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CN1168669A - 制备雷尼替丁的新方法 - Google Patents

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CN1168669A CN95196664.2A CN95196664A CN1168669A CN 1168669 A CN1168669 A CN 1168669A CN 95196664 A CN95196664 A CN 95196664A CN 1168669 A CN1168669 A CN 1168669A
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Abstract

本发明涉及制备雷尼替丁和其可用作药物的盐的新方法。

Description

制备雷尼替丁的新方法
本发明涉及制备雷尼替丁，即N-[2-[[[5-(二甲基氨基)甲基-2-呋喃基]甲基]硫代]乙基]-N′-甲基-2-硝基-1，1-乙二胺，及其药用盐的新方法。该药物是H2-组胺受体的拮抗药，用于治疗胃和消化性溃疡(美国专利4,128,658,1978，12月5日)。本发明为制备雷尼替丁及其药用盐提供一种新而有效的方法。
本发明为制备雷尼替丁和其药用盐类的新方法，此法包括：
使2-硝基亚甲基-噻唑烷同甲胺反应得到一种反应混合物，然后使此反应混合物同适当的5-[(二甲基氨基)甲基[-呋喃衍生物反应。
在本申请中使用的术语：
a)“雷尼替丁”或“N-[2-[[[5-(二甲基氨基)甲基-2-呋喃基]甲基]硫代]乙基]-N′-甲基-2-硝基-1，1-乙二胺”是指通式为
Figure A9519666400031
的化合物。
b)“药用盐”是指酸加成盐。
“药用酸加成盐”旨在包括雷尼替丁任何无毒性的有机或无机酸加成盐。能形成适宜盐类的代表性的无机酸包括氢氯酸、氢溴酸、硫酸和磷酸以及酸性金属盐，如正磷酸一氢钠和硫酸氢钾。能形成适宜的盐类的代表性的有机酸包括一、二和三羧酸。这些酸的代表性例子有醋酸、乙醇酸、乳酸、丙酮酸、丙二酸、丁二酸、戍二酸、富马酸、苹果酸、酒石酸、柠檬酸、抗坏血酸、马来酸、羟基马来酸、苯甲酸、羟基苯甲酸、苯基醋酸、肉桂酸、水扬酸、2-苯氧基苯甲酸和磺酸，如对-甲苯磺酸、甲磺酸和2-羟基乙磺酸。这些盐可以水合形式或基本上无水形式存在。
希望利用廉价的起始原料2-硝基亚甲基噻唑烷(1)制备雷尼替丁。这种方法可能是经由N-(2-巯基乙基)-N′-甲基-2-硝基-1，1-乙二胺(2)进行。和本专业的报告相反，N-(2-巯基乙基)-N′-甲基-2-硝基-1，1-乙二胺(2)不是可分离的熔点约177-180℃(分解)以上的固体。事实上，化合物2或许不是可分离的。分离化合物2难点由反应方案A所示的平衡和反应来说明。
               反应方案A
Figure A9519666400041
如在反应方案A中所示，当2-硝基亚甲基噻唑烷(1)同甲胺接触时，在加成产物即N-(2-巯基乙基)-N′-甲基-2-硝基-1，1-乙二胺(2)和2-硝基亚甲基噻唑烷(1)之间建立一种平衡。在本专业领域还知道，在一种碱(如甲胺)的存在下，N-(2-巯基乙基)-N′-甲基-2-硝基-1，1-乙二胺(2)同由其衍生的烃硫阴离子之间也存在平衡。
化合物2的平衡浓度取决于各种因素，包括甲胺的浓度。化合物1同甲胺的上述反应得到化合物2的平衡常数可由下列表示式推导出来：
                  [化合物2]
               [化合物1][甲胺]其中，“[化合物2]”是指以摩尔/升表示的化合物2的平衡浓度，“[化合物1]”是指以摩尔/升表示的化合物1的平衡浓度，“[甲胺]”是指摩尔/升表示的甲胺的平衡浓度。在乙腈和异丙醇中，平衡常数约为2升/摩尔。
除去因甲胺的损耗而生成化合物1的反应外，在空气和其它氧化条件存在下，化合物2可以生成二硫化物(3)，即N-甲基-N′-[2-[2-(N″-甲基-2-硝基-1，1-乙二胺)乙基二硫基]乙基]-2-硝基-1，1-乙二胺，这是一种熔点约177-180℃(分解)的可分离出的固体，在本专业中前曾报导为化合物2。尽管二硫化物3可以是用其它方法生成雷尼替丁的有效的中间体，但是在将化合物2直接用作中间体的方法中它是一非生产性的副产物。
另外，化合物2可环化生成3-甲基氨基-5，6-二氢-[1，4]噻嗪-2-酮肟，即化合物4，在描述化合物4时可以理解为，化合物3-甲基氨基-5，6-二氢-[1，4]噻嗪-2-酮肟可以有许多异构体和互变状态。化合物4的生成对用化合物2的任何方法都是有害的，因为化合物4与化合物2不是呈平衡状态，而是一非生产性的副产物。
现已发现，可以通过利用反应方案A表示的平衡过程来实现直接利用N-(2-巯基乙基)-N′-甲基-2-硝基-1，1-乙二胺(2)。此直接方法利用反应方案A表示的平衡，从N-(2-巯基乙基)-N′-甲基-2-硝基-1，1-乙二胺(2)在一简单的和经济的单釜法中不用分离而制造雷尼替丁。此直接方法所用的N-(2-巯基乙基)N′-甲基-2-硝基-1，1-乙二胺(2)的起始原料是简单易得的2-硝基亚甲基噻唑烷(1)和甲胺。因此，本发明提供一种制备雷尼替丁的简单和经济的方法。
在反应方案1中，制定了由2-硝基亚甲基噻唑烷制备雷尼替丁的总的合成过程。在反应方案1中，所用的试剂、技术和过程是众所周知的，并可为本专业中技术人员所通晓。
                 反应方案1
Figure A9519666400061
在反应方案1中，2-硝基亚甲基-噻唑烷(1)同甲胺接触得到反应混合物，然后使此反应混合物同适当的5-[(二甲基氨基)甲基]-呋喃衍生物(5)接触，得到雷尼替丁。
适当的5-[(二甲基氨基)甲基]-呋喃衍生物中的L是一适宜的离去基团。适宜的离去基团L是可以被置换而生成雷尼替丁。适宜的离去基团包括但不限于氯、溴、甲磺酸酯、甲苯磺酸酯、苯磺酸酯等，其中氯是优选的。羟基转变成氯、溴、甲磺酸酯、甲苯磺酸酯和苯磺酸酯等离去基团是熟知的，并在本专业中是可掌握的。
例如，2-硝基亚甲基-噻唑烷同约1-20摩尔当量的甲胺接触得到一反应混合物。优选开始使2-硝基亚甲基-噻唑烷同1-8摩尔当量的甲胺接触，更优选为同2-4摩尔当量的甲胺相接触。然后，在反应进行中再加入甲胺直到约20摩尔当量。
反应混合物在约-20℃-80℃温度下，优选为约-10℃-50℃温度下形成。反应在惰性气体，如在氮或氩的气氛下进行。
反应混合物的生成是在实质上无水溶剂中，如乙腈，甲醇，乙醇、丙醇、丁醇、异丙醇和更高级醇，如戊醇、己醇、庚醇、或辛醇，其中，乙腈、甲醇、乙醇和异丙醇是优选的；乙腈和异丙醇是更优选的；乙腈是最优选的。可以任选地对溶剂进行脱气以除去氧。
一定时间之后，使反应混合物同约0.6-1.5摩尔当量的适当的5-[(二甲基氨基)甲基]-呋喃衍生物或其盐相接触。使用约0.9-1.2摩尔当量的适当的5-[(二甲基氨基)甲基]-呋喃衍生物或其盐是优选的，而使用约1.0-1.1摩尔当量的适当的5-[(二甲基氨基)甲基]-呋喃衍生物或其盐是更为优选的，使用约1.05摩尔当量的适当的5-[(二甲基氨基)甲基]-呋喃衍生物或其盐是最优选的。使用适当的5-[(二甲基氨基)甲基]-呋喃衍生物的盐是优选的。
进行反应的温度为约-20℃-80℃，而温度为约-10℃-50℃是优选的。
当反应混合物同适当的5-[(二甲基氨基)甲基]-呋喃衍生物或其盐接触时，优选是将适当的5-[(二甲基氨基)甲基]-呋喃衍生物或其盐加到反应混合物中。反应混合物和适当的5-[(二甲基氨基)甲基]-呋喃衍生物或其盐的接触可以分部分地进行，例如，作为一个单一部分或许多部分，或连续地进行接触。
当分多个部分加入时，在每一部分加入的5-[(二甲基氨基)甲基]-呋喃衍生物或共盐的量在整个反应过程中逐渐减少。当连续加入时，在整个反应过程中，5-[(二甲基氨基)甲基]-呋喃衍生物或其盐的加入速率逐渐减少。在整个反应过程，优选是将逐渐减量的5-[(二甲基氨基)甲基]-呋喃衍生物或其盐加入。
当分部分加入时，反应温度在整个加入过程中可以实质上保持在相同的约-20℃-80℃的温度，而约-10℃-50℃的温度是优选的。
另外，当分部分地加入时，反应温度可以循环变化，使得反应混合物在相对较高的温度下生成，如约30℃-50℃，然后，在一部分适当的5-[(二甲基氨基)甲基]-呋喃衍生物或其盐加入之前将反应混合物的温度降低到约-20℃-20℃。经一定时间后，可将温度再次升高到相对较高的温度，例如约30℃-50℃，然后，在加入另一部分适当的5-](二甲基氨基)甲基]-呋喃衍生物或其盐之前，将反应混合物的温度降低到约-20℃-20℃。这种温度的循环可持续到加完适当的5-[(二甲基氨基)甲基]-呋喃衍生物或其盐为止。
当连续加入时，在整个加入过程，反应温度在-20℃-80℃可以实质上恒定，而优选的是温度约-10℃-50℃，更优选的是温度约为20℃-50℃。
另外，当连续加入时，反应混合物可在相对较高的温度，如约30℃-50℃下形成，然后，在反应区，如一连续反应池，同适当的5-[(二甲基氨基)甲基]-呋喃衍生物或其盐在实质上相同的较低温度约-20℃-20℃相接触前，将反应混合物温度降低到温度约-20℃-20℃。
可以通过纯态或作为在实质上无水溶剂的溶液或淤浆的适当的5-[(二甲基氨基)甲基]-呋喃衍生物或其盐同反应混合物接触来完成加入。
当使用适当的5-[(二甲基氨基)甲基]-呋喃衍生物或其盐的溶液或淤浆时，可以使用实质上不同的无水溶剂；或更方便地用实质上相同的无水溶剂进行加入，形成反应混合物。当用溶液或淤浆进行加入时，可以利用添加剂以提高适当的5-[(二甲基氨基)甲基]-呋喃衍生物或其盐的溶解度。例如，当适当的5-[(二甲基氨基)甲基]-呋喃衍生物或其盐作为在乙腈中的溶液或淤浆加入时，可以加入诸如甲磺酸或氢氯酸等添加剂。
反应在约1-20摩尔当量的适宜的碱的存在下进行。如果使用适当的5-[(二甲基氨基)甲基]-呋喃衍生物的盐时，反应的进行是用约2-20摩尔当量的适宜的碱。当以含添加剂的溶液或淤浆的形式加入适当的5-[(二甲基氨基)甲基]-呋喃衍生物的盐时，反应的进行用约3-20摩尔当量的适宜的碱。适宜的碱可在反应过程中分部分地加入。优选是用甲胺作为适宜的碱，但是，也可以用其它的碱，如三甲胺和二异丙基乙胺。
可以用本专业熟知的和被掌握的方法将产物分离，例如提取和蒸发。产物可以用本专业熟知和掌握的方法加以提纯，如色谱法和重结晶法。
如本专业熟知的，雷尼替丁可以在一任选步骤中同可作为药物的酸接触，以生成其可作为药物的盐类，随之用本专业熟知和掌握的方法，如重结晶法，进一步加以提纯。
上述的方法用下面叙述的过程加以举例说明。这些过程可理解为只是说明而不是对本发明范围的限制。在这些过程中所用的下述名词的意义如下：“mg”是指毫克；“g”是指克；“kg”是指千克，“mmol”是指毫摩尔；“mol”是指摩尔；“mL”是指毫升；“L”是指升；“mp”是指熔点；“℃”是指摄氏度；“dec”是指分解；“M”是指摩尔。
                     实施例1
1.1 5-[(二甲基氨基)甲基]-2-(氯甲基)-呋喃盐酸盐的合成
将5-[(二甲基氨基)甲基]-糠醇(25克)和二氯甲烷(100毫升)混合。冷至0℃，以使反应不会升高到5℃以上的速率将亚硫酰氯(20毫升)逐滴加入。半小时后，在真空下蒸发，得到残留物，从乙醇中将残留物重结晶，得到标题化合物：熔点：164-165℃(分解)。
1.2 N-[2-[[[5-(二甲基氨基)甲基-2-呋喃基]甲基]硫代]乙基]-N′-甲基-2-硝基-1，1-乙二胺的合成
将2-硝基亚甲基-噻唑烷(10.0克)和异丙醇(40毫升)混合。加入甲胺(14.7克)，加热到40℃。5分钟后，在1.5小时内分部分地加入5-[(二甲基氨基)甲基]-2-(氯甲基)-呋喃盐酸盐(13.05克)。3小时后，冷至室温。加入氢氧钠水溶液(11.6克，50％重量)和水(20克)。用甲基异丁基酮重复提取。将有机层合并并在真空下蒸发，得到标题化合物。
                 实施例2
2.1 5-[(二甲基氨基)甲基]-2-(氯甲基)-呋喃盐酸盐的合成
将5-[(二甲基氨基)甲基]糠醇盐酸盐(201克，1.05摩尔)和乙腈(500毫升)混合。在使反应温度保持在约30℃-35℃速率下，逐滴加入亚硫酰氯(119克，1.0摩尔)。在亚硫酰氯加完后，加入甲磺酸(144克，1.5摩尔)，同时通过蒸馏除去二氧化硫和乙腈。当馏出液收集约达250毫升时停止蒸馏，得到标题化合物的溶液。
2.2 N-[2-[[[5-(二甲基氨基)甲基-2-呋喃基]甲基]硫代]乙基]-N′-甲基-2-硝基-1，1-乙二胺
将2-硝基亚甲基-噻唑烷(146克，1.0摩尔)和乙腈(250毫升)混合，加热到40℃。加入甲胺(93克，3摩尔)，冷却到约25℃。维持温度50℃-60℃以防止结晶化，在5.5小时中连续加入在实施例2中得到的5-[(二甲基氨基)甲基]-2-(氯甲基)-呋喃盐酸盐(1.05摩尔)溶液，和在2.5小时中连续加入甲胺(5摩尔)。5-[(二甲基氨基)甲基]-2-(氯甲基)-呋喃盐酸盐溶液和甲胺的加入轨迹总结在表1。
                         表1
    时间(小时：分钟)   温度(℃)     甲胺(总计，克) 实施例2.1的溶液(总计，克)
    0：00     24     93     0
    0：25     27     119     97
    0：55     27     149     203
    1：27     26     181     303
    2：35     27     248     448
    2：52     25     248     467
    3：40     27     248     517
    5：30     26     248     579
当反应完成后，加入醋酸钠(370克)溶于水(780毫升)中的溶液。将各层分开，用乙腈提取水溶液层两次。将有机层合并，并在真空下蒸发，得到残留物。在甲基异丁基酮(1680毫升)和碳酸钾10％水溶液之间分配残留物。将各层分开，用甲基异丁基酮(1680毫升)提取水溶液层。合并有机层并用水提取。在真空下蒸发有机层得到残留物。从甲基异丁基酮中将残留物重结晶，得到标题化合物。
                  实施例3
3.1 5-[(二甲基氨基)甲基]-2-(氯甲基)-呋喃盐酸盐的合成
将5-[(二甲基氨基)甲基]-糠醇盐酸盐(210克，1.1摩尔)和乙腈(500毫升)混合，冷至约0℃，在维持反应温度低于约5℃下在30分钟内逐滴加入亚硫酸氯(113克，0.95摩尔)。在亚硫酰氯加完后，真空下蒸馏以除去约250毫升的馏出液。加入甲磺酸(144克，1.5摩尔)得到标题化合物的溶液。
3.2 N-[2[[[5-(二甲基氨基)甲基-2-呋喃基]甲基]硫代]乙基]-N′-甲基-2-硝基-1，1-乙二胺的合成
将2-硝基亚甲基-噻唑烷(146克，1.0摩尔)和乙腈(250毫升)混合。加热到40℃，加入甲胺(90克)。在30分钟后，冷到约-10℃。在保持温度为50℃-60℃以防止结晶条件下，加入在实施例3.1中得到的5-[(二甲基氨基)甲基]-2-(氯甲基)-呋喃盐酸盐的溶液(在3小时内加入约322克的溶液)。加入甲胺(120克)。加入甲胺(65克)的同时加热到40℃。30分钟后，将剩余的冷到0℃的5-[(二甲基氨基)甲基]-2-(氯甲基)-呋喃盐酸盐的溶液加入。加完后，真空下蒸发，得到残留物。在甲基异丁基酮和碳酸钾10％水溶液之间进行残留物的分配。分离各层，用甲基异丁基酮提取水溶液层。合并有机层并用水提取。真空下蒸发有机层得到残留物。从甲基异丁酮中将残留物重结晶，得到标题化合物。
                  实施例4
4.1 5-[(二甲基氨基)甲基]-2-(氯甲基)-呋喃盐酸盐的合成
将5-[(二甲基氨基)甲基]-糠醇盐酸盐(1.72kg，8.97摩尔)和乙腈(4.3升)混合，冷却到约10℃。在保持反应温度低于约40℃下，逐滴加入亚硫酰氯(1.02kg，8.54摩尔)。加完亚硫酰氯后，加入甲磺酸(1.3kg，13.5摩尔)。蒸馏除去约1.8升的馏出液，得到标题化合物溶液。
4.2 N-2-[[[5-(二甲基氨基)甲基-2-呋喃基]甲基]硫代]乙基]-N′-甲基-2-硝基-1，1-乙二胺的合成
将2-硝基亚甲基-噻唑烷(1.25kg，8.53摩尔)和乙腈(2.15升)混合。在保持反应温度低于35℃下加入甲胺(0.85kg)，为防止结晶，保持在50℃-60℃下加入实施例4.1得到的5-[(二甲基氨基)甲基]-2-(氯甲基)-呋喃盐酸盐溶液。在头一小时中，将约一半加到溶液中，在第二小时中，将约1/4的溶液加入。在第三小时中，将约1/8的溶液加入。在第四小时和第五小时中，加入其余的溶液。在加入5-[(二甲基氨基)甲基]-2-(氯甲基)-呋喃盐酸盐加入甲胺。在加入开始时加入甲胺(0.18kg)，然后，在加入的头3.5小时中，约每30分钟加入一部分，共加入7次0.18kg的部分。当反应完成后，加入32％醋酸钠水溶液。将各层分离，用乙腈(3.4升)提取水溶液层。将有机层合并并在真空下蒸发，得到残留物。将此残留物同甲基异丁基酮(2.8升)混合，并在同甲基异丁基酮(15升)混合前，于真空下部分蒸发。用10％碳酸钾水溶液提取。分开各层，用甲基异丁基酮提取水溶液层。合并有机层并用水提取。在真空下蒸发有机层，得到残留物。从甲基异丁基酮中使此残留物重结晶，得到标题化合物。
            实施例5
5.1 5-[(二甲基氨基)甲基]-2-(氯甲基)-呋喃盐酸盐的合成
将5-[(二甲基氨基)甲基]-2-(氯甲基)-呋喃盐酸盐(20克，0.1摩尔)和乙腈(50毫升)混合。加入氯化氢(5.2克，气体，0.15摩尔)。加热到50℃，得到标题化合物溶液。
                 实施例6
6.1 N-甲基-N′-[2-[2-(N″-甲基-2-硝基-1，1-乙二胺)乙基二硫基]乙基]-2-硝基-1，1-乙二胺的合成
将2-硝基亚甲基-噻唑烷(50.0克)和甲胺的乙醇溶液(300毫升，2/1重量比乙醇/甲胺)混合。激烈搅拌，在反应容器的顶部通过空气流(250毫升/分钟)。16小时后，加入乙醇(200毫升)和甲胺(20克)。再过8小时后，过滤，并用冷乙醇漂洗，得到标题化合物，熔点177-180℃(分解)。

Claims (6)

1.制备雷尼替丁的方法，此法包括：使2-硝基亚甲基-噻唑烷同甲胺反应，得到一反应混合物，然后，使反应混合物同适当的5-[(二甲基氨基)甲基]-呋喃衍生物反应。
2.权利要求1的方法，其中，适当的5-[(二甲基氨基)甲基]-呋喃衍生物是5-[(二甲基氨基)甲基]-2-(氯甲基)-呋喃。
3.权利要求1的方法，其中适当的5-[(二甲基氨基)甲基]-呋喃衍生物是5-[(二甲基氨基)甲基]-2-(氯甲基)-呋喃盐酸盐。
4.权利要求1的方法，其中，使用0.6-1.5摩尔当量的适当的5-[(二甲基氨基)甲基]-呋喃衍生物。
5.权利要求1的方法，其中，使用0.9-1.2摩尔当量的适当的5-[(二甲基氨基)甲基]-呋喃衍生物。
6.权利要求1的方法，其中，使用1.0-1.1摩尔当量的适当的5-[(二甲基氨基)甲基]-呋喃衍生物。
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WO (1) WO1996017839A1 (zh)

Cited By (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN106892885A (zh) * 2017-04-21 2017-06-27 苏州弘森药业股份有限公司 一种合成雷尼替丁的方法
CN108864001A (zh) * 2018-06-30 2018-11-23 郑州明泽医药科技有限公司 一种合成雷尼替丁的新方法

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* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
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KR100302348B1 (ko) * 1999-04-24 2001-09-22 류덕희 니자티딘의 제조방법

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* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB1565966A (en) * 1976-08-04 1980-04-23 Allen & Hanburys Ltd Aminoalkyl furan derivatives

Cited By (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN106892885A (zh) * 2017-04-21 2017-06-27 苏州弘森药业股份有限公司 一种合成雷尼替丁的方法
CN108864001A (zh) * 2018-06-30 2018-11-23 郑州明泽医药科技有限公司 一种合成雷尼替丁的新方法

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