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CN116987136A - 一种三磷酸尿苷三钠的制备方法及其制品 - Google Patents

一种三磷酸尿苷三钠的制备方法及其制品 Download PDF

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Abstract

本发明涉及一种三磷酸尿苷三钠的制备方法及其制品。本发明以离子液体作为反应溶剂，将2‑氯‑4H‑1,3,2‑苯并二氧磷‑4‑酮(化合物1)与焦磷酸三丁基铵反应生成环状中间体2，然后尿苷反应，再经过氧化，碱性水解开环步骤获得三磷酸尿苷三钠。本发明将离子液体作为溶剂用于促进反应对尿苷的核糖结构中羟基的位点选择性，其能够使得反应中间体2高选择性的与尿苷5’位置的羟基进行反应从而高产率的获得UTP，本发明还将UTP制备成三钠盐的形式以方便纯化和保存。本发明解决了现有技术在采用化学合成方法合成UTP时步骤冗长、产率低的问题。

Description

一种三磷酸尿苷三钠的制备方法及其制品
技术领域
本发明属于化学合成领域，具体涉及一种三磷酸尿苷三钠的制备方法及其制品。
背景技术
三磷酸尿苷又称尿苷-5’-三磷酸(UTP)是一种尿嘧啶核苷酸，由一个尿嘧啶、一个核糖、三个磷酸连接于核糖5’-OH碳上而成，UTP通常采用三钠盐的形式保存，即三磷酸尿苷三钠。UTP与糖类代谢有密切关系，由UTP与1-磷酸葡糖经酶催化生成UDP-葡糖与焦磷酸；另外，也生成UDP-半乳糖、UDP-半乳糖胺、UDP-萄糖醛酸等。
UTP参与嘧啶核糖核苷酸的合成，是RNA合成(转录)时的原料。另外，UTP也可用作能量来源，功能类似ATP，但较ATP少见。在有机体的很多能量代谢途径中，也有UTP的参与。UTP还参与某些G蛋白偶联受体(例如P2Y、P2Y2、P2Y11等)的活化过程，从而激活上皮细胞氯离子通道，增加纤毛的摆动频率，诱导呼吸道上皮细胞中的杯状细胞脱颗粒作用，也能影响炎症细胞作用和血管反应度。另外，UTP也常应用于某些疾病(例如INS316、肺癌等)的诊断和治疗。其在鼻窦炎、慢性支气管炎、中耳炎、干眼症及胃肠道疾病方面也起着较重要的作用。UTP作为RNA合成的主要底物之一，在mRNA疫苗的生产研发过程中是不可或缺的。
现有技术中已经报道了很多种UTP的制备方法，其中最常用的是酶法、发酵等生物学方法。也有报道采用纯化学合成的方法制备UTP或其类似物，但是化学合成方法通常需要对原料及中间体的某些反应部位进行保护以避免副产物的生成，最后还要脱除保护基团，合成步骤通常是非常冗长且效率低下的。例如ZhenHuang课题组在文章“Protection-FreeOne-Pot Synthesisof2’-Deoxynucleoside5’-TriphosphatesandDNAPolymerization”中报道了2’-脱氧核苷-5’-三磷酸的一锅合成法，其反应步骤及制备得到的产物及产率如下所示。
但是在上述ZhenHuang课题组的文章中的一锅法制备2’-脱氧核苷-5’-三磷酸的反应显然是对反应底物有所限制的，其并没有尝试以非脱氧核苷例如尿苷为反应底物而制备获得UTP，仅仅是获得了一些2’-脱氧核苷-5’-三磷酸，并且制备获得的2’-脱氧核苷-5’-三磷酸的收率也是比较低的。
中国专利CN103314001B同样报道了类似的方法用于制备2’-脱氧核苷-5’-三磷酸以及核苷-5’-三磷酸，其声称通过条件的优化，分离收率获得很大提高。然而该件专利制备核苷三磷酸的反应条件与上述文章中的是基本一致的，其同样没有明确记载制备UTP的反应产率。
实际上，ZhenHuang课题组在文章中已经提到，在其由中间体2和2’-脱氧核苷反应时，核糖上3’碳位置的羟基与中间体2反应是主要的副反应。也即，当中间体2与2’-脱氧核苷进行反应时，其对于5’碳位置的羟基缺乏特异选择性而导致副产物的增多。当非脱氧的核苷例如尿苷与中间体2进行反应时，其核糖上存在3个羟基反应位点，由于反应位点的选择性较差，采用该反应制备UTP的反应产率非常低。
离子液体作为溶剂或催化剂等应用于有机化学反应中已经有很多报道，离子液体可促进有机反应的位点选择性也多有报道，有报道显示利用离子液体作为溶剂可以提高核糖上羟基的反应选择性，但是将离子液体应用于UTP的合成中却并未有任何报道。
发明内容
本发明解决了现有技术在采用化学合成方法合成UTP时步骤冗长、产率低的问题。本发明涉及一种三磷酸尿苷三钠的制备方法及其制品。本发明以离子液体作为反应溶剂，将2-氯-4H-1,3,2-苯并二氧磷-4-酮(化合物1)与焦磷酸三丁基铵反应生成环状中间体2，然后尿苷反应，再经过氧化，碱性水解开环步骤获得三磷酸尿苷三钠。
具体的，本发明提供了一种三磷酸尿苷三钠的制备方法，其反应方程式如下：
其中，步骤1)和步骤2)中采用离子液体作为反应溶剂。
进一步地，所述步骤1)和2)中的离子液体选自[Bmim]PF6、[Bmim]BF4、[Bmim]TfO中的任何一种，优选[Bmim]PF6。
进一步地，所述反应步骤1)、2)、3)、4)均在25-35℃条件下反应。
进一步地，所述反应步骤1)、2)、3)、4)均在惰性气体保护条件下反应。
进一步地，所述制备方法是一锅法反应，反应步骤1)、2)、3)后并不需要对反应液进行后处理或不需要反应中间体进行分离。
进一步地，所述反应步骤1)的反应时间为0.5-1.5h，所述步骤2)的反应时间是1-2h，所述步骤3)的反应时间是15-30min，所述步骤4)的反应时间是1-3h。
进一步地，所述步骤1)中与化合物1发生反应的试剂是焦磷酸三丁基铵，化合物1与焦磷酸三丁基铵的摩尔比为1:1.5-2.5，优选摩尔比为1:2。
进一步地，所述反应步骤2)中尿苷的摩尔用量与化合物1的摩尔用量相同。
进一步地，所述步骤3)中碘单质是溶解于吡啶和水的混合溶液中，碘溶液的质量浓度为3-8％，优选为5％；吡啶和水的体积比为12:1-6:1，优选为9:1。
进一步地，所述步骤4)中的NaOH是水溶液的形式。
进一步地，所述步骤4)反应后还包括冷藏，过滤，重结晶的步骤。
进一步地，所述重结晶是采用乙醇溶液作为重结晶溶剂。
进一步地，所述重结晶的操作为：用适量水溶解过滤获得的三磷酸尿苷三钠粗品，稀盐酸调节pH至3-4，加入乙醇至乙醇质量分数在70-85％，搅拌15min-30min，4-8℃的冰箱中放置8-12h，过滤，低温真空干燥获得三磷酸尿苷三钠纯品。
进一步地，为了进一步提高三磷酸尿苷三钠的纯度，可重复重结晶步骤2-3次。
此外，本发明还提供一种由上述制备方法获得三磷酸尿苷三钠的制品，其用于科研试剂、药物、食品、保健品、化妆品的制备中。
本发明取得的有益效果在于：本发明开创性的将离子液体作为溶剂引入到UTP的化学合成中，用于促进反应对尿苷的核糖结构中羟基的位点选择性，其能够使得反应中间体2高选择性的与尿苷5’位置的羟基进行反应从而高产率的获得UTP，本发明还将UTP制备成三钠盐的形式以方便纯化和保存。现有技术中化学合成法制备UTP时，由于反应产率低，很难通过重结晶的方法直接纯化获得UTP或其三钠盐，通常是通过分离柱进行纯化，而本发明由于反应产率高，反应液中的目标产物浓度很高，因此并不需要通过复杂的纯化方法而仅通过重结晶即可获得UTP的三钠盐，其纯化更加简单方便、节约成本。
具体实施方式
以下结合具体实施例对本发明进行更详细地说明。
实施例1
称取焦磷酸三丁基铵40mmol(2eq)溶于适量离子液体[Bmim]PF6中并加入20mL三丁基无水三正丁胺，25℃下搅拌；称取2-氯-4H-1,3,2-苯并二氧磷-4-酮(即化合物1)20mmol(1eq)于反应瓶中，用适量离子液体[Bmim]PF6中溶解；将化合物1的溶液缓慢滴加入焦磷酸三丁基铵的溶液中，滴加完全后，保持25℃下搅拌反应1h，生成环状化合物2。然后称取尿苷20mmol(1eq)，适量离子液体溶解后加入到前述含有环状化合物2的反应液中，25℃搅拌1.5h，生成化合物3。然后缓慢加入5％的碘溶液(碘单质溶解于9:1的Py:H2O中)，直至反应液呈深红色不褪色，表明氧化反应完成。之后加入NaOH水溶液(含NaOH的摩尔量为80mmol)，25℃下搅拌2h，反应液体中析出大量固体。上述反应均在惰性气体的保护下进行。
将反应体系在8℃下放置2h，过滤，固体用冷乙醇洗涤，获得粗品三磷酸尿苷三钠。用适量水溶解上述过滤获得的三磷酸尿苷三钠粗品，稀盐酸调节pH至3-4，加入乙醇至乙醇质量分数在75％，搅拌30min，8℃的冰箱中放置10h，过滤，低温真空干燥获得三磷酸尿苷三钠纯品15.3mmol，产率76.5％，纯度97％。
实施例2
称取焦磷酸三丁基铵40mmol(2eq)溶于适量离子液体[Bmim]BF4中并加入20mL三丁基无水三正丁胺，35℃下搅拌；称取2-氯-4H-1,3,2-苯并二氧磷-4-酮(即化合物1)20mmol(1eq)于反应瓶中，用适量离子液体[Bmim]BF4中溶解；将化合物1的溶液缓慢滴加入焦磷酸三丁基铵的溶液中，滴加完全后，保持35℃下搅拌反应1h，生成环状化合物2。然后称取尿苷20mmol(1eq)，适量离子液体溶解后加入到前述含有环状化合物2的反应液中，35℃搅拌1h，生成化合物3。然后缓慢加入3％的碘溶液(碘单质溶解于6:1的Py:H2O中)，直至反应液呈深红色不褪色，表明氧化反应完成。之后加入NaOH水溶液(含NaOH的摩尔量为80mmol)，35℃下搅拌1h，反应液体中析出大量固体。上述反应均在惰性气体的保护下进行。
将反应体系在8℃下放置2h，过滤，固体用冷乙醇洗涤，获得粗品三磷酸尿苷三钠。用适量水溶解上述过滤获得的三磷酸尿苷三钠粗品，稀盐酸调节pH至3-4，加入乙醇至乙醇质量分数在75％，搅拌30min，8℃的冰箱中放置10h，过滤，低温真空干燥获得三磷酸尿苷三钠纯品13.6mmol，产率68％，纯度97％。
实施例3
本实施例与实施例1的区别在于参考现有技术的操作，将离子液体溶液替换为DMF，最终反应体系所得产物较为复杂，副产物较多，难以通过重结晶进行纯化。取粗产物样品通过高效液相分析定量，产物中UTP的含量<30％。
以上虽然已经描述了本发明的一些特定形式，但在不违反本发明的原理的情况下对本发明作出的各种显而易见的改进和组合，应当也属于本发明的范围。

Claims (10)

1.一种三磷酸尿苷三钠的制备方法，其特征在于，其反应方程式如下：
其中，步骤1)和步骤2)中采用离子液体作为反应溶剂。
2.如权利要求1所述的三磷酸尿苷三钠的制备方法，其特征在于，所述步骤1)和2)中的离子液体选自[Bmim]PF6、[Bmim]BF4、[Bmim]TfO中的任何一种，优选[Bmim]PF6。
3.如权利要求1或2所述的三磷酸尿苷三钠的制备方法，其特征在于，所述反应步骤1)、2)、3)、4)均在25-35℃条件下反应，且均在惰性气体保护条件下反应。
4.如权利要求1或2所述的三磷酸尿苷三钠的制备方法，其特征在于，所述制备方法是一锅法反应，反应步骤1)、2)、3)后并不需要对反应液进行后处理或不需要反应中间体进行分离。
5.如权利要求1或2所述的三磷酸尿苷三钠的制备方法，其特征在于，所述反应步骤1)的反应时间为0.5-1.5h，所述步骤2)的反应时间是1-2h，所述步骤3)的反应时间是15-30min，所述步骤4)的反应时间是1-3h。
6.如权利要求1或2所述的三磷酸尿苷三钠的制备方法，其特征在于，所述步骤1)中与化合物1发生反应的试剂是焦磷酸三丁基铵，化合物1与焦磷酸三丁基铵的摩尔比为1:1.5-2.5，优选摩尔比为1:2；和/或所述反应步骤2)中尿苷的摩尔用量与化合物1的摩尔用量相同；和/或所述步骤3)中碘单质是溶解于吡啶和水的混合溶液中，碘溶液的质量浓度为3-8％，优选为5％，吡啶和水的体积比为12:1-6:1，优选为9:1；和/或所述步骤4)中的NaOH是水溶液的形式。
7.如权利要求1或2所述的三磷酸尿苷三钠的制备方法，其特征在于，所述步骤4)反应后还包括冷藏，过滤，重结晶的步骤。
8.如权利要求7所述的三磷酸尿苷三钠的制备方法，其特征在于，所述重结晶是采用乙醇溶液作为重结晶溶剂。
9.如权利要求8所述的三磷酸尿苷三钠的制备方法，其特征在于，所述重结晶的操作为：用适量水溶解过滤获得的三磷酸尿苷三钠粗品，稀盐酸调节pH至3-4，加入乙醇至乙醇质量分数在70-85％，搅拌15min-30min，4-8℃的冰箱中放置8-12h，过滤，低温真空干燥获得三磷酸尿苷三钠纯品。
10.如权利要求1-9任一项所述制备方法制备获得的三磷酸尿苷三钠的制品，其特征在于，其用于科研试剂、药物、食品、保健品、化妆品的制备中。
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