。
56.一种医药组合物，其特征在于，包括根据权利要求1至55中任一项所述的化合物或其医药学上可接受的盐、溶剂合物、水合物、立体异构体或互变异构体，及医药学上可接受的载剂。
57.根据权利要求56所述的医药组合物，其特征在于，进一步包括额外医药活性剂。
58.一种抑制BCL-2蛋白的方法，其特征在于，包括向需要治疗癌症的个体投与根据权利要求1至55中任一项所述的化合物或组合物。
59.一种治疗与BCL-2蛋白抑制相关的疾病或病症的方法，其特征在于，包括向需要治疗癌症的个体投与根据权利要求1至55中任一项所述的化合物或根据权利要求5的组合物。
60.一种治疗癌症的方法，其特征在于，包括向需要治疗癌症的个体投与根据权利要求1至55中任一项所述的化合物或根据权利要求56所述的组合物。
61.根据权利要求60所述的方法，其特征在于，所述癌症选自膀胱癌、骨癌、脑癌、乳癌、卉门癌、宫颈癌、结肠癌、结肠直肠癌、食道癌、纤维肉瘤、胃癌、胃肠癌、头部、脊柱及颈癌、卡波西氏肉瘤(Kaposi′ssarcoma)、肾癌、白血病、肝癌、淋巴瘤、黑素瘤、多发性骨髓瘤、胰脏癌、阴茎癌、睪丸生殖细胞癌、胸腺瘤、胸腺癌、肺癌、卵巢癌、前列腺癌、边缘区淋巴瘤(MZL)、滤泡性淋巴瘤(FL)、弥漫性大B细胞淋巴瘤(DLBCL)及慢性淋巴细胞白血病/小淋巴细胞淋巴瘤(CLL/SLL)。
62.根据权利要求61所述的方法，其特征在于，所述癌症选自边缘区淋巴瘤(MZL)、滤泡性淋巴瘤(FL)、弥漫性大B细胞淋巴瘤(DLBCL)及慢性淋巴细胞白血病/小淋巴细胞淋巴瘤(CLL/SLL)。
63.根据权利要求58至62中任一项所述的方法，其特征在于，所述个体为哺乳动物。
64.根据权利要求63所述的方法，其特征在于，所述个体为人类。
65.根据权利要求58或59中任一项所述的方法，其特征在于，所述BCL-2蛋白为同功型1。
66.根据权利要求58或59中任一项所述的方法，其特征在于，所述BCL-2蛋白为同功型2。
CN202280021064.2A 2021-03-12 2022-03-11 具有四氢吲哚-1-甲酰胺作为bcl-2抑制剂的化合物 Pending CN116981458A (zh)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US202163160208P 2021-03-12 2021-03-12
US63/160,208 2021-03-12
PCT/US2022/019998 WO2022192703A1 (en) 2021-03-12 2022-03-11 Compounds having tetrahydroindolizine-1-carboxamide as bcl-2 inhibitors

Publications (1)

Publication Number Publication Date
CN116981458A true CN116981458A (zh) 2023-10-31

Family

ID=83195610

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CN202280021064.2A Pending CN116981458A (zh) 2021-03-12 2022-03-11 具有四氢吲哚-1-甲酰胺作为bcl-2抑制剂的化合物

Country Status (13)

Country Link
US (1) US11697650B2 (zh)
EP (1) EP4304588A4 (zh)
JP (1) JP7773734B2 (zh)
KR (1) KR20230157419A (zh)
CN (1) CN116981458A (zh)
AR (1) AR125076A1 (zh)
AU (1) AU2022233461A1 (zh)
BR (1) BR112023017344A2 (zh)
CA (1) CA3211637A1 (zh)
MX (1) MX2023010692A (zh)
TW (1) TW202302585A (zh)
UY (1) UY39670A (zh)
WO (1) WO2022192703A1 (zh)

Families Citing this family (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP7772431B2 (ja) * 2021-12-29 2025-11-18 エイル セラピューティクス，インコーポレイテッド Ｂｃｌ－２阻害薬
WO2025136456A1 (en) * 2023-07-14 2025-06-26 Eil Therapeutics, Inc. Compounds having ((3-nitrophenyl)sulfonyl)acetamide as bcl-2 inhibitors

Family Cites Families (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
FR2986002B1 (fr) 2012-01-24 2014-02-21 Servier Lab Nouveaux derives d'indolizine, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent
FR3008976A1 (fr) 2013-07-23 2015-01-30 Servier Lab "nouveaux derives d'indolizine, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent"
FR3008979B1 (fr) * 2013-07-23 2015-07-24 Servier Lab Nouveaux derives phosphates, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent
PL3969000T3 (pl) 2019-05-14 2024-02-26 Les Laboratoires Servier Inhibitory bcl-2 do zastosowania w leczeniu nowotworu złośliwego, w którym pośredniczy bcl-2, posiadającego mutację gly101val

Also Published As

Publication number Publication date
EP4304588A4 (en) 2025-01-29
KR20230157419A (ko) 2023-11-16
MX2023010692A (es) 2023-09-19
TW202302585A (zh) 2023-01-16
AU2022233461A1 (en) 2023-09-07
JP7773734B2 (ja) 2025-11-20
WO2022192703A1 (en) 2022-09-15
US20220289745A1 (en) 2022-09-15
BR112023017344A2 (pt) 2023-09-26
AR125076A1 (es) 2023-06-07
CA3211637A1 (en) 2022-09-15
EP4304588A1 (en) 2024-01-17
UY39670A (es) 2022-07-29
JP2024508948A (ja) 2024-02-28
US11697650B2 (en) 2023-07-11

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CN112638917B (zh) 作为激酶抑制剂的杂环化合物、包括该杂环化合物的组合物、及其使用方法
JP6726677B2 (ja) 抗がん剤としての置換２−ｈ−ピラゾール誘導体
CN110869360B (zh) 作为rock抑制剂的苯乙酰胺类
JP7446236B2 (ja) ホスファチジルイノシトールリン酸キナーゼ阻害剤としてのアリール－ビピリジンアミン誘導体
AU2018210196A1 (en) Pyridine compounds as allosteric SHP2 inhibitors
EP3481817A1 (en) Spirolactams as inhibitors of rock
KR20080051153A (ko) 키나아제 억제제
CN103304572A (zh) 一类3-氰基喹啉类化合物及其药用组合物和应用
JP6283688B2 (ja) カゼインキナーゼ１ｄ／ｅ阻害剤としての新規なピラゾール置換のイミダゾピラジン
TWI762534B (zh) 作為ＰＩ３Ｋδ抑制劑的咪唑並[1,5-A]吡衍生物
CN117642157A (zh) 具有((3-硝基苯基)磺酰基)乙酰胺作为bcl-2抑制剂的化合物
CN116981458A (zh) 具有四氢吲哚-1-甲酰胺作为bcl-2抑制剂的化合物
CN112469722A (zh) 作为a2a受体拮抗剂的吡唑并三唑并嘧啶衍生物
JP6977038B2 (ja) Ｇｓｋ−３阻害剤
US20250115577A1 (en) BCL-2 Inhibitors
KR20240150419A (ko) 아릴설폰아미드 화합물
JP2024539633A (ja) 置換１Ｈ－ピラゾロ［４，３－ｃ］キノリン、その調製方法、および使用
EA048076B1 (ru) Соединения, содержащие тетрагидроиндолизин-1-карбоксамид в качестве ингибиторов bcl-2
HK40040196A (zh) 作为a2a受体拮抗剂的吡唑并三唑并嘧啶衍生物
HK1249502A1 (zh) 吡啶并［3，4-d］嘧啶衍生物及其药学上可允许的盐
HK1244803B (zh) 作为抗癌药物的取代的2-氢-吡唑衍生物

Legal Events

Date Code Title Description
PB01 Publication
PB01 Publication
SE01 Entry into force of request for substantive examination
SE01 Entry into force of request for substantive examination