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CN116942888A - 淀粉水凝胶栓塞微球及其制备方法 - Google Patents

淀粉水凝胶栓塞微球及其制备方法 Download PDF

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CN116942888A
CN116942888A CN202311173306.2A CN202311173306A CN116942888A CN 116942888 A CN116942888 A CN 116942888A CN 202311173306 A CN202311173306 A CN 202311173306A CN 116942888 A CN116942888 A CN 116942888A
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CN
China
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degraded
starch
microsphere
oil phase
starch hydrogel
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Application number
CN202311173306.2A
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孙宏涛
林漪
李鑫
肖劲鹏
孙蓬
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Cardiolink Shenzhen Medical Technology Development Co ltd
Original Assignee
Cardiolink Shenzhen Medical Technology Development Co ltd
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Abstract

本申请涉及栓塞微球领域，涉及一种淀粉水凝胶栓塞微球及其制备方法。S1：水相配置，将支链淀粉与交联剂充分在水溶液中混匀，制得水相溶液；S2：油相配置，油相溶液包括分散剂和油性溶剂；S3：反向聚合，在搅拌条件下，将水相加入到油相中，油相：水相为3～5:1；S4：终止反向聚合反应，过滤清洗分筛得到淀粉水凝胶栓塞微球。采用支链淀粉制备淀粉水凝胶栓塞微球，有利于获得成型更好的微球，使产率提升；进一步地，上述技术方案，微球的悬浮性、导管通过性、体外酶解时间、常温稳定性、4℃稳定性各个性能指标良好，微球的综合性能更高。本申请制得微球具备超柔顺的性能，导管通过性优异，更长的降解时间，有利于UFE的应用。

Description

淀粉水凝胶栓塞微球及其制备方法
技术领域
本申请涉及栓塞微球领域，具体而言，涉及一种淀粉水凝胶栓塞微球及其制备方法。
背景技术
经导管动脉栓塞术(TAE)由于在治疗各种疾病包括肿瘤、血管病变(vascularlesions)和出血中具有疗效，已被人们广泛接受。为了安全有效的治疗，选择合适的栓塞材料是重要的。子宫肌瘤(Uterine Fibroids)是长在子宫壁上的良性肌肉瘤。子宫肌瘤可以长成单个肿瘤或多个肿瘤。子宫肌瘤可以与苹果籽一样小也可以与葡萄柚一样大。在异常的情况下，子宫肌瘤会变得很大。日益被接受的子宫肌瘤治疗方法为子宫肌瘤栓塞术(UFE)。UFE的主要目的是减小子宫肌瘤的大小并治疗子宫大出血。实质上，UFE涉及导管进入子宫动脉中的放置和将栓塞微球注射进子宫动脉以实现子宫肌瘤断流(fibroiddevascularzation)并逐渐收缩。
淀粉作为药物生产上广泛应用的辅料，其来源充足、价格低廉、无毒、具有良好的生物相容性和可生物降解性，符合药物传递系统的各项要求。淀粉微球作为一种新型的可降解栓塞微球产品具有许多其它栓塞微球所不具备的特性，在作为栓塞微球的应用研究中越来越显示出其优越性，成为国内外研究的热点。
目前市售的淀粉栓塞微球为德国的EmboCept(PharmaCept,Berlin,Germany)，其离体半降解期为35分钟，并且只有50μm一种规格，仅适用于肝部和肺部的动脉灌注化疗栓塞治疗(TACE)，产品规格和应用领域都十分有限。
其他的一些淀粉微球普遍还存在无规整的球形，其粒径大小也难以精准控制的问题，同时在对于淀粉微球的性能表征方面也缺乏弹性、导管通过性等评价指标。
发明内容
本申请实施例的目的在于提供一种淀粉水凝胶栓塞微球及其制备方法。
第一方面，本申请提供一种淀粉水凝胶栓塞微球的制备方法，包括：
S1：水相配置，将支链淀粉与交联剂充分在水溶液中混匀，制得水相溶液；
S2：油相配置，油相溶液包括分散剂和油性溶剂；
S3：反向聚合，在搅拌条件下，将水相加入到油相中，油相：水相为3～5:1；
S4：终止反向聚合反应，过滤清洗分筛得到淀粉水凝胶栓塞微球。
上述技术方案中，采用支链淀粉制备淀粉水凝胶栓塞微球，有利于获得成型更好的微球，使产率提升；进一步地，上述技术方案，微球的悬浮性、导管通过性、体外酶解时间、常温稳定性、4℃稳定性各个性能指标良好，微球的综合性能更高。本申请制得微球具备超柔顺的性能，导管通过性优异，更长的降解时间，有利于UFE的应用。
在本申请的其他实施例中，交联剂为三偏磷酸钠和三聚磷酸钠中的至少一种。
在本申请的其他实施例中，交联剂为三偏磷酸钠和三聚磷酸钠，其中三偏磷酸钠：三聚磷酸钠为10～100：1。
在本申请的其他实施例中，分散剂为Span-60和Teween60组合物，Span-60：Teween60为2～10:1。
在本申请的其他实施例中，反向聚合中，反应温度为25℃～70℃。
在本申请的其他实施例中，反向聚合，包括：
将水相溶液与油溶液相混合于25℃～70℃，搅拌反应至少3小时后，然后自然降温并进行搅拌。
在本申请的其他实施例中，自然降温并进行搅拌包括：
全程连续搅拌至少12小时。
在本申请的其他实施例中，终止反向聚合反应，是通过向反向聚合反应体系中加入水或者乙醇终止反应。
第二方面，本申请提供一种淀粉水凝胶栓塞微球，淀粉水凝胶栓塞微球通过交联剂将支链淀粉聚合而成。
在本申请的其他实施例中，交联剂为三偏磷酸钠和三聚磷酸钠。
附图说明
为了更清楚地说明本申请实施例的技术方案，下面将对实施例中所需要使用的附图作简单地介绍，应当理解，以下附图仅示出了本申请的某些实施例，因此不应被看作是对范围的限定，对于本领域普通技术人员来讲，在不付出创造性劳动的前提下，还可以根据这些附图获得其他相关的附图。
图1为对比例1的淀粉水凝胶栓塞微球在光学显微镜下的成像图；
图2为对比例2的淀粉水凝胶栓塞微球在光学显微镜下的成像图；
图3为实施例1的淀粉水凝胶栓塞微球在光学显微镜下的成像图；
图4为实施例2的淀粉水凝胶栓塞微球在光学显微镜下的成像图；
图5为实施例3的淀粉水凝胶栓塞微球在光学显微镜下的成像图；
图6为实施例4的淀粉水凝胶栓塞微球在光学显微镜下的成像图；
图7为实施例5的淀粉水凝胶栓塞微球在光学显微镜下的成像图；
图8为实施例6的淀粉水凝胶栓塞微球在光学显微镜下的成像图；
图9为实施例7的淀粉水凝胶栓塞微球在光学显微镜下的成像图；
图10为实施例8的淀粉水凝胶栓塞微球在光学显微镜下的成像图；
图11为制备的淀粉水凝胶栓塞微球弹性实验前在光学显微镜下的成像图；
图12为制备的淀粉水凝胶栓塞微球弹性实验中在光学显微镜下的成像图。
具体实施方式
为使本申请实施例的目的、技术方案和优点更加清楚，下面将结合本申请实施例中的附图，对本申请实施例中的技术方案进行清楚、完整地描述，显然，所描述的实施例是本申请一部分实施例，而不是全部的实施例。通常在此处附图中描述和示出的本申请实施例的组件可以以各种不同的配置来布置和设计。
因此，以下对在附图中提供的本申请的实施例的详细描述并非旨在限制要求保护的本申请的范围，而是仅仅表示本申请的选定实施例。基于本申请中的实施例，本领域普通技术人员在没有作出创造性劳动前提下所获得的所有其他实施例，都属于本申请保护的范围。
应注意到：相似的标号和字母在下面的附图中表示类似项，因此，一旦某一项在一个附图中被定义，则在随后的附图中不需要对其进行进一步定义和解释。
在本申请实施例的描述中，需要理解的是，指示方位或位置关系为基于附图所示的方位或位置关系，或者是该申请产品使用时惯常摆放的方位或位置关系，或者是本领域技术人员惯常理解的方位或位置关系，仅是为了便于描述本申请和简化描述，而不是指示或暗示所指的设备或元件必须具有特定的方位、以特定的方位构造和操作，因此不能理解为对本申请的限制。
在本申请实施例的描述中，栓塞微球、水凝胶微球和微球所表述的是同一个含义，可以都理解为栓塞微球。
本申请实施方式提供一种淀粉水凝胶栓塞微球的制备方法，包括：
S1：水相配置，将支链淀粉与交联剂充分在水溶液中混匀，制得水相溶液；
S2：油相配置，油相溶液包括分散剂和油性溶剂；
S3：反向聚合，在搅拌条件下，将水相加入到油相中，油相：水相为3～5:1；
S4：终止反向聚合反应，过滤清洗分筛得到淀粉水凝胶栓塞微球。
上述技术方案中，采用支链淀粉制备淀粉水凝胶栓塞微球，有利于获得成型更好的微球，使产率提升；进一步地，上述技术方案，微球的悬浮性、导管通过性、体外酶解时间、常温稳定性、4℃稳定性各个性能指标良好，微球的综合性能更高。本申请制得微球具备超柔顺的性能，导管通过性优异，更长的降解时间，有利于UFE的应用。
进一步地，在本申请一些实施方式中，淀粉水凝胶栓塞微球的制备方法，包括以下制备步骤：
步骤S1、水相配置，将支链淀粉与交联剂充分在水溶液中混匀，制得水相溶液。
在本申请一些实施方式中，上述的支链淀粉采用支链淀粉溶液的形式与交联剂在水溶液中混匀。
在本申请一些实施方式中，上述制备支链淀粉溶液包括：
将支链淀粉与碱性溶液混合。
进一步地，在本申请一些实施方式中，碱性溶液包括氢氧化钠。
示例性地，在本申请一些实施方式中，将支链淀粉与氢氧化钠水溶液混合均匀。
进一步地，在本申请一些实施方式中，上述支链淀粉与碱性溶液按照质量比为(8-10)：1混合。
进一步可选地，在本申请一些实施方式中，上述支链淀粉与碱性溶液按照质量比为8:1、9:1或者10:1混合。
进一步地，在本申请一些实施方式中，上述支链淀粉选玉米支链淀粉。
进一步可选地，在本申请一些实施方式中，可以将支链淀粉和氢氧化钠混合，搅拌并加热至糊化透明，静置冷却备用。
示例性地，在100ml蒸馏水中加入10g玉米支链淀粉和1g NaOH，搅拌并加热至糊化透明，静置冷却备用。
在本申请其他可选的实施方式中，上述的碱也可以选择本领域其他可适用的碱性溶液。
进一步地，在本申请一些实施方式中，交联剂为三偏磷酸钠和三聚磷酸钠中的至少一种。
示例性地，在本申请一些实施方式中，交联剂选择三偏磷酸钠或者三聚磷酸钠中的任意一个。
示例性地，在本申请一些实施方式中，上述的交联剂选择三偏磷酸钠和三聚磷酸钠的混合物。
进一步地，在本申请一些实施方式中，交联剂为三偏磷酸钠和三聚磷酸钠，其中三偏磷酸钠：三聚磷酸钠为10～100：1。
进一步可选地，在本申请一些实施方式中，交联剂为三偏磷酸钠和三聚磷酸钠，其中三偏磷酸钠：三聚磷酸钠为10～90：1。
示例性地，在本申请一些实施方式中，交联剂为三偏磷酸钠和三聚磷酸钠，其中三偏磷酸钠：三聚磷酸钠为10：1、20：1、30：1、40：1、50：1、60：1、70：1、80：1、90：1或者以上任意两个比值之间的范围。
示例性地，在搅拌条件下，向12.5ml玉米淀粉溶液中加入12.5ml含0.3g三偏磷酸钠(STMP)以及0.03g三聚磷酸钠(STPP)的水溶液，搅拌5分钟充分混匀。
进一步地，在本申请一些实施方式中，支链淀粉包括玉米支链淀粉。
在本申请其他可选的实施方式中，上述的支链淀粉可以选择其他类似于玉米支链淀粉的支链淀粉，例如木薯支链淀粉等。
进一步地，在本申请一些可选的实施方式中，上述的支链淀粉的制备方法包括：
将淀粉与溶剂混合，搅拌、离心，取上清液并加入到醇中，静置后离心，取沉淀用醇洗涤去除溶剂后过滤；将滤饼溶解，静置后加入百里酚搅拌均匀，静置后取滤液。对滤液采用乙醚萃取，并去除百里酚，取水相加入醇直至絮状物沉淀不再增加，静置，过滤得到滤饼进行干燥后，得到白色粉末，即支链淀粉。
示例性地，在本申请一些实施方式中，玉米支链淀粉按照以下步骤制备：
准确称量购买的玉米淀粉100g，加入3000mL DMSO并将其在室温下以200RPM转速搅拌24小时。搅拌结束后以2000RPM转速离心，取上清液并加入到2倍量的正丁醇中，静置24小时后以4000RPM转速离心，取沉淀用正丁醇洗涤3次后去除DMSO后过滤，将滤饼用足量蒸馏水煮沸溶解，静置冷却至60℃后加入10g百里酚并充分搅拌均匀，室温下静置3天，过滤得到滤液。将滤液在4℃冰箱中预冷，随后加入适量乙醚萃取3次除去百里酚，取水相加入大量乙醇直至絮状物沉淀不再增加后室温下静置3天，过滤得到滤饼进行干燥后，得到白色粉末，即为提取得到的玉米支链淀粉。
在本申请其他可选的实施例中，上述的玉米支链淀粉也可以通过市售购买获得。
步骤S2、油相配置，油相溶液包括分散剂和油性溶剂。
进一步地，在本申请一些实施方式中，油相配置，包括：将分散剂和油性溶剂混合，形成连续相油相。
进一步可选地，在本申请一些实施方式中，油性溶剂包括：环己烷。
进一步可选地，在本申请一些实施方式中，分散剂为Span-60和Teween60组合物。
进一步地，在本申请一些实施方式中，分散剂中Span-60：Teween60为2～10:1。
进一步可选地，在本申请一些实施方式中，分散剂中Span-60：Teween60为2.1～9.9:1。
示例性地，在本申请一些实施方式中，分散剂中Span-60：Teween60为3:1、4:1、5:1、6:1、7:1、8:1或者9:1。
示例性地，在本申请一些实施方式中，配置油相按照以下步骤：在搅拌条件下，向100ml环己烷中加入1g Span-60(山梨醇酐单硬脂酸酯(斯潘60))和0.5g Teween-60(聚氧乙烯山梨醇酐单硬脂酸酯(吐温60))，构成连续相油相。
步骤S3、反向聚合，在搅拌条件下，将水相加入到油相中，油相：水相为3～5:1。
进一步地，在本申请一些实施方式中，反向聚合中，反应温度为25℃～70℃。
在本申请一些实施方式中，将步骤S1中制得的水相与步骤S2制得的油相反向聚合中，反应温度为26℃～69℃。
示例性地，在本申请一些实施方式中，将步骤S1中制得的水相与步骤S2制得的油相反向聚合中，反应温度为25℃、30℃、35℃、40℃、45℃、50℃、55℃、60℃反应。
进一步可选地，在本申请一些实施方式中，油相：水相为3.1～4.9:1。
示例性地，在本申请一些实施方式中，油相：水相为3.5:1、4:1、4.5:1或者4.8:1。
进一步地，在本申请一些实施方式中，反向聚合，包括：
将水相溶液与油溶液相混合于25℃～70℃，搅拌反应至少3小时后，然后自然降温并进行搅拌。
示例性地，在本申请一些实施方式中，将支链淀粉溶液与油相混合于25℃～70℃，搅拌反应3小时、4小时后，5小时后，然后自然降温并进行搅拌。
进一步地，在本申请一些实施方式中，自然降温并进行搅拌包括：
全程连续搅拌至少12小时。
进一步可选地，在本申请一些实施方式中，自然降温并进行搅拌12小时、15小时、18小时、20小时或者24小时。
示例性地，在本申请一些实施方式中，将油相搅拌一段时间后，向油相中加入水相。充分混合后，搅拌，反应，随后常温搅拌过夜(大于等于12小时)，静置。
步骤S4、终止反向聚合反应，过滤清洗分筛得到淀粉水凝胶栓塞微球。
进一步地，在本申请一些实施方式中，终止反向聚合反应，是通过向反向聚合反应体系中加入水或者乙醇终止反应。
进一步可选地，在本申请一些实施方式中，醇包括乙醇。
示例性地，在本申请一些实施方式中，向反应物中加入一定量的乙醇，过滤，并用乙醇洗涤后干燥。
在本申请其他可选的实施方式中，上述的醇还可以选择其他的醇或者醇溶液。
进一步可选地，在本申请一些实施方式中，将上述用乙醇洗涤后干燥的反应产物复溶并过筛。
进一步可选地，将反应产物复溶并过筛，包括：
向反应产物中加入水，然后过筛，取筛下物。
进一步可选地，在本申请一些实施方式中，可以选择不同大小孔径的筛进行过筛，从而获得不同直径的不同粒径的玉米支链淀粉水凝胶微球。
下面列举了一些具体实施例以更好地对本申请进行说明。
【玉米支链淀粉的提取】
准确称量玉米淀粉100g，加入3000mL DMSO并将其在室温下以200RPM转速搅拌24小时。搅拌结束后以2000RPM转速离心，取上清液并加入到2倍量的正丁醇中，静置24小时后以4000RPM转速离心，取沉淀用正丁醇洗涤3次后去除DMSO后过滤，将滤饼用足量蒸馏水煮沸溶解，静置冷却至60℃后加入10g百里酚并充分搅拌均匀，室温下静置3天，过滤得到滤液。将滤液在4℃冰箱中预冷，随后加入适量乙醚萃取3次除去百里酚，取水相加入大量乙醇直至絮状物沉淀不再增加后室温下静置3天，过滤得到滤饼进行干燥后，得到白色粉末，即为提取得到的玉米支链淀粉。
【玉米支链淀粉溶液的配置】
在100ml蒸馏水中加入10g玉米支链淀粉和1g NaOH，搅拌并加热至糊化透明，静置冷却备用。
【玉米淀粉溶液的配置】
在100ml蒸馏水中加入10g玉米淀粉和1g NaOH，搅拌并加热至糊化透明，静置冷却备用。
以下实施例采用前述制得的玉米支链淀粉制备淀粉水凝胶栓塞微球。
实施例1
在搅拌条件下，向100ml环己烷中加入1g Span-60和0.5gTeween-60，构成连续相油相；搅拌一段时间后，向油相中依次加入25ml前述制得的玉米支链淀粉溶液和0.3g STMP以及0.03g STPP。充分混合后，搅拌，反应温度为50℃，反应3小时，随后常温搅拌过夜，静置，加入一定量的乙醇，过滤，并用乙醇洗涤3次后干燥，所得粉末即为玉米支链淀粉微球，加水复溶后过筛可得不同粒径的玉米支链淀粉水凝胶微球。
实施例2
水相配置：在搅拌条件下，向12.5ml玉米支链淀粉溶液中加入12.5ml含0.3g STMP的水溶液，搅拌5分钟充分混匀。
在搅拌条件下，向100ml环己烷中加入1g Span-60和0.5gTeween-60，构成连续相油相；搅拌一段时间后，向油相中加入25ml水相。充分混合后，搅拌，反应温度为50℃，反应3小时，随后常温搅拌过夜，静置，加入一定量的乙醇，过滤，并用乙醇洗涤3次后干燥，所得粉末即为玉米支链淀粉微球，加水复溶后过筛可得不同粒径的玉米支链淀粉水凝胶微球。
实施例3
水相配置：在搅拌条件下，向12.5ml玉米支链淀粉溶液中加入12.5ml含0.3g STMP以及0.003g STPP的水溶液，搅拌5分钟充分混匀。
在搅拌条件下，向100ml环己烷中加入1g Span-60和0.5gTeween-60，构成连续相油相；搅拌一段时间后，向油相中加入25ml水相。充分混合后，搅拌，反应温度为50℃，反应3小时，随后常温搅拌过夜，全程搅拌不静置，加入一定量的乙醇，过滤，并用乙醇洗涤3次后干燥，所得粉末即为玉米支链淀粉微球，加水复溶后过筛可得不同粒径的玉米支链淀粉水凝胶微球。
实施例4
水相配置：在搅拌条件下，向12.5ml玉米支链淀粉溶液中加入12.5ml含0.3g STMP以及0.015g STPP的水溶液，搅拌5分钟充分混匀。
在搅拌条件下，向100ml环己烷中加入5g Span-60和0.5gTeween-60，构成连续相油相；搅拌一段时间后，向油相中加入25ml水相。充分混合后，搅拌，反应温度为50℃，反应24小时，随后常温搅拌过夜，全程搅拌不静置，加入一定量的乙醇，过滤，并用乙醇洗涤3次后干燥，所得粉末即为玉米支链淀粉微球，加水复溶后过筛可得不同粒径的玉米支链淀粉水凝胶微球。
实施例5
水相配置：在搅拌条件下，向12.5ml玉米支链淀粉溶液中加入12.5ml含0.3g STMP以及0.03g STPP的水溶液，搅拌5分钟充分混匀。
在搅拌条件下，向100ml环己烷中加入5g Span-60和1gTeween-60，构成连续相油相；搅拌一段时间后，向油相中加入25ml水相。充分混合后，搅拌，反应温度为50℃，反应24小时，随后常温搅拌过夜，全程搅拌不静置，加入一定量的乙醇，过滤，并用乙醇洗涤3次后干燥，所得粉末即为玉米支链淀粉微球，加水复溶后过筛可得不同粒径的玉米支链淀粉水凝胶微球。
实施例6
水相配置：在搅拌条件下，向12.5ml玉米支链淀粉溶液中加入12.5ml含0.6g STMP以及0.06g STPP的水溶液，搅拌5分钟充分混匀。
在搅拌条件下，向100ml环己烷中加入1g Span-60和0.5gTeween-60，构成连续相油相；搅拌一段时间后，向油相中加入20ml水相。充分混合后，搅拌，反应温度为50℃，反应24小时，随后常温搅拌过夜，全程搅拌不静置，加入一定量的乙醇，过滤，并用乙醇洗涤3次后干燥，所得粉末即为玉米支链淀粉微球，加水复溶后过筛可得不同粒径的玉米支链淀粉水凝胶微球。
实施例7
水相配置：在搅拌条件下，向12.5ml玉米支链淀粉溶液中加入12.5ml含0.6g STMP以及0.06g STPP的水溶液，搅拌5分钟充分混匀。
在搅拌条件下，向75ml环己烷中加入2g Span-60和1gTeween-60，构成连续相油相；搅拌一段时间后，向油相中加入25ml水相。充分混合后，搅拌，反应温度为50℃，反应24小时，随后常温搅拌过夜，全程搅拌不静置，加入一定量的乙醇，过滤，并用乙醇洗涤3次后干燥，所得粉末即为玉米支链淀粉微球，加水复溶后过筛可得不同粒径的玉米支链淀粉水凝胶微球。
实施例8
水相配置：在搅拌条件下，向12.5ml玉米支链淀粉溶液中加入12.5ml含0.6g STMP以及0.06g STPP的水溶液，搅拌5分钟充分混匀。
在搅拌条件下，向100ml环己烷中加入1g Span-60和0.5gTeween-60，构成连续相油相；搅拌一段时间后，向油相中加入25ml水相。充分混合后，搅拌，反应温度为70℃，反应24小时，随后常温搅拌过夜，全程搅拌不静置，加入一定量的乙醇，过滤，并用乙醇洗涤3次后干燥，所得粉末即为玉米支链淀粉微球，加水复溶后过筛可得不同粒径的玉米支链淀粉水凝胶微球。
对比例1
提供一种淀粉水凝胶栓塞微球的制备方法，按照以下步骤制备：
在搅拌条件下，向100ml环己烷中加入1g Span-60和0.5gTeween-60，构成连续相油相；搅拌一段时间后，向油相中依次加入25ml玉米淀粉溶液和0.3g三偏磷酸钠(STMPNa3P3O9)以及0.03g三聚磷酸钠(STPP Na5P3 O10)。充分混合后，搅拌，反应温度为50℃，反应3小时，随后常温搅拌过夜，静置，加入一定量的乙醇，过滤，并用乙醇洗涤3次后干燥，所得粉末即为玉米淀粉微球，加水复溶后过筛可得不同粒径的玉米淀粉水凝胶微球。
对比例2
水相配置：在搅拌条件下，向12.5ml玉米淀粉溶液中加入12.5ml含0.3g STMP以及0.03g STPP的水溶液，搅拌5分钟充分混匀。
在搅拌条件下，向100ml环己烷中加入1g Span-60和0.5gTeween-60，构成连续相油相；搅拌一段时间后，向油相中加入25ml水相。充分混合后，搅拌，反应温度为50℃，反应3小时，随后常温搅拌过夜，静置，加入一定量的乙醇，过滤，并用乙醇洗涤3次后干燥，所得粉末即为玉米淀粉微球，加水复溶后过筛可得不同粒径的玉米淀粉水凝胶微球。
对上述各个实施例、对比例制得的玉米淀粉水凝胶微球的性能进行检测。
实验例1、微球悬浮性测试：
取2mL 300-600微米的水凝胶淀粉微球，加入2mL造影剂(碘海醇300)，混合均匀达到稳定状态后，用20mL注射器进行竖管计时，观察微球的悬浮状态。
结果见表1。
表1
实验例2、导管通过性测试：
将上述装有造影剂—微球混悬液的注射器连接于2.7F微导管，将微导管尾端放入离心管中，然后以1mL/1min的速度脉冲式进行注射，在进行注射时，要观察微球进入微导管时的状态以及从微导管出来进入离心管的微球状态(分散、粘连、成团、沾壁、堵管)，然后进行记录。
结果见表2。
表2
实验例3、微球降解性测试：
取1mL 300-600微米的微球，加入到9mL人造血浆37℃下摇床孵育，并加入α-淀粉酶，配置酶浓度为100U/L，每隔24小时后取0.5mL混合液体稀释至1mL，采用DLS法进行粒径分析，以其平均粒径降为初始值一半时的时间作为微球已降解评估指标。
测试结果见表3。
表3
实验例4、微球稳定性测试：
取1mL 300-600微米的微球和9mL生理盐水加入到西林瓶中封盖，分别置于常温和4℃冰箱中保存，每隔5天取样观察形貌和粒径。
其中，常温稳定性测试结果见表4；
4℃冰箱中保存稳定性测试结果见表5。
表4
1d 2d 4d 10d 20d 30d
实施例1 未降解 未降解 未降解 未降解 已降解 已降解
实施例2 未降解 未降解 未降解 未降解 未降解 未降解
实施例3 未降解 未降解 未降解 未降解 未降解 未降解
实施例4 未降解 未降解 未降解 未降解 未降解 未降解
实施例5 未降解 未降解 未降解 未降解 未降解 未降解
实施例6 未降解 未降解 未降解 未降解 未降解 未降解
实施例7 未降解 未降解 未降解 未降解 未降解 未降解
实施例8 未降解 未降解 未降解 未降解 未降解 未降解
对比例1 未降解 未降解 未降解 已降解 已降解 已降解
对比例2 未降解 未降解 未降解 已降解 已降解 已降解
表5
1d 2d 4d 10d 20d 30d
实施例1 未降解 未降解 未降解 未降解 已降解 已降解
实施例2 未降解 未降解 未降解 未降解 未降解 未降解
实施例3 未降解 未降解 未降解 未降解 未降解 未降解
实施例4 未降解 未降解 未降解 未降解 未降解 未降解
实施例5 未降解 未降解 未降解 未降解 未降解 未降解
实施例6 未降解 未降解 未降解 未降解 未降解 未降解
实施例7 未降解 未降解 未降解 未降解 未降解 未降解
实施例8 未降解 未降解 未降解 未降解 未降解 未降解
对比例1 未降解 未降解 未降解 未降解 已降解 已降解
对比例2 未降解 未降解 未降解 未降解 已降解 已降解
各个实施例形貌、是否结块、产率、悬浮性、导管通过性、体外酶解时间、常温稳定性、4℃稳定性汇总；见表6。
其中表6中，(1)形貌、是否结块通过光学显微镜检测，见说明书附图；(2)产率为各个实施例制得的淀粉微球成型良率；(3)悬浮性根据实验例1微球悬浮性测试结果；(4)导管通过性根据实验例2导管通过性测试结果；(5)体外酶解时间根据实验例3微球降解性测试结果；(6)常温稳定性、4℃稳定性根据实验例4微球稳定性测试结果。
表6
由上述表6的结果可以看出，本申请实施例制得的淀粉水凝胶栓塞微球产率提升，悬浮性、导管通过性、体外酶解时间、常温稳定性、4℃稳定性各个性能提升，综合性能提升。
进一步地，根据说明书附图可以看出，对比例1和2未呈现出圆整的形貌，保留了原淀粉微粒的形貌特征，未能产生深度的交联。实施例2通过将玉米支链淀粉溶液与交联剂预混合后，得到了较为圆整的微球，但出现了碎片以及粘连等问题。实施例3-8通过进一步改进实验参数，增加了反应加热时间，取消了反应静置的过程，实现了圆整光滑且高吸收高透光性的玉米支链淀粉水凝胶微球制备。
进一步地，参照图3-10，实施例1-8制得的淀粉水凝胶微球其粒径分布了涵盖了20-2000微米的范围，且具备良好的弹性，可在外力作用下压缩50％以上不变形(图11-12)。
以上所描述的实施例是本申请一部分实施例，而不是全部的实施例。本申请的实施例的详细描述并非旨在限制要求保护的本申请的范围，而是仅仅表示本申请的选定实施例。基于本申请中的实施例，本领域普通技术人员在没有作出创造性劳动前提下所获得的所有其他实施例，都属于本申请保护的范围。

Claims (10)

1.一种淀粉水凝胶栓塞微球的制备方法，其特征在于，包括：
S1：水相配置，将支链淀粉与交联剂充分在水溶液中混匀，制得水相溶液；
S2：油相配置，油相溶液包括分散剂和油性溶剂；
S3：反向聚合，在搅拌条件下，将水相加入到油相中，所述油相：水相为3～5:1；
S4：终止反向聚合反应，过滤清洗分筛得到淀粉水凝胶栓塞微球。
2.根据权利要求1所述的淀粉水凝胶栓塞微球的制备方法，其特征在于，
交联剂为三偏磷酸钠和三聚磷酸钠中的至少一种。
3.根据权利要求1所述的淀粉水凝胶栓塞微球的制备方法，其特征在于，
交联剂为三偏磷酸钠和三聚磷酸钠，其中三偏磷酸钠：三聚磷酸钠为10～100：1。
4.根据权利要求1所述的淀粉水凝胶栓塞微球的制备方法，其特征在于，所述分散剂为Span-60和Teween60组合物，Span-60：Teween60为2～10:1。
5.根据权利要求1所述的淀粉水凝胶栓塞微球的制备方法，其特征在于，
所述反向聚合中，反应温度为25℃～70℃。
6.根据权利要求5所述的淀粉水凝胶栓塞微球的制备方法，其特征在于，
所述反向聚合，包括：
将所述水相溶液与所述油溶液相混合于25℃～70℃，搅拌反应至少3小时后，然后自然降温并进行搅拌。
7.根据权利要求1所述的淀粉水凝胶栓塞微球的制备方法，其特征在于，
所述自然降温并进行搅拌包括：
全程连续搅拌至少12小时。
8.根据权利要求1所述的淀粉水凝胶栓塞微球的制备方法，其特征在于，
所述终止反向聚合反应，是通过向反向聚合反应体系中加入水或者乙醇终止反应。
9.一种淀粉水凝胶栓塞微球，其特征在于，所述淀粉水凝胶栓塞微球通过交联剂将支链淀粉聚合而成。
10.根据权利要求9所述的淀粉水凝胶栓塞微球，其特征在于，所述交联剂为三偏磷酸钠和三聚磷酸钠。
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