CN116903616B - 一种瑞美吉泮中间体的制备方法 - Google Patents

Abstract

本发明涉及药物中间体制备技术领域，提供了一种瑞美吉泮中间体的制备方法。本发明将具有式VII所示结构的化合物和尿素进行还原胺化反应，所得产物和具有式B所示结构的化合物进行环合，再经脱保护，并将所得脱保护产物、N,N′‑羰基二咪唑、无机碱和溶剂混合进行反应，得到瑞美吉泮中间体。本发明提供的方法采用的反应原料廉价易得，制备成本低，更有利于工业化生产。

Description

一种瑞美吉泮中间体的制备方法

技术领域

本发明涉及药物中间体制备技术领域，尤其涉及一种瑞美吉泮中间体的制备方法。

背景技术

瑞美吉泮(Rimegepant，CAS：1374024-48-2)是一种口服药物，属于三环类三苯甲酰胺(triptan)类似物，用于治疗偏头痛。与曲坦类“triptan”药物不同的是，Rimegepant不会收缩血管，而是通过阻断神经递质钙离子通道来缓解偏头痛症状。Rimegepant的临床试验结果表明，它可以在两小时内缓解偏头痛症状，并且在24小时内保持有效。瑞美吉泮的副作用相对较少，主要包括轻度头痛、恶心、口干等。

总体而言，Rimegepant是一种新型的口服药物，对于偏头痛患者来说是一种有效和方便的治疗选择。

瑞美吉泮的分子结构如式I所示：

文献JLabelCompdRadiopharm.2022；65,126–139公布了如下制备方法：化合物A与化合物VII经过还原胺化反应生成化合物VI；化合物VI在CDI(N,N′-羰基二咪唑)存在下经过关环制备出化合物V，之后脱BOC保护得到化合物IV；化合物IV与CDI反应后再和中间体II反应得到最终的瑞美吉泮I，合成路线如下：

从以上路线可以发现，化合物III是合成瑞美吉泮的一个中间体，而上述合成路线的起始原料—化合物A价格昂贵，不利于降低成本。因此，亟待开发一种成本低的制备瑞美吉泮中间体III的方法。

发明内容

有鉴于此，本发明提供了一种瑞美吉泮中间体的制备方法。本发明提供的制备方法原料成本低，能够显著降低瑞美吉泮中间体的制备成本，更有利于工业化生产。

为了实现上述发明目的，本发明提供以下技术方案：

一种瑞美吉泮中间体的制备方法，包括以下步骤：

(1)将具有式VII所示结构的化合物、尿素、催化剂、还原剂和溶剂混合进行还原胺化反应，得到具有式C所示结构的化合物；

(2)将所述具有式C所示结构的化合物、具有式B所示结构的化合物、金属催化剂、有机碱和溶剂混合进行环合反应，得到具有式V所示结构的化合物；

(3)将所述具有式V所示结构的化合物和氯化氢乙醇溶液混合进行脱保护反应，得到脱保护产物；所述脱保护产物的结构如式IV所示；

(4)将所述脱保护产物、N,N′-羰基二咪唑、无机碱和溶剂混合进行反应，得到所述瑞美吉泮中间体；所述瑞美吉泮中间体的结构如式III所示；

优选的，所述步骤(1)中的催化剂为三甲基氯硅烷和六甲基磷酰三胺；所述六甲基磷酰三胺的摩尔量为所述具有式VII所示结构的化合物的摩尔量的1％～20％；所述三甲基氯硅烷的摩尔量为所述具有式VII所示结构的化合物的摩尔量的0.5～5倍。

所述步骤(1)中的还原剂为硼氢化钠、硼氢化钾和三乙酰氧基硼氢化钠中的一种或多种；所述还原剂的摩尔量为所述具有式VII所示结构的化合物的摩尔量的0.3～1.5倍。

优选的，所述步骤(1)中尿素的摩尔量为所述具有式VII所示结构的化合物的摩尔量的1～5倍。

优选的，所述步骤(1)中还原胺化反应的温度为-5～40℃，时间为0.5～5h；

所述步骤(1)中的还原胺化反应的溶剂为二氯甲烷、四氢呋喃、乙酸乙酯、二甲基亚砜、二甲基甲酰胺和乙腈中的一种或多种。

优选的，所述步骤(2)中的金属催化剂为碘化亚铜、氯化亚铜和醋酸钯中的一种或多种；所述金属催化剂的摩尔量为所述具有式C所示结构的化合物摩尔量的0.05％～10％；

所述步骤(2)中的有机碱为叔丁醇钾、叔丁醇钠和乙醇钠中的一种或多种；所述有机碱的摩尔量为所述具有式C所示结构的化合物摩尔量2～5倍；

所述步骤(2)中的具有式B所示结构的化合物的摩尔量为具有式C所示结构的化合物摩尔量的1～1.5倍。

优选的，所述步骤(2)中的环合反应的温度为50～150℃，时间为3～30h；

所述步骤(2)中的环合反应的溶剂为二甲基亚砜、二甲基甲酰胺、四氢呋喃、乙腈和1,4-二氧六环中的一种或多种。

优选的，所述步骤(3)中脱保护反应的温度为10～60℃，时间为0.5～5h；所述氯化氢乙醇溶液中氯化氢的质量分数为5％～40％。

优选的，所述步骤(4)中的无机碱为碳酸钾、碳酸钠、碳酸氢钾和碳酸氢钠中的一种或多种；所述无机碱的摩尔量为所述具有式V所示结构的化合物摩尔量的1.5～5倍。

优选的，所述步骤(4)中的N,N′-羰基二咪唑的摩尔量为所述具有式V所示结构的化合物摩尔量的1～2倍。

优选的，所述步骤(4)中反应的温度为20～80℃，时间为0.5～5h；

所述步骤(4)中反应的溶剂为丙酮、乙腈、四氢呋喃、乙酸乙酯和二氯甲烷中的一种或多种。

本发明提供了一种瑞美吉泮中间体的制备方法，本发明将具有式VII所示结构的化合物、尿素、催化剂、还原剂和溶剂混合进行还原胺化反应，得到具有式C所示结构的化合物；将具有式C所示结构的化合物、具有式B所示结构的化合物、金属催化剂、有机碱和溶剂混合进行环合反应，得到具有式V所示结构的化合物；将具有式V所示结构的化合物和氯化氢乙醇溶液混合进行脱保护反应，将所得脱保护产物、N,N′-羰基二咪唑、无机碱和溶剂混合进行反应，得到具有式III所示结构的瑞美吉泮中间体。本发明提供的方法采用的起始原料为具有式VII所示结构的化合物、尿素以及具有式B所示结构的化合物，尿素廉价易得，同时具有式B所示结构的化合物与现有技术中使用的化合物A相比，价格更加便宜，因而本发明能够显著降低具有式III所示结构的瑞美吉泮中间体的制备成本，更有利于工业化生产。

具体实施方式

本发明提供了一种瑞美吉泮中间体的制备方法，包括以下步骤：

(1)将具有式VII所示结构的化合物、尿素、催化剂、还原剂和溶剂混合进行还原胺化反应，得到具有式C所示结构的化合物；

(2)将所述具有式C所示结构的化合物、具有式B所示结构的化合物、金属催化剂、有机碱和溶剂混合进行环合反应，得到具有式V所示结构的化合物；

(3)将所述具有式V所示结构的化合物和氯化氢乙醇溶液混合进行脱保护反应，得到脱保护产物；所述脱保护产物的结构如式IV所示；

(4)将所述脱保护产物、N,N′-羰基二咪唑、无机碱和溶剂混合进行反应，得到所述瑞美吉泮中间体；所述瑞美吉泮中间体的结构如式III所示；

本发明的合成路线如下：

下面结合合成路线对本发明的方法进行详细说明。

本发明将具有式VII所示结构的化合物、催化剂、还原剂和溶剂混合进行还原胺化反应，得到具有式C所示结构的化合物。在本发明中，所述步骤(1)中的催化剂优选为三甲基氯硅烷和六甲基磷酰三胺；所述六甲基磷酰三胺的摩尔量优选为所述具有式VII所示结构的化合物的摩尔量的1％～20％，更优选为2％～10％；所述三甲基氯硅烷的摩尔量优选为所述具有式VII所示结构的化合物的摩尔量的0.5～5倍，更优选为1～3倍。

在本发明中，所述还原剂优选为硼氢化钠、硼氢化钾和三乙酰氧基硼氢化钠中的一种或多种；所述还原剂的摩尔量优选为所述具有式VII所示结构的化合物的摩尔量的0.3～1.5倍，更优选为0.5～1.2倍。

在本发明中，所述尿素的摩尔量优选为所述具有式VII所示结构的化合物的摩尔量的1～5倍，更优选为1～2.5倍。

在本发明中，所述还原胺化反应的溶剂优选为二氯甲烷、四氢呋喃、乙酸乙酯、二甲基亚砜、二甲基甲酰胺和乙腈中的一种或多种，更优选为二氯甲烷；本发明对所述溶剂的用量没有特殊要求，能够使还原胺化反应顺利进行即可。

在本发明中，所述还原胺化反应的温度优选为-5～40℃，更优选为0～30℃，所述还原胺化反应的时间优选为0.5～5h，更优选为1～2h。

在本发明的具体实施例中，优选先将具有式VII所示结构的化合物、尿素、溶剂和六甲基磷酰三胺混合，并调节混合物的温度至0～5℃，然后在搅拌条件下加入三甲基氯硅烷，加入完毕后再0～5℃下反应30min，之后缓慢加入还原剂，还原剂加入完毕后在室温下进行还原胺化反应；所述还原剂的加入时间优选为2h。

所述还原胺化反应结束后，本发明优选将产物料液进行分液，得到水相和有机相，采用二氯甲烷对所述水相进行萃取，得到萃取有机相，将所述萃取有机相和分液得到的有机相合并后依次进行水洗、无水硫酸钠干燥、过滤和旋干，得到粗产物；将所述粗产物与乙酸乙酯和庚烷搅拌混合后过滤，将所得固体产物干燥，得到具有式C所示结构的化合物；所述乙酸乙酯和庚烷的体积比优选为1:4；所述搅拌混合的温度优选为室温，时间优选为2h。

得到具有式C所示结构的化合物后，本发明将所述具有式C所示结构的化合物、具有式B所示结构的化合物、金属催化剂、有机碱和溶剂混合进行环合反应，得到具有式V所示结构的化合物。在本发明中，所述金属催化剂优选为碘化亚铜、氯化亚铜和醋酸钯中的一种或多种，更优选为碘化亚铜；所述金属催化剂的摩尔量优选为所述具有式C所示结构的化合物摩尔量的0.05％～10％，更优选为1％～6％。

在本发明中，所述有机碱优选为叔丁醇钾、叔丁醇钠和乙醇钠中的一种或多种，更优选为叔丁醇钾；所述有机碱的摩尔量优选为所述具有式C所示结构的化合物摩尔量2～5倍，更优选为2.5～3.5倍。

在本发明中，所述具有式B所示结构的化合物的摩尔量优选为具有式C所示结构的化合物摩尔量的1～1.5倍，更优选为1～1.2倍。

在本发明中，所述环合反应的溶剂优选为二甲基亚砜、二甲基甲酰胺、四氢呋喃、乙腈和1,4-二氧六环中的一种或多种，更优选为二甲基亚砜；本发明对所述溶剂的用量没有特殊要求，能够使环合反应顺利进行即可。

在本发明中，所述环合反应的温度优选为50～150℃，更优选为60～120℃，所述环合反应的时间优选为3～30h，所述环合反应优选在保护气氛下进行，所述保护气氛优选为氮气；在本发明的具体实施例中，所述环合反应优选包括依次进行的第一阶段和第二阶段；所述第一阶段的温度优选为50～90℃，更优选为70～80℃，时间优选为3～10h，更优选为5～6h；所述第二阶段的温度优选为90～120℃，更优选为100～110℃，时间优选为5～20h，更优选为8～10h；本发明将环合反应分两个阶段进行，在第一阶段进行分子间的取代反应，第二阶段进行分子内偶联反应，通过两个阶段的反应能够提高分子间取代反应的选择性。

在本发明的具体实施例中，优选将具有式C所示结构的化合物、具有式B所示结构的化合物、金属催化剂、有机碱和溶剂混合，在氮气保护下升温至第一阶段的反应温度进行反应，第一阶段反应完毕后，再升温至第二阶段的反应温度进行反应。

环合反应结束后，本发明优选将所得产物料液降至室温后过滤，将所得滤液和水混合，然后用盐酸调节混合液的pH值至6～7使产物析出，搅拌30min后再次过滤，将所得固体产物水洗后干燥，得到具有式V所示结构的化合物。

得到具有式V所示结构的化合物后，本发明将所述具有式V所示结构的化合物和氯化氢乙醇溶液混合进行脱保护反应，得到脱保护产物，所述脱保护产物的结构如式IV所示。在本发明中，所述氯化氢乙醇溶液中氯化氢的质量分数优选为5％～40％，更优选为30％；所述具有式V所示结构的化合物和氯化氢乙醇溶液的用量比优选为1mmol：1mL；所述脱保护反应的温度优选为10～60℃，更优选为20～25℃，时间优选为0.5～5h，更优选为2h；脱保护反应完成后，优选将产物料液中溶剂旋干，将剩余产物和丙酮混合后再次旋干，得到脱保护产物。

得到脱保护产物后，本发明将所述脱保护产物、N,N′-羰基二咪唑、无机碱和溶剂混合进行反应，得到所述瑞美吉泮中间体；所述瑞美吉泮中间体的结构如式III所示。在本发明中，所述无机碱优选为碳酸钾、碳酸钠、碳酸氢钾和碳酸氢钠中的一种或多种，更优选为碳酸钾；所述无机碱的摩尔量优选为所述具有式V所示结构的化合物摩尔量的1.5～5倍，更优选为2～3倍。

在本发明中，所述N,N′-羰基二咪唑(CDI)的摩尔量优选为所述具有式V所示结构的化合物摩尔量的1～2倍，更优选为1.2～1.6倍。

在本发明中，所述步骤(4)中反应的溶剂优选为丙酮、乙腈、四氢呋喃、乙酸乙酯和二氯甲烷中的一种或多种，更优选为丙酮；本发明对所述溶剂的用量没有特殊要求，能够使反应顺利进行即可。

在本发明中，所述步骤(4)中反应的温度优选为20～80℃，更优选为50～60℃，时间优选为0.5～5h，更优选为2h。

在本发明的具体实施例中，优选将所述脱保护产物、溶剂、CDI和无机碱混合，然后升温至反应的温度进行反应。

反应完成后，本发明优选将所得产物料液中的溶剂旋蒸去除，然后将剩余产物和水混合并用二氯甲烷萃取，将所得有机相相用无水硫酸钠干燥后过滤，将滤液旋干，得到具有式III所示结构的化合物。

下面将结合本发明中的实施例，对本发明中的技术方案进行清楚、完整地描述，显然，所描述的实施例仅仅是本发明一部分实施例，而不是全部的实施例。基于本发明中的实施例，本领域普通技术人员在没有做出创造性劳动前提下所获得的所有其他实施例，都属于本发明保护的范围。

以下实施例中，具有式VII、式C、式B、式V和式III所示结构的化合物分别记为化合物VII、化合物C、化合物B、化合物V和化合物III。

实施例1化合物C的制备

瓶中加入20.0g化合物VII、9.0g尿素、200mL二氯甲烷、0.90g六甲基磷酰三胺，冰水浴降温至0～5℃，搅拌下逐渐加入16.3g三甲基氯硅烷；加完后保持0～5℃继续搅拌30min，再缓慢分批加入3.8g硼氢化钠，大概2h加完；撤掉冰水浴，室温搅拌反应1h；加入200mL水，搅拌30min，分液，水相再用100mL二氯甲烷萃取，合并有机相，50mL水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，旋干；往得到的粗品中加入20mL乙酸乙酯和80mL庚烷，室温搅拌2h，过滤，烘干得到22.4g白色固体化合物C，收率92％。

产物的核磁氢谱数据为：¹H-NMR(400M，CDCl₃)：8.95(1H，brs)，4.25(2H，brs)，3.26(1H，brs)，2.75(2H，brs)，2.08(4H，brs)，1.78(2H，brs)，1.49(9H，s)。

实施例2化合物C的制备

瓶中加入20.0g化合物VII、7.2g尿素、200mL四氢呋喃、0.54g六甲基磷酰三胺，冰水浴降温至0-5℃，搅拌下逐渐加入21.7g三甲基氯硅烷；加完后保持0-5℃继续搅拌30min，再缓慢分批加入27.6g三乙酰氧基硼氢化钠，大概2h加完；撤掉冰水浴，室温搅拌反应2h；旋掉溶剂，加入200mL水，搅拌30min，过滤，50mL水洗涤，烘干；往得到的粗品中加入20mL乙酸乙酯和80mL庚烷，室温搅拌2h，过滤，烘干得到22.7g白色固体化合物C，收率93％。

实施例3化合物V的制备

瓶中加入4.87g化合物C、3.26g化合物B、0.12g碘化亚铜、6.73g叔丁醇钾以及50mL的DMSO，氮气保护，升温至80℃反应6h，再升温至110℃反应10h；降至室温，过滤，滤液倒入200mL水中，盐酸调pH至6～7，搅拌30min；再次过滤，20mL水洗涤，烘干得到5.67g白色固体化合物V，产率89％。

产物的核磁氢谱数据为：¹H-NMR(400M，DMSO)：11.59(1H，brs)，7.90(1H，d)，7.53(1H，d)，6.96(1H，m)，4.37(1H，m)，4.12(2H，brs)，2.88(2H，brs)，2.15(2H，m)，1.75(2H，brs)，1.44(9H，s)。

实施例4化合物V的制备

瓶中加入4.87g化合物C、3.56g化合物B、45mg醋酸钯、7.40g叔丁醇钾以及50mL的DMF，氮气保护，升温至70℃反应5h，再升温至100℃反应8h；降至室温，过滤，滤液倒入200mL水中，盐酸调pH至6～7，搅拌30min；再次过滤，20mL水洗涤，烘干得到5.92g白色固体化合物V，产率93％。

实施例5化合物III的制备

瓶中加入3.18g化合物V以及10mL氯化氢乙醇溶液(30％质量分数)，室温搅拌反应2h，旋掉溶剂后加入10mL丙酮再次旋干；往所得产物中加入30mL丙酮、2.43g的CDI以及2.90g碳酸钾粉末，升温至50℃反应2h，旋掉溶剂，加入30mL冷水，二氯甲烷萃取(3次，每次30mL)，无水硫酸钠干燥，过滤，旋干，得到3.0g白色固体化合物III，产率96％。

产物的核磁氢谱数据为：¹H-NMR(400M，DMSO)：11.62(1H，brs)，8.11(1H，s)，7.93(1H，dd)，7.76(1H，d)，7.56(1H，t)，6.97-7.12(2H，m)，4.54(1H，t)，4.06(2H，d)，3.25(2H，t)，2.26-2.43(2H，m)，1.83(2H，d)。

实施例6化合物III的制备

瓶中加入3.18g化合物V以及10mL氯化氢乙醇溶液(30％质量分数)，室温搅拌反应2h，旋掉溶剂后加入10mL乙腈再次旋干；往所得产物中加入30mL乙腈、2.11g的CDI以及3.18g碳酸钠粉末，升温至60℃反应2h，旋掉溶剂，加入30mL冷水，二氯甲烷萃取(3次，每次30mL)，无水硫酸钠干燥，过滤，旋干，得到2.94g白色固体化合物III，产率94％。

实施例7瑞美吉泮(化合物I)的制备

烧瓶中加入2.90g化合物II、50mL四氢呋喃以及2.58g叔丁醇钾，室温搅拌10min；加入3.44g化合物III，室温搅拌反应1h；旋掉溶剂，加入50mL水，液碱调pH至12，室温搅拌2h，再用盐酸调pH至中性，室温搅拌1h，过滤，20mL水洗涤，烘干；往得到的粗品产物中加入20mL乙酸乙酯，加热至50℃搅拌10min，保持50℃逐渐加入60mL庚烷，加完后撤掉加热，室温搅拌反应3h，过滤，烘干得到4.81g黄色固体化合物I，产率90％。

产物的核磁氢谱数据为：¹H-NMR(400M，DMSO)：11.61(1H，brs)，8.51(1H，brs)，8.08(1H，d)，7.94(1H，d)，7.55(1H，brs)，7.17–7.47(4H，m)，7.05(1H，brs)，6.02(1H，dd)，4.31–4.58(3H，m)，4.12(1H，brs)，3.10(1H，brs)，2.98(1H，brs)，2.79–2.92(1H，m)，2.04–2.33(4H，m)，1.61–1.83(6H，m)。

以上所述仅是本发明的优选实施方式，应当指出，对于本技术领域的普通技术人员来说，在不脱离本发明原理的前提下，还可以做出若干改进和润饰，这些改进和润饰也应视为本发明的保护范围。

Claims (10)

1.一种瑞美吉泮中间体的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：

(1)将具有式VII所示结构的化合物、尿素、催化剂、还原剂和溶剂混合进行还原胺化反应，得到具有式C所示结构的化合物；所述催化剂为三甲基氯硅烷和六甲基磷酰三胺；还原剂为硼氢化钠、硼氢化钾和三乙酰氧基硼氢化钠中的一种或多种；

(2)将所述具有式C所示结构的化合物、具有式B所示结构的化合物、金属催化剂、有机碱和溶剂混合进行环合反应，得到具有式V所示结构的化合物；所述金属催化剂为碘化亚铜、氯化亚铜和醋酸钯中的一种或多种；所述有机碱为叔丁醇钾、叔丁醇钠和乙醇钠中的一种或多种；

(3)将所述具有式V所示结构的化合物和氯化氢乙醇溶液混合进行脱保护反应，得到脱保护产物；所述脱保护产物的结构如式IV所示；

(4)将所述脱保护产物、N,N′-羰基二咪唑、无机碱和溶剂混合进行反应，得到所述瑞美吉泮中间体；所述瑞美吉泮中间体的结构如式III所示；

2.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述六甲基磷酰三胺的摩尔量为所述具有式VII所示结构的化合物的摩尔量的1％～20％；所述三甲基氯硅烷的摩尔量为所述具有式VII所示结构的化合物的摩尔量的0.5～5倍；

所述还原剂的摩尔量为所述具有式VII所示结构的化合物的摩尔量的0.3～1.5倍。

3.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述步骤(1)中尿素的摩尔量为所述具有式VII所示结构的化合物的摩尔量的1～5倍。

4.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述步骤(1)中还原胺化反应的温度为-5～40℃，时间为0.5～5h；

所述步骤(1)中还原胺化反应的溶剂为二氯甲烷、四氢呋喃、乙酸乙酯、二甲基亚砜、二甲基甲酰胺和乙腈中的一种或多种。

5.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述金属催化剂的摩尔量为所述具有式C所示结构的化合物摩尔量的0.05％～10％；

所述有机碱的摩尔量为所述具有式C所示结构的化合物摩尔量2～5倍；

所述步骤(2)中具有式B所示结构的化合物的摩尔量为具有式C所示结构的化合物摩尔量的1～1.5倍。

6.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述步骤(2)中环合反应的温度为50～150℃，时间为3～30h；

所述步骤(2)中环合反应的溶剂为二甲基亚砜、二甲基甲酰胺、四氢呋喃、乙腈和1,4-二氧六环中的一种或多种。

7.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述步骤(3)中脱保护反应的温度为10～60℃，时间为0.5～5h；所述氯化氢乙醇溶液中氯化氢的质量分数为5％～40％。

8.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述步骤(4)中的无机碱为碳酸钾、碳酸钠、碳酸氢钾和碳酸氢钠中的一种或多种；所述无机碱的摩尔量为所述具有式V所示结构的化合物摩尔量的1.5～5倍。

9.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述步骤(4)中N,N′-羰基二咪唑的摩尔量为所述具有式V所示结构的化合物摩尔量的1～2倍。

10.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述步骤(4)中反应的温度为20～80℃，时间为0.5～5h；

所述步骤(4)中反应的溶剂为丙酮、乙腈、四氢呋喃、乙酸乙酯和二氯甲烷中的一种或多种。