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CN116947616A - 一种维生素k1的纯化方法 - Google Patents

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CN116947616A CN202310927903.3A CN202310927903A CN116947616A CN 116947616 A CN116947616 A CN 116947616A CN 202310927903 A CN202310927903 A CN 202310927903A CN 116947616 A CN116947616 A CN 116947616A
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周红建
乔晓芳
杨飞
刘玲
叶英剑
刘娜娜
芦钦伟
武小军
冯云霞
连梦圆
刘松
刘振民
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马红利
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袁彦芳
侯丽
张俊玲
蒋培
张宏太
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Abstract

本发明涉及一种维生素K1的纯化方法，该纯化方法包括以下步骤：步骤1)由式Ⅰ化合物与丙酸酐以及三乙胺在有机溶剂中反应，得式Ⅱ化合物，反应路线如下：步骤2)将所得式Ⅱ化合物加入精制溶剂，析晶，收集固体，加入碱的饱和溶液，在醇类溶剂中反应后，用正庚烷和乙酸乙酯的混合溶液进行重结晶、过滤，即得维生素K1；其中，R1选自H、C1‑C3的烷基；R2的结构式如下：本发明具有的优点是使用化学法对式I化合物进行纯化，通过对醇羟基引入保护基，使式I化合物转化为晶型更好的式II化合物，同时除掉醇羟基被取代的其他杂质，对式II化合物结晶纯化后，再进行脱羧保护，得到的目标产物维生素K1。

Description

一种维生素K1的纯化方法
技术领域
本发明涉及维生素K1技术领域，尤其涉及一种维生素K1的纯化方法。
背景技术
维生素K1为促凝血药，用于各种原因引起的维生素K依赖性凝血因子过低导致的凝血障碍和中度梗阻性黄疸(胆、胰疾病)等伴有凝血功能改变及其他出血性疾病；杂质是药品的关键质量属性，会对药品的安全性及有效性造成严重的影响，控制药品的杂质是药品合成过程中贯穿原料及中间体等整个合成工艺过程中重要研究课题。
目前文献报道(WO2016060670A、US2014060925W、TW2016/15603)维生素K1的主要合成路线为以2-甲基-1，4-萘醌为原料，先对1，4位的酮进行保护生成式III化合物，再脱去一个保护基生成式IV化合物，式IV化合物与植物醇生成式I化合物，然后式I化合物再通过水解氧化的反应生成目标产物维生素K1。
但在合成过程中化合物2制备式I化合物时得到的化合物较为粘稠，纯度较低，从式I化合物的收率40-47％(Anal.Chem.,2005,77(3),757–763)可知该步骤合成时产生一定的杂质(Helv.Chim.Acta,1990,73(5),1276-1299)，不易纯化，且该杂质会影响目标产物维生素K1的纯度及收率。对维生素K1的纯化问题是制备维生素K1原料药的难题，文献报道的有效方法较少，专利(CN111574348B,2020)报道了通过制备色谱层析法实现了对杂质的纯化，但该方法不易大规模生产且仪器设备价格较高。
发明内容
本发明的目的在于克服现有技术中的不足，提供一种维生素K1的纯化方法，使用化学法对式I化合物进行纯化，通过对醇羟基引入保护基，使式I化合物转化为晶型更好的式II化合物，同时除掉醇羟基被取代的其他杂质，对式II化合物结晶纯化后，再进行脱羧保护，得到的目标产物维生素K1。
本发明是通过以下技术方案实现的：提供一种维生素K1的纯化方法，该纯化方法包括以下步骤：
步骤1)由式Ⅰ化合物与丙酸酐以及三乙胺在有机溶剂中反应，得式Ⅱ化合物，反应路线如下：
步骤2)将所得式Ⅱ化合物加入精制溶剂，析晶，收集固体，加入碱的饱和溶液，在醇类溶剂中反应后，用正庚烷和乙酸乙酯的混合溶液进行重结晶、过滤，即得维生素K1；
其中，R1选自H、C1-C3的烷基；R2的结构式如下：
通过上述技术方案，将式I化合物与丙酸酐以及三乙胺在有机溶剂中室温反应10～12h,用反应溶剂萃取浓缩，得式II化合物；将式加入精制溶剂，加热溶解，降温析晶，过滤收集固体，加入碱的饱和溶液，在醇类溶剂中一定温度下反应4.5～6h,反应完毕后旋干，用正庚烷及乙酸乙酯的混合溶液进行重结晶，过滤，得目标产物维生素K1。
具体地，式Ⅰ化合物以及式Ⅰ化合物合成式Ⅱ化合物的合成路径如下：
并且，式I化合物在碱的作用下具有更强的亲核性，进攻被活化后的羰基，最后离去一分子酸，形成一分子酯。
进一步地，在步骤1)中，所述式I化合物与丙酸酐的摩尔比为1：1.5～2.5。
通过上述技术方案，式I化合物与丙酸酐最优摩尔比为1：2，反应收率相对较高。
进一步地，在步骤1)中，所述有机溶剂为三氯甲烷、二氯甲烷、四氯化碳、1，2-二氯乙烷中的任意一种。
通过上述技术方案，采用上述有机溶剂有利于产品的溶解，反应生成的产物可更好的收集在该溶剂中，有利于产品的后处理。
进一步地，在步骤2)中，所述精制溶剂为甲醇和乙腈的混合溶剂。
通过上述技术方案，采用上述精制溶剂有利于酯化后产品的极性变小，在甲醇及乙腈的混和溶剂中，产品的溶解度随温度变化明显，更有利于重结晶。
进一步地，在步骤2)中，所述甲醇和乙腈的体积比为60～90：10～40。
通过上述技术方案，甲醇和乙腈的最优体积比为90：10，重结晶步骤的产率相对较高。
进一步地，在步骤2)中，所述析晶温度为-5℃～10℃。
通过上述技术方案，析晶温度为上述数值时，产品在该温度下溶解度相对较低，可最大程度上将目标产品结晶出来。
进一步地，在步骤2)中，所述碱的饱和溶液为氢氧化钾或氢氧化钠在水中的饱和溶液。
通过上述技术方案，采用上述上述碱的饱和溶液萘环上的酯可更好的水解，有利于产物的生成。
进一步地，在步骤2)中，所述醇类溶剂为甲醇、乙醇、正丁醇中的任意一种。
通过上述技术方案，上述效果最佳的醇类溶剂为甲醇。
进一步地，在步骤2)中，正庚烷与乙酸乙酯的体积比为20～60：40～80。
通过上述技术方案，正庚烷与乙酸乙酯最佳的体积比为35：65，在乙酸乙酯中加入部分正庚烷可以调节溶剂的极性，增加杂质在溶剂中的溶解度，达到在结晶时产品析出，杂质不析出的目的。
本发明的有益效果在于：本发明在合成维生素K1时，在式I化合物阶段即开始纯化，减少杂质引入至目标产物的可能，使用化学法对式I化合物进行纯化，通过对醇羟基引入保护基，使式I化合物转化为晶型更好的式II化合物，同时除掉醇羟基被取代的其他杂质，对式II化合物结晶纯化后，再进行脱羧保护，得到的目标产物维生素K1再通过简单的纯化就可以得到单杂小于0.1％的高纯度合格产品。
附图说明
图1为实施例1中维生素K1的液相图谱。
具体实施方式
下面将结合发明实施例，对本发明实施例中的技术方案进行清楚、完整地描述，显然，所描述的实施例仅仅是本发明一部分实施例，而不是全部的实施例。基于本发明中的实施例，本领域普通技术人员在没有做出创造性劳动前提下所获得的所有其他实施例，都属于本发明保护的范围。
实施例中未注明具体条件者，按照常规条件或制造商建议的条件进行。所用试剂或仪器未注明生产厂商者，均为可以通过市售购买获得的常规产品。
实施例1
将0.495g式I化合物(4-羟基-2-甲基-3-((7R，11R，E)-3,7,11,15-四甲基十六碳-2-烯-1-基)萘-1-基乙酸酯)与0.195g丙酸酐以及0.3g三乙胺在10ml二氯甲烷中室温反应10h,用二氯甲烷萃取浓缩后，得到的式II化合物(4-乙酰氧基-3-甲基-2-((7R，11R，E)-3,7,11,15-四甲基十六碳-2-烯-1-基)萘-1-基丙酸酯)粗品，加入10ml甲醇及乙腈的混合溶剂(60：40)，加热使溶解，降温至室温析晶，过滤，收集固体加入2ml KOH饱和溶液，以及10ml甲醇，在55℃下反应6h,反应完毕后旋干，用10ml正庚烷及乙酸乙酯的混合溶液(20：80)重结晶，过滤，取滤饼烘干，得维生素K1 0.384g，纯度99.72％，收率85.3％。
如图1所示，经对式I化合物增加一步保护和脱保护的转化后，除杂效果明显，最终产品经重结晶即可产品纯度在99％以上，单杂均小于0.1％。
实施例2
将0.510g式I化合物(4-羟基-2-甲基-3-((7R，11R，E)-3,7,11,15-四甲基十六碳-2-烯-1-基)萘-1-基丙酸酯)与0.261g丙酸酐以及0.3g三乙胺在10ml三氯甲烷中室温反应12h,用三氯甲烷萃取浓缩后，得到的式II化合物(2-甲基-3-((7R，11R，E)-3,7,11,15-四甲基十六碳-2-烯-1-基)萘-1,4-二基二丙酸酯)粗品，加入10ml甲醇及乙腈的混合溶剂(75：25)，加热使溶解，降温至室温析晶，过滤，收集固体加入2ml KOH饱和溶液，以及10ml乙醇，在65℃下反应5.5h,反应完毕后旋干，用10ml正庚烷及乙酸乙酯的混合溶液(35：65)重结晶，过滤，取滤饼烘干，得维生素K1 0.415g，纯度99.65％，收率91.9％。
实施例3
将0.495g式I化合物(4-羟基-2-甲基-3-((7R，11R，E)-3,7,11,15-四甲基十六碳-2-烯-1-基)萘-1-基乙酸酯)与0.326g丙酸酐以及0.3g三乙胺在10ml1,2二氯乙烷中室温反应10h,用1,2二氯乙烷萃取浓缩后，得到的式II化合物(4-乙酰氧基-3-甲基-2-((7R，11R，E)-3,7,11,15-四甲基十六碳-2-烯-1-基)萘-1-基丙酸酯)粗品，加入10ml甲醇及乙腈的混合溶剂(90：10)，加热使溶解，降温至室温析晶，过滤，收集固体加入2ml NaOH饱和溶液，以及10ml正丁醇，在80℃下反应4.5h,反应完毕后旋干，用10ml正庚烷及乙酸乙酯的混合溶液(60：40)重结晶，过滤，取滤饼烘干，得维生素K1 0.402g，纯度99.55％，收率89.2％。
结果分析：通过对比实施例1-3可知，该纯化方法对最终产品除杂效果较好，通过提前一步将式I化合物转化为晶型更好的式II化合物，同时除掉醇羟基被取代的其他杂质，并对式II化合物进行简单的精制后再进行制备维生素K1，得到的产品经1步精制后即得合格产品，纯度均在99％以上，且收率在85％以上。
最后应说明的是：以上所述仅为本发明的优选实施例而已，并不用于限制本发明，尽管参照前述实施例对本发明进行了详细的说明，对于本领域的技术人员来说，其依然可以对前述各实施例所记载的技术方案进行修改，或者对其中部分技术特征进行等同替换，凡在本发明的精神和原则之内，所作的任何修改、等同替换、改进等，均应包含在本发明的保护范围之内。

Claims (9)

1.一种维生素K1的纯化方法，其特征在于，该纯化方法包括以下步骤：
步骤1)由式Ⅰ化合物与丙酸酐以及三乙胺在有机溶剂中反应，得式Ⅱ化合物，反应路线如下：
步骤2)将所得式Ⅱ化合物加入精制溶剂，析晶，收集固体，加入碱的饱和溶液，在醇类溶剂中反应后，用正庚烷和乙酸乙酯的混合溶液进行重结晶、过滤，即得维生素K1；
其中，R1选自H、C1-C3的烷基；R2的结构式如下：
2.根据权利要求1所述的维生素K1的纯化方法，其特征在于，在步骤1)中，所述式I化合物与丙酸酐的摩尔比为1：1.5～2.5。
3.根据权利要求1所述的维生素K1的纯化方法，其特征在于，在步骤1)中，所述有机溶剂为三氯甲烷、二氯甲烷、四氯化碳、1，2-二氯乙烷中的任意一种。
4.根据权利要求1所述的维生素K1的纯化方法，其特征在于，在步骤2)中，所述精制溶剂为甲醇和乙腈的混合溶剂。
5.根据权利要求4所述的维生素K1的纯化方法，其特征在于，在步骤2)中，所述甲醇和乙腈的体积比为60～90：10～40。
6.根据权利要求1所述的维生素K1的纯化方法，其特征在于，在步骤2)中，所述析晶温度为-5oC～10oC。
7.根据权利要求1所述的维生素K1的纯化方法，其特征在于，在步骤2)中，所述碱的饱和溶液为氢氧化钾或氢氧化钠在水中的饱和溶液。
8.根据权利要求1所述的维生素K1的纯化方法，其特征在于，在步骤2)中，所述醇类溶剂为甲醇、乙醇、正丁醇中的任意一种。
9.根据权利要求1所述的维生素K1的纯化方法，其特征在于，在步骤2)中，正庚烷与乙酸乙酯的体积比为20～60：40～80。
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