CN116916903A - 墨斯卡林和墨斯卡林类似物（scalines）辅助心理治疗的作用 - Google Patents

Abstract

披露了在个体中诱导迷幻状态的方法，该方法通过如下进行：向该个体施用墨斯卡林、其盐、其类似物或其衍生物，并在该个体中诱导迷幻状态；治疗方法，该治疗方法通过如下进行：向个体施用中等“良好效应剂量”的墨斯卡林、墨斯卡林盐、其类似物、或其衍生物，以及诱导已知与精神病患者中更积极的长期反应相关的积极的剧烈药物效应；治疗方法，该治疗方法通过如下进行：向个体施用“自我消解”剂量的墨斯卡林、墨斯卡林盐、其类似物、或其衍生物，以及提供自我消解的体验。

Description

墨斯卡林和墨斯卡林类似物(SCALINES)辅助心理治疗的作用

拨款信息

该研究部分得到了瑞士国家科学基金会(编号32003B_185111)对MatthiasLiechti的资助。

发明背景

1.技术领域

本发明涉及墨斯卡林(mescaline)和墨斯卡林类似物或衍生物诱导迷幻状态和辅助心理治疗和治疗医学病症的用途。

2.背景技术

致幻剂或迷幻剂是能够诱导异常主观效应的物质，异常主观效应例如为梦境般的意识改变、明显的情感变化、增强的反省能力、视觉意象、假性幻觉、联觉、神秘型体验和自我消解(ego dissolution)体验(1-3)。

在使用麦角酸二乙酰胺(LSD)和成瘾患者(4)中，在患有与危及生命的疾病相关的焦虑的患者(5，6)中，以及在重度抑郁症(7-11)、焦虑症或与终末期疾病相关的焦虑(9，10，12)以及不同形式的成瘾(13-18)的患者中使用赛洛西宾(psilocybin)的临床试验中已经显示了迷幻剂用于治疗医学病症的功效。还有证据表明，含有活性迷幻物质N,N-二甲基色胺(DMT)(19)的致幻饮料死藤水(Ayahuasca)可以缓解抑郁症(20-22)。相比之下，没有关于使用迷幻物质墨斯卡林(3,4,5-三甲氧基苯乙胺)治疗医学病症的治疗试验或详细的科学概念。

诸如赛洛西宾和LSD的迷幻剂可用于辅助许多适应证(包括焦虑、抑郁症、成瘾、人格障碍等)的心理治疗，还可以用于治疗诸如丛集性头痛和偏头痛的其他医学障碍。虽然目前没有迷幻剂被许可用于医学用途，但赛洛西宾和LSD已经在临床试验和特殊治疗(同情用药(compassionate use))程序中以实验方式使用(4，5，9，10，12，17，18，23，24)。墨斯卡林没有可相提并论的治疗用途。

此外，现有的迷幻治疗如LSD、赛洛西宾和DMT可能不适合用于适合迷幻辅助治疗的所有患者。重要的是几种物质(包括具有不同性质的新型物质)的可用性，目前缺乏这些物质在治疗方面造成难题，随着需要迷幻辅助治疗的患者越来越多，并且一旦首次治疗(赛洛西宾和LSD)的疗效将被记录在大型临床研究中，对这种治疗的需求就会增加，这一难题将进一步加剧。例如，一些患者可能对现有疗法(如赛洛西宾)产生强烈的不良反应，表现为包括头痛、恶心/呕吐、焦虑、心血管刺激或明显烦躁不安的不良反应。在这些患者中，墨斯卡林可作为产生不良反应的迷幻剂的替代治疗。在一些患者中，墨斯卡林也可能是有用的，因为除赛洛西宾或LSD以外的另一种体验是必要的，或者因为患者不适合先验地使用这些现有方法进行治疗。因此，墨斯卡林及其衍生物可以作为替代治疗选择，其特征与其他迷幻剂足够相似以达到治疗性，但又足够不同以提供额外的益处或避免其他迷幻剂的负面影响。

墨斯卡林早期就被描述为在精神病学研究中是有用的，以帮助发现精神病的行为学(25)和“更好地理解疯狂或人类思想的手段”(26)。还提到了作为治疗工具的用途(27)。报告了几例较早的病例报告或病例系列。

在精神分裂症患者中对墨斯卡林进行了研究，发现“显著加重了他们的精神症状”，并在精神分裂症和正常受试者中诱导“精神整合的混乱”(28)。注意到，“0.5克墨斯卡林的剂量通常足以在大多数受试者中引起幻觉和情感反应”(27)。Turns和Denber描述了墨斯卡林在两名患者中的使用(29)。一名患者被诊断患有精神分裂症，一名患者患有严重抑郁症。两者都被认为对标准药物治疗有抗性。墨斯卡林每周施用，剂量为500mg，一名患者口服施用，另一名患者静脉内施用。疗程以静脉注射氯丙嗪终止。精神分裂症患者接受8次墨斯卡林治疗，抑郁症患者接受12次治疗。据报道，抑郁症患者有所改善。据报道，两名患者都受益于墨斯卡林“加速/促进心理治疗”的作用(29)。Smith在病例系列研究中报告了墨斯卡林在酒精中毒治疗中的用途(30)。在7名患者中使用0.5克的剂量，并结合心理治疗。没有对照组或数据的统计分析。报告了有利的反应，但无法将墨斯卡林的效应与心理治疗分开定义(30)。使用墨斯卡林“药物诱导状态”作为心理治疗的辅助也在精神病学家WalterFrederking的病例报告中进行了描述(31)。描述了墨斯卡林和心理治疗成功治疗勃起功能障碍和改善婚姻的案例。精神病学家指出，墨斯卡林(肌内注射300-500mg硫酸盐)比LSD酒石酸盐(口服30-60μg)更强烈和更有力，并且更难给药，并且LSD的物理作用范围更广(31)。尚未报告墨斯卡林用于特定疾病或适应症的系统性使用描述，并且缺乏剂量定义。

Buchanan在1929年出版的“Meskalinrausch”中报道了宗教用途(32)。他指出，“吃佩奥特掌(peyote)的宗教仪式大约持续12到14个小时。”印第安人将佩奥特掌(mescal)视为医学的灵丹妙药，是灵感的源泉和向他们打开另一个世界辉煌的钥匙”(32)。1896年，Heffter从佩奥特掌中提取了墨斯卡林。据报道，墨斯卡林对心血管系统有影响，包括“心率减慢和收缩压升高”。然而，还注意到呼吸和心脏抑制作用(32)，并且一直缺乏关于规定剂量的心血管作用曲线的可靠数据，而本发明生成了这些数据。关于墨斯卡林剧烈作用的早期报告由(32)汇编和发表。例如，在(32)中引用的Prentiss和Morgan(1885)报告说：“我可以看到各种颜色绚丽和不断变化的图案。”……“我的头脑非常清晰和活跃”……以及“我真的认为我以前曾多次体验过极大的快乐，但这种经历在一生中是独一无二的”(32)。在(32)中引用的Mitchell报告说：“我对自己的事情有一定的感觉，比平时更积极。要定义我的意思并不容易，当时我在词汇表中搜索应该适合表达我感觉的短语或单词。这是徒劳的。”值得注意的是，“受试者忘记了自己，地点和时间被一种绝对永恒的感觉所支配。有一种不朽的存在感，一种狮身人面像的体验”(32)。这些引文表明，以前有报道称，墨斯卡林会在人类中诱导难以用言语描述的积极和独特的体验。

墨斯卡林是第一种用于精神病学研究的致幻剂，然而，不是作为治疗，而是作为模仿和研究精神病的工具(33-35)。这些也是对迷幻剂引起的意识剧烈改变的早期科学描述。关于墨斯卡林作用有一些描述(25，33，36-39)，但只有很少的现代研究(40，41)描述了墨斯卡林对人类的作用。目前还没有使用现代科学心理测量方法所进行的研究。

在过去对健康受试者的研究中，在20世纪90年代，将墨斯卡林的效应与安慰剂和3,4-亚甲基二氧基甲基苯丙胺(MDMA)样物质MDEA的效应进行了比较(40，41)，但是缺乏与目前用于患者的其他迷幻剂如LSD和赛洛西宾的现代和方法学上有效的比较。

有一项较早的研究在18名受试者中直接比较了墨斯卡林(5mg/kg)、赛洛西宾(0.15mg/kg)和LSD(0.01mg/kg)(36)。这些物质通常产生类似的效应，并且被认为在总体剧烈效应方面是等效的。然而，在使用剂量下，墨斯卡林往往比赛洛西宾或LSD产生更显著的效应，包括更高比例的受试者出现感知变化和恶心以及其他不良效应。详细数据不可用。

另一项研究在24名健康男性受试者中比较了墨斯卡林(5mg/kg)、赛洛西宾(0.225mg/kg)和LSD(0.015mg/kg)，甚至所有三种药物(每种使用三分之一剂量)的组合(42)。据报道，所有四种治疗的情绪影响是相似的，但令人惊讶的是，没有评估和报告感知或精神效应或典型的迷幻样效应(联觉、感知障碍)(42)，可能是因为使用了不适当的方法，包括非敏感的心理测量仪器。

另一项早期研究发现，受试者无法区分这些物质(37)。

一名实验者在自学中比较了口服LSD(100μg)与墨斯卡林(皮下注射350mg)，关注面部照片。据报道，LSD会产生青春型精神病理学症状，而据报道，墨斯卡林比LSD产生更多的紧张型效应和更多的烦躁不安(43)。

对于墨斯卡林，先前没有经过充分测试或明确定义其药物治疗用途。一项研究向精神分裂症患者施用墨斯卡林，发现精神症状明显加重(28)。注意到，LSD后的幻视频率低于墨斯卡林后，表明两者之间存在差异(28)。然而，这没有使用有效的心理测量仪器记录下来。

另一项初步研究采用双盲施用墨斯卡林500mg、赛洛西宾10mg和LSD 70μg。在所有检查中，墨斯卡林产生的改变最多，但没有进行统计评估(44)。与低剂量的赛洛西宾相比，墨斯卡林的剂量较高，因此本研究没有比较等效剂量。

一项早期研究比较了肌内施用墨斯卡林、赛洛西宾和LSD对人体的影响(37)。研究发现，这三种物质在主观和自主神经效应方面有相似之处，并报告了它们在时间进程上的差异。与使用口服施用的当代研究和本发明不同，此项早期研究肌内施用这些物质。

在一项可被认为更现代的研究中，Herme向12名健康男性受试者施用500mg剂量的墨斯卡林或硫酸墨斯卡林。该研究还使用了以前的已经验证版本的当前5D-ASC量表，称为APZ(意识状态改变)量表，以评估墨斯卡林的剧烈作用(40)。由于分子量的差异，Herme(40)使用的500mg硫酸墨斯卡林的剂量将对应于用于生成本发明数据的约406mg盐酸墨斯卡林的剂量。墨斯卡林诱导意识状态改变，在APZ量表中海洋无边界(OB或OSE)、焦虑自我消解(AEG或AIA)和视觉重构(VR或VUS)等级增加。与MDMA样神入感激发剂MDE在14名健康受试者中的影响的间接比较显示，与MDE相比，墨斯卡林后的平均APZ得分更高(OSE：6.2与3.9；AIA7.1与2.6；VUS 7.4与1.6)，主要包括与MDE相比，墨斯卡林的焦虑自我消解和感知改变相对更大。这种模式与迷幻剂LSD与MDMA的比较非常相似(OB 43与9.3；AED 26与1.3；VR 50与4.1)(45)并证实了与同样用于物质辅助治疗的致脓MDMA样物质相比，血清素能迷幻剂的感知效应更强更大(23)。重要的是，Hermle的研究只使用了一剂墨斯卡林，没有与其他迷幻剂直接比较，并且关注成像数据(40)，而不是与本发明相关的剧烈主观和心血管不良效应。

没有关于墨斯卡林临床药理学的现代数据。一项早期研究使用C14标记的墨斯卡林，以研究口服总剂量500mg的盐酸墨斯卡林在12名健康男性受试者中的墨斯卡林代谢(46)。在施用墨斯卡林后反复收集血液、尿液和脊髓液。以墨斯卡林摄入的放射性半衰期为约6小时，并且87％的施用的放射性在24小时内排泄，而92％在48小时内排泄。墨斯卡林主要以不变的墨斯卡林(55％-60％)在尿液中排泄。主要代谢物为3,4,5-三甲氧基苯乙酸(TMPA，27％-30％)。次要代谢物是N-乙酰基-(3,4-二甲氧基-5-羟基苯基乙胺(5％)，另一些代谢物是O-去甲基化苯乙酸(HMPA，1％)和N-乙酰基-墨斯卡林(NAM，0.1％)和其他(10％)。也产生代谢物TMPA和NAM并施用于人类，并且发现不具有精神活性或心脏兴奋剂特性(46)。综上所述，墨斯卡林主要以不变或无活性TMPA的形式被消除。主观效应在30分钟内出现，在4小时达到峰值，持续12-14小时。与血浆峰值相比，主观反应的峰值效应延迟了约2小时(46)。与具有类似作用的其他物质相比，缺乏对作用持续时间的更系统的测试。

缺乏关注最大耐受剂量发现和安全性的对墨斯卡林的1期研究。剧烈过剂量主要产生拟交感神经中毒综合征(47)。对1997-2008年加州毒物中心数据库搜索的回顾性审查发现，有31例接触过佩奥特掌植物(29例)或墨斯卡林(仅2例)。通常报告的效应是幻觉、心动过速和激动(48)。临床效应通常为轻度或中度，本病例系列中未报告危及生命的毒性(48)。治疗包括镇静剂或仅支持性治疗。与其他迷幻剂类似，墨斯卡林在啮齿动物测试中没有与滥用相关的奖励效应(49)。没有证据表明美洲原住民在宗教环境中经常使用佩奥特掌存在心理或认知缺陷(50)。

对墨斯卡林的兴趣持续高涨，关注集中在临床前研究(51-54)，但没有在人类中进行研究。

尽管墨斯卡林是早已为人所知的迷幻剂，在精神使用方面有史可稽，但关于其在人类中的效应的信息是稀缺和陈旧的，并且没有关于墨斯卡林对人类的效应的最新现代科学数据或对其作为治疗剂的潜在用途的系统评估。

在现代研究中，与治疗用途相关并由赛洛西宾和LSD诱导的剧烈迷幻状态已经得到了很好的表征(1，3，7，9，10，45，55-59)。然而，还没有关于墨斯卡林的此类数据(51)。

迷幻物质通过激活血清素5-HT_2A受体在人体中产生其特征性剧烈效应，如赛洛西宾和LSD的临床研究中具体显示的(3，60，61)。所有血清素能迷幻剂，包括LSD、赛洛西宾、DMT和墨斯卡林都是5-HT_2A受体的激动剂(62)，因此可能产生总体上大致相似的效应。然而，缺乏直接比较不同物质的剧烈效应谱的这种证实性现代研究。

施用赛洛西宾后的积极剧烈主观迷幻体验与其在抑郁症或成瘾患者中的长期治疗益处相关(7，9，15)。这意味着血清素能迷幻剂在人体中的剧烈效应可用于至少部分预测患者的治疗结果。可能导致包括墨斯卡林的迷幻剂的积极长期效应的剧烈效应是被认为增强治疗关系的效应，该治疗关系包括增加的开放性、信任、与人的联系感或融合感、对心理问题的洞察力和刺激神经再生过程，如其他地方详细描述的那样(63)。

仍然需要研究显示，墨斯卡林可以在个体中产生与治疗使用的迷幻剂足够相似的剧烈主观效应，并预测墨斯卡林和墨斯卡林衍生物的治疗用途以及需要有效的迷幻治疗。墨斯卡林的剧烈效应尚未得到有效描述，并显示与具有治疗用途的迷幻剂相似。此外，需要定义墨斯卡林不同于已经在治疗中使用的迷幻剂的特征，并且在一些患者中需要，例如在一些患者中比现有物质更持久、质量不同并且可能更合适的效应，以及补充或替代现有物质。

发明内容

本发明提供了在个体中诱导迷幻状态的方法，该方法通过如下进行：向个体施用墨斯卡林、其盐、其类似物或其衍生物，并在个体中诱导迷幻状态。

本发明提供了治疗方法，该方法通过如下进行：向个体施用中等“良好效应剂量”的墨斯卡林、墨斯卡林盐、其类似物、或其衍生物，以及诱导已知与精神病患者中更积极的长期反应相关的积极的剧烈药物效应。

本发明提供了治疗方法，该方法通过如下进行：向个体施用“自我消解”剂量的墨斯卡林、墨斯卡林盐、其类似物、或其衍生物，以及提供自我消解的体验。

附图说明

在与附图结合考虑时，参照以下详细描述，会容易认识到并更好地理解本发明的其他优点，其中：

图1是墨斯卡林和可能的衍生物(scalines，3C scalines)的化学结构图；

图2是显示墨斯卡林、裸头草辛(psilocin)(赛洛西宾的活性代谢物)和LSD的5-HT受体激动剂活性的表；

图3是显示墨斯卡林、裸头草辛和LSD的肾上腺素能和多巴胺能受体结合亲和力的表；

图4A-4H是墨斯卡林与赛洛西宾和LSD相比的剧烈主观效应图，显示了任何药物效应(4A)、良好药物效应(4B)、不良药物效应(4C)、刺激(4D)、焦虑(4E)、恶心(4F)、视觉感知变化(4G)和听觉感知变化(4H)；

图5A-5H是墨斯卡林与赛洛西宾和LSD相比的额外剧烈主观效应图，显示了声音影响视觉(5A)、改变的时间感知(5B)、自我消解(5C)、获得洞察力(5D)、健谈(5E)、开放(5F)、信任(5G)和专注(5H)；

图6A-6B是墨斯卡林诱导的意识剧烈改变图，并与赛洛西宾和LSD进行比较，图6A显示了六个参数，图6B显示了额外参数；以及

图7A-7D是墨斯卡林与赛洛西宾和LSD相比的剧烈心血管作用图，显示了收缩压(7A)、舒张压(7B)、心率(7C)和体温(7D)。

具体实施方式

本发明提供了通过在受控的医疗/心理环境中向个体施用墨斯卡林、其盐、其类似物或其衍生物并诱导迷幻状态以治疗各种医学病症来诱导迷幻状态的方法。用类似于其他迷幻剂的本文中用于治疗医学障碍的组合物可以诱导意识改变，但具有较少的不需要的副作用，如下所述。

墨斯卡林的结构和可能导致墨斯卡林类似物或衍生物的化学修饰的位点如图1所示。在图1的化合物中，R是氢、甲基或乙基，并且

R'是

C₁-C₅支链或非支链烷基，其中烷基任选地被F₁-F₅氟取代基取代直至完全氟化烷基，

C₃-C₆环烷基，任选地且独立地被一个或多个取代基如F₁-F₅氟和/或C₁-C₂烷基取代，

(C₃-C₆环烷基)-C₁-C₂支链或非支链烷基，任选地被一个或多个取代基如F₁-F₅氟和/或C₁-C₂烷基取代，或

C₂-C₅支链或非支链烯基，具有E或Z乙烯基、顺式或反式烯丙基、E或Z烯丙基或相对于所连接的醚官能团的其他双键位置，其中支链或非支链烯基取代基的任何碳任选地独立地被一个或多个C₁-C₂烷基、F₁-F₅氟或D₁-D₅氘取代基取代。

墨斯卡林是合成的或类似的植物来源的纯化提取物。墨斯卡林可以是实例中所示的盐酸墨斯卡林，或其任何其他盐。

墨斯卡林的使用剂量为1-800mg。特定剂量可用于提供不同的效应，其在实例2中进一步描述。例如，墨斯卡林的微剂量可以是1-100mg，200mg的剂量可以是低剂量，300-400mg的剂量可以是适度至中高剂量，500的剂量可以是中等至高剂量，并且800mg的剂量可以是高至非常高的剂量。更具体地说，如下进一步所述，微剂量(1-100mg)不会诱导主观效应到诱导最小主观效应并相当于<20μgLSD碱，低剂量(100-200mg)可以诱导轻度迷幻效应，相当于20-40μg LSD，适度至中等剂量(300-400mg)可以诱导适度至中度强烈的迷幻体验，主要是积极的药物效应，相当于60-80μg LSD，中等至高剂量(500mg)相当于100μg LSD碱，并诱导完全的“良好效应”迷幻反应，主要是积极的药物效应和适度的自我消解以及产生焦虑的适度风险，高剂量(800mg)相当于150-200μg LSD碱，并诱导完全和非常强烈的迷幻反应，包括明显的“自我消解”，并且具有产生焦虑的高风险。

因此，本发明提供了用墨斯卡林给药和治疗患者的方法，该方法通过如下进行：以定义为微剂量、低剂量、中剂量、中高剂量、高剂量或非常高剂量的特定剂量施用墨斯卡林、其类似物或其衍生物，以及产生已知与更积极的长期结果相关的积极主观剧烈效应，并且最大限度地减少消极的剧烈效应。

血清素能致幻剂墨斯卡林的精神活性特性可能已经为美洲土著部落所熟悉超过5000年(51，64，65)。墨斯卡林是分布广的仙人掌生物碱，在佩奥特仙人掌(乌羽玉(Lophophora williamsii))和圣佩德罗仙人掌(多闻柱(Trichocereus pachanoi))的茎节中浓度特别高。它的精神作用是一个多世纪前由Arthur Heffter(66)通过科学发现的。

本发明中墨斯卡林的用途不同于含有墨斯卡林的植物(佩奥特掌、圣佩德罗仙人掌或相关植物(67))的传统的宗教/仪式用途(纳瓦霍、北美美洲原住民教会或拉丁美洲的萨满教用途)，并且目的是使墨斯卡林作为“宗教致幻剂”或“幻象老师(pant teacher)”或“通向神性”或“精神领域”或作为精神或认知工具来增强精神体验和嵌入宗教背景中(68，69)。在这样的教堂/宗教背景下，佩奥特掌已经或可能仍然有效地用于有饮酒问题的佩奥特教徒，并被认为是安全的(48，50，70)。美洲原住民报告的其他应用包括相当模糊定义的用途，作为蛇咬伤、烧伤、伤口、发烧或“行走的力量”等的治愈手段(48)。尽管可能是先前的治疗用途，但植物墨斯卡林的这种用途肯定不属于本发明中定义的医学治疗，因为本发明中定义药物墨斯卡林在心理治疗中的特定用途。

与作为本发明一部分报道的研究(实例1和2)相比，墨斯卡林使用的早期报道并不代表临床实验研究，并且没有使用有效的对照条件、盲法、随机化、精确剂量或使用有效方法的结果评估。

本发明包括对比较规定口服剂量的盐酸墨斯卡林与赛洛西宾、LSD和安慰剂的剧烈效应的临床研究以及实例1的剂量反应研究的描述。本发明新记录了与赛洛西宾和LSD相比，墨斯卡林的总体相似剧烈积极主观药物效应曲线。在本研究中由墨斯卡林诱导的并且总体上类似于由LSD或赛洛西宾诱导的迷幻效应已知在患者和健康人中预测有益的长期治疗效应(7，15，56，58，71，72)。因此，本发明还描述了在健康受试者中使用墨斯卡林以获得积极剧烈效应谱的方法，如本研究中的健康受试者所显示的并且已知与有益的长期效应相关，从而在患者中产生治疗效应。本发明中记载了墨斯卡林的一些效应，包括增强开放感、信任感和获得洞察力。

本发明还提供了在个体中诱导迷幻状态的方法，该方法比赛洛西宾诱导的迷幻状态更持久并且表现出部分不同的不良效应，因此在质量上不同并且可能比某些患者中的现有物质更合适并补充或替代现有物质。如实例1所示，墨斯卡林的效应与赛洛西宾和LSD的效应相似，但通常更持久，并且在所用剂量下具有较低和减弱的峰值反应。较高剂量的墨斯卡林可用于达到与赛洛西宾和LSD相似的峰值效应，作用持续时间更长。

迷幻剂可以用于辅助针对许多适应证(包括焦虑、抑郁症、成瘾、人格障碍等)的心理治疗，典型地在剧烈精神活性剂量和剂量下，并且还可以用于治疗诸如丛集性头痛、偏头痛等其他障碍(1，2，4，9，10，13，14，17，18，73，74)。迷幻剂辅助心理治疗包括明确的过程，不同于将迷幻剂用作娱乐物质或在宗教背景下使用。患者与治疗师会面进行几次准备疗程，然后施用迷幻剂一次或两次，通常间隔几周，并在疗程后进行整合疗程(63)。因此，本发明中的墨斯卡林也同样有效。

类似于使用其他迷幻剂来辅助心理治疗，在本发明和实例1和2中在人类受试者中测试的研究中使用了预计会诱导迷幻反应的相对高剂量的墨斯卡林。

对致幻剂的总体积极剧烈反应的诱导是至关重要的，因为若干研究证明更积极的体验预示着致幻剂更大的长期治疗效应(9，10，15)。即使在健康受试者中，对包括LSD在内的致幻剂的积极的剧烈反应也已经被证明与对幸福感的更积极的长期影响相关联(75，76)。

本发明在实例1中的人类受试者中测试一种中等剂量的300mg墨斯卡林，并与赛洛西宾和LSD进行比较，目的是诱导积极体验的迷幻状态。

在实例1的扩展中可以使用500mg的更高剂量，并且还可以与赛洛西宾和LSD相比，使用与研究实例1相同的设计。

其次，测试较低和较高剂量的墨斯卡林以进一步表征理想剂量的墨斯卡林，旨在最大限度地产生积极的剧烈效应超过消极的剧烈效应和优化的迷幻反应(在实例2中的研究2中)。

第三，与本发明中的其他物质相比，使用墨斯卡林的目的是在对其他物质没有充分反应的患者中手头有额外的物质，其中可能包括反应太低或太高或不良并且需要改变要使用的物质。这是医学中的常见方法，其中通常一类药物中导致负面影响或反应不足的一种药物被同一类中的另一种药物替代。类似地，如果需要，本发明在迷幻剂辅助治疗中用墨斯卡林替代赛洛西宾或LSD。

墨斯卡林是典型的血清素能迷幻剂。然而，在化学上，墨斯卡林属于苯乙胺，与LSD和赛洛西宾不同。在药理学上，LSD、赛洛西宾和墨斯卡林都被认为主要通过它们对5-HT_2A受体的共同刺激来诱导其主观迷幻效应。然而，可能诱导不同主观效应的物质之间的受体激活谱存在差异。LSD有效刺激5-HT_2A受体，但也刺激5-HT_2B/C、5-HT₁和D_1-3受体(图2)。裸头草辛(存在于人体中的活性代谢物，来源于前药赛洛西宾)也刺激5-HT_2A受体，但另外抑制5-HT转运蛋白(SERT)。墨斯卡林在类似的相当低的浓度范围内与5-HT_2A、5-HT_1A和α_2A受体结合(图2-3)。与LSD相反，赛洛西宾和墨斯卡林对D₂受体没有亲和力(图3)。虽然墨斯卡林不直接与多巴胺受体相互作用(62)，但关于潜在多巴胺能作用的早期数据存在冲突。用多巴胺拮抗剂氟哌啶醇可以拮抗对猫的作用(77)。相反，正如预期的那样，墨斯卡林在大鼠辨别研究中推广到LSD和赛洛西宾以及其他血清素能致幻剂，这种作用可以用5-HT_2A受体阻断剂而不是包括氟哌啶醇的多巴胺受体阻断剂拮抗(78)。血清素5-HT₂受体拮抗剂而不是5-HT₁拮抗剂阻断了大鼠中墨斯卡林对听觉惊吓的增强(79)。墨斯卡林阻断儿茶酚胺的作用，可能与其与肾上腺素能α₂受体的相互作用一致(80)。然而，与其他迷幻剂相比，肾上腺素能特性和效应尚不清楚。对血清素5-HT_2A和多巴胺受体具有拮抗作用的抗精神病药阻断了精神病患者对墨斯卡林的剧烈反应(81)。然而，该研究在方法学上无法得出结论。

总之，LSD比赛洛西宾和墨斯卡林具有更大的多巴胺能活性，赛洛西宾对SERT可能具有额外的作用。墨斯卡林及其衍生物不与SERT相互作用。

此外，不同的5-HT_2A受体激动剂产生的细胞内第二信使途径的激活也可能存在差异，这也可能导致不同迷幻剂的不同效应。因此，与LSD或赛洛西宾相比，墨斯卡林也可以具有不同的效应，基于这种尚未明确定义的下游激活模式的差异(54，82)。最后，脑宽回路激活和神经元激活模式也可能存在差异，以便在未来的光遗传学和/或脑成像研究中进一步定义，这些研究可以显示包括墨斯卡林在内的不同血清素能化合物与LSD和赛洛西宾相比的不同性质(83)。

在本发明中，临床研究(实例1)测试了墨斯卡林、赛洛西宾和LSD在体外的药理学特征的相似性和差异是否转化为人类的相似和/或不同的主观效应。由于所有这些致幻剂的主要作用是激活5-HT_2A受体，并且基于初步数据(36)，因此这些物质剧烈诱导的主观意识改变可能没有显著差异，使它们都适合作为迷幻疗法。然而，这三种物质对其主要靶标的结合效力存在差异。因此，预计会记录微小差异，这些差异将转化为一种物质在选定的临床情况下相对于另一种物质的优势。例如，赛洛西宾与SERT相互作用，而墨斯卡林没有(62)。由于血清素与高温有关，也与SERT相互作用(84)的MDMA可诱导致命的高热(85)，因此与墨斯卡林相比，赛洛西宾在人类中也可导致更大的产热反应。实际上，本发明(实例1)显示与赛洛西宾相比，墨斯卡林的产热作用降低。

LSD与5-HT_2A受体结合最有效，其次是赛洛西宾和墨斯卡林(62)(图2)。墨斯卡林是所有典型致幻剂中效力最低的。它的效力比LSD低约1000-3000倍，比赛洛西宾低约30倍(86)，与体外数据一致(62)(图2)。致幻剂在体外的结合效力与其在人类中剧烈诱导主观效应改变的效力相关(87)。重要的是，墨斯卡林在人类中具有很强的致幻特性，尽管它对5-HT_2A受体的效力很低(51)，但需要相对较高的剂量才能产生主观反应。此外，这些迷幻剂之间的效应持续时间存在差异。墨斯卡林可能由于大脑渗透缓慢而延迟起效(88)。适度剂量的墨斯卡林的主观效应持续时间为10-12小时，因此与适度剂量(0.1mg)的LSD相似，并且超过了剧烈赛洛西宾效应的持续时间(4-6小时)(86)。在本发明中，使用有效的现代临床研究直接比较三种物质在同一受试者中的效应并使用敏感措施，对这些先前记录的单个物质的初步效应持续时间进行测试。

总之，LSD、赛洛西宾和墨斯卡林的药理学特征显示出一些差异，但不清楚这些是否反映在人类精神活性特征的差异上。此外，墨斯卡林具有古老的使用传统，但尚未与最近研究的迷幻剂LSD和赛洛西宾进行比较，其治疗使用潜力尚未确定(51)。

本发明化合物可用于辅助心理治疗或治疗许多不同的适应症，包括焦虑症、与危及生命的疾病相关的焦虑、抑郁症、包括物质使用障碍和冲动控制障碍(行为成瘾)的成瘾、人格障碍、强迫症(compulsive-obsessive disorder)、创伤后应激障碍、进食障碍、丛集性头痛、偏头痛以及任何其他可以使用迷幻心理治疗或治疗的障碍。

当个体在使用其他迷幻药后出现不充分的治疗反应或不良效应时，可以使用本发明的化合物，并且本文的方法可以用作二线治疗。当个体在使用其他迷幻药后需要性质不同的迷幻反应时，可以使用本发明的化合物，并且该方法可以用作替代治疗选择。与其他迷幻剂(如赛洛西宾或LSD)相比，个体可能需要更减弱的反应，更慢的迷幻剂的心理或生理反应(减弱和延长反应)发作，并且诱导步骤提供的恶心和呕吐效应比赛洛西宾更少，心血管刺激比赛洛西宾更少，与赛洛西宾相比，产热剧烈效应减少；包括焦虑的不良药物效应更少，头痛比赛洛西宾更少或强度更小，与赛洛西宾相比，总体起效缓慢且减弱；相比例如赛洛西宾的可比治疗方案，在更长的效应持续时间和总体效应下的峰值反应降低；总体强烈的主观体验，同时表现出有利的剧烈不良效应特征，和/或其组合。

用本发明化合物诱导迷幻状态可以降低迷幻治疗疗程内恶心或呕吐的风险，降低迷幻剂治疗疗程内心血管刺激的风险，或增加信任感和开放感，这有利于增强治疗联盟并催化心理治疗对任何适应症的效应。诱导迷幻状态还可以产生注意力集中和主观洞察力，从而增强对任何适应症的心理治疗，或诱导有益于医学病症的神经再生过程，例如但不限于阿尔茨海默病、痴呆、痴呆前期或帕金森病。

本发明提供了治疗方法，该方法通过如下进行：向个体施用中等“良好效应剂量”的墨斯卡林、墨斯卡林盐、其类似物、或其衍生物，以及诱导已知与精神病患者中更积极的长期反应相关的积极的剧烈药物效应。这在实例2中进一步描述。

本发明提供了治疗方法，该方法通过如下进行：向个体施用“自我消解”剂量的墨斯卡林、墨斯卡林盐、其类似物、或其衍生物，以及提供自我消解的体验。这在实例2中进一步描述。

在整个申请中，将包括美国专利在内的各种出版物均按作者和年份以及专利号进行援引。下面列出了这些出版物的完整引文。这些出版物和专利的披露内容以其全文通过援引特此并入本申请中，以便更全面地描述本发明所属领域的现状。

已经以示例性的方式描述了本发明，并且应理解，已经使用的术语意在具有说明性词语的性质，而非限制性的。

显而易见地，能够根据以上传授内容进行本发明的很多修改和变化。因此，应当理解，在所附权利要求的范围内可以用不同于特定描述的方式来实践本发明。

实例1：临床研究I：健康受试者中单次口服剂量的墨斯卡林(300mg)、赛洛西宾(20mg)和LSD(100μg)的剧烈效应的直接受试者体内比较

该研究采用交叉设计直接比较了三种不同典型致幻剂的单剂量的剧烈效应。本研究的主要目的是比较由墨斯卡林、赛洛西宾和LSD诱导的主观意识状态改变的质量。假设所有三种物质都会诱导使用视觉模拟量表和5维状态改变问卷(5D-ASC)测量的相似迷幻状态。预期墨斯卡林会产生意识改变的状态，持续时间比赛洛西宾施用后更长。在主观效应质量、自主反应和不良效应方面，预期到一些差异效应。

研究设计：本研究采用随机、双盲、双假、交叉设计，具有四个条件。

研究干预：每个受试者参加4×25小时研究疗程。条件是1)100μg LSD，2)20mg赛洛西宾，3)300mg墨斯卡林和4)安慰剂。顺序是随机的，并用研究日之间至少10天的洗脱期平衡。

LSD：LSD是非常有效的部分5-HT_2A受体激动剂(62，74)。LSD还刺激5-HT₁受体、肾上腺素能α₁受体和多巴胺能D_1-3受体(62，89)。使用100μg的中等剂量。100μg剂量在健康受试者中诱导中等强度和典型的LSD效应，峰值反应在3小时并持续8小时(3，45，55，90，91)。

赛洛西宾：赛洛西宾是5-HT_2A受体激动剂和5-HT转运蛋白抑制剂。大多数赛洛西宾效应是由5-HT_2A受体介导的(92)，但赛洛西宾也通过5-HT转运蛋白抑制(62)激活5-HT系统，这可以产生额外的MDMA样迷幻移情效应。本研究使用了20mg赛洛西宾，该剂量以前用于具有良好耐受性的健康受试者(59，93，94)。患者也使用了类似的剂量(8，9，74)。赛洛西宾已被几组人类受试者用于类似的实验研究(16，17，59，94-96)。预期20mg赛洛西宾剂量将产生与100μg剂量的LSD类似的强烈效应。

墨斯卡林：墨斯卡林是非选择性血清素受体激动剂，并与5-HT_2A受体结合，这确保了其被归类为典型致幻剂，尽管与LSD相比，它的效力更低，活性更高(54，62，78)。与LSD和赛洛西宾不同，墨斯卡林对5-HT_1A和肾上腺素能α_2A受体表现出同样高的亲和力(51，97)，并且不被归类为吲哚生物碱，而是苯乙胺，结构类似于安非他明等兴奋剂和去甲肾上腺素和多巴胺等儿茶酚胺，它们参与神经传递和神经毒性过程(98)。墨斯卡林的效力比LSD低1000-3000倍，比赛洛西宾低约30倍，需要约300mg的相对高剂量才能诱导完整的迷幻体验(51，86)。尽管墨斯卡林具有类似兴奋剂的化学结构，但其精神药理作用被认为是原型的(86)。几个世纪以来，美洲北部和南部的土著部落已经使用墨斯卡林用于民族医学目的(50，69，70)。由于这些仪式而经常服用墨斯卡林并没有带来重大伤害，但据报道有一些不良效应，如精神病发作和短暂焦虑(Halpern,2005#5872)。

关于墨斯卡林对人体作用的临床研究很少。没有现代数据。据报道，生理和心理效应在口服500mg盐酸墨斯卡林后约30分钟内开始，在4小时达到峰值，并持续12至14小时(46)。墨斯卡林的平均半衰期为约六小时(46)。墨斯卡林在人体研究中显示出与LSD的交叉耐受性(99，100)。由于其与剧烈精神病状态的相似性，在过于几十年被称为“拟精神病”，墨斯卡林引发幻觉、昏迷或偏执症状(39，40，101)。据报道，与赛洛西宾相比，LSD和墨斯卡林倾向于诱导更广泛的联觉谱(102)。早期的研究表明，LSD可以引起听觉-视觉、音乐-视觉、颜色-味觉、颜色-听觉和音乐-嗅觉联觉(36，101，103，104)，而据报道，墨斯卡林更有可能诱导触觉-视觉、听觉-视觉、动觉-视觉和痛觉-颜色联觉(103，105)。另一方面，赛洛西宾仅被证明诱导听觉-视觉联觉(36，106)。据报道，200-400mg硫酸墨斯卡林的剂量可诱导持续约10-12小时的幻觉(107)。本研究中使用的口服剂量(300mg)已被描述为产生完全致幻体验的中等剂量(51，101)，并有望诱导持续长达12小时的剧烈主观效应。据推测，由300mg墨斯卡林引起的主观效应强度将对应于本研究中使用的中等LSD和赛洛西宾剂量的强度。据报道，由于人格解体和现实解体导致的精神病发作和短暂焦虑等不良效应(50，70)。致幻剂中毒后的不良心理效应可以通过谈话策略或(如有必要)苯二氮卓类药物来缓解(108，109)。墨斯卡林引起类似于肾上腺素和去甲肾上腺素的生理效应：心动过速、高血压、体温升高、出汗、恶心、头晕、瞳孔扩张、震颤、烦躁不安和口干(39，110)。对1997年至2008年间在加州毒物控制系统数据库登记的31例墨斯卡林消费者的分析显示，最常报告的效应是幻觉，其次是心动过速、激动和散瞳(48)。有趣的是，在这项研究中，经常报告的呕吐不良效应无法得到证实。作者认为呕吐更可能是由于植物的苦味，而不是墨斯卡林的实际胃效应(48)。这假设与20世纪30年代进行的早期研究相矛盾，后者报告了皮下注射300mg后常见的最初恶心(101)。墨斯卡林，就像所有血清素能致幻剂一样，已经被连续报道既不造成任何生理伤害，也不触发成瘾行为(59，111)。此外，终生使用致幻剂与心理健康问题的增加无关(112)。据推测，由于苦味、恶心和效力低，该物质的滥用潜力非常低，导致主观效应缓慢发作(86)。相反，已经表明墨斯卡林等致幻剂可以具有抗成瘾性，这些物质可能是支持药物依赖恢复的安全有效的工具(113)。据报道，动物对重复施用产生了缓慢耐受性(114)。

参与者：在实例1中显示并使用的用于说明并实施本发明的初步研究样品包括健康受试者(男性和女性)。纳入标准为：年龄在25和65岁之间；充分理解德语；理解与研究相关的程序和风险；愿意遵守方案并且签署同意书；愿意在研究期间避免食用非法精神活性物质；在研究疗程之前的晚上起至研究日的结束戒除基于黄嘌呤的液体；愿意在施用物质后48小时内不操作重型机械；愿意在整个研究参与过程中使用双屏障；身体质量指数在18-29kg/m2之间。排除标准为：慢性或剧烈医学病症；当前或以前患有主要精神障碍；一级亲属中有精神病性障碍或双相障碍；高血压(>140/90mmHg)或低血压(SBP<85mmHg)；超过20次或在先前两个月内的任何时间使用致幻物质(不包括大麻)；妊娠期或当前为哺乳期；参与另一项临床试验(目前或在过去的30天内)；使用可能干扰研究药物的效应的药物；吸烟(>10支/天)；饮用酒精饮料(>20次饮酒/周)。通过巴塞尔大学(University of Basel)网站上展示的广告招募受试者。主要包括大学生。在位于巴塞尔大学医院临床研究部(Departmentof Clinical Research at the University Hospital of Basel)的流动研究中心进行筛选访视和疗程。筛选程序：研究医师对受试者进行检查。通过一般医学检查(包括病史、身体检查、心电图、测定体重和血液化学及血液学分析)确保基本健康。另外，使用DSM-V的半结构化临床访谈(115)筛选受试者，以排除具有个人或一级亲属轴I严重精神障碍(剧烈的或既往的)或药物依赖史的那些。另外，“自我筛选前驱症状(Self-screening Prodrome)”(116)用于确保早期检测精神病性趋向。轴I主要精神障碍还包括成瘾障碍。知情同意：通过书面参与者信息提前告知受试者研究程序和相关的风险。

研究程序

心理测量评估

主观效应问卷(视觉模拟量表，VAS)：重复使用VAS以评估主观意识随时间的改变。单一量表以100mm水平线表示，标记为左边的“一点也不”以及右边的“极其”。使用以下VAS项目：“任何药物效应”、“良好药物效应”、“不良药物效应”、“刺激”、“焦虑”、“恶心”、“视力改变”、“听力改变”、“声音似乎影响视觉”、“时间观念的改变”、“我与周围事物之间的边界似乎变得模糊(自我消解)”、“我对以前困扰我的联系有了深刻的见解”、“健谈”、“开放”、“信任感”、以及“洞察力”。将量表在物质施用之前和之后重复施行。

五维意识状态改变评定量表(5D-ASC)：五维意识状态改变评定量表(5D-ASC)是由94个项目组成的视觉模拟量表(117，118)。仪器含有五个主要量表(图6A)和11个更新子量表(图6B)，评估情绪、焦虑、现实感丧失、人格解体、感知变化、听觉改变、以及警觉性的降低。量表是经过充分验证的(118)。疗程一旦结束就施行5D-ASC量表，并指导受试者回顾地性评定在研究疗程期间所经历的峰值改变。基于0-100mm VAS对量表的每一项进行评分。根据(117，118)分析各个项目对5D-ASC的子量表的归因，如图6A-6B所示。每个测试疗程一旦结束就施行量表。

自主测量：记录基线时血压、心率、和体温并且在整个疗程中重复记录。用自动示波装置测量血压(收缩压和舒张压)和心率。用耳温计测量体温。

不良效应(投诉清单)：主诉列表(LC)由提供衡量身体和全身不适的整体评分的66个项目组成(119)。LC列表在施用药物后12小时根据整个疗程的主诉施行。

研究还另外包括不在本文讨论的结果。

物质制备和质量控制：墨斯卡林制备为含有100mg分析纯的墨斯卡林(ReseaChemGmbH，瑞士布格多夫)和甘露醇填充剂的胶囊。赛洛西宾制备为含有5mg分析纯的赛洛西宾(ReseaChem GmbH，瑞士布格多夫)和甘露醇填充剂的胶囊。LSD制备为口服溶液，含有在1ml乙醇中的100μg分析纯的LSD(利普梅德股份公司(Lipomed AG)，瑞士阿勒斯海姆)。所有三种物质配制品加匹配的安慰剂根据GMP指南通过GMP设施(Apotheke Hysek博士，瑞士比尔)制备。LSD-安慰剂溶液仅由乙醇组成，赛洛西宾和墨斯卡林-安慰剂胶囊仅由甘露醇组成。所有安慰剂通过相同的GMP设施制备，并且看起来与真实(verum)制剂一样，以确保恰当设盲。该研究使用双假设计，这意味着每个患者都接受带有LSD真实的赛洛西宾/墨斯卡林安慰剂，以及带有墨斯卡林或赛洛西宾真实的LSD安慰剂。通过GMP设施处理随机分配、包装、贴标签、和包括稳定性测试的质量控制(QC)。参与监督疗程的受试者和研究人员对平衡的治疗顺序不知情。

临床研究I的结果(实例1)

作为本发明的一部分，本研究的一个关键目标是在人体中测量墨斯卡林的剧烈效应，这些效应被认为是对患者治疗潜力的预测。

迷幻剂在5D-ASC量表和其他量表上的积极剧烈效应先前已被证明与患者的有益治疗结果相关。具体来说，赛洛西宾在几个月内在依赖患者中减少酒精或尼古丁使用，并且积极结果与受试者报告的积极剧烈神秘型体验的强度相关(13，15，17)。在5D-ASC问卷中，赛洛西宾治疗后5周难治性抑郁症患者改善预测为愉悦自我消解(OB)的剧烈效应评分高，包括幸福感和团结感，以及焦虑自我消解(AED)得分低(7)。同样，焦虑和抑郁症患者的长期症状改善与剧烈神秘型体验得分更高相关(9，10)。

总之，自处理的剧烈改变，积极体验的自我消解以及与世界的联系或一体感(类似于神秘型体验)通常与在受控环境中使用迷幻剂的积极长期治疗结果相关。在安全的环境中使用LSD或赛洛西宾后，甚至在健康受试者中注意到积极的长期效应(75，76)。

本发明首次证明了墨斯卡林的积极剧烈效应，其与LSD或赛洛西宾治疗患者后的积极长期结果相关的那些非常相似(63)。

图4A-4H显示了赛洛西宾、LSD、墨斯卡林和安慰剂在六名健康志愿者的一次疗程期间对VAS的剧烈主观效应(任何药物效应、良好药物效应、不良药物效应、刺激)。与LSD和墨斯卡林相比，赛洛西宾的效应持续时间较短(图4A)。LSD和墨斯卡林的效应在使用剂量下持续时间相似(图4A)。与赛洛西宾和LSD相比，墨斯卡林的效应需要更长的时间才能达到峰值，并且在使用的剂量下低于赛洛西宾和LSD(图4A和4B)。虽然与墨斯卡林相比，赛洛西宾和LSD后的峰值效应更大，但效应随时间曲线下的面积在赛洛西宾(E_max较高但持续时间较短)和墨斯卡林(E_max较低但持续时间较长)后相似，并且在LSD(E_max高和作用时间长)后在使用的剂量下更大(图4A和4B)。

所有活性物质的定性效应曲线相似，大多具有积极效应(图4B)而非负效应(图4C和4E)。与赛洛西宾相比，LSD和墨斯卡林的不良药物效应较低，峰值较低(图4C)。

赛洛西宾和LSD在使用剂量下产生的刺激均大于墨斯卡林(图4D)。

没有一种物质产生相关焦虑(图4E)。

在少数受试者中，所有物质均存在恶心，赛洛西宾最高，其次是LSD和墨斯卡林，恶心等级最低(图4F)。

视觉(图4G)和听觉(图4H)感知都发生了显著改变，赛洛西宾和LSD的等级最高。墨斯卡林产生的峰值效应低于赛洛西宾和LSD(图4G和4H)。赛洛西宾和墨斯卡林的效应-时间曲线下面积值相似，LSD的面积更大。因此，与赛洛西宾相比，墨斯卡林产生的感知改变较低，但持续时间更长(图4G和4H)。

所有物质诱导联觉，如“声音影响视觉”的高等级所示，赛洛西宾和LSD之后的等级最高，墨斯卡林之后的等级较低(图5A)。

所有物质的时间感知都发生了剧烈变化，与LSD相比，墨斯卡林诱导的变化趋势较低，表明墨斯卡林的变化更为减弱并且更强烈地感受到“此时此地”的存在(图5B)。

LSD和赛洛西宾主要增加了自我消解，在施用墨斯卡林后等级再次降低，并在VAS上评级标有“我和周围环境之间的边界似乎模糊”(图5C)。自我消解是由全剂量的迷幻物质诱导的典型现象，表明完全迷幻体验。评级表明，可以使用比所用剂量(300mg)更高剂量的墨斯卡林来诱导完全峰值迷幻反应(图5C)。

不同物质的洞察力评级增益相对相似(图5D)。

所有物质在最初几个小时内也同样倾向于使说话减少，墨斯卡林产生的效应最长(图5E)。

所有物质提高开放性，与赛洛西宾相比，墨斯卡林具有最小的峰值效应，但效应更持久(图5F)。

所有物质同样增加了信任度(图5G)。

在施用所有物质后的疗程中，注意力更加集中(图5H)。

总之，墨斯卡林的效应与赛洛西宾和LSD的效应相似，但通常持续时间更长，并且在所用剂量下峰值反应更低且减弱。较高剂量的墨斯卡林可用于达到与赛洛西宾和LSD相似的峰值效应，作用持续时间更长。本发明通过在另一名健康受试者队列中将墨斯卡林的剂量从300mg增加到500mg，同时将赛洛西宾和LSD的剂量保持在所用水平来测试。

图6A-6B显示了赛洛西宾、LSD、墨斯卡林和安慰剂在5D-ASC量表上的作用。数据是6名受试者的平均值±SEM值。效应是药物施用后12小时对物质回顾性评级的峰值反应。在使用的剂量下，墨斯卡林(300mg)产生的总意识改变等级为LSD(100μg)或赛洛西宾(20mg)观察到的约50％(总3D-OAV得分，图6A)。LSD和赛洛西宾在使用剂量下具有同样强烈的总体峰值效应(总3D-OAV得分)，并且在不同ASC子评分上产生了总体相似的评分等级(图6A和6B)。在量表和子量表的不同维度上，墨斯卡林在量表中的总体相对效应与LSD或赛洛西宾相似，但较低。虽然目前尚未在本研究中进行测试，但基于目前的数据，500-600mg剂量的墨斯卡林(所用剂量的1.67至2倍)预计将产生与LSD或赛洛西宾总体相似的效应。然而，5D-ASC比较了峰值反应，墨斯卡林的体验持续时间比LSD或赛洛西宾更长。

图7A-7D显示了施用赛洛西宾、LSD、墨斯卡林和安慰剂后的生命体征变化。数据是6名受试者的“平均值±SEM”值。与安慰剂相比，所有活性物质的血压(图7A和7B)和心率(图7C)仅产生相对温和的升高。活性化合物之间的自主神经效应差异很小。与LSD或墨斯卡林相比，赛洛西宾在血压(图7A和7B)和体温(图7D)方面产生更明显和更持久的增加。与赛洛西宾和LSD相比，墨斯卡林后血压(图7A和7B)、心率(图7C)和体温(图7D)的升高趋于减弱，并且往往比赛洛西宾的持续时间更长，与LSD相似。总体而言，在所用剂量下，墨斯卡林对心率的作用往往低于赛洛西宾，也可能低于LSD。然而，需要更多的数据来通过统计检验证实这一发现。

墨斯卡林在LC上并在所用剂量下产生与LSD和赛洛西宾相似的不良效应和相似的总LC得分。在六名人类志愿者中，赛洛西宾、LSD、墨斯卡林和安慰剂后的平均总LC得分分别为6.8、5.4、8.8和0.8。因此，剧烈墨斯卡林施用的总体耐受性总体上与LSD或赛洛西宾相似。

实例2(研究II)：在健康受试者中使用不同单次口服剂量的盐酸墨斯卡林的临床剂量发现研究

本发明还涉及使用特定剂量的墨斯卡林在帮助治疗医学病症中产生限定的主观药物效应。由于没有关于墨斯卡林的剂量反应数据，因此本发明还包括健康受试者中进行的剂量反应研究，以确定墨斯卡林在不同剂量下的剧烈作用。

为了确定本发明中墨斯卡林的剂量，正在健康人类受试者中进行剂量发现或“剂量反应研究”。研究目标是表征墨斯卡林诱导的意识状态改变的剂量反应关系。研究群体由健康受试者(男性和女性)组成。研究设计为双盲、安慰剂对照和交叉的。墨斯卡林在间隔至少10天的研究日施用，剂量如下：1)墨斯卡林100mg，2)墨斯卡林200mg，3)墨斯卡林400mg，4)墨斯卡林800mg，和5)安慰剂，按平衡顺序。主要终点是主观效应(VAS、5D-ASC)和耐受性(体温、血压、心率、不良效应)。这项研究确定了墨斯卡林诱导意识改变的剂量，并提供了每种剂量的剧烈效应量。这补充了将仅一种剂量300mg的墨斯卡林与LSD和赛洛西宾进行比较的研究，并提供了一组独特的数据来确定用于本发明的剂量。

本发明中的剂量反应研究提供了用墨斯卡林对患者进行给药和治疗的方法，该方法通过如下进行：以下文定义的特定剂量(如微剂量、中剂量、中高剂量、高剂量或非常高剂量)施用墨斯卡林或其类似物，以及产生已知与更积极的长期结局相关的积极的主观剧烈效应，并且最大限度地减少消极的剧烈效应。可以在为某一剂量限定的特定剧烈效应以及限定剂量的墨斯卡林的特定适应证的情况下施用限定剂量的墨斯卡林。本发明中剂量反应研究的总体目标是使用墨斯卡林改善对这种致幻剂的“积极的剧烈主观效应反应”超过“消极的剧烈主观效应反应”。墨斯卡林给药方法适用于在使用致幻剂后的积极体验预测长期效应的适应证，如在包括(但不限于)抑郁症、焦虑和成瘾的精神障碍中。

如本文所用的“积极的剧烈效应”主要是指“良好药物效应”的主观评定等级的升高，并且还可以包括“药物喜好”、“幸福感”、“海洋般无边无际感”、“团结体验”、“精神体验”、“充满喜悦的状态”、“洞察力”、任何“神秘型体验”和积极体验的“致幻剂效应”以及如果没有相关焦虑而体验的“各方面的自我消解”的评定。

如本文所用的“消极的剧烈效应”主要是指“不良药物效应”和“焦虑”以及“恐惧”的主观评定，并且此外可以包括“焦虑自我消解”的评定等级升高或者剧烈偏执狂的描述或恐慌(由其他人观察到的焦虑)的状态。

以下剂量建议在本发明中确定，并且一旦有更多数据可用，将进一步完善。

“微剂量”是与安慰剂相比不产生明显的剧烈主观药物效应并符合(120，121)的致幻剂剂量。微剂量的墨斯卡林为1-100mg，相当于0.2-20μg LSD碱。此类剂量没有或主观剧烈效应最小，但是可能对人类有治疗效应。

200mg剂量墨斯卡林是小剂量，可用作没有体验或预期高易感性的个体的起点，或者如果患者需要非常小的反应。当以“微剂量”为目标和/或包括不产生或仅产生最小精神活性效应的重复剂量的墨斯卡林时，这种200mg的小剂量甚至更小的剂量(<200mg)也可能是有用的。这种低剂量可能特别用于用墨斯卡林治疗丛集性头痛或偏头痛等障碍，类似于在这些障碍中使用低剂量的LSD(122-127)。当旨在以微剂量治疗抑郁症时，低剂量或微剂量的墨斯卡林也是有用的，其产生的剧烈效应最小，但产生的治疗反应类似于在抑郁症中使用低剂量的其他迷幻剂所设想的(128)。200mg剂量的盐酸墨斯卡林相当于40(25-50)μgLSD。

300-400mg剂量的墨斯卡林是适度至中高剂量，在大多数情况下可用作有体验的人的起始剂量或重复剂量，相当于剂量60-80(50-100)μg LSD碱的LSD或15-20mg赛洛西宾。

500剂量的墨斯卡林是中等至高剂量，可用于先前有较低剂量墨斯卡林体验的患者或其他迷幻剂体验的患者，或任何需要更强效果的患者。该500mg剂量的墨斯卡林对应于剂量100μg LSD碱的LSD或20mg赛洛西宾。

800mg剂量的墨斯卡林是高至非常高的剂量，可用于先前有较低剂量墨斯卡林体验的患者或其他迷幻剂体验的患者，或任何需要很强效果的患者。该800mg剂量的墨斯卡林对应于剂量150-200μg LSD碱的LSD或25-40mg赛洛西宾。

墨斯卡林可以用于辅助针对许多适应证(包括焦虑、抑郁症、成瘾、人格障碍等)的心理治疗，典型地在剧烈精神活性剂量下，并且还可以用于治疗诸如丛集性头痛、偏头痛等其他障碍，类似于赛洛西宾或LSD。

对致幻剂的总体积极剧烈反应的诱导是至关重要的，因为若干研究证明更积极的体验预示着致幻剂更大的长期治疗效应(9，10，15)。即使在健康受试者中，对诸如LSD或赛洛西宾的致幻剂的积极剧烈反应也已被证明与对幸福感的更积极的长期影响有关(75，76)。在本发明中，记录了墨斯卡林(300mg)的与代表性和治疗使用剂量的100μg LSD或20mg赛洛西宾相似的积极总体反应。

300-500适度至高剂量的墨斯卡林用于增强大多数适应症的心理治疗，包括焦虑、抑郁症、强迫症、进食障碍、创伤后应激障碍、成瘾(酒精、尼古丁、行为、可卡因、安非他明)、与危及生命的疾病相关的焦虑、调节障碍、丛集性头痛和偏头痛。

800mg高至非常高剂量的墨斯卡林在需要非常强效果的情况下特别有用。这包括以更高程度的“自我消解”为目标的患者，例如患有癌症、疼痛、具有高耐受性的成瘾如阿片类药物依赖和任何其他障碍如人格障碍的患者，这些障碍可能需要高剂量和高自我消解效应，但代价是更大的剧烈焦虑和潜在的更大不良效应。因此，以高至非常高剂量给药墨斯卡林的方法适用于体验了较低剂量的墨斯卡林或其他致幻剂，并且追求获得更强烈的自我消解体验但也准备在处理这种状态时冒险体验更深的焦虑的个体。自我消解作为体验在一些适应症中可以是治疗性的，即在患有重度疼痛障碍、患有癌症和/或接受需要缓和照顾的个体中，目的是在这种体验期间摆脱疼痛或至少意识不到躯体疼痛和肉体的存在或感觉脱离肉体。自我消解在包括人格障碍(自恋型人格障碍)在内的其他障碍中或者如精神适应症所需的也可以是治疗性体验。

本发明方法中使用的迷幻剂可以是，但不限于，墨斯卡林或任何衍生物、任何类似物或衍生物(scalines，2C物质或3C物质，图1，或其墨斯卡林盐、其类似物或其同系物的前药。

考虑到个体患者的临床病症，施用的部位和方法，施用的时间安排，患者年龄、性别、体重，以及执业医师已知的其他因素，本发明的墨斯卡林或相关化合物按照良好的医学实践施用和给药。因此，用于本文目的的药学“有效量”通过本领域已知的此类考虑来进一步确定。该量必须有效实现改善，包括但不限于改善的生存率或更快的恢复，或者改善或消除症状和本领域技术人员根据适当措施选择的其他指标。

在本发明的方法中，本发明的化合物能以各种方式施用。应当注意，它们可以作为化合物如示例研究中口服施用，并且可以单独施用或作为活性成分与药学上可接受的载体、稀释剂、佐剂和媒介物组合施用。化合物可以经口、经皮下或经肠胃外施用，包括静脉内、经皮、肌内和鼻腔施用。所治疗的患者是温血动物，特别是哺乳动物，包括人。药学上可接受的载体、稀释剂、佐剂和媒介物以及植入物载体通常是指不与本发明的活性成分反应的惰性、无毒固体或液体填充剂、稀释剂或包封材料。

这些剂量可以是单次剂量或者在几小时的时间段内的多次剂量或连续剂量。

当经肠胃外施用本发明的化合物时，通常将其配制成单位剂量可注射形式(溶液、悬浮液、乳液)。适于注射的药物配制品包括无菌水性溶液或分散体和用于重构成无菌可注射溶液或分散体的无菌粉末。载剂可以是含有例如水、乙醇、多元醇(例如甘油、丙二醇、液体聚乙二醇等)、它们的合适的混合物和植物油的溶剂或分散介质。

可以例如通过使用如卵磷脂的包衣、通过在分散体的情况下保持所需粒度以及通过使用表面活性剂来保持适当的流动性。非水性媒介物如棉籽油、芝麻油、橄榄油、大豆油、玉米油、葵花油或花生油和酯(如肉豆蔻酸异丙酯)也可用作化合物组合物的溶剂系统。此外，可添加增强组合物的稳定性、无菌性和等渗性的各种添加剂，包括抗微生物防腐剂、抗氧化剂、螯合剂和缓冲剂。可通过各种抗细菌剂和抗真菌剂，例如对羟基苯甲酸酯、氯丁醇、苯酚、山梨酸等来确保防止微生物作用。在许多情况下，希望包括等渗剂，例如糖、氯化钠等。可通过使用延迟吸收剂(例如，单硬脂酸铝和明胶)来实现可注射药物形式的延长的吸收。然而，根据本发明，所用的任何媒介物、稀释剂或添加剂必须与化合物相容。

无菌可注射溶液可通过将用于实践本发明的化合物掺入所需量的适当溶剂与所需的各种其他成分来制备。

本发明的药理配制品能以含有任何相容载剂(如多种媒介物、佐剂、添加剂和稀释剂)的可注射配制品的形式施用于患者；或者，本发明中使用的化合物能以缓释皮下植入物或靶标递送系统(如单克隆抗体、载体递送、离子电渗、聚合物基质、脂质体和微球)的形式经肠胃外施用于患者。可用于本发明的递送系统的实例包括美国专利：5,225,182；5,169,383；5,167,616；4,959,217；4,925,678；4,487,603；4,486,194；4,447,233；4,447,224；4,439,196；和4,475,196。许多其他这样的植入物、递送系统和模块是本领域技术人员公知的。

总之，本发明中墨斯卡林及其类似物在人类物质辅助心理治疗中的具体用途描述如下：墨斯卡林可用于辅助和增强任何类型的心理治疗。在没有使用墨斯卡林对人进行心理治疗疗程后，可以使用墨斯卡林辅助疗程。墨斯卡林辅助疗程可以整合到非物质辅助的心理治疗中。在其他迷幻剂(如赛洛西宾或LSD或神入感激发剂MDMA)用于患者并导致反应不足或不良效应后，也可以使用墨斯卡林。因此，墨斯卡林扩大了用于辅助心理治疗的可能物质的范围。

墨斯卡林也可优选用于一些对其他物质有预期不良效应的患者。例如，可能不希望在一些具有特定不良效应风险增加的患者中使用MDMA，例如在患有动脉高血压的心血管疾病或诸如恶性高热的遗传性障碍的患者中。在这些患者中，可以使用墨斯卡林代替另一种迷幻剂或MDMA，以降低对其他物质产生不良效应的风险。

在整个申请中，将包括美国专利在内的各种出版物均按作者和年份以及专利号进行援引。下面列出了这些出版物的完整引文。这些出版物和专利的披露内容以其全文通过援引特此并入本申请中，以便更全面地描述本发明所属领域的现状。

已经以示例性的方式描述了本发明，并且应理解，已经使用的术语意在具有说明性词语的性质，而非限制性的。

显而易见地，考虑以上传授内容进行本发明的很多修改和变化。因此，应当理解，在所附权利要求的范围内可以用不同于特定描述的方式来实践本发明。

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Claims (16)

1.一种在个体中诱导迷幻状态的方法，该方法包括以下步骤：

向个体施用选自由墨斯卡林、其盐、其类似物和其衍生物组成的组的组合物；以及

在该个体中诱导迷幻状态。

2.如权利要求1所述的方法，该方法进一步包括治疗选自由以下组成的组的医学病症的步骤：焦虑症、与危及生命的疾病相关的焦虑、抑郁症、包括物质使用障碍和冲动控制障碍(行为成瘾)的成瘾、人格障碍、强迫症、创伤后应激障碍、进食障碍、丛集性头痛和偏头痛。

3.如权利要求1所述的方法，其中该个体在使用其他迷幻药后出现不充分的治疗反应或不良效应，并且所述方法用作二线治疗。

4.如权利要求1所述的方法，其中该个体在使用其他迷幻药后需要性质不同的迷幻反应，并且所述方法用作替代治疗选择。

5.如权利要求1所述的方法，其中与其他迷幻剂相比，该个体需要更减弱的反应，更慢的迷幻剂的心理或生理反应(减弱和延长反应)发作，并且所述诱导步骤提供选自由以下组成的组的效应：恶心和呕吐比赛洛西宾更少；心血管刺激比赛洛西宾更少；与赛洛西宾相比，产热剧烈效应减少；包括焦虑的不良药物效应更少；头痛比赛洛西宾更少或强度更小；与赛洛西宾相比，总体起效缓慢且减弱；相比例如赛洛西宾的可比治疗方案，在更长的效应持续时间和总体效应下的峰值反应降低；总体强烈的主观体验，同时表现出有利的剧烈不良效应特征；和其组合。

6.如权利要求1所述的方法，其中所述诱导步骤在该个体中进行以降低迷幻治疗疗程内恶心或呕吐的风险。

7.如权利要求1所述的方法，其中所述诱导步骤在该个体中进行以降低迷幻剂治疗疗程内心血管刺激的风险。

8.如权利要求1所述的方法，其中所述诱导步骤在该个体中进行以增加信任感和开放感，这有利于增强治疗联盟并催化心理治疗对任何适应症的效应。

9.如权利要求1所述的方法，其中所述诱导步骤在该个体中进行以产生向内的注意力焦点和主观洞察力，从而增强心理治疗。

10.如权利要求1所述的方法，其中所述诱导步骤在该个体中进行以诱导有益于医学病症的神经再生过程，这些医学病症选自由阿尔茨海默病、痴呆、痴呆前期和帕金森病组成的组。

11.如权利要求1所述的方法，其中该组合物以1-800mg的剂量施用。

12.如权利要求1所述的方法，其中所述施用步骤进一步定义为施用选自由以下组成的组的剂量：微剂量的盐酸墨斯卡林(1-100mg)，不会诱导主观效应到诱导最小主观效应并相当于<20μg LSD碱；低剂量的盐酸墨斯卡林(100-200mg)，诱导轻度迷幻效应并相当于20-40μg LSD；适度至中等剂量的盐酸墨斯卡林(300-400mg)，诱导适度至中度强烈的迷幻体验，主要是积极的药物效应并相当于60-80μg LSD；中等至高剂量的盐酸墨斯卡林(500mg)，相当于100μg LSD碱，并诱导完全的“良好效应”迷幻反应，主要是积极的药物效应和适度的自我消解以及产生焦虑的适度风险；高剂量的盐酸墨斯卡林(800mg)，相当于150-200μg LSD碱，并诱导完全和非常强烈的迷幻反应，包括明显的“自我消解”，并且具有产生焦虑的高风险。

13.一种治疗方法，该治疗方法包括以下步骤：

向个体施用中等“良好效应剂量”的组合物，该组合物选自由以下组成的组：墨斯卡林、墨斯卡林盐、其类似物、及其衍生物；以及

诱导已知与精神病患者中更积极的长期反应相关的积极的剧烈药物效应。

14.如权利要求13所述的方法，其中该“良好效应剂量”被进一步定义为500mg的该组合物。

15.一种治疗方法，该治疗方法包括以下步骤：

向个体施用“自我消解”剂量的组合物，该组合物选自由以下组成的组：墨斯卡林、墨斯卡林盐、其类似物、及其衍生物；以及

提供自我消解的体验。

16.如权利要求15所述的方法，其中该“自我消解”剂量被进一步定义为800mg的该组合物。