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CN116829559A - 羰基取代的二氮杂螺化合物及其用途 - Google Patents

羰基取代的二氮杂螺化合物及其用途 Download PDF

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CN116829559A
CN116829559A CN202280008542.6A CN202280008542A CN116829559A CN 116829559 A CN116829559 A CN 116829559A CN 202280008542 A CN202280008542 A CN 202280008542A CN 116829559 A CN116829559 A CN 116829559A
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CN
China
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alkyl
halo
leukemia
optionally substituted
mmol
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Application number
CN202280008542.6A
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English (en)
Inventor
胡泰山
黄其擎
沈全荣
李红海
马晓初
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Yehui Pharmaceutical Technology Cayman Co ltd
Original Assignee
Yehui Pharmaceutical Technology Shanghai Co ltd
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Publication date
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Abstract

本公开涉及式I的化合物，其中变量如说明书中所定义；含有它们的药物组合物、制备它们的方法和它们的用途。

Description

羰基取代的二氮杂螺化合物及其用途
相关申请的交叉引用
本申请要求2021年12月3日提交的国际申请PCT/CN2021/135427和2022年8月26日提交的国际申请PCT/CN2022/115162的优先权；通过引用这两件申请的全部内容将它们纳入文本作为参考。
技术领域
本公开提供了抑制menin与MLL和MLL融合蛋白相互作用的羰基取代的二氮杂螺化合物。本公开还提供了制备这些化合物的方法、包含这些化合物的药物组合物及其用于预防或治疗癌症和其它由menin与MLL和/或MLL融合蛋白相互作用介导的疾病的用途。
背景
混合谱系白血病(MLL，也称为MLL1或KMT2A)基因的重排发生在约10％的急性白血病中，并且在婴儿急性白血病中特别普遍，占婴儿急性淋巴细胞白血病(ALL)病例的高达～70％(Issa,G.C.等,Leukemia,2021,35,2482)。MLLr(MLL重排)也在85％的继发急性髓细胞性(髓性)白血病(AML)病例中发现，其发生在用拓扑异构酶II抑制剂治疗的患者中。MLL融合中涉及超过80个伴侣基因，并且六个主要的伴侣基因约占病例的80％，包括AF4(来自4号染色体的ALL-1融合基因)、AF6、AF9、AF10、ENL(11-19白血病)和ELL(11-19富赖氨酸白血病)(Meyer,C.等,2018,Leukemia,32,273)。MLL易位导致MLL融合蛋白的表达，其增强增殖并阻断造血分化，最终驱动白血病的发展。MLLr白血病是白血病的高危类型之一，具有攻击性、对治疗的抗性和早期复发的频率高，并且5年存活率仅为约35％(Marschalek,R.Br JHaematol.2011,152,141)。因此，对于MLLr白血病存在巨大的未满足的医疗需求。
menin和MLLr之间的蛋白质蛋白质相互作用(PPI)通过HOXA和MEIS1基因的失调，对MLLr驱动的白血病的发病机理是至关重要的。另一方面，最近的研究揭示了在具有核磷蛋白1(NPM1)基因突变的AML中，menin-MLL1野生型(wt)相互作用的重要性。在超过30％的、5年总体存活率差的AML患者中发现NPM1突变(NMP1c)，并且还与HOXA和MEIS1基因的上调表达有关(Kuhn,M.W.等,Cancer Discov.2016,6,1166)。据报道，menin抑制剂能够阻断menin与MLLr和MLL wt的相互作用，并证明了其在治疗MLLr相关急性白血病和NPM突变的AML中的潜在用途(Klossowski,S.等,J Clin Invest.2020,130,981)。
发明概述
提供本概述是为了以简化的形式介绍一些概念，在下文的详述中对其进一步说明。本概述并非旨在确定所要求保护的主题的关键特征或必要特征，也并非旨在用于限制所要求保护的主题的范围。
本公开提供了式I的化合物:
或其可药用盐或立体异构体、外消旋物、互变异构体、水合物或溶剂化物，其中:
X是卤代基或CN；
Y是N或CH；
Z选自CH2、O、S和NH；
R1选自:
1)-(C＝O)-NRaRb，其中:
Ra和Rb各自独立地选自C1-6烷基、3-6元环烷基环和5-9元杂环基环，其任选地被
1、2或3个选自氘、卤代基、OH、CN和C1-6烷氧基的取代基取代；
或Ra和Rb与它们所连接的氮原子一起形成5-9元杂环基环，其任选地被1、2或3个选自C1-6烷基、卤代基、OH和CN的取代基取代；
2)5-10元杂芳基环或C6-10芳基环，其任选地被1、2或3个选自以下的取代基取代：
卤代基，CN，任选地被1、2或3个选自卤代基、CN和OH的取代基的取代的C1-6烷基，3-5元环烷基环，氧代和C1-6烷氧基；
R2和R3各自独立地是H或D；
R4各自独立地选自卤代基、CN、OH、氧代、C1-6烷基磺酰基-、C1-6烷基磺酰基氨基-、C1-6烷基羰基氨基-、C6-10芳基环、C1-6烷基、C2-6链烯基、C2-6炔基、C1-6烷氧基、3-9元环烷基环、5-10元杂芳基环和4-9元杂环基环，其中所述烷基、链烯基、炔基、烷氧基、环烷基环、杂芳基环或杂环基环任选地被1、2或3个选自卤代基、CN和OH的取代基取代；
其中两个相邻的R4与它们连接的碳原子一起任选地形成3-9元环烷基环，其任选地被1、2或3个选自C1-6烷基、-C1-6烷基-OH、C1-6烷氧基-C1-6烷基-、卤代基、CN和OH的取代基取代；
或者，连接于相同碳原子的两个R4与所述碳原子一起任选地形成3-6元环烷基环或4-6元杂环基环，其任选地被1、2或3个选自C1-6烷基、-C1-6烷基-OH、C1-6烷氧基-C1-6烷基-、卤代基、CN和OH的取代基取代；
或者，两个相邻的R4与它们连接的碳原子一起任选地形成5-10元杂芳基环、C6-10芳基环或5-9元杂环基环，其中所述杂芳基环或芳基环任选地被1、2或3个选自C1-6烷基、C1-6卤代烷基、-C1-6烷基-OH、C1-6烷氧基-C1-6烷基-、卤代基、CN和OH的取代基取代，其中所述烷基任选地被一个3-6元环烷基环或苯基取代；所述杂环基环任选地被1、2或3个取代基选自C1-6烷基、C1-6卤代烷基、-C1-6烷基-OH、C1-6烷氧基-C1-6烷基-、氧代、卤代基、CN和OH的取代基取代；
R5选自H，卤代基，任选地被1、2或3个氘或卤代基取代的甲基，任选地被1、2或3个氘或卤代基取代的甲氧基，NH2，CH3NH或(CH3)2N；
a、b、c和d各自独立地是1或2；
n是0、1或2；且
m是0、1、2、3或4；
条件是R4，如果存在的话，取代于杂环基上的任何化学允许位置，但该杂环基和所述化合物其余结构的连接点邻位的N原子除外。
式I的化合物或其立体异构体、外消旋物、互变异构体、水合物或溶剂化物或可药用盐，以及本发明上下文中公开的且被上述化合物的范围所涵盖的具体化合物统称为“本公开的化合物”。
本公开提供了用作药物的本公开的化合物。
本公开提供了用于治疗或预防癌症或糖尿病的本公开的化合物。
本公开提供了药物组合物，其包含本公开的化合物和任选的可药用载体。
本公开还提供了用于治疗或预防癌症或糖尿病的试剂盒，其包含本公开的药物组合物和使用说明书。
本公开还提供本公开的化合物用于治疗或预防癌症或糖尿病的用途。
本公开还提供本公开的化合物在制备用于治疗或预防癌症或糖尿病的药物中的用途。
本公开还提供了体内或体外抑制menin与MLL和/或MLL融合蛋白相互作用的方法，包括使有效量的本公开化合物与menin接触。
本公开还提供治疗或预防癌症或糖尿病的方法，其包括向有需要的个体施用有效量的本公开的化合物。
本公开还提供了组合，其包含本公开的化合物和至少一种另外的治疗剂。
本公开还提供了制备本公开的化合物的方法，和用于制备本公开的化合物的中间体。
发明详述
本公开的实施方案–A部分
实施方案1.式I的化合物:
或其立体异构体、外消旋物、互变异构体、水合物或溶剂化物或可药用盐，其中:
X是卤代基或CN；
Y是N或CH；
Z选自CH2、O、S和NH；
R1选自:
1)-(C＝O)-NRaRb，其中:
Ra和Rb各自独立地选自C1-6烷基、3-6元环烷基环和5-9元杂环基环，其任选地被
1、2或3个选自氘、卤代基、OH、CN和C1-6烷氧基的取代基取代；
或Ra和Rb与它们所连接的氮原子一起形成5-9元杂环基环，其任选地被1、2或3个选自C1-6烷基、卤代基、OH和CN的取代基取代；
2)5-10元杂芳基环或C6-10芳基环，其任选地被1、2或3个选自以下的取代基取代：
卤代基，CN，任选地被1、2或3个选自卤代基、CN和OH的取代基的取代的C1-6烷基，3-5元环烷基环，氧代和C1-6烷氧基；
R2和R3各自独立地是H或D；
R4各自独立地选自卤代基、CN、OH、氧代、C1-6烷基磺酰基-、C1-6烷基磺酰基氨基-、C1-6烷基羰基氨基-、C6-10芳基环、C1-6烷基、C2-6链烯基、C2-6炔基、C1-6烷氧基、3-9元环烷基环、5-10元杂芳基环和4-9元杂环基环，其中所述烷基、链烯基、炔基、烷氧基、环烷基环、杂芳基环或杂环基环任选地被1、2或3个选自卤代基、CN和OH的取代基取代；
其中两个相邻的R4与它们连接的碳原子一起任选地形成3-9元环烷基环，其任选地被1、2或3个选自C1-6烷基、-C1-6烷基-OH、C1-6烷氧基-C1-6烷基-、卤代基、CN和OH的取代基取代；
或者，连接于相同碳原子的两个R4与所述碳原子一起任选地形成3-6元环烷基环或4-6元杂环基环，其任选地被1、2或3个选自C1-6烷基、-C1-6烷基-OH、C1-6烷氧基-C1-6烷基-、卤代基、CN和OH的取代基取代；
或者，两个相邻的R4与它们连接的碳原子一起任选地形成5-10元杂芳基环、C6-10芳基环或5-9元杂环基环，其中所述杂芳基环或芳基环任选地被1、2或3个选自C1-6烷基、C1-6卤代烷基、-C1-6烷基-OH、C1-6烷氧基-C1-6烷基-、卤代基、CN和OH的取代基取代，其中所述烷基任选地被一个3-6元环烷基环或苯基取代；所述杂环基环任选地被1、2或3个选自C1-6烷基、C1-6卤代烷基、-C1-6烷基-OH、C1-6烷氧基-C1-6烷基-、氧代、卤
代基、CN和OH的取代基取代；
R5选自H，卤代基，任选地被1、2或3个氘或卤代基取代的甲基，任选地被1、2或3个氘或卤代基取代的甲氧基，NH2，CH3NH或(CH3)2N；
a、b、c和d各自独立地是1或2；
n是0、1或2；且
m是0、1、2、3或4；
条件是R4，如果存在的话，取代于杂环基上的任何化学允许位置，但该杂环基和所述化合物其余结构的连接点邻位的N原子除外。
实施方案2.根据实施方案1的化合物或其立体异构体、外消旋物、互变异构体、水合物或溶剂化物或可药用盐，其中:
X是F、Cl或CN；
Y是N或CH；
Z选自CH2、O、S和NH；
R1选自:
1)-(C＝O)-NRaRb，其中:
Ra和Rb各自独立地选自C1-6烷基和3-5元环烷基环，其中C1-6烷基任选地被1、2或3个选自氘、卤代基、OH和C1-6烷氧基的取代基取代；
或Ra和Rb与它们所连接的氮原子一起形成5-6元单环或7-9元二环杂环基环，其任选地被1、2或3个选自C1-6烷基和卤代基的取代基取代；
2)5-6元杂芳基环，其任选地被1、2或3个选自以下的取代基取代：卤代基，CN，任选地被1、2或3个选自卤代基和CN的取代基取代的C1-6烷基，3-5元环烷基环，氧代和C1-6烷氧基；
3)C6-10芳基环，其被1、2或3个选自以下的取代基取代：卤素，CN，任选被1、2或3个选自卤代基和CN的取代基取代的C1-6烷基，3-5元环烷基环和C1-6烷氧基；
R2和R3各自独立地是H或D；
R4各自独立地选自卤代基、CN、OH、C1-6烷基磺酰基-、C1-6烷基磺酰基氨基-、C1-6烷基羰基氨基-、苯基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、3-6元环烷基环、5-10元杂芳基环和5-9元杂环基环，其中所述烷基、烷氧基、环烷基环、杂芳基环或杂环基环任选地被1、2或3个选自卤代基、CN和OH的取代基取代；
其中两个相邻的R4与它们连接的碳原子一起任选地形成3-6元环烷基环，其任选地被1、2或3个选自C1-6烷基、-C1-6烷基-OH、C1-6烷氧基-C1-6烷基-和卤代基的取代基取代；
或者，连接于相同碳原子的两个R4与所述碳原子一起任选地形成3-6元环烷基环，其任选地被1、2或3个选自卤代基、CN和OH的取代基取代；
或者，两个相邻的R4与它们连接的碳原子一起任选地形成5-10元杂芳基环、苯基或5-9元杂环基环，其任选地被1、2或3个选自卤代基、C1-6烷基和C1-6卤代烷基的取代基取代，其中所述烷基任选地被一个3-6元环烷基环或苯基取代；
R5是H或卤代基；
a、b、c和d各自独立地是1或2；
n是0或1；且
m是0、1、2或3；
条件是R4，如果存在的话，取代于杂环基上的任何化学允许位置，但该杂环基和所述化合物其余结构的连接点邻位的N原子除外。
实施方案3.根据前述实施方案中任一项的化合物或其立体异构体、外消旋物、互变异构体、水合物或溶剂化物或可药用盐，其中:
R4各自独立地选自卤代基、CN、OH、C1-6烷基磺酰基-、C1-6烷基磺酰基氨基-、苯基、C1-6烷基、C1-6烷氧基和3-6元环烷基环，其中所述烷基或烷氧基任选地被1、2或3个选自卤代基、CN和OH的取代基取代；
其中两个相邻的R4与它们连接的碳原子一起任选地形成3-6元环烷基环，其任选地被1、2或3个选自C1-6烷基、-C1-6烷基-OH、C1-6烷氧基-C1-6烷基-和卤代基的取代基取代；
或者，连接于相同碳原子的两个R4与所述碳原子一起任选地形成3-6元环烷基环，其任选地被1、2或3个选自卤代基、CN和OH的取代基取代；
或者，两个相邻的R4与它们连接的碳原子一起任选地形成5-10元杂芳基环或苯基，其任选地被1、2或3个选自C1-6烷基的取代基取代，其中所述烷基任选地被一个3-6元环烷基环或苯基取代。
实施方案4.根据前述实施方案中任一项的化合物或其立体异构体、外消旋物、互变异构体、水合物或溶剂化物或可药用盐，其中R5是H。
实施方案5.根据前述实施方案中任一项的化合物或其立体异构体、外消旋物、互变异构体、水合物或溶剂化物或可药用盐，其中所述化合物具有式II:
优选地，是化合物具有式IIa:
其优选为
更优选为:
其中p各自独立地是0或1；q是0、1或2；R4a是C1-3烷基或卤代基；
最优选为:
其中p各自独立地是0或1；q是0、1或2；R4a是C1-3烷基或卤代基。
实施方案6.根据实施方案1至4中任一项的化合物或其立体异构体、外消旋物、互变异构体、水合物或溶剂化物或可药用盐，其中是化合物具有式III:
实施方案7.根据前述实施方案中任一项的化合物或其立体异构体、外消旋物、互变异构体、水合物或溶剂化物或可药用盐，其中X是F。
实施方案8.根据前述实施方案中任一项的化合物或其立体异构体、外消旋物、互变异构体、水合物或溶剂化物或可药用盐，其中Z选自CH2、O和S，优选CH2。
实施方案9.根据前述实施方案中任一项的化合物或其立体异构体、外消旋物、互变异构体、水合物或溶剂化物或可药用盐，其中R2和R3各自独立地是H。
实施方案10.根据前述实施方案中任一项的化合物或其立体异构体、外消旋物、互变异构体、水合物或溶剂化物或可药用盐，其中:
R1是-(C＝O)-NRaRb，其中:
Ra和Rb各自独立地选自C1-6烷基和3-5元环烷基环，其中所述C1-6烷基任选地被1、2或3个取代基选自氘、卤代基、OH和C1-6烷氧基的取代基取代；或
Ra和Rb与它们所连接的氮原子一起形成具有另一个选自N、O和S的环杂原子的5-6元单环或7-9元二环杂环基环，其任选地被1、2或3个选自C1-6烷基和卤代基的取代基取代。
实施方案11.根据实施方案1-9中任一项的化合物或其立体异构体、外消旋物、互变异构体、水合物或溶剂化物或可药用盐，其中:
R1是-(C＝O)-NRaRb，其中Ra和Rb各自是任选地被一个OH取代的C1-3烷基；优选Ra是乙基，且Rb是异丙基；或
R1是被1、2或3个选自卤代基、CN、C1-3烷基和环丙基的取代基取代的5-6元杂芳基环；或被1、2或3个选自卤代基、CN和环丙基的取代基取代的苯基。
实施方案12.根据实施方案11的化合物或其立体异构体、外消旋物、互变异构体、水合物或溶剂化物或可药用盐，其中:
R1是-(C＝O)-NRaRb，其中Ra和Rb各自是任选地被一个OH取代的C1-3烷基；优选Ra是乙基，且Rb是异丙基；或
R1是吡啶基、嘧啶基或吡唑基，其被1、2或3个选自卤代基、CN、C1-3烷基和环丙基的取代基取代；或苯基，其被1、2或3个选自卤代基、CN和环丙基的取代基取代。
实施方案13.根据实施方案1-9中任一项的化合物或其立体异构体、外消旋物、互变异构体、水合物或溶剂化物或可药用盐，其中:
R1是-(C＝O)-NRaRb，其中Ra和Rb各自是C1-3烷基、优选Ra是乙基，且Rb是异丙基；或
R1是6元杂芳基或苯基环，其被1、2或3个选自卤代基、CN和环丙基的取代基取代。
实施方案14.根据实施方案1-9中任一项的化合物或其立体异构体、外消旋物、互变异构体、水合物或溶剂化物或可药用盐，其中:
R1是-(C＝O)-NRaRb，其中Ra是乙基，且Rb是异丙基。
实施方案15.根据实施方案1-9中任一项的化合物或其立体异构体、外消旋物、互变异构体、水合物或溶剂化物或可药用盐，其中:
R1是吡啶基、嘧啶基或苯基，其被1、2或3个选自卤代基、CN和环丙基的取代基取代。
实施方案16.根据实施方案1-9中任一项的化合物或其立体异构体、外消旋物、互变异构体、水合物或溶剂化物或可药用盐，其中:
R1是其中A1或A2是N或CH；R6选自卤代基、CN和环丙基；和R7选自H、卤代基、CN和环丙基；优选地，R1是
或R1是其中A3是被卤代基取代的N或C，且R8是C1-3烷基；优选地，R1是
实施方案17.根据实施方案16的化合物或其立体异构体、外消旋物、互变异构体、水合物或溶剂化物或可药用盐，其中是化合物具有式IIb:
实施方案18.根据实施方案1-9中任一项的化合物或其立体异构体、外消旋物、互变异构体、水合物或溶剂化物或可药用盐，其中:
R1是-(C＝O)-NRaRb，其中Ra和Rb各自是C1-3烷基；优选Ra是乙基，且Rb是异丙基；或
R1是6元杂芳基环，其被1、2或3个选自卤代基、CN和环丙基的取代基取代。
实施方案19.根据实施方案1-9的化合物或其立体异构体、外消旋物、互变异构体、水合物或溶剂化物或可药用盐，其中:
R1是-(C＝O)-NRaRb，其中Ra和Rb各自是C1-3烷基；优选Ra是乙基，且Rb是异丙基；或
R1是吡啶基或嘧啶基，其被1、2或3个选自卤代基、CN和环丙基的取代基取代。
实施方案20.根据前述实施方案1-9中任一项的化合物或其立体异构体、外消旋物、互变异构体、水合物或溶剂化物或可药用盐，其中:
R1选自:
实施方案21.根据前述实施方案中任一项的化合物或其立体异构体、外消旋物、互变异构体、水合物或溶剂化物或可药用盐，其中:
a和b中每一个是1；且
c和d中每一个是1或2。
实施方案22.根据前述实施方案中任一项的化合物或其立体异构体、外消旋物、互变异构体、水合物或溶剂化物或可药用盐，其中:
n是0或1，优选0。
实施方案23.根据实施方案1-15中任一项的化合物或其立体异构体、外消旋物、互变异构体、水合物或溶剂化物或可药用盐，其中n是0。
实施方案24.根据实施方案1-15中任一项的化合物或其立体异构体、外消旋物、互变异构体、水合物或溶剂化物或可药用盐，其中n是1。
实施方案25.根据前述实施方案中任一项的化合物或其立体异构体、外消旋物、互变异构体、水合物或溶剂化物或可药用盐，其中m是0、1或2。
实施方案26.根据前述实施方案中任一项的化合物或其立体异构体、外消旋物、互变异构体、水合物或溶剂化物或可药用盐，其中:
a和b中每一个是1。
实施方案27.根据前述实施方案中任一项的化合物或其立体异构体、外消旋物、互变异构体、水合物或溶剂化物或可药用盐，其中:
c和d中每一个是2。
实施方案28.根据前述实施方案中任一项的化合物或其立体异构体、外消旋物、互变异构体、水合物或溶剂化物或可药用盐，其中:
m是1或2。
实施方案29.根据实施方案1-16中任一项的化合物或其立体异构体、外消旋物、互变异构体、水合物或溶剂化物或可药用盐，其中:
a和b中每一个是1；
c和d中每一个是2；
n是0或1，优选0；且
m是0、1或2。
实施方案30.根据前述实施方案中任一项的化合物或其立体异构体、外消旋物、互变异构体、水合物或溶剂化物或可药用盐，其中:
R4各自独立地选自卤代基；CN；OH；C1-6烷基磺酰基-；C1-6烷基磺酰基氨基-；苯基；任选地被1、2或3个选自卤代基、CN和OH的取代基的取代的C1-6烷基；任选地被1、2或3个卤代基取代的C1-6烷氧基；和环丙基，
其中两个相邻的R4与它们连接的碳原子一起任选地形成3-6元环烷基环，其任选地被1、2或3个选自C1-6烷基、-C1-6烷基-OH、C1-6烷氧基-C1-6烷基-和卤代基的取代基取代；
或者，连接于相同碳原子的两个R4与所述碳原子一起任选地形成3-6元环烷基环，其任选地被1、2或3个卤代基取代；
或者，两个相邻的R4与它们连接的碳原子一起任选地形成5-6元杂芳基环，其任选地被1、2或3个C1-6烷基取代，其中所述烷基任选地被一个3-6元环烷基环或苯基取代；
或者，两个相邻的R4与它们连接的碳原子一起任选地形成苯基。
实施方案31.根据前述实施方案中任一项的化合物或其立体异构体、外消旋物、互变异构体、水合物或溶剂化物或可药用盐，其中:
R4各自独立地选自卤代基；CN；OH；C1-3烷基磺酰基-；C1-3烷基磺酰基氨基-；苯基；任选地被1、2或3个选自卤代基、CN和OH的取代基取代的C1-3烷基；任选地被1、2或3个卤代基取代的C1-3烷氧基；和环丙基，
其中两个相邻的R4与它们连接的碳原子一起任选地形成3-6元环烷基环，其任选地被1、2或3个选自C1-3烷基、-C1-3烷基-OH、C1-3烷氧基-C1-3烷基-和卤代基的取代基取代；
或者，连接于相同碳原子的两个R4与所述碳原子一起任选地形成3-6元环烷基环，其任选地被1、2或3个卤代基取代；
或者，两个相邻的R4与它们连接的碳原子一起任选地形成5-6元杂芳基环，其任选地被1、2或3个C1-3烷基取代，其中所述烷基任选地被一个3-6元环烷基环或苯基取代；
或者，两个相邻的R4与它们连接的碳原子一起任选地形成苯基。
实施方案32.根据前述实施方案中任一项的化合物或其立体异构体、外消旋物、互变异构体、水合物或溶剂化物或可药用盐，其中:
结构部分选自:
实施方案33.根据实施方案1-5中任一项的化合物或其立体异构体、外消旋物、互变异构体、水合物或溶剂化物或可药用盐，其中:
X是F；
Z是CH2；
R1选自:
1)-(C＝O)-NRaRb，其中:
Ra和Rb各自独立地选自任选地被1、2或3个氘取代的C1-6烷基；
或Ra和Rb与它们所连接的氮原子一起形成5-6元单环或7-9元二环杂环基环，其任选地被1、2或3个C1-6烷基取代；
2)被1、2或3个选自卤代基、CN、C1-6烷基、CF3、3-5元环烷基环、氧代和C1-6烷氧基的取代基取代的5-6元杂芳基环；
3)被1、2或3个选自卤代基、CN、C1-6烷基、CF3、3-5元环烷基环和C1-6烷氧基的取代基取代的C6-10芳基环；
R2和R3各自独立地是H；
R4各自独立地选自卤代基；CN；OH；C1-6烷基磺酰基-；C1-6烷基磺酰基氨基-；苯基；任选地被1、2或3个选自卤代基、CN和OH的取代基的取代的C1-6烷基；任选地被1、2或3个卤代基取代的C1-6烷氧基；和3-6元环烷基环，
其中两个相邻的R4与它们连接的碳原子一起任选地形成3-6元环烷基环，其任选地被1、2或3个选自C1-6烷基和卤代基的取代基取代；
或者，两个相邻的R4与它们连接的碳原子一起任选地形成苯基；
R5是H或卤代基；
a和b中每一个是1；
c和d中每一个是2；
n是0；且
m是0、1或2；
条件是R4，如果存在的话，取代于杂环基上的任何化学允许位置，但该杂环基和所述化合物其余结构的连接点邻位的N原子除外。
实施方案34.根据实施方案33的化合物或其立体异构体、外消旋物、互变异构体、水合物或溶剂化物或可药用盐，其中R5是H。
实施方案35.根据实施方案33-34中任一项的化合物或其立体异构体、外消旋物、互变异构体、水合物或溶剂化物或可药用盐，其中R1是-(C＝O)-NRaRb，且Ra和Rb各自独立地选自乙基或异丙基。
实施方案36.根据实施方案33-34中任一项的化合物或其立体异构体、外消旋物、互变异构体、水合物或溶剂化物或可药用盐，其中R1是5或6元杂芳基环或苯基环，其被1或2个选自卤代基、CN、C1-3烷基、CF3、环丙基、氧代和C1-3烷氧基的取代基取代。
实施方案37.根据实施方案33-34中任一项的化合物或其立体异构体、外消旋物、互变异构体、水合物或溶剂化物或可药用盐，其中:
R1选自:
实施方案38.根据实施方案33-37中任一项的化合物或其立体异构体、外消旋物、互变异构体、水合物或溶剂化物或可药用盐，其中
R4各自独立地选自卤代基；CN；OH；C1-3烷基磺酰基-；C1-3烷基磺酰基氨基-；苯基；任选地被1、2或3个选自卤代基、CN和OH的取代基取代的C1-3烷基；任选地被1、2或3个卤代基取代的C1-3烷氧基；和环丙基；
其中两个相邻的R4与它们连接的碳原子一起任选地形成3-6元环烷基环，其任选地被1、2或3个选自C1-3烷基和卤代基的取代基取代；
或者，两个相邻的R4与它们连接的碳原子一起任选地形成苯基。
实施方案39.根据实施方案33-38中任一项的化合物或其立体异构体、外消旋物、互变异构体、水合物或溶剂化物或可药用盐，其中:
结构部分选自:
实施方案40.根据实施方案1-30和34-38中任一项的化合物或其立体异构体、外消旋物、互变异构体、水合物或溶剂化物或可药用盐，其中:
R4各自独立地选自卤代基、CN、C1-3烷氧基和环丙基,
或两个相邻的R4与它们所连接的碳原子一起形成环丙基；且
m是1或2。
实施方案41.根据实施方案1-29和33-38中任一项的化合物或其立体异构体、外消旋物、互变异构体、水合物或溶剂化物或可药用盐，其中所述结构部分 是
其中R4’、R4”和R4”’独立地选自H；卤代基；CN；OH；任选地被1、2或3个选自卤代基和CN的取代基取代的C1-6烷基；C1-6烷氧基；和环丙基；或
R4’和R4”与它们连接的碳原子一起任选地形成3-6元环烷基环，其任选地被1、2或3个选自C1-6烷基和卤代基的取代基取代；且R4”’是H。
实施方案42.根据实施方案1-29和33-38中任一项的化合物或其立体异构体、外消旋物、互变异构体、水合物或溶剂化物或可药用盐，其中所述结构部分 是
其中R4’、R4”和R4”’独立地选自H；卤代基；CN；OH；任选地被一个卤代基取代的C1-6烷基；和C1-6烷氧基；或
R4’和R4”与它们连接的碳原子一起任选地形成3-6元环烷基环，其任选地被1或2个C1-6烷基取代；且R4”’是H。
实施方案43.根据实施方案1-29和33-38中任一项的化合物或其立体异构体、外消旋物、互变异构体、水合物或溶剂化物或可药用盐，其中所述结构部分 是
其中R4’、R4”和R4”’独立地选自H；卤代基；CN；任选地被一个卤代基取代的C1-3烷基；和C1-3烷氧基；或
R4’和R4”与它们连接的碳原子一起任选地形成3-5元环烷基环，其任选地被1或2个C1-3烷基取代；且R4”’是H。
实施方案44.根据实施方案1-29和33-38中任一项的化合物或其立体异构体、外消旋物、互变异构体、水合物或溶剂化物或可药用盐，其中:
结构部分是
实施方案45.根据实施方案41-44中任一项的化合物或其立体异构体、外消旋物、互变异构体、水合物或溶剂化物或可药用盐，其中:
其中R4’、R4”和R4”’独立地选自H；卤代基；CN；OH；任选地被一个卤代基取代的C1-3烷基；和C1-3烷氧基。
实施方案46.根据实施方案41-44中任一项的化合物或其立体异构体、外消旋物、互变异构体、水合物或溶剂化物或可药用盐，其中:
R4’和R4”与它们连接的碳原子一起任选地形成3-5元环烷基环，其任选地被1或2个C1-3烷基取代；且R4”’是H。
实施方案47.根据实施方案41-44中任一项的化合物或其立体异构体、外消旋物、互变异构体、水合物或溶剂化物或可药用盐，其中:
其中R4’和R4”’中每一个是H；且R4”是被一个卤代基取代的C1-3烷基。
实施方案48.根据实施方案41-44中任一项的化合物或其立体异构体、外消旋物、互变异构体、水合物或溶剂化物或可药用盐，其中:
R4’和R4”与它们连接的碳原子一起任选地形成3或5元环烷基环，其任选地被1或2个甲基取代；且R4”’是H。
实施方案49.根据1-29和33-38中任一项的化合物或其立体异构体、外消旋物、互变异构体、水合物或溶剂化物或可药用盐，其中:
结构部分是
其中R4”’是H；且
R4’和R4”独立地选自H；卤代基；任选地被一个卤代基取代的C1-6烷基；和C1-6烷氧基；条件是R4’和R4”之一不是H；或，
R4’和R4”与它们所连接的碳原子一起形成任选地被1或2个C1-3烷基取代的3或5元环烷基环，或形成苯基环。
实施方案50.根据1-29和33-38的化合物或其立体异构体、外消旋物、互变异构体、水合物或溶剂化物或可药用盐，其中:
结构部分是
其中R4”’是H；和
R4’和R4”独立地选自H；卤代基；任选地被一个卤代基取代的C1-6烷基；和C1-6烷氧基；条件是R4’和R4”之一不是H；或，
R4’和R4”与它们所连接的碳原子一起形成任选地被1或2个C1-3烷基取代的3或5元环烷基环。
实施方案51.根据实施方案1-29和33-38中任一项的化合物或其立体异构体、外消旋物、互变异构体、水合物或溶剂化物或可药用盐，其中:
结构部分是其中R4’是H；且R4”和R4”’独立地是C1-3烷基。
实施方案52.根据实施方案1-29和33-38中任一项的化合物或其立体异构体、外消旋物、互变异构体、水合物或溶剂化物或可药用盐，其中所述结构部分 是
其中R4’和R4”之一是H；且另一个是C1-6烷基；或
R4’和R4”与它们连接的碳原子一起任选地形成3或5元环烷基环，其任选地被1或2个C1-3烷基取代。
实施方案53.根据实施方案1-29和33-38中任一项的化合物或其立体异构体、外消旋物、互变异构体、水合物或溶剂化物或可药用盐，其中所述结构部分 是
其中R4’是H；且R4”是被一个卤代基取代的C1-6烷基；或
R4’和R4”与它们连接的碳原子一起任选地形成3或5元环烷基环。
实施方案54.根据实施方案1-29和33-38中任一项的化合物或其立体异构体、外消旋物、互变异构体、水合物或溶剂化物或可药用盐，其中所述结构部分 是
其中R4’是H；且R4”是被一个F取代的C1-3烷基；或
R4’和R4”与它们连接的碳原子一起任选地形成3或5元环烷基环。
实施方案55.根据实施方案1-29和33-38中任一项的化合物或其立体异构体、外消旋物、互变异构体、水合物或溶剂化物或可药用盐，其中所述结构部分 是
其中p各自独立地是0或1；优选p均是0，或p均是1；
q是0、1或2；优选q是0或2；
R4a是C1-3烷基，优选甲基。
实施方案56.根据实施方案55的化合物或其立体异构体、外消旋物、互变异构体、水合物或溶剂化物或可药用盐，其中所述结构部分是
实施方案57.根据实施方案1至2中任一项的化合物或其立体异构体、外消旋物、互变异构体、水合物或溶剂化物或可药用盐，其中所述化合物选自:
实施方案58.实施方案1-57中任一项的化合物或其立体异构体、外消旋物、互变异构体、水合物或溶剂化物或可药用盐，其用作药物。
实施方案59.实施方案1-57中任一项的化合物或其立体异构体、外消旋物、互变异构体、水合物或溶剂化物或可药用盐，其用于治疗或预防癌症和其它由menin与MLL和/或MLL融合蛋白相互作用介导的疾病。
实施方案60.实施方案1-57中任一项的化合物或其立体异构体、外消旋物、互变异构体、水合物或溶剂化物或可药用盐，其用于治疗或预防癌症或糖尿病；
优选地，癌症是血液肿瘤、例如，白血病、淋巴瘤、骨髓瘤(例如，多发性骨髓瘤)、骨髓增生异常综合征(MDS)和骨髓增生性肿瘤(MPN)、真性红细胞增多症；或实体瘤，例如，前列腺癌、肺癌、乳腺癌、胰腺癌、结肠癌、肝癌、黑素瘤和成胶质细胞瘤；
更优选地，白血病选自急性白血病、慢性白血病、髓细胞性白血病、髓性白血病、淋巴母细胞白血病、淋巴细胞白血病、急性髓细胞性白血病(AML)、慢性髓细胞性白血病(CML)、急性淋巴细胞白血病(ALL)、慢性淋巴细胞白血病(CLL)、T细胞幼淋巴细胞白血病(T-PLL)、大颗粒淋巴细胞白血病、毛细胞白血病(HCL)、混合谱系白血病(MLL)、MLL重排白血病(MLLr白血病)、MLL-PTD白血病、MLL扩增白血病、MLL阳性白血病、核磷蛋白(NPM)-突变的白血病、MOZ急性白血病、NUP98急性白血病、CALM急性白血病、MLL-AF4白血病、MLL-AF6白血病、MLL-AF9白血病、MLL-AF10白血病、MLL-ENL白血病和MLL-ELL白血病。
实施方案61.药物组合物，其包含实施方案1-57中任一项的化合物或其立体异构体、外消旋物、互变异构体、水合物或溶剂化物或可药用盐，以及任选的可药用载体。
实施方案62.实施方案1-57中任一项的化合物或其立体异构体、外消旋物、互变异构体、水合物或溶剂化物或可药用盐在制备用于治疗或预防癌症或糖尿病的药物中的用途；
优选地，癌症是血液肿瘤，例如，白血病、淋巴瘤、骨髓瘤(例如，多发性骨髓瘤)、骨髓增生异常综合征(MDS)和骨髓增生性肿瘤(MPN)、真性红细胞增多症；或实体瘤，例如，前列腺癌、肺癌、乳腺癌、胰腺癌、结肠癌、肝癌、黑素瘤和成胶质细胞瘤；
更优选地，白血病选自急性白血病、慢性白血病、髓细胞性白血病、髓性白血病、淋巴母细胞白血病、淋巴细胞白血病、急性髓细胞性白血病(AML)、慢性髓细胞性白血病(CML)、急性淋巴细胞白血病(ALL)、慢性淋巴细胞白血病(CLL)、T细胞幼淋巴细胞白血病(T-PLL)、大颗粒淋巴细胞白血病、毛细胞白血病(HCL)、混合谱系白血病(MLL)、MLL重排白血病(MLLr白血病)、MLL-PTD白血病、MLL扩增白血病、MLL阳性白血病、核磷蛋白(NPM)-突变的白血病、MOZ急性白血病、NUP98急性白血病、CALM急性白血病、MLL-AF4白血病、MLL-AF6白血病、MLL-AF9白血病、MLL-AF10白血病、MLL-ENL白血病和MLL-ELL白血病。
实施方案63.体内或体外抑制menin与MLL和/或MLL融合蛋白相互作用的方法，所述方法包括使有效量的实施方案1-57任一项的化合物或其药学上可接受的盐与menin和MLL和/或MLL融合蛋白接触。
实施方案64.治疗或预防癌症或糖尿病的方法，所述方法包括向有需要的个体施用有效量的实施方案1-57中任一项的化合物或其立体异构体、外消旋物、互变异构体、水合物或溶剂化物或可药用盐；
优选地，癌症是血液肿瘤，例如，白血病、淋巴瘤、骨髓瘤(例如，多发性骨髓瘤)、骨髓增生异常综合征(MDS)和骨髓增生性肿瘤(MPN)、真性红细胞增多症；或实体瘤，例如，前列腺癌、肺癌、乳腺癌、胰腺癌、结肠癌、肝癌、黑素瘤和成胶质细胞瘤；
更优选地，白血病选自急性白血病、慢性白血病、髓细胞性白血病、髓性白血病、淋巴母细胞白血病、淋巴细胞白血病、急性髓细胞性白血病(AML)、慢性髓细胞性白血病(CML)、急性淋巴细胞白血病(ALL)、慢性淋巴细胞白血病(CLL)、T细胞幼淋巴细胞白血病(T-PLL)、大颗粒淋巴细胞白血病、毛细胞白血病(HCL)、混合谱系白血病(MLL)、MLL重排白血病(MLLr白血病)、MLL-PTD白血病、MLL扩增白血病、MLL阳性白血病、核磷蛋白(NPM)-突变的白血病、MOZ急性白血病、NUP98急性白血病、CALM急性白血病、MLL-AF4白血病、MLL-AF6白血病、MLL-AF9白血病、MLL-AF10白血病、MLL-ENL白血病和MLL-ELL白血病。
实施方案65.组合，其包含实施方案1-57中任一项的化合物或其立体异构体、外消旋物、互变异构体、水合物或溶剂化物或可药用盐，以及至少一种另外的治疗剂，其中所述另外的治疗剂优选为抗肿瘤剂，例如，放射治疗剂、化学治疗剂、免疫治疗剂或靶向治疗剂。
本公开的实施方案–部分B
实施方案1.式I的化合物:
或其立体异构体、外消旋物、互变异构体、水合物或溶剂化物或可药用盐，其中:
X是卤代基或CN；
Y是N或CH；
Z选自CH2、O、S和NH；
R1选自:
1)-(C＝O)-NRaRb，其中:
Ra和Rb各自独立地选自C1-6烷基、3-6元环烷基环和5-9元杂环基环，其任选地被1、2或3个选自卤代基、OH、CN和C1-6烷氧基的取代基取代；
或Ra和Rb与它们所连接的氮原子一起形成5-9元杂环基环，其任选地被1、2或3个选自C1-6烷基、卤代基、OH和CN的取代基取代；
2)5-10元杂芳基环或C6-10芳基环，其任选地被1、2或3个选自以下的取代基取代：卤代基、CN、C1-6烷基和3-5元环烷基环；
R2和R3各自独立地是H或D；
R4各自独立地选自卤代基、CN、OH、氧代、C1-6烷基磺酰基-、C1-6烷基磺酰基氨基-、C1-6烷基羰基氨基-、C6-10芳基环、C1-6烷基、C2-6链烯基、C2-6炔基、C1-6烷氧基、3-9元环烷基环、5-10元杂芳基环和4-9元杂环基环，其中所述烷基、链烯基、炔基、烷氧基、环烷基环、杂芳基环或杂环基环任选地被1、2或3个选自卤代基、CN和OH的取代基取代；
其中两个相邻的R4与它们连接的碳原子一起任选地形成3-9元环烷基环，其任选地被1、2或3个选自C1-6烷基、-C1-6烷基-OH、C1-6烷氧基-C1-6烷基-、卤代基、CN和OH的取代基取代；
或者，连接于相同碳原子的两个R4与所述碳原子一起任选地形成3-6元环烷基环或4-6元杂环基环，其任选地被1、2或3个选自C1-6烷基、-C1-6烷基-OH、C1-6烷氧基-C1-6烷基-、卤代基、CN和OH的取代基取代；
或者，两个相邻的R4与它们连接的碳原子一起任选地形成5-10元杂芳基环、C6-10芳基环或5-9元杂环基环，其中所述杂芳基环或芳基环任选地被1、2或3个取代基选自C1-6烷基、C1-6卤代烷基、-C1-6烷基-OH、C1-6烷氧基-C1-6烷基-、卤代基、CN和OH的取代基取代，其中所述烷基任选地被一个3-6元环烷基环或苯基取代；所述杂环基环任选地被1、2或3个选自C1-6烷基、C1-6卤代烷基、-C1-6烷基-OH、C1-6烷氧基-C1-6烷基-、氧代、卤代基、CN和OH的取代基取代；
R5选自H，卤代基，任选地被1、2或3个氘或卤代基取代的甲基，任选地被1、2或3个氘或卤代基取代的甲氧基，NH2，CH3NH或(CH3)2N；
a、b、c和d各自独立地是1或2；
n是0、1或2；且
m是0、1、2、3或4。
实施方案2.根据实施方案1的化合物或其立体异构体、外消旋物、互变异构体、水合物或溶剂化物或可药用盐，其中:
X是F、Cl或CN；
Y是N或CH；
Z选自CH2、O、S和NH；
R1选自:
1)-(C＝O)-NRaRb，其中:
Ra和Rb各自独立地选自C1-6烷基和3-5元环烷基环，其中所述C1-6烷基任选地被1、2或3个选自卤代基、OH和C1-6烷氧基的取代基取代；
或Ra和Rb与它们所连接的氮原子一起形成5-6元单环或7-9元二环杂环基环，其任选地被1、2或3个选自C1-6烷基和卤代基的取代基取代；
2)5-6元杂芳基环，其任选地被1、2或3个选自以下的取代基取代：卤代基、CN、C1-6烷基和3-5元环烷基环；
3)C6-10芳基环，其被1、2或3个选自卤代基、CN、C1-6烷基和3-5元环烷基环的取代基取代；
R2和R3各自独立地是H或D；
R4各自独立地选自卤代基、CN、OH、C1-6烷基磺酰基-、C1-6烷基磺酰基氨基-、C1-6烷基羰基氨基-、苯基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、3-6元环烷基环、5-10元杂芳基环和5-9元杂环基环，其中所述烷基、烷氧基、环烷基环、杂芳基环或杂环基环任选地被1、2或3个选自卤代基、CN和OH的取代基取代；
其中两个相邻的R4与它们连接的碳原子一起任选地形成3-6元环烷基环，其任选地被1、2或3个选自C1-6烷基、-C1-6烷基-OH、C1-6烷氧基-C1-6烷基-和卤代基的取代基取代；
或者，连接于相同碳原子的两个R4与所述碳原子一起任选地形成3-6元环烷基环，其任选地被1、2或3个选自卤代基、CN和OH的取代基取代；
或者，两个相邻的R4与它们连接的碳原子一起任选地形成5-10元杂芳基环、苯基或5-9元杂环基环，其任选地被1、2或3个选自卤代基、C1-6烷基和C1-6卤代烷基的取代基取代，其中所述烷基任选地被一个3-6元环烷基环或苯基取代；
R5是H或卤代基；
a、b、c和d各自独立地是1或2；
n是0或1；且
m是0、1、2或3。
实施方案3.根据前述实施方案中任一项的化合物或其立体异构体、外消旋物、互变异构体、水合物或溶剂化物或可药用盐，其中:
R4各自独立地选自卤代基、CN、OH、C1-6烷基磺酰基-、C1-6烷基磺酰基氨基-、苯基、C1-6烷基、C1-6烷氧基和3-6元环烷基环，其中所述烷基或烷氧基任选地被1、2或3个选自卤代基、CN和OH的取代基取代；
其中两个相邻的R4与它们连接的碳原子一起任选地形成3-6元环烷基环，其任选地被1、2或3个选自C1-6烷基、-C1-6烷基-OH、C1-6烷氧基-C1-6烷基-和卤代基的取代基取代；
或者，连接于相同碳原子的两个R4与所述碳原子一起任选地形成3-6元环烷基环，其任选地被1、2或3个选自卤代基、CN和OH的取代基取代；
或者，两个相邻的R4与它们连接的碳原子一起任选地形成5-10元杂芳基环或苯基，其任选地被1、2或3个选自C1-6烷基的取代基取代，其中所述烷基任选地被一个3-6元环烷基环或苯基取代。
实施方案4.根据前述实施方案中任一项的化合物或其立体异构体、外消旋物、互变异构体、水合物或溶剂化物或可药用盐，其中:
R4各自独立地选自卤代基、CN、OH、C1-6烷基磺酰基-、C1-6烷基磺酰基氨基-、苯基、C1-6烷基和C1-6烷氧基，其中所述烷基或烷氧基任选地被1、2或3个选自卤代基、CN和OH的取代基取代；
其中两个相邻的R4与它们连接的碳原子一起任选地形成3-6元环烷基环，其任选地被1、2或3个选自C1-6烷基、-C1-6烷基-OH、C1-6烷氧基-C1-6烷基-和卤代基的取代基取代；
或者，连接于相同碳原子的两个R4与所述碳原子一起任选地形成3-6元环烷基环，其任选地被1、2或3个选自卤代基、CN和OH的取代基取代；
或者，两个相邻的R4与它们连接的碳原子一起任选地形成5-10元杂芳基环或苯基，其任选地被1、2或3个选自C1-6烷基的取代基取代，其中所述烷基任选地被一个3-6元环烷基环或苯基取代。
实施方案5.根据前述实施方案中任一项的化合物或其立体异构体、外消旋物、互变异构体、水合物或溶剂化物或可药用盐，其中是化合物具有式II:
优选地，是化合物具有式IIa:
其优选为
更优选为:
其中p各自独立地是0或1；q是0、1或2；R4a是C1-3烷基或卤代基；
最优选为:
其中p各自独立地是0或1；q是0、1或2；R4a是C1-3烷基或卤代基。
实施方案6.根据实施方案1至4中任一项的化合物或其立体异构体、外消旋物、互变异构体、水合物或溶剂化物或可药用盐，其中是化合物具有式III:
实施方案7.根据前述实施方案中任一项的化合物或其立体异构体、外消旋物、互变异构体、水合物或溶剂化物或可药用盐，其中X是F。
实施方案8.根据前述实施方案中任一项的化合物或其立体异构体、外消旋物、互变异构体、水合物或溶剂化物或可药用盐，其中Z选自CH2、O和S，优选CH2。
实施方案9.根据前述实施方案中任一项的化合物或其立体异构体、外消旋物、互变异构体、水合物或溶剂化物或可药用盐，其中R2和R3各自独立地是H。
实施方案10.根据前述实施方案中任一项的化合物或其立体异构体、外消旋物、互变异构体、水合物或溶剂化物或可药用盐，其中:
R1是-(C＝O)-NRaRb，其中:
Ra和Rb各自独立地选自C1-6烷基和3-5元环烷基环，其中所述C1-6烷基任选地被1、2或3个选自卤代基、OH和C1-6烷氧基的取代基取代；或
Ra和Rb与它们所连接的氮原子一起形成具有另一个选自N、O和S的环杂原子的5-6元单环或7-9元二环杂环基环，其任选地被1、2或3个选自C1-6烷基和卤代基的取代基取代。
实施方案11.根据前述实施方案中任一项的化合物或其立体异构体、外消旋物、互变异构体、水合物或溶剂化物或可药用盐，其中:
R1是-(C＝O)-NRaRb，其中Ra和Rb各自是C1-6烷基，优选Ra是乙基，且Rb是异丙基；或
R1是5-6元杂芳基环，其任选地被1、2或3个选自以下的取代基取代：卤代基、CN、C1-6烷基和3-5元环烷基环；或苯基，其被1、2或3个选自卤代基、CN、C1-6烷基和3-5元环烷基环的取代基取代。
实施方案12.根据前述实施方案中任一项的化合物或其立体异构体、外消旋物、互变异构体、水合物或溶剂化物或可药用盐，其中:
R1是-(C＝O)-NRaRb，其中Ra是乙基，且Rb是异丙基。
实施方案13.根据前述实施方案中任一项的化合物或其立体异构体、外消旋物、互变异构体、水合物或溶剂化物或可药用盐，其中:
R1是5-6元杂芳基环，其任选地被1、2或3个选自以下的取代基取代：卤代基、CN、C1-6烷基和3-5元环烷基环；或苯基，其被1、2或3个选自卤代基、CN、C1-6烷基和3-5元环烷基环的取代基取代。
实施方案14.根据前述实施方案中任一项的化合物或其立体异构体、外消旋物、互变异构体、水合物或溶剂化物或可药用盐，其中:
R1是其中A1或A2是N或CH；R6选自卤代基、CN、C1-6烷基和3-5元环烷基环；且R7选自H、卤代基、CN、C1-6烷基和3-5元环烷基环；优选地，R1是
或R1是其中A3是被卤代基取代的N或C，且R8是C1-6烷基；优选地，R1是
实施方案15.根据实施方案14的化合物或其立体异构体、外消旋物、互变异构体、水合物或溶剂化物或可药用盐，其中是化合物具有式IIb:
实施方案16.根据前述实施方案中任一项的化合物或其立体异构体、外消旋物、互变异构体、水合物或溶剂化物或可药用盐，其中:
a和b中每一个是1；且
c和d中每一个是1或2；
实施方案17.根据前述实施方案中任一项的化合物或其立体异构体、外消旋物、互变异构体、水合物或溶剂化物或可药用盐，其中:
n是0或1，优选0。
实施方案18.根据前述实施方案中任一项的化合物或其立体异构体、外消旋物、互变异构体、水合物或溶剂化物或可药用盐，其中n是0。
实施方案19.根据前述实施方案中任一项的化合物或其立体异构体、外消旋物、互变异构体、水合物或溶剂化物或可药用盐，其中n是1。
实施方案20.根据前述实施方案中任一项的化合物或其立体异构体、外消旋物、互变异构体、水合物或溶剂化物或可药用盐，其中m是0、1或2。
实施方案21.根据前述实施方案中任一项的化合物或其立体异构体、外消旋物、互变异构体、水合物或溶剂化物或可药用盐，其中:
a和b中每一个是1。
实施方案22.根据前述实施方案中任一项的化合物或其立体异构体、外消旋物、互变异构体、水合物或溶剂化物或可药用盐，其中:
c和d中每一个是2。
实施方案23.根据前述实施方案中任一项的化合物或其立体异构体、外消旋物、互变异构体、水合物或溶剂化物或可药用盐，其中:
m是1或2。
实施方案24.根据前述实施方案中任一项的化合物或其立体异构体、外消旋物、互变异构体、水合物或溶剂化物或可药用盐，其中:
a和b中每一个是1；
c和d中每一个是2；
n是0或1，优选0；且
m是0、1或2。
实施方案25.根据前述实施方案中任一项的化合物或其立体异构体、外消旋物、互变异构体、水合物或溶剂化物或可药用盐，其中:
R4各自独立地选自卤代基；CN；OH；C1-6烷基磺酰基-；C1-6烷基磺酰基氨基-；苯基；任选地被1、2或3个选自卤代基、CN和OH的取代基的取代的C1-6烷基；和任选地被卤代基取代的C1-6烷氧基，
其中两个相邻的R4与它们连接的碳原子一起任选地形成3-6元环烷基环，其任选地被1、2或3个选自C1-6烷基、-C1-6烷基-OH、C1-6烷氧基-C1-6烷基-和卤代基的取代基取代；
或者，连接于相同碳原子的两个R4与所述碳原子一起任选地形成3-6元环烷基环，其任选地被1、2或3个卤代基取代；
或者，两个相邻的R4与它们连接的碳原子一起任选地形成5-6元杂芳基环，其任选地被1、2或3个C1-6烷基取代，其中所述烷基任选地被一个3-6元环烷基环或苯基取代；
或者，两个相邻的R4与它们连接的碳原子一起任选地形成苯基。
实施方案26.根据前述实施方案中任一项的化合物或其立体异构体、外消旋物、互变异构体、水合物或溶剂化物或可药用盐，其中:
R1选自:
实施方案27.根据前述实施方案中任一项的化合物或其立体异构体、外消旋物、互变异构体、水合物或溶剂化物或可药用盐，其中:
R1选自:
实施方案28.根据前述实施方案中任一项的化合物或其立体异构体、外消旋物、互变异构体、水合物或溶剂化物或可药用盐，其中:
结构部分选自:
实施方案29.根据前述实施方案中任一项的化合物或其立体异构体、外消旋物、互变异构体、水合物或溶剂化物或可药用盐，其中:
结构部分选自:
实施方案30.根据前述实施方案中任一项的化合物或其立体异构体、外消旋物、互变异构体、水合物或溶剂化物或可药用盐，其中:
X是F；
Z是CH2；
R1选自:
1)-(C＝O)-NRaRb，其中:
Ra和Rb各自独立地选自C1-6烷基；
或Ra和Rb与它们所连接的氮原子一起形成5-6元单环或7-9元二环杂环基环，其任选地被1、2或3个C1-6烷基取代；
2)被1、2或3个选自卤代基、CN、C1-6烷基和3-5元环烷基环的取代基取代的5-6元杂芳基环；
3)被1、2或3个选自卤代基、CN、C1-6烷基和3-5元环烷基环的取代基取代的C6-10芳基环；
R2和R3各自独立地是H；
R4各自独立地选自卤代基；CN；OH；C1-6烷基磺酰基-；C1-6烷基磺酰基氨基-；苯基；任选地被1、2或3个选自卤代基、CN和OH的取代基的取代的C1-6烷基；和任选地被1、2或3个卤代基取代的C1-6烷氧基；和3-6元环烷基环,
其中两个相邻的R4与它们连接的碳原子一起任选地形成3-6元环烷基环，其任选地被1、2或3个选自C1-6烷基、-C1-6烷基-OH、C1-6烷氧基-C1-6烷基-和卤代基的取代基取代；
或者，两个相邻的R4与它们连接的碳原子一起任选地形成苯基。
R5是H或卤代基；
a和b中每一个是1；
c和d中每一个是2；
n是0；且
m是0、1或2。
实施方案31.根据前述实施方案中任一项的化合物或其立体异构体、外消旋物、互变异构体、水合物或溶剂化物或可药用盐，其中R5是H或卤代基；优选H。
实施方案32.根据前述实施方案中任一项的化合物或其立体异构体、外消旋物、互变异构体、水合物或溶剂化物或可药用盐，其中
R4各自独立地选自卤代基；CN；OH；C1-6烷基磺酰基-；C1-6烷基磺酰基氨基-；苯基；任选地被1、2或3个选自卤代基、CN和OH的取代基的取代的C1-6烷基；和任选地被1、2或3个卤代基取代的C1-6烷氧基，
其中两个相邻的R4与它们连接的碳原子一起任选地形成3-6元环烷基环，其任选地被1、2或3个选自以下的取代基取代：C1-6烷基、-C1-6烷基-OH和C1-6烷氧基-C1-6烷基-；
或者，两个相邻的R4与它们连接的碳原子一起任选地形成苯基。
实施方案33.根据前述实施方案中任一项的化合物或其立体异构体、外消旋物、互变异构体、水合物或溶剂化物或可药用盐，其中R1是-(C＝O)-NRaRb，且Ra和Rb各自独立地选自乙基或异丙基。
实施方案34.根据前述实施方案中任一项的化合物或其立体异构体、外消旋物、互变异构体、水合物或溶剂化物或可药用盐，其中R1是5或6元杂芳基环或C6-10芳基环，其被1或2个选自卤代基、CN、C1-6烷基和环丙基的取代基取代。
实施方案35.根据前述实施方案中任一项的化合物或其立体异构体、外消旋物、互变异构体、水合物或溶剂化物或可药用盐，其中所述结构部分是
其中R4’、R4”和R4”’独立地选自H；卤代基；CN；OH；任选地被1、2或3个选自卤代基和CN的取代基取代的C1-6烷基；C1-6烷氧基；和3-6元环烷基环；或
R4’和R4”与它们连接的碳原子一起任选地形成3-6元环烷基环，其任选地被1、2或3个选自C1-6烷基、-C1-6烷基-OH、C1-6烷氧基-C1-6烷基-和卤代基的取代基取代；且R4”’是H。
实施方案36.根据前述实施方案中任一项的化合物或其立体异构体、外消旋物、互变异构体、水合物或溶剂化物或可药用盐，其中所述结构部分是
其中R4’、R4”和R4”’独立地选自H；卤代基；CN；OH；任选地被1、2或3个选自卤代基和CN的取代基取代的C1-6烷基；C1-6烷氧基；和环丙基；或
R4’和R4”与它们连接的碳原子一起任选地形成3-6元环烷基环，其任选地被1、2或3个选自C1-6烷基、-C1-6烷基-OH、C1-6烷氧基-C1-6烷基-和卤代基的取代基取代；且R4”’是H。
实施方案37.根据前述实施方案中任一项的化合物或其立体异构体、外消旋物、互变异构体、水合物或溶剂化物或可药用盐，其中所述结构部分是
其中R4’、R4”和R4”’独立地选自H；卤代基；CN；任选地被1、2或3个选自卤代基和CN的取代基取代的C1-6烷基；和C1-6烷氧基；或
R4’和R4”与它们连接的碳原子一起任选地形成3-6元环烷基环，其任选地被1、2或3个选自C1-6烷基、-C1-6烷基-OH、C1-6烷氧基-C1-6烷基-和卤代基的取代基取代；且R4”’是H。
实施方案38.根据前述实施方案中任一项的化合物或其立体异构体、外消旋物、互变异构体、水合物或溶剂化物或可药用盐，其中:
其中R4’、R4”和R4”’独立地选自H；卤代基；CN；OH；任选地被1、2或3个选自卤代基和CN的取代基取代的C1-6烷基；和C1-6烷氧基。
实施方案39.根据前述实施方案中任一项的化合物或其立体异构体、外消旋物、互变异构体、水合物或溶剂化物或可药用盐，其中:
R4’和R4”与它们连接的碳原子一起任选地形成3-6元环烷基环，其任选地被1、2或3个选自C1-6烷基、-C1-6烷基-OH和C1-6烷氧基-C1-6烷基-的取代基取代；且R4”’是H。
实施方案40.根据前述实施方案中任一项的化合物或其立体异构体、外消旋物、互变异构体、水合物或溶剂化物或可药用盐，其中:
其中R4’和R4”’中每一个是H；且R4”是被1、2或3个卤代基取代的C1-6烷基。
实施方案41.根据前述实施方案中任一项的化合物或其立体异构体、外消旋物、互变异构体、水合物或溶剂化物或可药用盐，其中:
R4’和R4”与它们连接的碳原子一起任选地形成3或5元环烷基环，其任选地被1、2或3个卤代基取代；且R4”’是H。
实施方案42.根据前述实施方案中任一项的化合物或其立体异构体、外消旋物、互变异构体、水合物或溶剂化物或可药用盐，其中:
结构部分是
实施方案43.根据前述实施方案中任一项的化合物或其立体异构体、外消旋物、互变异构体、水合物或溶剂化物或可药用盐，其中:
结构部分是
其中R4”’是H；且
R4’和R4”独立地选自H；卤代基；任选地被1、2或3个卤代基取代的C1-6烷基；和C1-6烷氧基；条件是R4’和R4”之一不是H；或R4’和R4”与它们所连接的碳原子一起形成3或5元环烷基环，其任选地被1、2或3个C1-3烷基取代。
实施方案44.根据前述实施方案中任一项的化合物或其立体异构体、外消旋物、互变异构体、水合物或溶剂化物或可药用盐，其中:
结构部分是其中R4’是H；且R4”和R4”’独立地是C1-3烷基。
实施方案45.根据前述实施方案中任一项的化合物或其立体异构体、外消旋物、互变异构体、水合物或溶剂化物或可药用盐，其中所述结构部分是
其中R4’和R4”之一是H；且另一个是C1-6烷基；或
R4’和R4”与它们连接的碳原子一起任选地形成3或5元环烷基环，其任选地被1或2个C1-6烷基取代。
实施方案46.根据前述实施方案中任一项的化合物或其立体异构体、外消旋物、互变异构体、水合物或溶剂化物或可药用盐，其中所述结构部分是
其中R4’是H；且R4”是被1或2个卤代基取代的C1-6烷基；或
R4’和R4”与它们连接的碳原子一起任选地形成3或5元环烷基环，其任选地被1或2个卤代基取代。
实施方案47.根据前述实施方案中任一项的化合物或其立体异构体、外消旋物、互变异构体、水合物或溶剂化物或可药用盐，其中所述结构部分是
其中R4’是H；且R4”是被1、2或3个卤代基取代的C1-6烷基；或
R4’和R4”与它们连接的碳原子一起任选地形成3或5元环烷基环。
实施方案48.根据前述实施方案中任一项的化合物或其立体异构体、外消旋物、互变异构体、水合物或溶剂化物或可药用盐，其中所述结构部分是
其中p各自独立地是0或1；优选p均是0，或p均是1；
q是0、1或2；优选q是0或2；
R4a是C1-3烷基或卤代基；优选R4a是甲基或F。
实施方案49.根据实施方案48的化合物或其立体异构体、外消旋物、互变异构体、水合物或溶剂化物或可药用盐，其中所述结构部分是
实施方案50.根据实施方案1至2中任一项的化合物或其立体异构体、外消旋物、互变异构体、水合物或溶剂化物或可药用盐，其中所述化合物选自实施例2至实施例100。
实施方案51.实施方案1-50中任一项的化合物或其立体异构体、外消旋物、互变异构体、水合物或溶剂化物或可药用盐，其用作药物。
实施方案52.实施方案1-50中任一项的化合物或其立体异构体、外消旋物、互变异构体、水合物或溶剂化物或可药用盐，其用于治疗或预防癌症和其它由menin与MLL和/或MLL融合蛋白相互作用介导的疾病。
实施方案53.实施方案1-50中任一项的化合物或其立体异构体、外消旋物、互变异构体、水合物或溶剂化物或可药用盐，其用于治疗或预防癌症或糖尿病；
优选地，癌症是血液肿瘤，例如，白血病、淋巴瘤、骨髓瘤(例如，多发性骨髓瘤)、骨髓增生异常综合征(MDS)和骨髓增生性肿瘤(MPN)、真性红细胞增多症；或实体瘤，例如，前列腺癌、肺癌、乳腺癌、胰腺癌、结肠癌、肝癌、黑素瘤和成胶质细胞瘤；
更优选地，白血病选自急性白血病、慢性白血病、髓细胞性白血病、髓性白血病、淋巴母细胞白血病、淋巴细胞白血病、急性髓细胞性白血病(AML)、慢性髓细胞性白血病(CML)、急性淋巴细胞白血病(ALL)、慢性淋巴细胞白血病(CLL)、T细胞幼淋巴细胞白血病(T-PLL)、大颗粒淋巴细胞白血病、毛细胞白血病(HCL)、混合谱系白血病(MLL)、MLL重排白血病(MLLr白血病)、MLL-PTD白血病、MLL扩增白血病、MLL阳性白血病、核磷蛋白(NPM)-突变的白血病、MOZ急性白血病、NUP98急性白血病、CALM急性白血病、MLL-AF4白血病、MLL-AF6白血病、MLL-AF9白血病、MLL-AF10白血病、MLL-ENL白血病和MLL-ELL白血病。
实施方案54.药物组合物，其包含实施方案1-50中任一项的化合物或其立体异构体、外消旋物、互变异构体、水合物或溶剂化物或可药用盐，以及任选的可药用载体。
实施方案55.实施方案1-50中任一项的化合物或其立体异构体、外消旋物、互变异构体、水合物或溶剂化物或可药用盐在制备用于治疗或预防癌症或糖尿病的药物中的用途；
优选地，癌症是血液肿瘤，例如，白血病、淋巴瘤、骨髓瘤(例如，多发性骨髓瘤)、骨髓增生异常综合征(MDS)和骨髓增生性肿瘤(MPN)、真性红细胞增多症；或实体瘤，例如，前列腺癌、肺癌、乳腺癌、胰腺癌、结肠癌、肝癌、黑素瘤和成胶质细胞瘤；
更优选地，白血病选自急性白血病、慢性白血病、髓细胞性白血病、髓性白血病、淋巴母细胞白血病、淋巴细胞白血病、急性髓细胞性白血病(AML)、慢性髓细胞性白血病(CML)、急性淋巴细胞白血病(ALL)、慢性淋巴细胞白血病(CLL)、T细胞幼淋巴细胞白血病(T-PLL)、大颗粒淋巴细胞白血病、毛细胞白血病(HCL)、混合谱系白血病(MLL)、MLL重排白血病(MLLr白血病)、MLL-PTD白血病、MLL扩增白血病、MLL阳性白血病、核磷蛋白(NPM)-突变的白血病、MOZ急性白血病、NUP98急性白血病、CALM急性白血病、MLL-AF4白血病、MLL-AF6白血病、MLL-AF9白血病、MLL-AF10白血病、MLL-ENL白血病和MLL-ELL白血病。
实施方案56.体内或体外抑制menin与MLL和/或MLL融合蛋白相互作用的方法，所述方法包括使有效量的实施方案1-50任一项的化合物或其药学上可接受的盐与menin和MLL和/或MLL融合蛋白接触。
实施方案57.治疗或预防癌症或糖尿病的方法，所述方法包括向有需要的个体施用有效量的实施方案1-50中任一项的化合物或其立体异构体、外消旋物、互变异构体、水合物或溶剂化物或可药用盐；
优选地，癌症是血液肿瘤，例如，白血病、淋巴瘤、骨髓瘤(例如，多发性骨髓瘤)、骨髓增生异常综合征(MDS)和骨髓增生性肿瘤(MPN)、真性红细胞增多症；或实体瘤，例如，前列腺癌、肺癌、乳腺癌、胰腺癌、结肠癌、肝癌、黑素瘤和成胶质细胞瘤；
更优选地，白血病选自急性白血病、慢性白血病、髓细胞性白血病、髓性白血病、淋巴母细胞白血病、淋巴细胞白血病、急性髓细胞性白血病(AML)、慢性髓细胞性白血病(CML)、急性淋巴细胞白血病(ALL)、慢性淋巴细胞白血病(CLL)、T细胞幼淋巴细胞白血病(T-PLL)、大颗粒淋巴细胞白血病、毛细胞白血病(HCL)、混合谱系白血病(MLL)、MLL重排白血病(MLLr白血病)、MLL-PTD白血病、MLL扩增白血病、MLL阳性白血病、核磷蛋白(NPM)-突变的白血病、MOZ急性白血病、NUP98急性白血病、CALM急性白血病、MLL-AF4白血病、MLL-AF6白血病、MLL-AF9白血病、MLL-AF10白血病、MLL-ENL白血病和MLL-ELL白血病。
实施方案58.组合，其包含实施方案1-50中任一项的化合物或其立体异构体、外消旋物、互变异构体、水合物或溶剂化物或可药用盐，以及至少一种另外的治疗剂，其中所述另外的治疗剂优选为抗肿瘤剂，例如，放射治疗剂、化学治疗剂、免疫治疗剂或靶向治疗剂。
定义
本公开中所用的下列单词、短语和符号具有如下所述的含义，其所处的上下文中另有说明的除外。
如本文所用，单数形式和“该”、“所述”旨在也包括复数形式，除非上下文另有明确说明。
不处在两个字母或符号之间的短横(“-”)表示取代基的连接点。例如，-C1-6烷基-OH通过烷基与分子的其余部分连接。
本文所用的术语“烷基”是指直链或支链的饱和烃基，其具有1-10个碳原子(C1-10)、优选1-6个碳原子(C1-6)、且更优选1-4个碳原子(C1-4)或1-3个碳原子(C1-3)。例如，“C1-6烷基”表示所述具有1-6(1、2、3、4、5或6)个碳原子的烷基。烷基的实例包括但不限于甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基和叔丁基。
本文所用的术语“烯基”是指直链或支链的不饱和烃基，其含有一个或多个、例如1、2或3个碳碳双键(C＝C)，且具有2-10个碳原子(C2-10)、优选2-6个碳原子(C2-6)、更优选2-4个碳原子(C2-4)。例如，“C2-6烯基”表示所述具有2-6(2、3、4、5或6)个碳原子的烯基，其优选具有1或2个碳碳双键；“C2-4烯基”表示所述具有2-4个碳原子的烯基，其优选具有1个碳碳双键。烯基的实例包括但不限于乙烯基、2-丙烯基和2-丁烯基。烯基的连接点可以在双键上，也可以不在双键上。
本文所用的术语“炔基”是指直链或支链的不饱和烃基，其含有一个或多个、例如1、2或3个碳碳三键(C≡C)，且具有2-10个碳原子(C2-10)、优选2-6个碳原子(C2-6)、更优选2-4个碳原子(C2-4)。例如，“C2-6炔基”表示所述具有2-6(2、3、4、5或6)个碳原子的炔基，其优选具有1或2个碳碳三键；“C2-4炔基”表示所述具有2-4个碳原子的炔基，其优选具有1个碳碳三键。炔基的实例包括但不限于乙炔基、2-丙炔基和2-丁炔基。炔基的连接点可以在三键上，也可以不在三键上
本文所用的术语“卤素”或“卤代”是指氟、氯、溴和碘，优选氟、氯和溴，更优选氟和氯，最优选氟。
本文所用的术语“卤代烷基”是指本文所定义的烷基，其中一个或多个氢原子、例如1、2、3、4或5个氢原子被卤素原子替代，并且当超过一个氢原子被卤素原子替代时，所述卤素原子可以彼此相同或不同。在一个实施方案中，本文所用的术语“卤代烷基”是指本文所定义的烷基，其中两个或更多个、例如2、3、4或5个氢原子被卤素原子替代，其中所述卤素原子彼此相同。在另一个实施方案中，本文所用的术语“卤代烷基”是指本文所定义的烷基，其中两个或更多个氢原子、例如2、3、4或5个氢原子被卤素原子替代，其中所述卤素原子彼此不同。卤代烷基的实例包括但不限于-CF3、-CHF2、-CH2F、-CH2CF3、-CF2CF3、-CF2CH3等。优选卤代烷基是C1-6三氟烷基、更优选-CF3。
术语“被1、2或3个…卤代基取代的烷基”是指如本文定义的烷基，其中一个或多个、例如1、2或3个氢原子被卤素原子取代，并且当多于一个氢原子被卤素原子取代时，卤素原子可以彼此相同或不同，包括但不限于-CF3、-CHF2、-CH2F、-CH2CF3、-CH2CH2F、-CF2CH3等。类似地，术语“被1、2或3个…CN取代的烷基”包括但不限于-CH2CN和-CH2CH2CN。术语“被1、2或3个…卤代基取代的烷氧基”包括但不限于-OCH2F、-OCHF2、-OCHF3、-OCH2CHF3。
本文所用的术语“烷氧基”是指基团-O-烷基，其中烷基如上文所定义。烷氧基的实例包括但不限于C1-6烷氧基，例如甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基、正丁氧基、异丁氧基、叔丁氧基、戊氧基和己氧基，包括它们的异构体。优选烷氧基是甲氧基。
本文所用的术语“环烷基”是指具有3-10个环碳原子(C3-10)、如3-9个环碳原子(C3-9)、3-7个环碳原子(C3-7)、3-6个环碳原子(C3-6)、3-5个环碳原子(C3-5)或5-6个环碳原子(C5-6)的饱和的环状烃基，其可具有一个或多个环，例如，1或2个环。例如，所述环烷基是单环环烷基，优选单环C3-7环烷基，优选单环C3-6环烷基(例如环丙基、环丁基、环戊基、环己基)或单环C3-5环烷基(例如环丙基、环丁基、环戊基)环。例如，所述环烷基是二环环烷基环，优选二环C5-C10环烷基环。二环环烷基包括稠环、桥环或螺环。
本文所用的术语“杂环基”是指具有3-10个环原子(3-10元)、如5-9个环原子(5-9元)、6-8个环原子(6-8元)、5-6个环原子(5-6元)或7-9个环原子(7-9元)的饱和的或部分不饱和的环，所述环原子中有一个或多个、如1、2或3个、优选1或2个是独立地选自N、O和S的杂原子，其余环原子是碳原子；其可以具有一个或多个环，例如1、2或3个，优选具有1个或2个环，其中，N和S杂原子可任选地被氧化成各种氧化状态。杂环基的连接点可以在N杂原子上或碳原子上。杂环基的环还包括稠环、桥环或螺环。杂环基的环可以是饱和的，或者包含一个或多个、例如一个或两个双键(即部分不饱和的)，但是其不是完全共轭的，也不是本文所定义的杂芳基。例如，“5-9元杂环基”是指具有5-9个环原子且包含1、2或3、优选1或2个独立地选自N、O和S的环杂原子的单环或二环杂环基，优选为饱和的5-6元单环或7-9元二环杂环基。杂环基的实例包括但不限于吡咯烷基、咪唑烷基、吗啉基、硫代吗啉基、哌啶基、哌嗪基、六氢嘧啶基、氧杂氮杂环己烷基、3-氧杂-6-氮杂双环[3.2.1]辛烷基、3-氮杂双环[3.1.0]己烷基、3,6-二氮杂双环[3.1.1]庚烷基、6-氮杂双环[3.1.1]庚烷基、3-氮杂双环[3.1.1]庚烷基、3-氮杂双环[4.1.0]庚烷基、氮杂双环[2.2.2]己烷基、2-氮杂双环[3.2.1]辛烷基、8-氮杂双环[3.2.1]辛烷基、2-氮杂双环[2.2.2]辛烷基、8-氮杂双环[2.2.2]辛烷基、氮杂螺[3.5]壬烷基或氮杂螺[2.5]辛烷基环。优选地，杂环基为吗啉基或3-氧杂-6-氮杂双环[3.2.1]辛烷基环。
本文所用的术语“芳基”是指由一个环或多个稠环组成的具有6-14个碳原子(C6-14)、优选6-10个碳原子(C6-10)的碳环烃基，其中至少一个环是芳族环。芳基的实例包括但不限于苯基、萘基、1,2,3,4-四氢萘基、菲基、茚基、茚满基、薁基，优选苯基或萘基环、更优选苯基环。
本文所用的术语“杂芳基”是指具有5-12个环原子(5-12元)的单环、双环或三环环系统，例如5-10个环原子(5-10元)、5-9个环原子(5-9元)、8-10个环原子(8-10元)、5-6个环原子(5-6元)、5个环原子(5元)或6个环原子(6元)，其中至少一个环是5或6元芳环，其中一个或多个、例如1、2或3个、优选1或2个环原子为独立选自N、O和S的杂原子，且其余环原子为碳，并且其中N或S杂原子任选被氧化成各种氧化态。例如，5-10元杂芳基是:
-5-6元单环杂芳基，即，具有5或6个环原子(5或6元)的单环芳族烃基，其中一个或多个、例如1、2或3、优选1或2个环原子为独立地选自N、O和S(优选N)的环杂原子，且其余环原子为碳；优选具有6个环原子(6元)的单环芳族烃基，其中1、2或3个、优选1或2个环原子为独立地选自N、O和S、优选N的杂原子；
或
-8-10元二环杂芳基，即，具有8、9或10个环原子(8、9或10元)的二环芳族烃基，其中一个或多个、例如1、2、3或4、优选1、2或3个环原子为独立地选自N、O和S(优选N)的环杂原子，且其余环原子为碳，其中至少一个环是芳族的。
杂芳基的实例包括但不限于吡啶基(例如，吡啶-2-基、吡啶-3-基、吡啶-4-基、吡啶-5-基、吡啶-6-基)、吡啶基N-氧化物、吡嗪基(例如，吡嗪-2-基、吡嗪-3-基)、嘧啶基(例如，嘧啶-2-基、嘧啶-4-基、嘧啶-5-基、嘧啶-6-基)、哒嗪基(例如，哒嗪-3-基、哒嗪-4-基)、吡唑基(例如，吡唑-1-基、吡唑-2-基、吡唑-3-基、吡唑-4-基、吡唑-5-基)、咪唑基(例如，咪唑-1-基、咪唑-5-基、咪唑-3-基、咪唑-4-基、咪唑-5-基)、噁唑基、异噁唑基、噁二唑基、噻唑基、异噻唑基、噻二唑基、三唑基(例如，三唑-1-基、三唑-2-基、三唑-3-基、三唑-4-基、三唑-5-基)、四唑基、三嗪基、噻吩基、呋喃基、吡喃基、吡咯基、苯并间二氧杂环戊烯基、苯并噁唑基、苯并异噁唑基、苯并噻吩基、苯并噻唑基、苯并异噻唑基、咪唑并吡啶基、咪唑并吡咯基、三唑并吡啶基、吲唑基、吡咯并吡啶基、吡咯并嘧啶基、吡唑并吡啶基、吡唑并嘧啶基、四唑并吡啶基、四氢吡唑并吡啶基、苯并呋喃基、苯并咪唑啉基或吲哚基。优选地，杂芳基是吡唑基、三唑基或嘧啶基环，更优选是吡唑-1-基、吡唑-2-基、吡唑-3-基、吡唑-4-基、吡唑-5-基、嘧啶-2-基、嘧啶-4-基、嘧啶-5-基、嘧啶-6-基、三唑-1-基、三唑-2-基、三唑-3-基、三唑-4-基、三唑-5-基。
本文所用的术语“氧代”是指基团＝O。
基团“D”表示基团上的氢原子被其同位素氘替代。
当本文化合物的结构含有由波浪线表示的键时，其是指所述化合物的任何比例的异构体的混合物。
当基团的键上携带一个波浪线时，波浪线表示该基团与分子其余部分的连接点。
如本文所用，穿过环的键表示具有该键的基团在环的任何化学允许位置处连接到环上，除非另有说明。
其中Z、n、m和R4如本文通式中所定义的基团表示在环的任何化学允许位置(例如当Z是CH2或NH时，在Z处)被(R4)m取代的杂环基环。优选地，在本公开中，R4取代不发生在该杂环基环基团和化合物其余结构的连接点邻位的N原子上。
本文所用的术语“任选”、“任选的”或“任选地”表示随后描述的事件或情况可以发生或可以不发生，并且该描述包括所述事件或情况发生的情形以及所述事件或情况不发生的情形。例如，“任选地被……取代”包括本文定义的“未被取代”和“被1、2、3或更多个……取代”。本领域技术人员理解的是，对于含有一个或多个取代基的任意基团而言，所述基团不包括任何在空间上不切实际的、化学上不正确的、合成上不可行的和/或内在不稳定的取代或取代模式。
本文所用的术语“取代”或“被……取代”表示给定原子或基团上的一个或多个氢原子被一个或多个独立地选自所指明的取代基组的取代基替代，条件是不超过该给定原子的正常化合价。术语“被1、2或3个……取代”表示给定原子或基团上的1、2或3个氢被1、2或3个独立地选自所指明的取代基组的取代基替代，条件是不超过该指定原子的正常化合价。当取代基是氧代基(即＝O)时，则单个原子上的两个氢原子被替换。只有当各取代基和/或各变量的组合导致化学上正确的且稳定的化合物时，这样的组合才是允许的。化学上正确的且稳定的化合物意味着化合物足够稳固(robust)，以至于能从反应混合物中被分离出来。
本领域技术人员理解的是，一些本文公开的化合物可以包含一个或多个手性中心或环，因此存在两个或更多个立体异构体。这些异构体的外消旋混合物、单个异构体和一种对映异构体富集的混合物，以及当有两个手性中心时的非对映异构体和特定的非对映异构体部分富集的混合物均在本公开的范围内。本领域技术人员还应当理解的是，本公开包括式(I)的化合物的所有单个立体异构体(例如对映异构体、非对映异构体、顺式-或反式-异构体(例如二价环状饱和或部分饱和基团上的取代基构型)或阻转异构体，只要化学上可能即可)，本公开化合物的外消旋物、其混合物，以及，如果合适的话，其单独的互变异构形式。
异构体的外消旋物或其他混合物可以以其本身的形式使用或者可以被拆分成它们的单个异构体。通过拆分可以得到立体化学上的纯的化合物或者富集一种或多种异构体的混合物。分离异构体的方法是众所周知的(例如，参见Allinger N.L.和Eliel E.L.,"Topics in Stereochemistry"，第6卷，Wiley Interscience，1971)，
当本文的结构含有“(R)”和/或“(S)”时，它是指由“(R)”或“(S)”标记的化合物的手性中心是R-构型或S-构型的单一构型。化合物手性中心的R-构型或S-构型在结构中还可仅由或表示。例如，本公开的化合物具有至少60％ee(例如，60％、65％、70％、75％、80％、85％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％、99.5％、99.9％ee(对映体过量)，或那些枚举值之间的任何值)的对映体纯度，或具有至少60％de(非对映体过量)(例如，60％、65％、70％、75％、80％、85％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％、99.5％、99.9％de，或那些枚举值之间的任何值)的非对映体纯度。
术语“药学上可接受的盐”包括但不限于：本文公开的化合物与无机酸形成的酸加成盐，例如盐酸盐、氢溴酸盐、碳酸盐、碳酸氢盐、磷酸盐、硫酸盐、亚硫酸盐、硝酸盐等；以及本文公开的化合物与有机酸形成的酸加成盐，例如甲酸盐、乙酸盐、苹果酸盐、马来酸盐、富马酸盐、酒石酸盐、琥珀酸盐、柠檬酸盐、乳酸盐、甲磺酸盐、对甲苯磺酸盐、2-羟基乙磺酸盐、苯甲酸盐、水杨酸盐、硬脂酸盐和与式HOOC-(CH2)n-COOH(其中n是0-4)的链烷二羧酸形成的盐等。“药学上可接受的盐”还包括带有酸性基团的本公开的化合物与药学上可接受的阳离子例如钠、钾、钙、铝、锂和铵形成的碱加成盐。
此外，如果本文所述的化合物是以酸加成盐的形式得到的，其游离碱形式可以通过碱化该酸加成盐的溶液获得。相反地，如果产物是游离碱形式，则其酸加成盐、特别是药学上可接受的酸加成盐可以按照由碱性化合物制备酸加成盐的常规操作通过将游离碱溶于合适的溶剂并且用酸处理该溶液来得到。本领域技术人员无需过多实验即可确定各种可用来制备无毒的药学上可接受的酸加成盐或碱加成盐的合成方法。
术语“保护基团”或“PG”是指，当化合物上的其它官能团反应时，通常用于阻断或保护特定官能团的取代基。例如，“氨基保护基团”是与氨基连接的阻断或保护化合物中氨基官能团的取代基。合适的氨基保护基团包括对甲氧基苄基(PMB)、苄基(Bn)、三苯甲基(Trt)、乙酰基、三氟乙酰基、苯二甲酰亚氨基、叔丁氧基羰基(BOC)、苄氧基羰基(CBz)和9-芴基甲氧羰基(Fmoc)。类似地，“羟基保护基团”是指阻断或保护羟基官能团的羟基的取代基。合适的羟基保护基团包括甲氧基甲基、苄基、苄氧基甲基、甲基、三芳基甲基、乙酰基、三烷基硅基、二烷基苯基硅基、苯甲酰基和四氢吡喃基。关于保护基及其用途的一般描述，参见T.W.Greene和P.G.M.Wuts,“Protective Groups in Organic Synthesis”，第5版，Wiley，New York，2014。
如本文所用，术语“药物组合”或“组合”是指由多于一种的治疗剂的混合或组合产生的产物，并且包括治疗剂的固定和非固定组合，例如，药盒或药物组合物。术语“固定组合”是指治疗剂、例如本公开的化合物和另外的治疗剂以单一实体或剂量的形式同时施用于个体。术语“非固定组合”是指治疗剂、例如本公开的化合物和另外的治疗剂作为分开的实体同时、并行或无特定时间限制地依次施用于有需要的个体，其中这样的施用在个体体内提供了有效水平的化合物。
术语“治疗”或“处置”疾病是指给患有所述疾病或障碍、或者具有所述疾病或障碍的症状的个体施用一种或多种药物物质、尤其是本公开的化合物或其药学上可接受的盐，用以治愈、愈合、缓解、减轻、改变、医治、改善、改进或影响所述疾病或障碍、所述疾病或障碍的症状。在一些实施方案中，所述疾病或障碍是癌症或糖尿病。
术语“预防”疾病是指给具有易患所述疾病或障碍的体质的个体或者具有罹患所述疾病或障碍的风险的个体施用一种或多种药物物质、尤其是本公开的化合物，用以防止或减慢所述个体发生所述疾病或障碍。
本文所用的术语“有效量”是指能有效地“治疗”或“预防”个体癌症或糖尿病的本公开的化合物的量。有效量可引起前面定义的“治疗”或“处置”或“预防”中所述个体的任何可见的或可检测的变化。例如，在癌症的情况下，有效量能减少癌或肿瘤细胞的数目；缩小肿瘤的尺寸；抑制或阻止肿瘤细胞向周边器官的浸润；抑制或阻止肿瘤的转移；抑制或阻止肿瘤的生长；在一定程度上减轻一种或多种与癌症相关的症状；减少发病率和死亡率；提高生活质量；或者上述效果的组合。有效量可以是足以减少癌症症状的量。术语“有效量”还可以指有效地抑制menin与MLL和/或MLL融合蛋白相互作用的本公开的化合物的量。
术语“抑制”是指生物活动或过程的基线活性的降低。
本文使用的术语“个体”表示哺乳动物和非哺乳动物。哺乳动物表示哺乳动物类的任何成员，包括但不限于人；非人灵长类动物如黑猩猩和其它猿类和猴类；农场动物如牛、马、绵羊、山羊和猪；家养动物如兔、犬和猫；实验室动物，包括啮齿动物，如大鼠、小鼠和豚鼠；等。在一些实施方案中，个体是人。
术语“药学上可接受的”是指该术语后面限定的物质可用于制备药物组合物，其通常是安全的、无毒的，在生物学上或其它方面没有不希望的性质，尤其是对于人药用而言。
术语“癌症”在本文中是指特征为不受控制或失调的细胞增殖、减少的细胞分化、不适当的侵入周围组织的能力和/或在其它部位建立新生长的能力的细胞病症。术语“癌症”包括但不限于血液肿瘤和实体瘤，优选白血病。术语“癌症”包括皮肤、组织、器官、骨、软骨、血液和血管的癌症。术语“癌症”还包括原发性癌症、转移性癌症、复发性癌症和难治性癌症。术语“癌症”包括但不限于白血病、淋巴瘤、骨髓瘤(例如，多发性骨髓瘤)、骨髓增生异常综合征(MDS)和骨髓增生性肿瘤(MPN)、真性红细胞增多症；前列腺癌、肺癌、乳腺癌、胰腺癌、结肠癌、肝癌、黑素瘤和成胶质细胞瘤。本文的“白血病”包括但不限于急性白血病、慢性白血病、髓细胞性白血病、髓性白血病、淋巴母细胞白血病、急性髓细胞性(髓性)白血病(AML)、慢性髓细胞性(髓性)白血病(CML)、急性淋巴细胞白血病(ALL)、慢性淋巴细胞白血病(CLL)、T细胞幼淋巴细胞白血病(T-PLL)、大颗粒淋巴细胞白血病、毛细胞白血病(HCL)、混合谱系白血病(MLL)、MLL重排白血病(MLLr白血病)、MLL部分串联重复白血病(MLL-PTD白血病)、MLL扩增白血病、MLL阳性白血病、核磷蛋白(NPM)-突变的白血病(NPM1-突变白血病、NPM1c白血病)、MOZ急性白血病、NUP98急性白血病和网格蛋白装配淋巴样髓性(CALM)急性白血病；和MLL-AF4(来自染色体4的ALL-1融合基因)白血病、MLL-AF6白血病、MLL-AF9白血病、MLL-AF10白血病、MLL-ENL(11-19白血病)白血病和MLL-ELL(11-19赖氨酸富集白血病)白血病。
本文的所有数值范围应理解为公开了该范围内的每个和所有值以及该范围内的每个和所有值子集，而不管它们是否另外具体公开。例如，当提及任何数值范围时，应当认为其是指数值范围中的每一个数值，例如，数值范围中的每一个整数。本公开包括落入这些范围内的所有值、所有较小的范围和该范围的上限或下限。
本文所用的未具体定义的技术和科学术语具有本发明所属领域的技术人员通常理解的含义。
药物组合物和施用
本公开的化合物(例如本文实施例中的任何化合物)单独或与一种或多种另外的治疗剂组合可以配制成药物组合物。药物组合物包括:(a)本公开的化合物；(b)药学上可接受的载体(例如，一种或多种药学上可接受的载体)；和任选的(c)至少一种另外的治疗剂。
药学上可接受的载体是指与组合物中的活性成分相容(在一些实施方案中，能稳定活性成分)且对所治疗的个体无害的赋形剂或辅料。合适的药学上可接受的载体公开于本领域的标准参考书(例如Remington's Pharmaceutical Sciences,Remington:TheScience and Practice of Pharmacy)中，包括一种或多种缓冲剂、稳定剂、表面活性剂、润湿剂、润滑剂、乳化剂、助悬剂、防腐剂、抗氧化剂、遮光剂、助流剂、加工助剂、着色剂、甜味剂、芳香剂、矫味剂、稀释剂和其它已知的添加剂，以提供药物(即本公开的化合物或其药物组合物)的良好外观或有助于药物产品(即药剂)的制造。
本公开的化合物可以以各种已知的方式、例如口服、肠胃外、吸入或植入等方式施用。本文所用的术语“肠胃外”包括皮下、皮内、静脉内、肌内、关节内、动脉内、滑膜内、胸骨内、脊椎内、患处内以及颅内注射或输注。
本公开的化合物可以以任何方便的制剂施用，例如片剂、粉末、胶囊剂、溶液剂、分散剂、混悬剂、糖浆剂、喷雾剂、栓剂、凝胶剂、乳剂、贴剂等。
在一个实例中，每剂量肠胃外施用的本公开的化合物的有效量将在约0.01至100mg/kg患者体重/天、或者约0.1至20mg/kg患者体重/天的范围，其中所用化合物的典型初始范围为0.3至15mg/kg/天。在另一个实施方案中，口服单位剂型，例如片剂和胶囊，含有约0.1至约1000mg的本公开的化合物。
适应证和治疗方法
本公开涉及治疗或预防由menin与MLL和/或MLL融合蛋白相互作用介导的疾病或障碍的方法，所述方法包括向有需要的个体施用有效量的本公开的化合物。
本公开涉及治疗或预防癌症或糖尿病的方法，所述方法包括向有需要的个体施用有效量的本公开的化合物。
在一个实施方案中，本公开的化合物用于治疗或预防由menin与MLL和/或MLL融合蛋白相互作用介导的疾病或障碍。
在一个实施方案中，本公开的化合物用于治疗或预防癌症或糖尿病。
在一个实施方案中，本公开的化合物用于治疗或预防血液肿瘤，其包括但不限于白血病、淋巴瘤、骨髓瘤(例如，多发性骨髓瘤)、骨髓增生异常综合征(MDS)和骨髓增生性肿瘤(MPN)、真性红细胞增多症；或实体瘤，其包括但不限于前列腺癌、肺癌、乳腺癌、胰腺癌、结肠癌、肝癌、黑素瘤和成胶质细胞瘤。
在一个实施方案中，本公开的化合物用于治疗或预防急性白血病、慢性白血病、髓细胞性白血病、髓性白血病、淋巴母细胞白血病、淋巴细胞白血病、急性髓细胞性白血病(AML)、慢性髓细胞性白血病(CML)、急性淋巴细胞白血病(ALL)、慢性淋巴细胞白血病(CLL)、T细胞幼淋巴细胞白血病(T-PLL)、大颗粒淋巴细胞白血病、毛细胞白血病(HCL)、混合谱系白血病(MLL)、MLL重排白血病(MLLr白血病)、MLL部分串联重复白血病(MLL-PTD白血病)、MLL扩增白血病、MLL阳性白血病、核磷蛋白(NPM)-突变的白血病、MOZ急性白血病、NUP98急性白血病和网格蛋白装配淋巴样髓性(CALM)急性白血病。
药物组合
本公开内容的化合物可以与另外的治疗剂组合用于治疗由menin与MLL和/或MLL融合蛋白相互作用介导的疾病或障碍。另外的治疗剂可以与本公开的化合物分开施用，或者可以与本公开的化合物一起包含在根据本公开的药物组合物中，例如固定组合产品。在一些实施方案中，所述另外的治疗剂是已知或发现有效治疗由menin与MLL和/或MLL融合蛋白相互作用介导的疾病或障碍的那些，或拮抗与所述特定疾病相关的另外靶标的化合物。该组合可以用于增加本公开的化合物的功效、减少一种或多种副作用、或减少所需剂量。
在一些实施方案中，本公开的化合物与抗肿瘤剂组合施用。抗肿瘤剂包括但不限于：放射治疗剂、化学治疗剂、免疫治疗剂、靶向治疗剂。
通用合成方法
具有如A10通式结构的实施例化合物可以根据流程1合成，苯酚A1和5-溴嘧啶在碱性条件下反应得到联芳基醚A2，其可以在mCPBA存在下转化为N-氧化物A3。后者与氯化试剂如POCl3的随后反应，很容易得到氯嘧啶A4。氯化物A4和单保护螺二胺A5之间的亲核性取代反应得到关键中间体A6。A7脱保护后，与N-保护的环状氨基酸A8形成酰胺，N-脱保护得到最终化合物A10。
流程1
具有B4结构的实施例化合物可根据流程2合成。B1可根据类似于流程1中描述的用于A6的方法由合适的酚制备。B1和(杂)芳基硼酸之间的铃木偶联反应得到化合物B3。或者，可以使用两步法制备B3，即，通过钯催化的硼酰化反应，随后通过后者与(杂)芳基卤化物的铃木反应，将B1转化为硼酸酯B2。随后将B3脱保护，用N-保护的环状氨基酸A8酰胺化，最后N-脱保护，得到化合物B4。
流程2
具有如C6通式结构的实施例化合物可以根据流程3合成。单保护的螺二胺A5和3,5,6-三氯-1,2,4-三嗪C1之间的选择性亲核取代反应得到三嗪C2。与酚C3的第二次亲核取代得到单氯化物C4。在还原条件下去除氯原子得到三嗪C5。再次，随后脱保护，用N-保护的环状氨基酸A8酰胺化，并最终N-脱保护得到化合物C6。
流程3
具有流程4中D1所示通式结构的实施例化合物可以从氯化物C4经3步，脱保护、用N-保护的环状氨基酸A8酰胺化、和N-脱保护来制备。氯化物C4也可以在碱性条件下与亲核试剂反应或在钯催化剂存在下与硼试剂反应，得到中间体D2，其在脱保护后，用N-保护的环状氨基酸A8酰胺化，并N-脱保护，可得到具有如D3所示通式结构的实施例化合物(流程4)。
本公开所述的各个实施方案以及各个实施方案中的特征应当被理解为可以以任何方式进行相互组合，这些相互组合得到的各个方案均包括在本公开的范围内，就如同在本文中具体地且逐一地列出了这些相互组合而得到的方案一样，除非上下文清楚地显示并非如此。
以法律允许的程度将本文引用或提及的全部专利、专利申请、公开物和其它文献的全部内容引入本为作为参考。对这些参考文献进行的讨论仅意在概述其中的主张。未承认任何所述的专利、专利申请、公开物或文献、或其任何部分是相关的材料或现有技术。特别保留质疑任何关于所述的专利、专利申请、公开物和其它文献为作为相关的材料或现有技术的主张的准确性和相关性的权利。
实施例
下述实施例仅旨在阐示本发明，而不应以任何方式视为对本发明的限制。
除非另有说明，否则温度的单位为摄氏度，压力为大气压或接近大气压。所有MS(质谱)数据均由Agilent 6120B和/或Shimadzu LCMS2010测得。1H-NMR谱采用核磁共振仪器获得，在Bruker AVANCE NEO 400MHz操作。在表示峰的多重性时，采用以下缩写：s(单峰)，d(双重峰)，t(三重峰)，m(多重峰)，q(四重峰)，br(宽峰)，dd(双二重峰)，dt(双三重峰)。所给出的耦合常数以赫兹(Hz)为单位。
本发明中使用的所有试剂和原料，除了下面制备的中间体以外，都是可商购的，或者根据现有技术制备。
除试剂以外的所有化合物的名称均由Chemdraw生成。如果针对一个化合物同时给出了该化合物的名称和结构式，在二者不一致的情况下，以化合物的结构为准，除非上下文表明化合物的结构不正确、而名称正确。
在本申请的任何结构式中，如果任何原子上存在空余化合价，该空余化合价实际上是为了简便而没有具体描绘的氢原子。
除非另有说明，否则如果在以下实施例中从相同色谱分离条件分离异构体，则以与洗脱它们相同的顺序命名异构体。
在以下实施例中使用下列缩写:
缩写列表
关键中间体的制备
中间体1的制备，2-((4-(2,7-二氮杂螺[3.5]壬-2-基)嘧啶-5-基)氧基)-N-乙基-5-氟-N-异丙基苯甲酰胺
步骤1:
在0℃向5-氟-2-甲氧基苯甲酸(7.50g，44.1mmol)和HATU(16.7g，44.0mmol)在DMF(50mL)中的溶液中滴加乙基(丙-2-基)胺(15.4g，176mmol)。将该反应混合液逐渐温至室温，并搅拌过夜。将该反应混合液用饱和的NH4Cl溶液淬灭(50mL)，用EtOAc(100mL x 3)萃取，将合并的有机相用水和盐水洗涤，经无水Na2SO4干燥，过滤并浓缩，将残余物经硅胶柱色谱纯化(在PE中的EtOAc＝0～30％)，得到所需产物N-乙基-5-氟-2-甲氧基-N-(丙-2-基)苯甲酰胺(10.0g，收率:94.8％)，为淡黄色固体。LC/MS(ESI)m/z:240(M+H)+。
步骤2:
在-60℃在N2气氛下向N-乙基-5-氟-2-甲氧基-N-(丙-2-基)苯甲酰胺(9.01g，37.6mmol)在DCM(50mL)中的溶液中滴加BBr3(37.6mL，1.0M，在DCM中)，将得到的混合液在该温度搅拌2小时。然后在0℃用冷却的饱和的NaHCO3将该反应混合液淬灭，将该混合液用DCM萃取(100mL x 3)，将合并的有机层用水和盐水洗涤，经无水Na2SO4干燥，过滤并浓缩，得到所需产物N-乙基-5-氟-2-羟基-N-(丙-2-基)苯甲酰胺(4.01g，收率:47.2％)，为淡黄色固体，将其未经进一步纯化地用于下一个步骤。LC/MS(ESI)m/z:226(M+H)+。
步骤3:
向N-乙基-5-氟-2-羟基-N-(丙-2-基)苯甲酰胺(4.01g，17.7mmol)在DMF(20mL)中的混合液中加入5-溴嘧啶(3.40g，21.3mmol)和Cs2CO3(11.6g，35.5mmol)。将该反应混合液加热至120℃达12小时。在冷却至室温后，将该混合液用饱和的NH4Cl溶液淬灭(50mL)，用EtOAc(100mL x 3)萃取，将合并的有机层用水和盐水洗涤，经无水Na2SO4干燥，过滤并浓缩，得到粗制的产物，将其经硅胶柱色谱纯化(在PE中的EtOAc＝0～20％)，得到所需产物N-乙基-5-氟-N-(丙-2-基)-2-(嘧啶-5-基氧基)苯甲酰胺(1.99g，收率:37.1％)，为黄色油状物。LC/MS(ESI)m/z:304(M+H)+。
步骤4:
在0℃向N-乙基-5-氟-N-(丙-2-基)-2-(嘧啶-5-基氧基)苯甲酰胺(1.99g，6.60mmol)在DCM(20mL)中的溶液中分批加入m-CPBA(3.41g，19.8mmol)，然后将得到的混合液在室温搅拌10小时。将该反应混合液用饱和的NaHCO3淬灭，用DCM萃取(50mL x 3)，并将合并的有机层用水和盐水洗涤，经无水Na2SO4干燥，过滤并浓缩，得到粗制的产物，将其经硅胶柱色谱纯化(在PE中的EtOAc＝0～80％)，得到所需产物5-{2-[乙基(丙-2-基)氨基甲酰基]-4-氟苯氧基}嘧啶-1-鎓-1-醇盐(0.901g，收率:42.8％)，为米白色固体。LC/MS(ESI)m/z:320(M+H)+。
步骤5:
在0℃向5-{2-[乙基(丙-2-基)氨基甲酰基]-4-氟苯氧基}嘧啶-1-鎓-1-醇盐(0.90g，2.8mmol)和TEA(0.8mL，5.6mmol)在CHCl3(10mL)中的溶液中滴加POCl3(0.80mL，8.4mmol)。然后将该反应混合液在室温搅拌12小时。将该反应混合液用饱和的NaHCO3淬灭，并用DCM萃取(100mL x 3)。将合并的有机层用水和盐水洗涤，经无水Na2SO4干燥，过滤，并在真空下浓缩，得到粗制的产物2-[(4-氯嘧啶-5-基)氧基]-N-乙基-5-氟-N-(丙-2-基)苯甲酰胺(320mg，收率:33.6％)，为棕色油状物，将其未经进一步纯化地用于下一个步骤。LC/MS(ESI)m/z:338/340(M+H)+。
步骤6:
向2-[(4-氯嘧啶-5-基)氧基]-N-乙基-5-氟-N-(丙-2-基)苯甲酰胺(300mg，0.9mmol)在MeCN(10mL)中的溶液中加入2,7-二氮杂螺[3.5]壬烷-7-甲酸叔丁酯(221mg，1.00mmol)和K2CO3(246mg，1.80mmol)。将得到的混合液加热至80℃达5小时。在冷却至室温后，将该反应混合液用饱和的NH4Cl溶液淬灭(10mL)，用EtOAc(20mL x 3)萃取，将合并的有机层用水和盐水洗涤，经无水Na2SO4干燥，过滤并浓缩，得到粗制的产物，将其经硅胶柱色谱纯化(在PE中的EtOAc＝0～50％)，得到所需产物2-(5-{2-[乙基(丙-2-基)氨基甲酰基]-4-氟苯氧基}嘧啶-4-基)-2,7-二氮杂螺[3.5]壬烷-7-甲酸叔丁基酯(390mg，收率:83.2％)，为黄色固体。LC/MS(ESI)m/z:528(M+H)+。
步骤7:
在室温向2-(5-{2-[乙基(丙-2-基)氨基甲酰基]-4-氟苯氧基}嘧啶-4-基)-2,7-二氮杂螺[3.5]壬烷-7-甲酸叔丁基酯(200mg，0.4mmol)在DCM(5mL)中的溶液中滴加TFA(2.0mL)，将得到的混合液在室温搅拌2小时。将该反应混合液浓缩，得到粗制的产物2-[(4-{2,7-二氮杂螺[3.5]壬-2-基}嘧啶-5-基)氧基]-N-乙基-5-氟-N-(丙-2-基)苯甲酰胺(150mg，收率:92.5％)，为TFA盐，将其未经进一步纯化地用于下一个步骤。LC/MS(ESI)m/z:428(M+H)+。
根据用于中间体1的实验操作从相应化学品制备以下中间体(所用的主要不同化学品列于原料栏中):
中间体14的制备,5-氟-2-羟基-N,N-二异丙基苯甲酰胺
步骤1:
在0℃向5-氟-2-甲氧基苯甲酸(1.00g，5.88mmol)和HATU(2.28g，6.00mmol)在DMF(10mL)中的溶液中滴加二异丙基胺(712mg，7.06mmol)。将该反应混合液逐渐温至室温，并搅拌过夜。将该反应混合液用饱和的NH4Cl溶液(10mL)淬灭，并用EtOAc(30mL x 3)萃取。将合并的有机相用水和盐水洗涤，经无水Na2SO4干燥，过滤并浓缩，将残余物经硅胶柱色谱纯化(在PE中的EtOAc＝0～30％)，得到所需产物5-氟-N,N-二异丙基-2-甲氧基苯甲酰胺(320mg，收率:21.5％)，为淡黄色固体。LC/MS(ESI)m/z:254(M+H)+。
步骤2:
在-60℃在N2气氛下向5-氟-N,N-二异丙基-2-甲氧基苯甲酰胺(320mg，1.26mmol)在DCM(10mL)中的溶液中滴加BBr3(3mL，1.0M，在DCM中)，将得到的混合液在该温度搅拌2小时。然后将该反应混合液在0℃用冷却的MeOH淬灭，将该混合液用DCM萃取(15mL x 3)，将合并的有机层用水和盐水洗涤，经无水Na2SO4干燥，过滤并浓缩，得到粗制的产物，将其纯化经硅胶柱色谱纯化(在PE中的EtOAc＝0～20％)，得到所需产物N-乙基-5-氟-2-羟基-N-(丙-2-基)苯甲酰胺(260mg，收率:86.3％)，为白色固体，LC/MS(ESI)m/z:240(M+H)+。
中间体15的制备,(2S)-4-羟基-4-甲基吡咯烷-2-甲酸
步骤1:
在0℃在N2下向(2S)-4-氧代吡咯烷-1,2-二甲酸1-叔丁酯2-甲酯(200mg，0.82mmol)在THF(5mL)中的溶液中滴加MeMgBr(1.2mL，1.23mmol)。将得到的混合液在室温搅拌2小时。将该反应混合液用饱和的NH4Cl溶液(5mL)淬灭，用EtOAc(20mL x 3)萃取，将合并的有机层经无水Na2SO4干燥，过滤并浓缩，将残余物经硅胶柱色谱纯化(在PE中的EtOAc＝0～30％)，得到所需产物(2S)-4-羟基-4-甲基吡咯烷-1,2-二甲酸1-叔丁酯2-甲酯(180mg，收率：80.2％)，为淡黄色油状物。LC/MS(ESI)m/z:260(M+H)+。
步骤2:
在0℃向(2S)-4-羟基-4-甲基吡咯烷-1,2-二甲酸1-叔丁酯2-甲酯(180mg，0.69mmol)在MeOH(3mL)和H2O(1mL)中的溶液中加入NaOH(83mg，2.1mmol)。将得到的混合液在室温搅拌2小时，用1.0N HCl溶液将该反应混合液pH调节至4-5，用H2O稀释(10mL)，用DCM(20mL x 3)萃取，将合并的有机层经无水Na2SO4干燥，过滤并浓缩，得到所需产物(2S)-1-[(叔-丁氧基)羰基]-4-羟基-4-甲基吡咯烷-2-甲酸(150mg，收率:83.6％)，为米白色固体，能将其未经进一步纯化地直接用于下一个步骤。LC/MS(ESI)m/z:190(M-55)+。
中间体16的制备,(2S,4R)-1-(叔-丁氧基羰基)-4-(甲基磺酰基)吡咯烷-2-甲酸
步骤1:
在0℃在N2下向(2S,4S)-4-羟基吡咯烷-1,2-二甲酸1-叔丁酯2-甲酯(1.0g，4.0mmol)、TEA(0.83g，8.2mmol)在DCM(15mL)中的溶液中加入MsCl(0.50g，4.5mmol)，将得到的混合液在室温搅拌1小时。将该混合液用水(30mL)稀释，用EtOAc萃取(25mL x 3)。将合并的有机相用盐水(25mL)洗涤，并浓缩，得到粗制的产物(2S,4S)-4-(甲磺酰基氧基)吡咯烷-1,2-二甲酸1-叔丁酯2-甲酯(1.1g，收率:83.4％)，为淡黄色油状物，将其未经进一步纯化地用于下一个步骤。LC/MS(ESI)m/z:224(M-100+H)+。
步骤2:
向(2S,4S)-4-(甲磺酰基氧基)吡咯烷-1,2-二甲酸1-叔丁酯2-甲酯(1.1g，3.4mmol)在DMF(15mL)中的溶液中加入NaSMe(230mg，4.0mmol)，将得到的混合液在室温搅拌10小时。将该反应混合液用水稀释(30mL)，并用EtOAc萃取(25mL x 3)。将合并的有机相用盐水洗涤，经无水Na2SO4干燥，过滤并浓缩，将残余物纯化经硅胶柱色谱纯化(在PE中的EtOAc＝10～25％)，得到所需产物(2S,4R)-4-(甲硫基)吡咯烷-1,2-二甲酸1-叔丁酯2-甲酯(850mg，收率:90.7％)，为固体。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ4.29(dd,J＝23.9,16.0Hz,1H),3.97(dd,J＝10.5,7.0Hz,1H),3.74(s,3H),3.42–3.12(m,2H),2.60(dd,J＝13.0,6.4Hz,1H),2.12(s,3H),1.99–1.88(m,1H),1.47–1.40(m,9H)。
步骤3:
在0℃向(2S,4R)-4-(甲硫基)吡咯烷-1,2-二甲酸1-叔丁酯2-甲酯(850mg，3.10mmol)在DCM(20mL)中的溶液中加入m-CPBA(1.1g，6.2mmol)，并将得到的混合液在室温搅拌过夜。将该反应混合液用DCM(50mL)稀释，用盐水洗涤，经无水Na2SO4干燥，过滤并浓缩，将残余物纯化经硅胶柱色谱纯化(在PE中的EtOAc＝5～25％)，得到所需产物(2S,4R)-4-(甲基磺酰基)吡咯烷-1,2-二甲酸1-叔丁酯2-甲酯(500mg，收率:52.7％)，为淡黄色固体，LC/MS(ESI)m/z:330(M+Na)+。
步骤4:
向(2S,4R)-4-(甲基磺酰基)吡咯烷-1,2-二甲酸1-叔丁酯2-甲酯(500mg，1.6mmol)在EtOH(5mL)中的溶液中加入NaOH水溶液(2.0mL，2.0N)，并将得到的混合液在室温搅拌30分钟。将该反应混合液浓缩，并用1.0N HCl溶液将pH调节至2～3，用EtOAc(30mL x3)萃取。将合并的有机层用水和盐水洗涤，经无水Na2SO4干燥，过滤并浓缩，得到粗制的产物(2S,4R)-1-(叔-丁氧基羰基)-4-(甲基磺酰基)吡咯烷-2-甲酸(400mg，收率:83.8％)，为淡黄色油状物，将其未经进一步纯化地用于下一个步骤,LC/MS(ESI)m/z:316(M+Na)+。
中间体17的制备,(4S,5S,7R)-6-(叔-丁氧基羰基)-1-甲基-4,5,6,7-四氢-1H-4,7-亚甲基吡唑并[3,4-c]吡啶-5-甲酸
步骤1:
在0℃向(1R,3S,4S,6R)-6-羟基-2-氮杂双环[2.2.1]庚烷-2,3-二甲酸-2-叔丁酯3-乙酯(1.1g，3.8mmol)在DCM(30mL)中的溶液中加入戴斯-马丁试剂(3.3g，7.7mmol)，将得到的混合液在室温搅拌过夜。将该反应混合液用水(20mL)稀释，并用DCM(20mL x 3)萃取。将合并的有机相用水和盐水洗涤，经无水Na2SO4干燥，过滤并浓缩，将残余物经硅胶柱色谱纯化(在PE中的EtOAc＝5～20％)，得到所需产物(1R,3S,4S)-6-氧代-2-氮杂双环[2.2.1]庚烷-2,3-二甲酸2-叔丁酯3-乙酯(800mg，收率:73.2％)，为油状物，LC/MS(ESI)m/z:184(M-100+H)+。
步骤2:
向(1R,3S,4S)-6-氧代-2-氮杂双环[2.2.1]庚烷-2,3-二甲酸2-叔丁酯3-乙酯(1.2g，4.2mmol)在甲苯(10mL)中的溶液中加入DMF-DMA(5mL)，将该反应混合液加热至120℃达24小时。将该混合液冷却至室温，并浓缩溶液，将残余物经硅胶柱色谱纯化(在PE中的EtOAc＝50％～100％)，得到所需产物(1R,3S,4S)-5-((二甲基氨基)亚甲基)-6-氧代-2-氮杂双环[2.2.1]庚烷-2,3-二甲酸2-叔丁酯3-乙酯(500mg，收率:35.7％)，为淡黄色固体，LC/MS(ESI)m/z:283(M-55+H)+。
步骤3:
向(1R,3S,4S)-5-((二甲基氨基)亚甲基)-6-氧代-2-氮杂双环[2.2.1]庚烷-2,3-二甲酸2-叔丁酯3-乙酯(300mg，0.9mmol)和甲基肼溶液(0.2mL，1.6mmol)在MeCN(10mL)中的溶液中加入HOAc(0.1mL)，将得到的混合液在80℃搅拌过夜。将该反应混合液浓缩，将残余物经硅胶柱色谱纯化(在PE中的EtOAc＝10～30％)，得到所需产物(4S,5S,7R)-1-甲基-1,4,5,7-四氢-6H-4,7-亚甲基吡唑并[3,4-c]吡啶-5,6-二甲酸6-(叔丁基)酯5-乙酯(150mg，收率:52％)，为白色固体，LC/MS(ESI)m/z:322(M+H)+。
步骤4:
向(4S,5S,7R)-1-甲基-1,4,5,7-四氢-6H-4,7-亚甲基吡唑并[3,4-c]吡啶-5,6-二甲酸6-(叔丁基)酯5-乙酯(150mg，0.5mmol)在MeOH(8mL)中的溶液中加入NaOH溶液(3.0mL，2.0N)，将该反应混合液在60℃搅拌1小时。将该混合液浓缩，并用1.0N HCl将pH调节至2-3，将该混合液用EtOAc(20mL x 3)萃取，将合并的有机相干燥，浓缩，得到粗制的产物(4S,5S,7R)-6-(叔-丁氧基羰基)-1-甲基-4,5,6,7-四氢-1H-4,7-亚甲基吡唑并[3,4-c]吡啶-5-甲酸(80mg，收率:58.4％)，为黄色固体，LC/MS(ESI)m/z:294(M+H)+。
中间体18的制备,(S)-N-乙基-5-氟-N-异丙基-2-((4-(7-(1-甲基-1,4,5,6-四氢吡咯并[3,4-c]吡唑-4-羰基)-2,7-二氮杂螺[3.5]壬-2-基)嘧啶-5-基)氧基)苯甲酰胺
步骤1:
向(S)-4-氧代吡咯烷-1,2-二甲酸二-叔丁酯(2.0g，8.2mmol)在甲苯(20mL)中的溶液中加入DMF-DMA (2.8mL，24.7mmol)。将得到的混合液加热至105℃达6小时。将该反应混合液冷却至室温，并浓缩，将残余物经硅胶柱色谱纯化(在PE中的EtOAc＝0～50％)，得到所需产物3-((二甲基氨基)亚甲基)-4-氧代吡咯烷-1,2-二甲酸二-叔丁酯(2.0g，收率:84％)，为油状物。LC-MS:m/z 341(M+H)+。
步骤2:
向3-((二甲基氨基)亚甲基)-4-氧代吡咯烷-1,2-二甲酸二-叔丁酯(1.3g，3.8mmol)在EtOH(10mL)中的溶液中加入甲基肼溶液(0.8mL，5.7mmol)，将得到的混合液在密封管中加热至85℃达12小时。将该反应混合液浓缩，并将残余物经硅胶柱色谱纯化(在PE中的EtOAc＝0～100％)，得到所需产物(S)-1-甲基-4,6-二氢吡咯并[3,4-c]吡唑-4,5(1H)-二甲酸二-叔丁酯(700mg，收率:57％)，为固体。LC-MS:m/z 324(M+H)+。
步骤3:
在0℃向(S)-1-甲基-4,6-二氢吡咯并[3,4-c]吡唑-4,5(1H)-二甲酸二-叔丁酯(300mg，0.93mmol)在DCM(5mL)中的溶液中滴加TFA(2mL)，并将得到的混合液在室温搅拌10小时。将该反应混合液减压浓缩，得到粗制的产物(S)-1-甲基-1,4,5,6-四氢吡咯并[3,4-c]吡唑-4-甲酸(240mg，收率:92％)，为淡黄色油状物，将其未经进一步纯化地用于下一个步骤。LC/MS(ESI)m/z:168(M+H)+。
步骤4:
在0℃向(S)-1-甲基-1,4,5,6-四氢吡咯并[3,4-c]吡唑-4-甲酸(290mg，0.71mmol)和TEA(0.09mL，0.71mmol)在DCM(5mL)中的溶液中滴加Boc2O(170mg，0.71mmol)，将得到的混合液在室温搅拌2小时。将该反应混合液用H2O(5mL)稀释，用DCM萃取(10mL x3)，将合并的有机相经无水Na2SO4干燥，过滤并浓缩，得到所需粗产物(S)-5-(叔-丁氧基羰基)-1-甲基-1,4,5,6-四氢吡咯并[3,4-c]吡唑-4-甲酸(180mg，收率:94.6％)，为固体。LC/MS(ESI)m/z:268(M+H)+。
根据用于中间体18的实验程序从相应化学品制备以下中间体(所用的主要不同化学品列于原料栏中):
中间体22的制备,N-(2,2-二氟乙基)-5-氟-2-羟基-N-异丙基苯甲酰胺
步骤1:
在0℃向5-氟-2-甲氧基苯甲酸(2.0g，11.7mmol)和2-[(丙-2-基)氨基]乙-1-醇(1.5mL，13.6mmol)在DCM(40mL)中的搅拌的溶液中加入DIPEA (2.56mL，15.5mmol)和HATU(5.0g，13.1mmol)，然后将得到的混合液温至室温，并搅拌过夜。将该反应混合液用饱和的NH4Cl溶液淬灭，用EtOAc萃取(50mL x 3)，将合并的有机相经无水Na2SO4干燥，过滤并浓缩，将残余物经硅胶柱色谱纯化(在PE中的EtOAc＝5～50％)，得到所需产物5-氟-N-(2-羟基乙基)-2-甲氧基-N-(丙-2-基)苯甲酰胺(2.5g，收率:83.3％)，为白色固体。LC/MS(ESI)m/z:256(M+H)+。
步骤2:
在0℃向5-氟-N-(2-羟基乙基)-2-甲氧基-N-(丙-2-基)苯甲酰胺(2.5g，9.79mmol)在DCM(100mL)中的溶液中加入戴斯-马丁试剂(4.5g，10.6mmol)，将得到的混合液在25℃搅拌10小时。将该反应混合液倾入冰水(50mL)，用EtOAc萃取(50mL x 3)，将合并的有机相经无水Na2SO4干燥，过滤并浓缩，将残余物经硅胶柱色谱纯化(在PE中的EtOAc＝5～30％)，得到所需产物5-氟-2-甲氧基-N-(2-氧代乙基)-N-(丙-2-基)苯甲酰胺(2.2g，收率:88.7％)，为白色固体。LC/MS(ESI)m/z:254(M+H)+。
步骤3:
在-10℃向5-氟-2-甲氧基-N-(2-氧代乙基)-N-(丙-2-基)苯甲酰胺(2.2g，8.69mmol)在DCM(50mL)中的溶液中缓慢加入DAST(2.87mL，21.7mmol)，将该反应混合液在25℃在N2气氛下搅拌5小时。将该反应混合液倾入冰水(50mL)中，将该混合液用EtOAc萃取(50mL x 3)，将合并的有机相经无水Na2SO4干燥，过滤并浓缩，将残余物经硅胶柱色谱纯化(在PE中的EtOAc＝1～30％)，得到所需产物N-(2,2-二氟乙基)-5-氟-2-甲氧基-N-(丙-2-基)苯甲酰胺(350mg，收率:14.6％)，为油状物。LC/MS(ESI)m/z:276(M+H)+。
步骤4:
在-60℃向在N2气氛下N-(2,2-二氟乙基)-5-氟-2-甲氧基-N-(丙-2-基)苯甲酰胺(350mg，1.27mmol)在DCM(10mL)中的溶液中滴加加入BBr3(3.4mL，3.40mmol)，将得到的混合液在-60℃搅拌2小时。将该反应混合液在0℃用冰饱和的NaHCO3淬灭，用DCM萃取(100mLx 3)，将合并的有机层用水和盐水洗涤，经无水Na2SO4干燥，过滤并浓缩，将残余物经硅胶柱色谱纯化(在PE中的EtOAc＝1～20％)，得到所需产物N-(2,2-二氟乙基)-5-氟-2-羟基-N-(丙-2-基)苯甲酰胺(300mg，收率:90.3％)，为白色固体。LC/MS(ESI)m/z:262(M+H)+。
中间体22-1的制备,
5-氟-2-羟基-N-(2-羟基乙基)-N-(丙-2-基)苯甲酰胺
在-40℃在N2气氛下向5-氟-N-(2-羟基乙基)-N-异丙基-2-甲氧基苯甲酰胺(510mg，2.00mmol)在DCM(10mL)中的溶液中滴加加入BBr3(4mL，1.0M，在DCM中)，将得到的混合液在该温度搅拌2小时。然后在-40℃将该反应混合液用冷却的MeOH缓慢淬灭，然后用DCM(50mL)稀释。将有机层分离，用饱和的NaHCO3溶液和盐水洗涤，经无水Na2SO4干燥，过滤并浓缩，得到所需产物5-氟-2-羟基-N-(2-羟基乙基)-N-异丙基苯甲酰胺(330mg，收率:68.5％)，为黄色固体，将其未经进一步纯化地用于下一个步骤。LC/MS(ESI)m/z:242(M+H)+。
中间体23的制备,(6S)-5-(叔-丁氧基羰基)-1,1-二氟-5-氮杂螺[2.4]庚烷-6-甲酸
步骤1:
在室温向(2S)-1-[(叔-丁氧基)羰基]-4-亚甲基吡咯烷-2-甲酸(0.25mL，1.32mmol)在DCM(5mL)中的溶液中加入TMSCHN2(225.73mg，1.98mmol)，将得到的混合液搅拌2小时。将该反应混合液用AcOH(1.0mL)淬灭，然后用H2O(10mL)稀释，用DCM萃取(10mL x3)，将合并的有机层经无水Na2SO4干燥，过滤并浓缩，得到粗制的产物(S)-4-亚甲基吡咯烷-1,2-二甲酸1-叔丁酯2-甲酯(300mg，收率：89.48％)，为无色油状物，将其未经进一步纯化地用于下一个步骤。LC/MS(ESI)m/z:242(M+H)+。
步骤2:
在室温在N2下向(S)-4-亚甲基吡咯烷-1,2-二甲酸1-叔丁酯2-甲酯(400mg)和NaI(82mg，0.54mmol)在THF(10mL)中的搅拌的溶液中加入TMSCF3(7.5g，53.05mmol)，将得到的混合液在密封管中在65℃搅拌12小时。将该混合液用H2O稀释(10mL)，用EtOAc(20mL x 3)萃取，将合并的有机层用水和盐水洗涤，经无水Na2SO4干燥，过滤并浓缩，将残余物经硅胶柱色谱纯化(在PE中的EtOAc＝5～30％)，得到所需产物(6S)-1,1-二氟-5-氮杂螺[2.4]庚烷-5,6-二甲酸5-叔丁酯6-甲酯(150mg，收率:29.5％)，为黄色油状物；LCMS:ESI m/z 246(M+1)+。
步骤3:
在0℃向(6S)-1,1-二氟-5-氮杂螺[2.4]庚烷-5,6-二甲酸5-叔丁酯6-甲酯(200mg，0.68mmol)在MeOH(3mL)和H2O(1mL)中的溶液中加入NaOH(80mg，2mmol)，并将得到的混合液在室温搅拌30分钟。将该反应混合液浓缩，用1.0N HCl将pH调节至2～3，用EtOAc(20mL x3)萃取。将合并的有机层用水和盐水洗涤，经无水Na2SO4干燥，过滤并浓缩，得到粗制的产物(6S)-5-[(叔-丁氧基)羰基]-1,1-二氟-5-氮杂螺[2.4]庚烷-6-甲酸(150mg，收率：74.8％)，为米白色固体，能将其未经进一步纯化地直接用于下一个步骤。LC/MS(ESI)m/z:222(M-55)+。
中间体24的制备,(3S,5R)-2-(叔-丁氧基羰基)-5-(甲氧基甲基)-2-氮杂双环[3.1.0]己烷-3-甲酸
步骤1:
向(1S)-1-(羟基甲基)二环[3.1.0]己烷-3-甲酸甲酯(200mg，1.28mmol)在DCE(5mL)中的溶液中加入MeI(0.40mL，6.40mmol)、三氟甲磺酸银(1.60g，6.40mmol)和2,6-二-叔丁基吡啶(1.4mL，6.40mmol)。然后将该反应混合液在100℃搅拌1小时。将该反应混合液冷却至室温，用H2O(5mL)稀释，用EtOAc(10mL x 3)萃取。将合并的有机相经无水Na2SO4干燥，过滤并浓缩，得到粗制的产物(3S,5R)-5-(甲氧基甲基)-2-氮杂双环[3.1.0]己烷-2,3-二甲酸2-叔丁酯3-甲酯(150mg，收率:68％)，为黄色油状物。LC/MS(ESI)m/z:286(M+1)+。
步骤2:
向(3S,5R)-5-(甲氧基甲基)-2-氮杂双环[3.1.0]己烷-2,3-二甲酸2-叔丁酯3-甲酯(200mg，1.17mmol)在MeOH(3.0mL)和H2O(1.0mL)中的溶液中加入NaOH(200mg，5.00mmol)。然后将得到的混合液在80℃搅拌1小时。然后用1.0N HCl将反应混合液的pH调节至5，用EtOAc(15mL x 3)萃取。将合并的有机层用盐水洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并浓缩，得到粗制的产物(3S,5R)-2-(叔-丁氧基羰基)-5-(甲氧基甲基)-2-氮杂双环[3.1.0]己烷-3-甲酸(150mg，收率:81％)，为白色固体。LC/MS(ESI)m/z:271(M+1)+。
中间体25的制备,(2S,4S)-1-(叔-丁氧基羰基)-4-(甲基磺酰氨基)吡咯烷-2-甲酸
步骤1:
在0℃向(2S,4S)-4-氨基吡咯烷-1,2-二甲酸1-叔丁酯2-甲酯(162mg，0.65mmol)和TEA(0.20mL，1.3mmol)在DCM(5mL)中的溶液中加入MsCl(0.06mL，0.72mmol)，并将得到的混合液在25℃搅拌6小时。将该反应混合液用饱和的NH4Cl溶液淬灭(10mL)，用DCM萃取(10mLx 3)，将合并的有机相用水和盐水洗涤，经无水Na2SO4干燥，过滤并浓缩，将残余物经硅胶柱色谱纯化(在PE中的EtOAc＝10～50％)，得到所需产物(2S,4S)-4-(甲基磺酰氨基)吡咯烷-1,2-二甲酸1-叔丁酯2-甲酯(160mg，收率:75％)，为无色油状物。LC/MS(ESI)m/z:323(M+1)+。
步骤2:
向(2S,4S)-4-(甲基磺酰氨基)吡咯烷-1,2-二甲酸1-叔丁酯2-甲酯(160mg，0.50mmol)在MeOH(3.0mL)和H2O(1.0mL)中的溶液中加入NaOH(80mg，2.0mmol)，将得到的混合液在20℃在N2下搅拌1小时。然后将反应混合液的pH用1.0N HCl调节至5，用EtAOc萃取(15mL x 3)。将合并的有机层经Na2SO4干燥，过滤并浓缩，得到粗制的产物(2S,4S)-1-[(叔-丁氧基)羰基]-4-甲磺酰氨基吡咯烷-2-甲酸(130mg，收率:84％)，为固体。LC/MS(ESI)m/z:309(M+1)+。
根据中间体25的实验程序由相应化学品制备以下中间体(所用的主要不同化学品列于原料栏中):
中间体27的制备,(2S,5R)-1-(叔-丁氧基羰基)-5-氟哌啶-2-甲酸
步骤1:
向(2S,5S)-5-羟基哌啶-2-甲酸(301mg，2.07mmol)在MeOH(5.0mL)中的溶液中加入SOCl2(0.30mL，4.1mmol)。将得到的混合液在20℃搅拌1小时。将该反应混合液浓缩，得到粗制的产物(2S,5S)-5-羟基哌啶-2-甲酸甲酯(300mg，收率:91％)，为淡黄色油状物。LC/MS(ESI)m/z:160(M+1)+。
步骤2:
在0℃向(2S,5S)-5-羟基哌啶-2-甲酸甲酯(300mg，1.88mmol)在丙酮(5.0mL)和H2O(1.0mL)中的溶液中加入TEA(0.52mL，3.7mmol)和(Boc)2O(0.45g，2.07mmol)。将得到的混合液在20℃搅拌3小时，将该反应混合液用饱和的NH4Cl溶液淬灭(10mL)，用EtOAc(15mLx3)萃取，将合并的有机层用盐水洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并浓缩，得到粗制的(2S,5S)-5-羟基哌啶-1,2-二甲酸1-叔丁酯2-甲酯(400mg，收率:81％)，为淡黄色固体，其能直接用于下一个步骤，LC/MS(ESI)m/z:260(M+1)+。
步骤3:
在-60℃向(2S,5S)-5-羟基哌啶-1,2-二甲酸1-叔丁酯2-甲酯(400mg，1.54mmol)在DCM(10mL)中的溶液中加入DAST(0.5mL，3.85mmol)。将得到的混合液在室温在N2下搅拌16小时。将该反应混合液用饱和的NaHCO3溶液(10mL)稀释，用DCM萃取(15mL x 3)，将合并的有机相用盐水洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并浓缩，得到粗制的(2S,5R)-5-氟哌啶-1,2-二甲酸1-叔丁酯2-甲酯(270mg，收率:67.2％)，为黄色油状物，将其未经进一步纯化地用于下一个步骤，LC/MS(ESI)m/z:262(M+H)+。
步骤4:
向(2S,5R)-5-氟哌啶-1,2-二甲酸1-叔丁酯2-甲酯(270mg，1.01mmol)在MeOH(3.0mL)和H2O(1.0mL)中的溶液中加入NaOH(120mg，3.0mmol)，将得到的混合液在室温搅拌1小时。然后用1N HCl将反应混合液的pH调节至5，用EtAOc萃取(15mL x 3)。将合并的有机层用盐水洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并浓缩，得到粗制的产物(2S,5R)-1-(叔-丁氧基羰基)-5-氟哌啶-2-甲酸(130mg，收率:48％)，为固体，将其未经进一步纯化地用于下一个步骤，LC/MS(ESI)m/z:247(M+H)+。
中间体28的制备,(2S)-1-(叔-丁氧基羰基)-4-(氰基甲基)吡咯烷-2-甲酸
步骤1:
在0℃向(氰基甲基)膦酸二乙酯(1.5mL，9.0mmol)在THF(20mL)中的溶液中加入LiHMDS(9.0mL，1.0M，在THF中)，将得到的混合液在0℃搅拌1小时，然后在相同温度下将在THF(10mL)中的(2S)-4-氧代吡咯烷-1,2-二甲酸1-叔丁酯2-甲酯(2.01g，8.22mmol)加入该反应混合液中。将该反应混合液搅拌16小时，同时温至室温，用饱和的NH4Cl溶液淬灭(20mL)，并用EtOAc萃取(20mL x 2)。将合并的有机相经Na2SO4干燥和浓缩，将残余物经硅胶柱色谱纯化(在PE中的EtOAc＝0～10％)，得到所需产物(2S,4Z)-4-(氰基亚甲基)吡咯烷-1,2-二甲酸1-叔丁酯2-甲酯(900mg，收率:41.0％)，为黄色固体。LC/MS(ESI)m/z:247(M+H)+。
步骤2:
向(2S)-4-(氰基亚甲基)吡咯烷-1,2-二甲酸1-叔丁酯2-甲酯(900mg，3.38mmol)在MeOH(5mL)中的溶液中加入Pd/C(90mg，10％)在EtOAc(10mL)中的浆液。然后将得到的混悬液在室温在H2气球下搅拌16小时。将该反应混合液经celite垫过滤，并将滤液浓缩，得到粗制的产物(2S)-4-(氰基甲基)吡咯烷-1,2-二甲酸1-叔丁酯2-甲酯(900mg，收率:99％)，为无色油状物，将其未经进一步纯化地用于下一个步骤。LC/MS(ESI)m/z:269(M+H)+。
步骤3:
在0℃向(2S)-4-(氰基甲基)吡咯烷-1,2-二甲酸1-叔丁酯2-甲酯(650mg，2.29mmol)在MeOH(5.0mL)和H2O(1.0mL)中的溶液中加入NaOH(200mg，5.00mmol)，将得到的混合液加热至65℃达1小时。将该反应混合液冷却至室温，并用1.0N HCl将pH调节至5，将该混合液用EtOAc(10mL x 3)萃取，将合并的有机相经无水Na2SO4干燥，过滤，并在真空下浓缩，得到粗产物(2S)-1-[(叔-丁氧基)羰基]-4-(氰基甲基)吡咯烷-2-甲酸(400mg，收率:47％)，为淡黄色固体。LC/MS(ESI)m/z:254(M+H)+。
中间体29的制备,4-异丙基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊-2-基)嘧啶
向5-溴-4-异丙基嘧啶(1.00g，4.97mmol)和4,4,4',4',5,5,5',5'-八甲基-2,2'-二(1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷)(1.40g，5.47mmol)在二噁烷(10mL)中的搅拌的溶液中加入KOAc(1.50g，15.7mmol)和Pd(dppf)Cl2(100mg)。将得到的混合液在N2气氛下加热至110℃达12小时。在冷却至室温后，将该混合液用H2O(10mL)稀释，用EtOAc(30mL x 3)萃取，将合并的有机相用水和盐水洗涤，经无水Na2SO4干燥,过滤，并在真空下浓缩，得到粗制的产物，将其经硅胶柱色谱纯化(在PE中的EtOAc＝0～20％)，得到所需产物4-异丙基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊-2-基)嘧啶(610mg，收率:49％)，为白色固体。LC/MS(ESI)m/z:249(M+H)+。
根据中间体29的实验程序由相应化学品制备以下中间体(所用的主要不同化学品列于原料栏中):
中间体31的制备,2-(4-(7-(叔-丁氧基羰基)-2,7-二氮杂螺[3.5]壬-2-基)嘧啶-5-基氧基)-5-氟苯甲酸
步骤1:
在室温向2-溴-4-氟苯酚(3.01g，15.7mmol)和5-溴嘧啶(2.75g，17.3mmol)在DMF(30mL)中的溶液中加入Cs2CO3(12.8g，39.3mmol)。将得到的混合液加热至120℃达12小时。将该反应混合液冷却至室温，用饱和的NH4Cl溶液淬灭(50mL)，用EtOAc(100mL x 3)萃取，将合并的有机层用水和盐水洗涤，经无水Na2SO4干燥，过滤，并浓缩。将残余物经硅胶柱色谱纯化(在PE中的EtOAc＝0～30％)，得到所需产物5-(2-溴-4-氟苯氧基)嘧啶(1.40g，收率:29.8％)，为黄色固体；LCMS:ESI m/z 270(M+1)+。
步骤2:
在室温向5-(2-溴-4-氟苯氧基)嘧啶(1.00g，3.70mmol)和TEA(1.5mL，11mmol)在MeOH(15mL)中的溶液中加入Pd(dppf)Cl2(150mg)，将得到的混合液在90℃在CO(70磅/平方英寸)气氛下搅拌12h。在冷却至室温后，将溶剂减压浓缩，得到粗制的产物，将其经硅胶柱色谱纯化(在PE中的EtOAc＝0～30％)，得到所需产物5-氟-2-(嘧啶-5-基氧基)苯甲酸甲酯(900mg，收率:92.7％)，为无色油状物。LC/MS(ESI)m/z:249(M+H)+。
步骤3:
在0℃在N2下向5-氟-2-(嘧啶-5-基氧基)苯甲酸甲酯(900mg，3.63mmol)在THF(20ml)中的溶液中加入脲.H2O2(800mg，8.16mmol)和TFAA(0.6mL)。将得到的混合液在室温搅拌1小时。将该反应混合液用饱和的NaHCO3淬灭，用EtOAc(20mL x 3)萃取，将合并的有机层用水和盐水洗涤，经无水Na2SO4干燥，过滤，并在真空下浓缩，得到粗制的产物5-[4-氟-2-(甲氧基羰基)苯氧基]嘧啶-1-鎓-1-醇盐(830mg，收率:86.3％)，为黄色油状物，能将其未经进一步纯化地直接用于下一个步骤。LCMS:ESI m/z 265(M+1)+。
步骤4:
在0℃向5-[4-氟-2-(甲氧基羰基)苯氧基]嘧啶-1-鎓-1-醇盐(800mg，3.01mmol)和DIPEA(5.6mL，34mmol)在EtOAc(15mL)中的溶液中加入POCl3(0.6mL，6.8mmol)。将得到的混合液在室温搅拌2小时。将该反应混合液用饱和的NaHCO3溶液(20mL)淬灭，用EtOAc萃取(50mLx 3)，将合并的有机层用水和盐水洗涤，经无水Na2SO4干燥，过滤，并在真空下浓缩，得到粗制的产物2-[(4-氯嘧啶-5-基)氧基]-5-氟苯甲酸甲酯(798mg，收率:93％)，为棕色油状物，能将其未经进一步纯化地直接用于下一个步骤。LCMS:ESI m/z 283(M+1)+。
步骤5:
在室温向2-[(4-氯嘧啶-5-基)氧基]-5-氟苯甲酸甲酯(798mg，2.82mmol)和DIPEA(5.3mL，32mmol)在DMF(15mL)中的溶液中加入2,7-二氮杂螺[3.5]壬烷-7-甲酸叔丁酯(703mg，3.11mmol)。将得到的混合液在65℃搅拌3小时。在冷却至室温后，将该反应混合液用饱和的NH4Cl溶液(10mL)淬灭，用EtOAc(30mL x 3)萃取，将合并的有机层用水和盐水洗涤，经无水Na2SO4干燥，过滤并浓缩，得到粗制的产物，将其经硅胶柱色谱纯化(在PE中的EtOAc＝0～50％)，得到所需产物2-{5-[4-氟-2-(甲氧基羰基)苯氧基]嘧啶-4-基}-2,7-二氮杂螺[3.5]壬烷-7-甲酸叔丁酯(610mg，收率:.45.5％)，为黄色固体,LCMS:ESI m/z 473(M+1)+。
步骤6:
在0℃向2-{5-[4-氟-2-(甲氧基羰基)苯氧基]嘧啶-4-基}-2,7-二氮杂螺[3.5]壬烷-7-甲酸叔丁酯(610mg，1.29mmol)在MeOH(12mL)和H2O(4.0mL)中的溶液中加入NaOH(228mg，5.71mmol)。将得到的混合液在室温搅拌1小时。然后用1.0N HCl将该混合液的pH调节至5，用EtOAc(20mL x 3)萃取，将合并的有机层用水和盐水洗涤，经无水Na2SO4干燥，过滤并浓缩，得到粗制的产物2-[(4-{7-[(叔-丁氧基)羰基]-2,7-二氮杂螺[3.5]壬-2-基}嘧啶-5-基)氧基]-5-氟苯甲酸(560mg，收率：94.5％)，为米白色固体，将其未经进一步纯化地用于下一个步骤。LC/MS(ESI)m/z:459(M+H)+。
步骤7:
向2-[(4-{7-[(叔-丁氧基)羰基]-2,7-二氮杂螺[3.5]壬-2-基}嘧啶-5-基)氧基]-5-氟苯甲酸(200mg，0.44mmol)和HATU(166mg，0.44mmol)在DMF(4mL)中的搅拌的溶液中加入DIPEA(169mg，1.31mmol)。将得到的混合液搅拌10分钟，随后加入2-[(丙-2-基)氨基]乙-1-醇(54mg，0.52mmol)。将该反应混合液在室温搅拌1小时，然后用H2O稀释(10mL)，并用EtOAc(30mL x 3)萃取。将合并的有机相经无水Na2SO4干燥，过滤，并浓缩，得到所需产物，将其经制备型-TLC纯化(在DCM中的MeOH＝9％)，得到所需产物2-(5-{4-氟-2-[(2-羟基乙基)(丙-2-基)氨基甲酰基]苯氧基}嘧啶-4-基)-2,7-二氮杂螺[3.5]壬烷-7-甲酸叔丁酯(135mg，收率:56.9％)，为白色固体。LCMS:ESI m/z 544(M+1)+。
步骤8:
向2-(5-{4-氟-2-[(2-羟基乙基)(丙-2-基)氨基甲酰基]苯氧基}嘧啶-4-基)-2,7-二氮杂螺[3.5]壬烷-7-甲酸叔丁酯(50mg，0.09mmol)在DCM(3.0mL)中的溶液中加入TFA(1.0mL)。将该混合液在室温搅拌1小时。将得到的混合液在真空下浓缩，得到粗制的产物2-[(4-{2,7-二氮杂螺[3.5]壬-2-基}嘧啶-5-基)氧基]-5-氟-N-(2-羟基乙基)-N-(丙-2-基)苯甲酰胺(40mg，收率:98％)，为油状物，能将其未经进一步纯化地直接用于下一步。LC/MS(ESI)m/z:444(M+H)+。
中间体32的制备,2-((4-(2,7-二氮杂螺[3.5]壬-2-基)嘧啶-5-基)氧基)-5-氟-N-异丙基-N-(2-甲氧基乙基)苯甲酰胺
步骤1:
在0℃向2-(5-{4-氟-2-[(2-羟基乙基)(丙-2-基)氨基甲酰基]苯氧基}嘧啶-4-基)-2,7-二氮杂螺[3.5]壬烷-7-甲酸叔丁酯(60mg，0.11mmol)在DMF(4mL)中的溶液中加入NaH(7.0mg，0.17mmol，60％)。将该反应混合液搅拌10分钟，然后加入MeI(31mg，0.22mmol)。将得到的混合液在室温搅拌1小时，用饱和的NH4Cl溶液淬灭(10mL)，并用EtOAc(30mL x 3)萃取。将合并的有机层经无水Na2SO4干燥，过滤并浓缩，得到所需产物，将其经制备型TLC纯化(在DCM中的MeOH＝9％)，得到所需产物2-(5-{4-氟-2-[(2-甲氧基乙基)(丙-2-基)氨基甲酰基]苯氧基}嘧啶-4-基)-2,7-二氮杂螺[3.5]壬烷-7-甲酸叔丁酯(50mg，收率:81.2％)，为黄色固体。LCMS:ESI m/z 558(M+1)+。
步骤2:
向2-(5-{4-氟-2-[(2-甲氧基乙基)(丙-2-基)氨基甲酰基]苯氧基}嘧啶-4-基)-2,7-二氮杂螺[3.5]壬烷-7-甲酸叔丁酯(50mg，0.09mmol)在DCM(3.0mL)中的溶液中加入TFA(1.0mL)。将得到的混合液在室温搅拌1小时。将该反应混合液在真空下浓缩，得到粗制的产物2-[(4-{2,7-二氮杂螺[3.5]壬-2-基}嘧啶-5-基)氧基]-5-氟-N-(2-甲氧基乙基)-N-(丙-2-基)苯甲酰胺(30mg，收率:73.5％)，为棕色油状物，能将其未经进一步纯化地直接用于下一步。LC/MS(ESI)m/z:458(M+H)+。
中间体33的制备,2-环丙基-5'-氟-2'-羟基联苯-4-甲腈
步骤1:
在室温向3-溴-4-羟基苄腈(1.01g，5.05mmol)和环丙基硼酸(520mg，6.06mmol)在甲苯(15mL)中的溶液中加入PCy3(280mg，1mmol)、Pd(OAc)2(100mg)和K3PO4(3.2g，15mmol)。将得到的混合液在100℃在N2下搅拌12小时。将该反应混合液冷却至室温，用H2O淬灭(20mL)，用EtOAc(30mL x 3)萃取，将合并的有机层用水和盐水洗涤，经无水Na2SO4干燥，过滤并浓缩，将残余物经硅胶柱色谱纯化(在PE中的EtOAc＝0～30％)，得到所需产物3-环丙基-4-羟基苄腈(700mg，收率:82.8％)，为黄色油状物。LC/MS(ESI)m/z:158(M-H)+。
步骤2:
在-5℃在N2下向3-环丙基-4-羟基苄腈(700mg，4.39mmol)和吡啶(1.12g，8.79mmol)在THF(10mL)中的溶液中加入Tf2O(1.1mL，6.59mmol)，将得到的混合液在0℃搅拌3小时。将该反应用饱和的NaHCO3溶液淬灭，用DCM(30mLx 3)萃取，将合并的有机层用水和盐水洗涤，经无水Na2SO4干燥，过滤并浓缩，将残余物经硅胶柱色谱纯化(在PE中的EtOAc＝0～80％)，得到所需产物三氟甲磺酸4-氰基-2-环丙基苯基酯(1.01g，收率:74.2％)，为油状物。LC/MS(ESI)m/z:292(M+H)+。
步骤3:
向三氟甲磺酸4-氰基-2-环丙基苯基酯(300mg，1.03mmol)和5-氟-2-羟基苯基硼酸(177mg，1.13mmol)在二噁烷(5.0mL)和H2O(1.0mL)中的溶液中加入Pd(dppf)Cl2(20mg)和K2CO3(414mg，3.00mmol)，将得到的混合液在100C在N2气氛下搅拌10小时。将该反应混合液冷却至室温，用H2O(10mL)稀释，用EtOAc(20mL x 3)萃取，将合并的有机层用水和盐水洗涤，经无水Na2SO4干燥，过滤并浓缩，得到粗制的产物，将其经硅胶柱色谱纯化(在PE中的EtOAc＝0～50％)，得到所需产物2-环丙基-5'-氟-2'-羟基联苯-4-甲腈(125mg，收率:47.7％)，为黄色固体。LC/MS(ESI)m/z:254(M+H)+。
中间体34的制备,2-((5-(2,7-二氮杂螺[3.5]壬-2-基)-1,2,4-三嗪-6-基)氧基)-N-乙基-5-氟-N-异丙基苯甲酰胺
步骤1:
在0℃向三氯-1,2,4-三嗪(CAS 873-41-6,0.88g，4.80mmol)和TEA(1.39mL，9.99mmol)在DCM(15mL)中的搅拌的溶液中加入2,7-二氮杂螺[3.5]壬烷-7-甲酸叔丁酯盐酸盐(1.05g，4.01mmol)。将得到的混合液在室温搅拌12小时。将该反应混合液用H2O淬灭(20mL)，用DCM(30mL x 3)萃取，将合并的有机层经无水Na2SO4干燥，过滤，并浓缩，得到粗产物，将其经硅胶柱色谱纯化(在PE中的EtOAc＝0～25％)，得到所需产物2-(二氯-1,2,4-三嗪-5-基)-2,7-二氮杂螺[3.5]壬烷-7-甲酸叔丁酯(1.10g，收率:60.4％)，为白色固体。LCMS:ESI m/z374(M+1)+。
步骤2:
在室温向2-(二氯-1,2,4-三嗪-5-基)-2,7-二氮杂螺[3.5]壬烷-7-甲酸叔丁酯(1.05g，2.81mmol)和N-乙基-5-氟-2-羟基-N-(丙-2-基)苯甲酰胺(0.63g，2.81mmol)在THF(12mL)中的搅拌的溶液中加入DBU(0.50mL，3.37mmol)。将得到的混合液在室温搅拌8小时。将该反应混合液用H2O稀释(20mL)，用EtOAc(20mL x 3)萃取，将合并的有机层经无水Na2SO4干燥，过滤并浓缩，将残余物经硅胶柱色谱纯化(在PE中的EtOAc＝20％～50％)，得到所需产物2-(3-氯-6-{2-[乙基(丙-2-基)氨基甲酰基]-4-氟苯氧基}-1,2,4-三嗪-5-基)-2,7-二氮杂螺[3.5]壬烷-7-甲酸叔丁酯(800mg，收率:50.6％)，为白色固体。LCMS:ESI m/z 563(M+1)+。
步骤3:
向2-(3-氯-6-{2-[乙基(丙-2-基)氨基甲酰基]-4-氟苯氧基}-1,2,4-三嗪-5-基)-2,7-二氮杂螺[3.5]壬烷-7-甲酸叔丁酯(0.80g，1.42mmol)在MeOH(10mL)中的搅拌的溶液中加入TEA(0.24mL，1.71mmol)和Pd/C(10％,80mg)在EtOAc(5mL)中的浆液。将所得悬浮液抽真空并用氢气再充满，在室温在H2气球压力下搅拌8小时。将该反应混合液经celite垫过滤，用MeOH(5mL)洗涤，将滤液浓缩，得到所需产物2-(6-{2-[乙基(丙-2-基)氨基甲酰基]-4-氟苯氧基}-1,2,4-三嗪-5-基)-2,7-二氮杂螺[3.5]壬烷-7-甲酸叔丁酯(750mg，收率:99.8％)，为白色固体，将其未经进一步纯化地用于下一个步骤。LCMS:ESI m/z 529(M+1)+。
步骤4:
在0℃向2-(6-{2-[乙基(丙-2-基)氨基甲酰基]-4-氟苯氧基}-1,2,4-三嗪-5-基)-2,7-二氮杂螺[3.5]壬烷-7-甲酸叔丁酯(720mg，1.36mmol)在DCM(10mL)中的溶液中加入TFA (5mL)。将得到的混合液在室温搅拌2小时。将该反应混合液在真空下浓缩，得到粗制的产物2-((5-(2,7-二氮杂螺[3.5]壬-2-基)-1,2,4-三嗪-6-基)氧基)-N-乙基-5-氟-N-异丙基苯甲酰胺，为TFA盐(580mg，收率:99.4％)，为黄色油状物，能将其未经进一步纯化地直接用于下一步。LC/MS(ESI)m/z:429(M+H)+。
根据中间体34的实验程序由相应化学品制备以下中间体(所用的主要不同化学品列于原料栏中):
中间体36的制备,2-(6-(2-(4-氯-1-异丙基-1H-吡唑-5-基)-4-氟苯氧基)-1,2,4-三嗪-5-基)-2,7-二氮杂螺[3.5]壬烷
步骤1:
在室温向[1-(丙-2-基)-1H-吡唑-5-基]硼酸(605mg，3.93mmol)、2-溴-4-氟苯酚(500mg，2.62mmol)在二噁烷(10mL)和H2O(2.0mL)中的溶液中加入K2CO3(1.08g，7.85mmol)和Pd(dppf)Cl2(192mg，0.26mmol)，将得到的混合液在100℃在N2下搅拌2小时。将该反应混合液冷却至室温，用H2O(10mL)淬灭，用EtOAc(30mLx 3)萃取，将合并的有机层经无水Na2SO4干燥，过滤并浓缩，将残余物经硅胶柱色谱纯化(在PE中的EtOAc＝0～50％)，得到所需产物4-氟-2-(1-异丙基-1H-吡唑-5-基)苯酚(200mg，收率:34.7％)，为黄色固体。LC/MS(ESI)m/z:221(M+H)+。
步骤2:
在室温向2-(二氯-1,2,4-三嗪-5-基)-2,7-二氮杂螺[3.5]壬烷-7-甲酸叔丁酯(200mg，0.53mmol)和4-氟-2-(1-异丙基-1H-吡唑-5-基)苯酚(118mg，0.53mmol)在THF(5mL)中的溶液中加入DBU(0.08mL，0.53mmol)，将得到的混合液搅拌过夜。将该反应混合液用H2O稀释(10mL)，用EtOAc(10mL x 3)萃取，将合并的有机层经无水Na2SO4干燥，过滤并浓缩，将残余物经硅胶柱色谱纯化(在PE中的EtOAc＝0～40％)，得到所需产物2-(3-氯-6-(4-氟-2-(1-异丙基-1H-吡唑-5-基)苯氧基)-1,2,4-三嗪-5-基)-2,7-二氮杂螺[3.5]壬烷-7-甲酸叔丁酯(120mg，收率:40.2％)，为淡黄色固体。LC/MS(ESI)m/z:558(M+H)+。
步骤3:
在室温向2-(3-氯-6-{4-氟-2-[1-(丙-2-基)-1H-吡唑-5-基]苯氧基}-1,2,4-三嗪-5-基)-2,7-二氮杂螺[3.5]壬烷-7-甲酸叔丁酯(120mg，0.22mmol)和TEA(0.12mL，0.86mmol)在EtOAc(3mL)中的溶液中加入Pd/C(12mg)。将该反应混合液抽真空并用氢气再充满，在室温在H2气球下搅拌2小时。将该反应混合液经celite垫过滤，将滤液浓缩，得到粗制的产物2-(6-(4-氟-2-(1-异丙基-1H-吡唑-5-基)苯氧基)-1,2,4-三嗪-5-基)-2,7-二氮杂螺[3.5]壬烷-7-甲酸叔丁酯(60mg，收率:53.3％)，为黄色固体，将其未经进一步纯化地用于下一个步骤。LC/MS(ESI)m/z:524(M+H)+。
步骤4:
在0℃向2-(6-{4-氟-2-[1-(丙-2-基)-1H-吡唑-5-基]苯氧基}-1,2,4-三嗪-5-基)-2,7-二氮杂螺[3.5]壬烷-7-甲酸叔丁酯(60mg，0.11mmol)在DMF(2.0mL)中的溶液中加入NCS(17mg，0.13mmol)，将得到的混合液在相同温度下搅拌3小时。将该反应混合液用H2O(5mL)淬灭，用EtOAc(10mL x 3)萃取，将合并的有机层经无水Na2SO4干燥，过滤并浓缩，将残余物经硅胶柱色谱纯化(在PE中的EtOAc＝0～80％)，得到所需产物2-(6-(2-(4-氯-1-异丙基-1H-吡唑-5-基)-4-氟苯氧基)-1,2,4-三嗪-5-基)-2,7-二氮杂螺[3.5]壬烷-7-甲酸叔丁酯(40mg，收率:62.1％)，为淡黄色固体。LC/MS(ESI)m/z:558(M+H)+。
步骤5:
在室温向2-(6-{2-[4-氯-1-(丙-2-基)-1H-吡唑-5-基]-4-氟苯氧基}-1,2,4-三嗪-5-基)-2,7-二氮杂螺[3.5]壬烷-7-甲酸叔丁酯(40mg，0.07mmol)在DCM(3.0mL)中的溶液中加入TFA(1.0mL)，将得到的混合液搅拌1小时。将该反应混合液浓缩，得到粗制的产物2-(6-(2-(4-氯-1-异丙基-1H-吡唑-5-基)-4-氟苯氧基)-1,2,4-三嗪-5-基)-2,7-二氮杂螺[3.5]壬烷(30mg，收率:91.4％)，为黄色油状物，将其未经进一步纯化地用于下一个步骤。LC/MS(ESI)m/z:458(M+H)+。
中间体37的制备,反式-1-(叔-丁氧基羰基)-3-乙基吡咯烷-2-甲酸
步骤1:
在0℃向(2S)-吡咯烷-2-甲酸甲酯(2.01g，15.5mmol)在DCM(30mL)中的混合液中少量多次加入TEA (4.3mL，31mmol)和NCS(2.30g，17.0mmol)。将得到的混合液在室温搅拌3小时，随后在1小时内缓慢加入吡啶(4.53g，35.6mmol)，将该反应混合液冷却至-20℃，然后加入CbzCl(5.81g，34.1mmol)，将该混合液逐渐温至室温，并搅拌12小时。将该反应体系用H2O(50mL)稀释，用DCM萃取(50mL x 3)，将合并的有机层用水和盐水洗涤，经无水Na2SO4干燥，过滤并浓缩，将残余物经硅胶柱色谱纯化(在PE中的EtOAc＝0～30％)，得到所需产物4,5-二氢-1H-吡咯-1,2-二甲酸1-苄酯2-甲酯(503mg，收率：11.7％)，为黄色油状物。LC/MS(ESI)m/z:262(M+H)+。
步骤2:
在-40℃在N2下向Me2S.CuBr(79mg，0.38mmol)在THF(5.0mL)中的溶液中滴加加入乙烯基溴化镁(2.8mL，1.0M，在THF中)。将得到的混合液搅拌1小时，滴加4,5-二氢-1H-吡咯-1,2-二甲酸1-苄酯2-甲酯(500mg，1.91mmol)在THF(5.0mL)中的溶液，将该反应混合液在该温度搅拌4小时。将该混合液用饱和的NH4Cl/NH3.H2O(8:1)淬灭，用EtOAc(20mL x 3)萃取，将合并的有机层用饱和的NH4Cl溶液洗涤，并经无水Na2SO4干燥，过滤并浓缩，将残余物经硅胶柱色谱纯化(在PE中的EtOAc＝0～30％)，得到所需产物反式-3-乙烯基吡咯烷-1,2-二甲酸1-苄酯2-甲酯(505mg，收率:85.2％)，为油状物。LC/MS(ESI)m/z:292(M+H)+。
步骤3:
在室温向反式-3-乙烯基吡咯烷-1,2-二甲酸1-苄酯2-甲酯(500mg，1.72mmol)和(Boc)2O(378mg，1.75mmol)在MeOH(7.0mL)中的溶液中加入Pd/C(10％,50mg)，将得到的混悬液抽真空并用氢气再充满，在H2气球下搅拌3小时。将该反应混合液经celite垫过滤，将滤液浓缩，将残余物经硅胶柱色谱纯化(在PE中的EtOAc＝0～30％)，得到所需产物反式-3-乙基吡咯烷-1,2-二甲酸1-叔丁酯2-甲酯(400mg，收率:86.1％)，为淡黄色油状物。LC/MS(ESI)m/z:202(M+H)+。
步骤4:
在0℃向反式-3-乙基吡咯烷-1,2-二甲酸1-叔丁酯2-甲酯(400mg，1.55mmol)在MeOH(6.0mL)和H2O(2.0mL)中的溶液中加入NaOH(186mg，4.66mmol)，将得到的混合液在室温搅拌1小时，将该反应混合液用HCl溶液(1.0N)酸化至pH＝4～5，并用EtOAc(15mL x 3)萃取，将合并的有机相经无水Na2SO4干燥，过滤并浓缩，得到粗制的产物反式-1-[(叔-丁氧基)羰基]-3-乙基吡咯烷-2-甲酸(350mg，收率:87.9％)，为白色固体，将其未经进一步纯化地用于下一个步骤。LC/MS(ESI)m/z:188(M+H)+。
中间体38的制备,(2S,3R,4R)-1-(叔-丁氧基羰基)-4-氟-3-甲基吡咯烷-2-甲酸
步骤1:
向(2S,4S)-4-羟基吡咯烷-1,2-二甲酸1-叔丁酯2-甲酯(4.98g，20.4mmol)在DCM(50mL)中的溶液中加入咪唑(1.80g，26.5mmol)和TBDPSCl(7.91g，30.6mmol)。将得到的混合液在室温搅拌1小时。将该反应混合液用饱和的NH4Cl溶液(50mL)淬灭，用DCM萃取(100mLx3)，将合并的有机层经无水Na2SO4干燥，过滤并浓缩，将残余物经硅胶柱色谱纯化(在PE中的EtOAc＝0～50％)，得到所需产物(2S,4S)-4-[(叔丁基二苯基硅烷基)氧基]吡咯烷-1,2-二甲酸1-叔丁酯2-甲酯(8.98g，收率:86.7％)，为无色油状物。LC/MS(ESI)m/z:484(M+H)+。
步骤2:
在室温向(2S,4S)-4-[(叔丁基二苯基硅烷基)氧基]吡咯烷-1,2-二甲酸1-叔丁酯2-甲酯(15.0g，31.0mmol)在DCM(100mL)中的溶液中缓慢加入在二噁烷中的HCl(100mL，4.0M)达2小时。将得到的混合液浓缩，得到粗制的产物(2S,4S)-4-[(叔丁基二苯基硅烷基)氧基]吡咯烷-1,2-二甲酸1-叔丁酯2-甲酯(11.9g，收率:95.8％)，为白色固体，将其未经进一步纯化地用于下一个步骤。LC/MS(ESI)m/z:384(M+H)+。
步骤3:
在0℃向(2S,4S)-4-[(叔丁基二苯基硅烷基)氧基]吡咯烷-2-甲酸甲酯(5.00g，13.0mmol)在DCM(50mL)中的溶液中少量多次加入TEA(3.3mL，23mmol)和NCS(1.91g，14.3mmol)，将得到的混合液在室温搅拌3小时，随后在1小时内缓慢加入2,6-卢剔啶(3mL，26.07mmol)。将该反应混合液冷却至-20℃，并加入CbzCl(4.70g，27.4mmol)。将该混合液缓慢温至室温，并搅拌过夜。将该反应混合液用H2O淬灭(50mL)，用EtOAc萃取(50mL x 3)，将合并的有机层用水和盐水洗涤，经无水Na2SO4干燥，过滤并浓缩，将残余物经硅胶柱色谱纯化(在PE中的EtOAc＝0～30％)，得到所需产物(4S)-4-[(叔丁基二苯基硅烷基)氧基]-4,5-二氢-1H-吡咯-1,2-二甲酸1-苄基酯2-甲酯(1.01g，收率:14.2％)，为油状物。LC/MS(ESI)m/z:516(M+H)+。
步骤4:
在-40℃在N2下向CuBr.Me2S(480mg，2.33mmol)在THF(5.0mL)中的溶液中滴加MeMgBr(2.9mL，1.0M，在THF中)，将该混合液在-40℃搅拌1小时，随后加入(4S)-4-[(叔丁基二苯基硅烷基)氧基]-4,5-二氢-1H-吡咯-1,2-二甲酸1-苄基酯2-甲酯(1g，1.94mmol)在THF(10mL)中的溶液。将得到的混合液在-40℃搅拌1小时。将该反应混合液用饱和的NH4Cl溶液淬灭，用EtOAc(20mL x 3)萃取，将合并的有机层用盐水洗涤，并经无水Na2SO4干燥，过滤并浓缩，将残余物经硅胶柱色谱纯化(在PE中的EtOAc＝0～30％)，得到所需产物(2S,3R,4S)-4-[(叔丁基二苯基硅烷基)氧基]-3-甲基吡咯烷-1,2-二甲酸1-苄基酯2-甲酯(300mg，收率:27.6％)，为黄色油状物。LC/MS(ESI)m/z:532(M+H)+。
步骤5:
向(2S,3R,4S)-4-[(叔丁基二苯基硅烷基)氧基]-3-甲基吡咯烷-1,2-二甲酸1-苄基酯2-甲酯(300mg，0.56mmol)在THF(5.0mL)中的溶液中加入TBAF(0.85mL，1.0M，在THF中)。将得到的混合液在室温搅拌1小时。将该反应混合液用饱和的NH4Cl溶液(5mL)稀释，用EtOAc(10mL x 3)萃取，将合并的有机层用水和盐水洗涤，经无水Na2SO4干燥，过滤并浓缩，将残余物经硅胶柱色谱纯化(在PE中的EtOAc＝0～50％)，得到所需产物(2S,3R,4S)-4-羟基-3-甲基吡咯烷-1,2-二甲酸1-苄基酯2-甲酯(100mg，收率:60.4％)，为淡黄色油状物。LC/MS(ESI)m/z:294(M+H)+。
步骤6:
在0℃在N2下向(2S,3R,4S)-4-羟基-3-甲基吡咯烷-1,2-二甲酸1-苄基酯2-甲酯(100mg，0.34mmol)在DCM(2.0mL)中的溶液中加入DAST(0.07mL，0.51mmol)。将得到的混合液在室温搅拌16小时。将该反应混合液用饱和的NaHCO3淬灭，用DCM萃取(10mL x 3)，将合并的有机层用水和盐水洗涤，经无水Na2SO4干燥，过滤并浓缩，将残余物经硅胶柱色谱纯化(在PE中的EtOAc＝0～40％)，得到所需产物(2S,3R,4R)-4-氟-3-甲基吡咯烷-1,2-二甲酸1-苄基酯2-甲酯(80mg，收率:75％)，为黄色油状物；LCMS:ESI m/z 296(M+H)+。
步骤7:
在室温向(2S,3R,4R)-4-氟-3-甲基吡咯烷-1,2-二甲酸1-苄基酯2-甲酯(80mg，0.27mmol)和(Boc)2O(0.07mL，0.36mmol)在MeOH(7.0mL)中的溶液中加入Pd/C(10％,15mg)，将得到的混悬液抽真空并用氢气再充满，在室温在H2气球压力下搅拌3小时。将该反应混合液经celite垫过滤，将滤液浓缩，将残余物经硅胶柱色谱纯化(在PE中的EtOAc＝0～30％)，得到所需产物(2S,3R,4R)-4-氟-3-甲基吡咯烷-1,2-二甲酸1-(叔丁基)酯2-甲酯(60mg，收率:80％)，为油状物。LC/MS(ESI)m/z:206(M+H)+。
步骤8:
向(2S,3R,4R)-4-氟-3-甲基吡咯烷-1,2-二甲酸1-(叔丁基)酯2-甲酯(60mg，0.23mmol)在MeOH(3mL)和H2O(1mL)中的溶液中加入NaOH(28mg，0.69mmol)在0℃。将得到的混合液在室温搅拌4小时，将该反应混合液浓缩，并用1.0N HCl溶液将pH调节至4～5，用EtOAc(15mLx 3)萃取。将合并的有机层用水和盐水洗涤，经无水Na2SO4干燥，过滤并浓缩，得到粗制的产物(2S,3R,4R)-1-(叔-丁氧基羰基)-4-氟-3-甲基吡咯烷-2-甲酸(50mg，收率:83.5％)，为米白色固体，能将其未经进一步纯化地直接用于下一个步骤。LC/MS(ESI)m/z:192(M+1-56)+。
中间体39的制备,(2S,3R,4R)-1-[(叔-丁氧基)羰基]-3-乙基-4-氟吡咯烷-2-甲酸
步骤1:
向(2S,4S)-4-羟基吡咯烷-2-甲酸甲酯(2.71g，18.6mmol)在DCM(40mL)中的溶液中加入咪唑(2.50g，37.2mmol)和TBSCl(3.30g，22.3mmol)。将得到的混合液在室温搅拌16小时。将该反应混合液用10％ Na2CO3水溶液(50mL)洗涤，将水层用DCM(50mL x 2)萃取，将合并的有机层经无水Na2SO4干燥，过滤并浓缩，得到粗制的产物(2S,4S)-4-[(叔丁基二甲基硅烷基)氧基]吡咯烷-2-甲酸甲酯(4.50g，收率:88.6％)，为淡黄色油状物，将其未经进一步纯化地用于下一个步骤。LC/MS(ESI)m/z:260(M+H)+。
步骤2:
在0℃向(2S,4S)-4-[(叔丁基二甲基硅烷基)氧基]吡咯烷-2-甲酸甲酯(4.50g，17.3mmol)在甲苯(60mL)中的溶液中加入H2O(20mL)和二氯异氰尿酸钠(3.60g，13.9mmol)，将得到的混合液在0℃搅拌16小时。将该反应混合液过滤并浓缩，得到粗制的产物(2S,4S)-4-[(叔丁基二甲基硅烷基)氧基]-1-氯吡咯烷-2-甲酸甲酯(4.48g，收率:83.8％)，为油状物，将其未经进一步纯化地用于下一个步骤。LC/MS(ESI)m/z:294(M+H)+。
步骤3:
在-10℃向(2S,4S)-4-[(叔丁基二甲基硅烷基)氧基]-1-氯吡咯烷-2-甲酸甲酯(4.48g，15.3mmol)在甲苯(60mL)中的溶液中加入TEA (6.4mL，46mmol)，将得到的混合液在室温搅拌过夜。将该反应混合液用水和盐水洗涤，经无水Na2SO4干燥，过滤并浓缩，得到粗制的中间体(3S)-3-[(叔丁基二甲基硅烷基)氧基]-3,4-二氢-2H-吡咯-5-甲酸甲酯(3.5g)，为澄清的油状物，将该粗制的中间体溶于DCM(40mL)中，并冷却至-10℃，向该溶液中少量多次加入2,6-卢剔啶(3.2mL，27mmol)和CbzCl(2.80g，16.3mmol)，并在室温搅拌24小时。然后将乙二胺(0.25mL，3.7mmol)加入该混合液中，并搅拌15分钟，将该混合液依次用柠檬酸溶液(1.0N，30mL)和HCl水溶液(1.0N，25mL)洗涤，将有机相用水、NaHCO3溶液(1.5N)和盐水洗涤，经无水Na2SO4干燥，过滤并浓缩，将残余物经硅胶柱色谱纯化(在PE中的EtOAc＝0～30％)，得到所需产物(4S)-4-[(叔丁基二甲基硅烷基)氧基]-4,5-二氢-1H-吡咯-1,2-二甲酸1-苄基酯2-甲酯(1.51g，收率:26.7％)，为淡黄色油状物。LC/MS(ESI)m/z:392(M+H)+。
步骤4:
在-40℃在N2下向CuBr.Me2S(630mg，3.07mmol)在THF(5.0mL)中的溶液中滴加EtMgBr(1.3mL，3.0M，在THF中)，将该混合液在-40℃搅拌1小时，随后加入(4S)-4-[(叔丁基二甲基硅烷基)氧基]-4,5-二氢-1H-吡咯-1,2-二甲酸1-苄基酯2-甲酯(1.00g，2.56mmol)在THF(10mL)中的溶液。将得到的混合液在-40℃搅拌1小时。将该反应混合液用饱和的NH4Cl溶液淬灭，用EtOAc(20mL x 3)萃取，将合并的有机层用盐水洗涤，并经无水Na2SO4干燥，过滤并浓缩，将残余物经硅胶柱色谱纯化(在PE中的EtOAc＝0～30％)，得到所需产物(2S,3R,4S)-4-[(叔丁基二甲基硅烷基)氧基]-3-乙基吡咯烷-1,2-二甲酸1-苄基酯2-甲酯(200mg，收率:17.6％)，为淡黄色油状物。LC/MS(ESI)m/z:422(M+H)+。
步骤5:
向(2S,3R,4S)-4-[(叔丁基二甲基硅烷基)氧基]-3-乙基吡咯烷-1,2-二甲酸1-苄基酯2-甲酯(200mg，0.48mmol)在THF(3.0mL)中的溶液中加入TBAF(0.85mL，1.0M，在THF中)。将得到的混合液在室温搅拌1小时。将该反应混合液用饱和的NH4Cl溶液(5mL)稀释，用EtOAc(10mL x 3)萃取，将合并的有机层用水和盐水洗涤，经无水Na2SO4干燥，过滤并浓缩，将残余物经硅胶柱色谱纯化(在PE中的EtOAc＝0～50％)，得到所需产物(2S,3R,4S)-3-乙基-4-羟基吡咯烷-1,2-二甲酸1-苄基酯2-甲酯(120mg，收率:78.2％)，为淡黄色油状物。LC/MS(ESI)m/z:308(M+H)+。
步骤6:
在0℃在N2下向(2S,3R,4S)-3-乙基-4-羟基吡咯烷-1,2-二甲酸1-苄基酯2-甲酯(120mg，0.39mmol)在DCM(3.0mL)中的溶液中加入DAST(0.07mL，0.51mmol)。将得到的混合液在室温搅拌16小时。将该反应混合液用饱和的NaHCO3淬灭，用DCM萃取(10mL x 3)，将合并的有机层用水和盐水洗涤，经无水Na2SO4干燥，过滤并浓缩，将残余物经硅胶柱色谱纯化(在PE中的EtOAc＝0～40％)，得到所需产物(2S,3R,4R)-3-乙基-4-氟吡咯烷-1,2-二甲酸1-苄基酯2-甲酯(110mg，收率:86.6％)，为黄色油状物；LCMS:ESI m/z 310(M+H)+。
步骤7:
在室温向(2S,3R,4R)-3-乙基-4-氟吡咯烷-1,2-二甲酸1-苄基酯2-甲酯(110mg，0.36mmol)和(Boc)2O(78mg，0.36mmol)在MeOH(2.0mL)中的溶液中加入Pd/C(10％,20mg)，将得到的混悬液抽真空并用氢气再充满，将该混合液在室温在H2气球下搅拌3小时。将该反应混合液经celite垫过滤，将滤液浓缩，将残余物经硅胶柱色谱纯化(在PE中的EtOAc＝0～30％)，得到所需产物(2S,3R,4R)-3-乙基-4-氟吡咯烷-1,2-二甲酸1-叔丁酯2-甲酯(90mg，收率:87％)，为油状物。LC/MS(ESI)m/z:276(M+H)+。
步骤8:
在0℃向(2S,3R,4R)-3-乙基-4-氟吡咯烷-1,2-二甲酸1-叔丁酯2-甲酯(90mg，0.38mmol)在MeOH(3mL)和H2O(1mL)中的溶液中加入NaOH(65mg，1.63mmol)。将得到的混合液在室温搅拌5小时，将该反应混合液浓缩，并用1.0N HCl溶液将pH调节至4～5，用EtOAc(15mLx 3)萃取。将合并的有机层用水和盐水洗涤，经无水Na2SO4干燥，过滤并浓缩，得到粗制的产物(2S,3R,4R)-1-[(叔-丁氧基)羰基]-3-乙基-4-氟吡咯烷-2-甲酸(70mg，78％收率)，为米白色固体，将其未经进一步纯化地用于下一个步骤。LC/MS(ESI)m/z:206(M+1-56)+。
中间体40的制备,(1-异丙基-1H-吡唑-5-基)硼酸
在-70℃在N2下向1-(丙-2-基)-1H-吡唑(2.01g，18.2mmol)在THF(40mL)中的溶液中加入n-BuLi(11.0mL，27.5mmol)，将该混合液在-70℃搅拌1小时，随后加入硼酸三异丙酯(12.5mL，54.46mmol)，将得到的混合液在室温搅拌16小时。将该反应混合液在0℃用饱和的NH4Cl溶液淬灭，并用1.0N HCl将pH调节至6。将该混合液用EtOAc萃取(50mL x 3)，并将合并的有机相用水和盐水洗涤，经无水Na2SO4干燥，过滤并浓缩，得到粗制的产物[1-(丙-2-基)-1H-吡唑-5-基]硼酸(2g，收率:71％)，为白色固体，将其未经进一步纯化地用于下一个步骤。LC/MS(ESI)m/z:523(M+H)+。
中间体41的制备,5-氟-2-甲氧基苯甲-3,4-d2酸
步骤1:
在室温向4-溴-5-氟-2-羟基苯甲酸甲酯(500mg，2mmol)在DMF(3mL)中的溶液中加入NBS(464mg,2.6mmol)，将得到的混合液加热至700C达4小时。冷却至室温后，加入水(5mL)，并用EtOAc(10ml x 3)萃取。将合并的有机层用水和盐水洗涤，经无水Na2SO4干燥，过滤并浓缩，得到粗制的产物，将其经硅胶柱色谱纯化(在PE中的EtOAc＝0～10％)，得到所需产物3,4-二溴-5-氟-2-羟基苯甲酸甲酯(410mg，收率:62.3％)，为白色固体.1H NMR(400MHz,DMSO)δ11.19(s,1H),7.77(d,J＝8.7Hz,1H),3.94(s,3H)。
步骤2:
向3,4-二溴-5-氟-2-羟基苯甲酸甲酯(400mg，1.2mmol)在DMF(5mL)中的溶液中加入MeI(0.2mL，3.6mmol)和K2CO3(843mg，6.1mmol)，将该反应混合液在室温搅拌5小时，然后加入水(10mL)，并用EtOAc(10mL x 3)萃取。将合并的有机层用水和盐水洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并浓缩，得到粗制的产物，将其经硅胶柱色谱纯化(在PE中的EtOAc＝0～10％)，得到所需产物3,4-二溴-5-氟-2-甲氧基苯甲酸甲酯(340mg，收率:81.5％)，为白色固体。LC/MS(ESI)m/z:417(M+H)+。
步骤3:
向3,4-二溴-5-氟-2-甲氧基苯甲酸甲酯(340mg，0.99mmol)在MeOD(5mL)中的溶液中加入Pd/C(25mg)，将得到的混合液在D2气氛下在600C搅拌10小时。过滤并浓缩，得到粗制的产物5-氟-2-甲氧基苯甲酸甲酯-3,4-d2(85mg，收率:45.9％)，为无色油状物，能将其未经进一步纯化地直接用于下一个步骤。LC/MS(ESI)m/z:186(M+H)+。
步骤4:
向5-氟-2-甲氧基苯甲酸甲酯-3,4-d2(80mg，0.43mmol)在MeOH/H2O(4mL/2mL)中的溶液中加入LiOH.H2O(72mg，1.72mmol)。将得到的混合液在室温在N2气氛下搅拌2小时。然后将该反应混合液用H2O稀释(50mL)，并将pH调节至3-4，用EtOAc(20mL x 3)萃取，将合并的有机相用水和盐水洗涤，经无水Na2SO4干燥，过滤，并在真空下浓缩，得到粗制的产物5-氟-2-甲氧基苯甲-3,4-d2酸(70mg，收率:94.6％)，为白色固体。，将其未经进一步纯化地直接用于下一个步骤，LC/MS(ESI)m/z:173(M+H)+。
中间体42的制备,2-[(5-{2,7-二氮杂螺[3.5]壬-2-基}-1,2,4-三嗪-6-基)氧基]-N-乙基-5-氟-N-(丙-2-基)苯甲酰胺
步骤1:
在-20℃在N2下向5-溴嘧啶(1.01g，6.29mmol)在THF(15mL)中的溶液中滴加加入环丙基溴化镁(9.43mL，9.43mmol，1.0M)。将得到的混合液在室温搅拌2小时。将该反应混合液用H2O淬灭(0.3mL)，随后加入DDQ(1.60g，6.92mmol)，将该反应混合液在室温搅拌16小时。将该反应混合液用H2O(50mL)稀释，用EtOAc(20mL x 3)萃取，将合并的有机层经无水Na2SO4干燥，过滤并浓缩，将残余物经硅胶柱色谱纯化(在PE中的EtOAc＝0～10％)，得到所需产物5-溴-4-环丙基嘧啶(1.10g，收率:83.5％)，为白色固体。LC/MS(ESI)m/z:199(M+H)+。
步骤2:
向5-溴-4-环丙基嘧啶(200mg，1.00mmol)和(5-氟-2-羟基苯基)硼酸(188mg，1.21mmol)在二噁烷(5.0mL)和H2O(1.0mL)中的溶液中加入Pd(dppf)Cl2(20mg)和K2CO3(347mg，2.51mmol)，将得到的混合液在100℃在N2下搅拌12小时。将该反应混合液冷却至室温，用H2O稀释(20mL)，用EtOAc(20mL x 3)萃取，将合并的有机层用水和盐水洗涤，经无水Na2SO4干燥，过滤并浓缩，将残余物经硅胶柱色谱纯化(在PE中的EtOAc＝0～30％)，得到所需产物2-(4-环丙基嘧啶-5-基)-4-氟苯酚(200mg，收率:82.1％)，为淡黄色固体。LC/MS(ESI)m/z:231(M+H)+。
步骤3:
在0℃向2-(4-环丙基嘧啶-5-基)-4-氟苯酚(800mg，3.48mmol)和2-(3,6-二氯-1,2,4-三嗪-5-基)-2,7-二氮杂螺[3.5]壬烷-7-甲酸叔丁酯(1.30g，3.48mmol)在THF(20mL)中的搅拌的溶液中加入DBU(1.04g，6.90mmol)。将得到的混合液在室温搅拌10小时。将该反应混合液用H2O稀释(20mL)，用EtOAc(30mL x 3)萃取，将合并的有机层经无水Na2SO4干燥，过滤并浓缩，将残余物经硅胶柱色谱纯化(在PE中的EtOAc＝10～50％)，得到所需产物2-(3-氯-6-(2-(4-环丙基嘧啶-5-基)-4-氟苯氧基)-1,2,4-三嗪-5-基)-2,7-二氮杂螺[3.5]壬烷-7-甲酸叔丁酯(849mg，收率:43.2％)，为黄色固体。LCMS:ESI m/z 568(M+1)+。
步骤4:
在室温向2-(3-氯-6-(2-(4-环丙基嘧啶-5-基)-4-氟苯氧基)-1,2,4-三嗪-5-基)-2,7-二氮杂螺[3.5]壬烷-7-甲酸叔丁酯(300mg，0.53mmol)和NaBH4(20mg，0.95mmol)在THF(5mL)中的溶液中加入TMEDA(220mg，0.53mmol)和Pd(dppf)Cl2.CH2Cl2(30mg)，将得到的混合液在室温搅拌过夜。将该反应混合液用H2O稀释(10mL)，用EtOAc(20mL x 3)萃取，将合并的有机层经无水Na2SO4干燥，过滤并浓缩，将残余物经硅胶柱色谱纯化(在PE中的EtOAc＝0～50％)，得到所需产物2-{6-[2-(4-环丙基嘧啶-5-基)-4-氟苯氧基]-1,2,4-三嗪-5-基}-2,7-二氮杂螺[3.5]壬烷-7-甲酸叔丁酯(250mg，收率:84.3％)，为淡黄色固体。LC/MS(ESI)m/z:534(M+H)+。
步骤5:
在0℃向2-(6-(2-(4-环丙基嘧啶-5-基)-4-氟苯氧基)-1,2,4-三嗪-5-基)-2,7-二氮杂螺[3.5]壬烷-7-甲酸叔丁酯(600mg，1.12mmol)在DCM(10mL)中的溶液中加入TFA(5mL)。将得到的混合液在室温搅拌2小时。将该反应混合液浓缩，得到粗制的产物2-[(5-{2,7-二氮杂螺[3.5]壬-2-基}-1,2,4-三嗪-6-基)氧基]-N-乙基-5-氟-N-(丙-2-基)苯甲酰胺(460mg，收率:90％)，为棕色油状物，将其未经进一步纯化地用于下一个步骤。LC/MS(ESI)m/z:434(M+H)+。
根据中间体42的实验程序由相应化学品制备以下中间体:
中间体44:
2-(5-(4-氟-2-(1-异丙基-1H-1,2,4-三唑-5-基)苯氧基)嘧啶-4-基)-2,7-二氮杂螺[3.5]壬烷的制备
步骤1:
向5-氟-2-甲氧基苯甲酸(4.01g，23.51mmol)和DIEPA(5.8mL，35.33mmol)在DCM(40mL)中的溶液中加入HATU(13.4g，35.31mmol)和NH4Cl(1.72g，31.82mmol)。将得到的混合液在室温搅拌3小时。将该反应混合液用饱和的NH4Cl溶液淬灭，用DCM(20mL x 3)萃取，将合并的有机相用盐水洗涤，经无水Na2SO4干燥，过滤并浓缩，得到粗制的产物，将其经硅胶柱色谱纯化(在PE中的EtOAc＝10～30％)，得到所需产物5-氟-2-甲氧基苯甲酰胺(3.81g，收率:95.6％)，为白色固体。LC/MS(ESI)m/z:170(M+H)+。
步骤2:
将5-氟-2-甲氧基苯甲酰胺(3.81g，22.52mmol)在DMF-DMA(30.1mL，224.61mmol)中的溶液加热至100℃过夜。将该反应混合液减压浓缩，得到粗制的产物N-[(1E)-(二甲基氨基)亚甲基]-5-氟-2-甲氧基苯甲酰胺(4.78g，收率:95.2％)，为无色油状物，能将其未经进一步纯化地直接用于下一个步骤。LC/MS(ESI)m/z 225(M+H)+。
步骤3:
向N-[(1E)-(二甲基氨基)亚甲基]-5-氟-2-甲氧基苯甲酰胺(4.78g，21.41mmol)在AcOH(30mL)中的溶液中加入(丙-2-基)肼(1.61g，22.0mmol)。将得到的混合液在100℃搅拌1小时。将该反应混合液减压浓缩，向残余物中加入饱和的NaHCO3溶液(30mL)。然后将该混合液用DCM(20mL x 3)萃取，将合并的有机相用盐水洗涤，经无水Na2SO4干燥，过滤并在真空中浓缩，得到粗制的产物，将其经硅胶柱色谱纯化(在PE中的EtOAc＝0～40％)，得到所需产物5-(5-氟-2-甲氧基苯基)-1-(丙-2-基)-1H-1,2,4-三唑(3.98g，收率:79.4％)，为淡黄色固体。LC/MS(ESI)m/z:236(M+H)+。
步骤4:
在-60℃在N2气氛下向5-(5-氟-2-甲氧基苯基)-1-(丙-2-基)-1H-1,2,4-三唑(1g，4.25mmol)在DCM(10mL)中的溶液中滴加加入BBr3(10mL，1mol/L，在DCM中)，将得到的混合液在该温度搅拌2小时。然后将该反应混合液在0℃用冷却的饱和的NaHCO3淬灭，将该混合液用DCM(30mL x 3)萃取，将合并的有机层用水和盐水洗涤，经无水Na2SO4干燥，过滤并浓缩，得到所需产物4-氟-2-[1-(丙-2-基)-1H-1,2,4-三唑-5-基]苯酚(700mg，收率:74.4％)，为黄色固体。LC/MS(ESI)m/z:222(M+H)+.
步骤5:
向4-氟-2-[1-(丙-2-基)-1H-1,2,4-三唑-5-基]苯酚(500mg，2.30mmol)和Cs2CO3(2.21g，6.81mmol)在DMF(10mL)中的混合液中加入5-溴嘧啶(467mg，2.91mmol)。将该反应混合液加热至120℃达12小时。在冷却至室温后，将该混合液用饱和的NH4Cl溶液淬灭(50mL)，用EtOAc(20mL x 3)萃取，将合并的有机层用水和盐水洗涤，经无水Na2SO4干燥，过滤并浓缩，得到粗制的产物，将其经硅胶柱色谱纯化(在DCM中的MeOH＝0～4％)，得到所需产物5-{4-氟-2-[1-(丙-2-基)-1H-1,2,4-三唑-5-基]苯氧基}嘧啶(240mg，收率:35.5％)，为淡黄色油状物。LC/MS(ESI)m/z:300(M+H)+。
步骤6:
在0℃向5-{4-氟-2-[1-(丙-2-基)-1H-1,2,4-三唑-5-基]苯氧基}嘧啶(240mg，0.81mmol)在THF(10mL)中的溶液中加入脲过氧化氢(226mg，2.42mmol)和TFAA(0.6mL，4.2mmol)。将得到的混合液在20℃在N2下搅拌1小时。将该反应混合液用饱和的NaHCO3水溶液(30mL)和饱和的Na2S2O3水溶液(30mL)洗涤，将水相用DCM(15mL x 3)萃取，将合并的有机相用水和盐水洗涤，并经无水Na2SO4干燥，过滤并浓缩，得到粗制的产物5-{4-氟-2-[1-(丙-2-基)-1H-1,2,4-三唑-5-基]苯氧基}嘧啶-1-鎓-1-醇盐(160mg，收率:63.3％)，为棕色固体，将其未经进一步纯化地直接用于下一个步骤。LC/MS(ESI)m/z:254(M+H)+。
步骤7:
在0℃向5-{4-氟-2-[1-(丙-2-基)-1H-1,2,4-三唑-5-基]苯氧基}嘧啶-1-鎓-1-醇盐(160mg，0.52mmol)在EtOAc(10mL)中的溶液中加入DIEPA(0.7mL，4.10mmol)和POCl3(0.15mL，1.52mmol)。然后将该反应混合液在室温搅拌12小时。将该反应混合液用饱和的NaHCO3淬灭，用DCM(15mL x 3)萃取，将合并的有机层用水和盐水洗涤，经无水Na2SO4干燥，过滤，并在真空下浓缩，得到粗制的产物4-氯-5-{4-氟-2-[1-(丙-2-基)-1H-1,2,4-三唑-5-基]苯氧基}嘧啶(80mg，收率:47.2％)，为棕色油状物，能将其未经进一步纯化地直接用于下一个步骤。LC/MS(ESI)m/z:334(M+H)+。
步骤8:
向4-氯-5-{4-氟-2-[1-(丙-2-基)-1H-1,2,4-三唑-5-基]苯氧基}嘧啶(80mg，0.24mmol)和K2CO3(132mg，0.96mmol))在MeCN(10mL)中的溶液中加入2,7-二氮杂螺[3.5]壬烷-7-甲酸叔丁酯(59.7mg，0.31mmol)。将得到的混合液加热至80℃达5小时。在冷却至室温后，将该反应混合液用饱和的NH4Cl溶液(10mL)淬灭，用EtOAc(15mL x 3)萃取，将合并的有机层用水和盐水洗涤，经无水Na2SO4干燥，过滤并浓缩，得到粗制的产物，将其经硅胶柱色谱纯化(在PE中的EtOAc＝0～40％)，得到所需产物2-(5-{4-氟-2-[1-(丙-2-基)-1H-1,2,4-三唑-5-基]苯氧基}嘧啶-4-基)-2,7-二氮杂螺[3.5]壬烷-7-甲酸叔丁酯(30mg，收率:23.9％)，为白色固体。LC/MS(ESI)m/z:524(M+H+)。
步骤9:
在室温向2-(5-{4-氟-2-[1-(丙-2-基)-1H-1,2,4-三唑-5-基]苯氧基}嘧啶-4-基)-2,7-二氮杂螺[3.5]壬烷-7-甲酸叔丁酯(30mg，0.06mmol)在DCM(5mL)中的溶液中滴加加入TFA(2mL)，将得到的混合液在室温搅拌2小时。将该反应混合液浓缩，得到粗制的产物2-(5-{4-氟-2-[1-(丙-2-基)-1H-1,2,4-三唑-5-基]苯氧基}嘧啶-4-基)-2,7-二氮杂螺[3.5]壬烷(15mg，收率:61.8％))，为淡黄色固体，能将其未经进一步纯化地直接用于下一个步骤。LC/MS(ESI)m/z:213(1/2M+H+)。
中间体45的制备,2-(5-(2-(4-氯-1-异丙基-1H-吡唑-5-基)-4-氟苯氧基)嘧啶-4-基)-2,7-二氮杂螺[3.5]壬烷
步骤1:
在室温向[1-(丙-2-基)-1H-吡唑-5-基]硼酸(686mg，4.46mmol)和5-(2-溴-4-氟苯氧基)嘧啶(800mg，2.97mmol)在二噁烷(20mL)和H2O(2.0mL)中的溶液中加入K2CO3(1.2g，8.9mmol)和Pd(dppf)Cl2(217mg，0.29mmol)，将得到的混合液在100℃在N2下搅拌2小时。将该反应混合液冷却至室温，用H2O淬灭(5mL)，用EtOAc(30mL x 3)萃取，将合并的有机层经无水Na2SO4干燥，过滤并浓缩，得到粗制的产物，将其经硅胶柱色谱纯化(在PE中的EtOAc＝0～50％)，得到所需产物5-{4-氟-2-[1-(丙-2-基)-1H-吡唑-5-基]苯氧基}嘧啶(602mg，收率:68％)，为黄色固体。1H NMR(400MHz,DMSO)δ8.91(s,1H),8.47(s,2H),7.46(s,1H),7.44-7.40(m,1H),7.39 -7.34(m,2H),6.25(d,J＝1.2Hz,1H),4.39 -4.31(m,1H),1.29(d,J＝6.4Hz,6H)，LC/MS(ESI)m/z:299(M+H)+。
步骤2:
在室温向5-{4-氟-2-[1-(丙-2-基)-1H-吡唑-5-基]苯氧基}嘧啶(600mg，2.01mmol)在DMF(10mL)中的溶液中滴加加入NCS(268mg，2.01mmol)，将得到的混合液搅拌3小时。将该反应混合液用H2O(10mL)淬灭，用EtOAc(20mL x 3)萃取，将合并的有机层经无水Na2SO4干燥，过滤并浓缩，将残余物经硅胶柱色谱纯化(在PE中的EtOAc＝0～80％)，得到所需产物5-{2-[4-氯-1-(丙-2-基)-1H-吡唑-5-基]-4-氟苯氧基}嘧啶(401mg，收率:65.7％)，为淡黄色固体。1H NMR(400MHz,DMSO)δ8.93(s,1H),8.48(s,2H),7.63(s,1H),7.55–7.40(m,3H),4.34–4.25(m,1H),1.28(dd,J＝11.7,6.5Hz,6H)。LC/MS(ESI)m/z:333(M+H)+。
步骤3:
在0℃向5-{2-[4-氯-1-(丙-2-基)-1H-吡唑-5-基]-4-氟苯氧基}嘧啶(150mg，0.45mmol)在THF(5mL)中的溶液中分批加入脲.H2O2(127mg，1.35mmol)和TFAA (568mg，2.71mmol)，将得到的混合液温至室温，并搅拌3小时。将该反应混合液用饱和的NaHCO3淬灭，用EtOAc萃取(50mL x 3)，将合并的有机层用水和盐水洗涤，经无水Na2SO4干燥，过滤并浓缩，得到粗制的产物5-{2-[4-氯-1-(丙-2-基)-1H-吡唑-5-基]-4-氟苯氧基}嘧啶-1-鎓-1-醇盐(120mg，收率:76.3％)，为棕色固体，将其未经进一步纯化地用于下一个步骤。LC/MS(ESI)m/z:349(M+H)+。
步骤4:
在0℃向5-{2-[4-氯-1-(丙-2-基)-1H-吡唑-5-基]-4-氟苯氧基}嘧啶-1-鎓-1-醇盐(120mg，0.34mmol)在EtOAc(3mL)中的溶液中滴加加入POCl3(0.10mL，1.0mmol)和DIPEA(0.23mL，1.4mmol)。将得到的混合液温至室温，并搅拌过夜。将该反应混合液用饱和的NaHCO3淬灭，用DCM(10mL x 3)萃取，将合并的有机层用水和盐水洗涤，经无水Na2SO4干燥，过滤并浓缩，得到粗制的产物4-氯-5-{2-[4-氯-1-(丙-2-基)-1H-吡唑-5-基]-4-氟苯氧基}嘧啶(110mg，收率:87.1％)，为棕色油状物，将其未经进一步纯化地用于下一个步骤。LC/MS(ESI)m/z:367(M+H)+。
步骤5:
在室温向4-氯-5-{2-[4-氯-1-(丙-2-基)-1H-吡唑-5-基]-4-氟苯氧基}嘧啶(110mg，0.30mmol)在DMF(5mL)中的溶液中加入2,7-二氮杂螺[3.5]壬烷-7-甲酸叔丁酯(67mg，0.30mmol)和K2CO3(124mg，0.89mmol)。将得到的溶液在室温搅拌过夜。将该反应混合液用H2O(5mL)淬灭，用EtOAc(10mL x 3)萃取，将合并的有机层用水和盐水洗涤，经无水Na2SO4干燥，过滤并浓缩，将残余物经硅胶柱色谱纯化(在PE中的EtOAc＝0～50％)，得到所需的2-(5-{2-[4-氯-1-(丙-2-基)-1H-吡唑-5-基]-4-氟苯氧基}嘧啶-4-基)-2,7-二氮杂螺[3.5]壬烷-7-甲酸叔丁酯(100mg，收率:59.9％)，为白色固体。LC/MS(ESI)m/z:557(M+H)+。
步骤6:
在室温向2-(5-(2-(4-氯-1-异丙基-1H-吡唑-5-基)-4-氟苯氧基)嘧啶-4-基)-2,7-二氮杂螺[3.5]壬烷-7-甲酸叔丁酯(100mg，0.18mmol)在DCM(3.0mL)中的溶液中滴加加入TFA(1.0mL)，并将得到的混合液在室温搅拌1小时。将该反应混合液浓缩，得到粗制的产物2-(5-{2-[4-氯-1-(丙-2-基)-1H-吡唑-5-基]-4-氟苯氧基}嘧啶-4-基)-2,7-二氮杂螺[3.5]壬烷(60mg，收率:73％)，为淡黄色浆液，能将其未经进一步纯化地直接用于下一个步骤。LC/MS(ESI)m/z:457(M+H)+。
中间体46的制备,反式-1-(叔-丁氧基羰基)-3-(氟甲基)吡咯烷-2-甲酸
步骤1:向反式-3-乙烯基吡咯烷-1,2-二甲酸1-苄基酯2-甲酯(1.30g，4.49mmol，参见中间体37合成)、NaIO4(3.00g，13.48mmol)和锇酸钾二水合物(0.17g，0.45mmol)在MeOH(30mL)和H2O(50mL)中的溶液中，将得到的混合液在室温搅拌4小时。然后将该反应混合液用H2O稀释(20mL)，并用DCM(50mL x 3)萃取。将合并的有机相用水和盐水洗涤，经无水Na2SO4干燥，过滤，并浓缩，得到粗制的产物，将其经硅胶柱色谱纯化(在PE中的EtOAc＝0～50％)，得到所需产物反式-3-甲酰基吡咯烷-1,2-二甲酸1-苄基酯2-甲酯(700mg，2.40mmol，53.48％)，为无色油状物。LC/MS(ESI)m/z:292(M+H)+
步骤2:
在0 0C向反式-3-甲酰基吡咯烷-1,2-二甲酸1-苄基酯2-甲酯(200mg，0.69mmol)在MeOH(5mL)中的溶液中缓慢加入NaBH4(5mg，0.14mmol)。将得到的混合液在室温搅拌2小时。然后将该反应混合液用饱和的NH4Cl溶液(5mL)淬灭，用EtOAc(10mL x 3)萃取，将合并的有机相用水和盐水洗涤，经无水Na2SO4干燥，过滤，并浓缩，得到粗制的产物反式-3-(羟基甲基)吡咯烷-1,2-二甲酸1-苄基酯2-甲酯(160mg，79.4％)，为淡黄色油状物。LC/MS(ESI)m/z:294(M+H)+。
步骤3:
在室温在0℃在N2下向反式-3-(羟基甲基)吡咯烷-1,2-二甲酸1-苄基酯2-甲酯(160mg，0.55mmol)在DCM(5mL)中的溶液中加入DAST(132mg，0.82mmol)。将得到的混合液搅拌16小时。将该反应混合液用饱和的NaHCO3淬灭，用DCM萃取(10mL x 3)，将合并的有机层用水和盐水洗涤，经无水Na2SO4干燥，过滤并浓缩，将残余物经硅胶柱色谱纯化(在PE中的EtOAc＝0～20％)，得到所需产物反式-3-(氟甲基)吡咯烷-1,2-二甲酸1-苄基酯2-甲酯(80mg，0.27mmol，49.6％)，为棕色油状物；LCMS:ESI m/z 296(M+H)+。
步骤4:
在室温向反式-3-(氟甲基)吡咯烷-1,2-二甲酸1-苄基酯2-甲酯(80mg，0.27mmol)和(Boc)2O(77mg，0.35mmol)在MeOH(5mL)中的溶液中加入Pd/C(10％,20mg)，将得到的混悬液抽真空并用氢气再充满，将该混合液在室温在H2气球下搅拌3小时。将该反应混合液经celite垫过滤，将滤液浓缩，将残余物经硅胶柱色谱纯化(在PE中的EtOAc＝0～30％)，得到所需产物反式-3-(氟甲基)吡咯烷-1,2-二甲酸1-(叔丁基)酯2-甲酯(50mg，70.6％)，为油状物。LC/MS(ESI)m/z:262(M+H)+。
步骤5:
在0℃向反式-3-(氟甲基)吡咯烷-1,2-二甲酸1-(叔丁基)酯2-甲酯(50mg，0.19mmol)在MeOH(3mL)和H2O(1mL)中的溶液中加入NaOH(20mg，0.50mmol)。将得到的混合液在室温搅拌5小时，将该反应混合液浓缩，并用1.0N HCl溶液将pH调节至4～5，用EtOAc(15mL x 3)萃取。将合并的有机层用水和盐水洗涤，经无水Na2SO4干燥，过滤并浓缩，得到粗制的产物反式-1-(叔-丁氧基羰基)-3-(氟甲基)吡咯烷-2-甲酸(40mg，85.2％收率)，为棕色固体，将其未经进一步纯化地用于下一个步骤。LC/MS(ESI)m/z:248(M+1-56)+。
中间体47的制备,5-(2-((5-(2,7-二氮杂螺[3.5]壬-2-基)-1,2,4-三嗪-6-基)氧基)-5-氟苯基)-6-环丙基2-氰基吡啶化合物
步骤1:
在室温向6-溴-2-氯吡啶-3-胺(2.30g，11.09mmol)和Zn(CN)2(0.98g，8.32mmol)在DMF(25mL)中的溶液中加入Pd(PPh3)4(0.38g，0.33mmol)。将得到的混合液在N2气氛下加热至85℃达12小时。将该反应混合液用饱和的NH4Cl溶液淬灭，用EtOAc(20mL x 3)萃取，将合并的有机层用盐水洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并浓缩，得到粗制的产物，将其经硅胶柱色谱纯化(在PE中的EtOAc＝0～30％)，得到所需产物5-氨基-6-氯吡啶-2-甲腈(500mg，收率:29.4％)，为淡黄色固体，LC/MS(ESI)m/z:154(M+H)+。
步骤2:
向5-氨基-6-氯吡啶-2-甲腈(2.71g，17.58mmol)、环丙基硼酸(1.96g，22.86mmol)和三环己基膦(1.97g，7.03mmol)在甲苯(80mL)和H2O(10mL)中的溶液中加入Pd(AcO)2(40mg，0.18mmol)和K3PO4(14.9g，70.33mmol)。将得到的混合液在100℃在N2气氛下搅拌10小时。将该反应混合液用饱和的NH4Cl溶液稀释，用EtOAc(20mL x 3)萃取。将合并的有机相用盐水洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并浓缩，得到粗制的产物，将其经硅胶柱色谱纯化(在PE中的EtOAc＝5～30％)，得到所需产物5-氨基-6-环丙基吡啶-2-甲腈(1.12g，收率:40.1％)，为黄色固体。LC/MS(ESI)m/z:160(M+H)+。
步骤3:
在70℃向t-BuONO(2.53mL，21.11mmol)和CuBr(4.04g，28.14mmol)在MeCN(20mL)中的搅拌的溶液中滴加加入5-氨基-6-环丙基吡啶-2-甲腈(1.12g，7.04mmol)在MeCN(10mL)中的溶液。将得到的混合液在相同的温度搅拌1小时。将该反应混合液用饱和的NH4Cl溶液淬灭(30mL)，将该混合液用EtOAc(20mL x 3)萃取，将合并的有机层用盐水洗涤，经Na2SO4干燥，过滤，并浓缩。将残余物经硅胶柱色谱纯化(在PE中的EtOAc＝0～10％)，得到所需产物5-溴-6-环丙基吡啶-2-甲腈(1g，收率:63.7％)，为黄色固体。LC/MS(ESI)m/z:223(M+H)+。
步骤4:
向5-溴-6-环丙基吡啶-2-甲腈(1.00g，4.48mmol)、(5-氟-2-羟基苯基)硼酸(1.05g，6.72mmol)在二噁烷(10mL)和H2O(2mL)中的溶液中加入Pd(dppf)Cl2(50mg)和Cs2CO3(4.38g，13.45mmol)，将得到的混合液在100℃在N2下搅拌2小时。将该反应混合液冷却至室温，用H2O淬灭(5mL)，用EtOAc(30mL x 3)萃取，将合并的有机层经无水Na2SO4干燥，过滤，并浓缩。将残余物经硅胶柱色谱纯化(在PE中的EtOAc＝5～30％)，得到所需产物6-环丙基-5-(5-氟-2-羟基苯基)吡啶-2-甲腈(740mg，收率:64.9％)，为无色油状物。LC/MS(ESI)m/z:255(M+H)+。
步骤5:
在0℃向6-环丙基-5-(5-氟-2-羟基苯基)吡啶-2-甲腈(740mg，2.91mmol)和2-(二氯-1,2,4-三嗪-5-基)-2,7-二氮杂螺[3.5]壬烷-7-甲酸叔丁酯(762mg，2.04mmol，参见中间体34合成)在THF(15mL)中的搅拌的溶液中加入DBU(0.65mL，4.37mmol)。将得到的混合液在室温搅拌10小时。将该反应混合液用H2O(20mL)稀释，用EtOAc(30mL x 3)萃取，将合并的有机层经无水Na2SO4干燥，过滤，并浓缩。将残余物经硅胶柱色谱纯化(在PE中的EtOAc＝0～50％)，得到所需产物2-{3-氯-6-[2-(6-氰基-2-环丙基吡啶-3-基)-4-氟苯氧基]-1,2,4-三嗪-5-基}-2,7-二氮杂螺[3.5]壬烷-7-甲酸叔丁酯(440mg，收率:25.5％)，为白色固体。LCMS:ESI m/z 592(M+H)+。
步骤6:
向2-{3-氯-6-[2-(6-氰基-2-环丙基吡啶-3-基)-4-氟苯氧基]-1,2,4-三嗪-5-基}-2,7-二氮杂螺[3.5]壬烷-7-甲酸叔丁酯(600mg，1.01mmol)、[3-(二甲基氨基)丙基]二甲胺(263mg，2.03mmol)在THF(15mL)中的溶液中加入NaBH4(63mg，1.86mmol)和Pd(dppf)Cl2(30mg)。将该反应混合液在室温在N2气氛下搅拌12小时，用饱和的NH4Cl溶液淬灭(30mL)，并用EtOAc(20mL x 3)萃取。将合并的有机层用盐水洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并浓缩，得到粗制的产物，将其经硅胶柱色谱纯化(在PE中的EtOAc＝0～40％)，得到所需产物2-{6-[2-(6-氰基-2-环丙基吡啶-3-基)-4-氟苯氧基]-1,2,4-三嗪-5-基}-2,7-二氮杂螺[3.5]壬烷-7-甲酸叔丁基酯(240mg，收率:42.5％)，为白色固体。LCMS:ESI m/z 558(M+H)+。
步骤7:
在室温向2-{6-[2-(6-氰基-2-环丙基吡啶-3-基)-4-氟苯氧基]-1,2,4-三嗪-5-基}-2,7-二氮杂螺[3.5]壬烷-7-甲酸叔丁基酯(240mg，0.43mmol)在DCM(5.0mL)中的溶液中滴加加入TFA(2.0mL)，并将得到的混合液在室温搅拌1小时。将该反应混合液浓缩，得到粗制的产物5-(2-((5-(2,7-二氮杂螺[3.5]壬-2-基)-1,2,4-三嗪-6-基)氧基)-5-氟苯基)-6-环丙基2-氰基吡啶，为TFA盐(200mg，收率:75.1％)，能将其未经进一步纯化地直接用于下一个步骤。LC/MS(ESI)m/z:458(M+H)+。
中间体48的制备,2-((3-氯-5-(2,7-二氮杂螺[3.5]壬-2-基)-1,2,4-三嗪-6-基)氧基)-N-乙基-5-氟-N-异丙基苯甲酰胺
在室温向2-(3-氯-6-(2-(乙基(异丙基)氨基甲酰基)-4-氟苯氧基)-1,2,4-三嗪-5-基)-2,7-二氮杂螺[3.5]壬烷-7-甲酸叔丁基酯(200mg，0.36mmol，参见中间体34其合成)在DCM(5.0mL)中的溶液中滴加加入TFA(2.0mL)，并将得到的混合液在室温搅拌1小时。将该反应混合液浓缩，得到粗制的产物2-((3-氯-5-(2,7-二氮杂螺[3.5]壬-2-基)-1,2,4-三嗪-6-基)氧基)-N-乙基-5-氟-N-异丙基苯甲酰胺，为2,2,2-三氟乙酸盐(150mg，收率:74.4％)，能将其未经进一步纯化地直接用于下一个步骤。LC/MS(ESI)m/z:463(M+H)+。
中间体49的制备,rel-(2R,3R,4S)-1-(叔-丁氧基羰基)-3,4-二甲基吡咯烷-2-甲酸
步骤1:
在25℃向苄基(甲氧基甲基)[(三甲基硅烷基)甲基]胺(21.5mL，84.24mmol)和(2Z)-丁-2-烯二酸1,4-二甲酯(10.6mL，84.24mmol)在MeCN(150mL)中的搅拌的溶液中加入LiF(2.66g，102.31mmol)，并将得到的混合液在25℃在N2气氛下搅拌18小时。然后将该反应混合液用饱和的NH4Cl溶液(100mL)稀释，并用EtOAc(200mL x 3)萃取。将合并的有机相依次通过水和盐水洗涤，将有机相经无水Na2SO4干燥，过滤，并浓缩，得到粗制的产物，将其经硅胶柱色谱纯化(在PE中的EtOAc＝0～30％)，得到所需产物顺式-1-苄基吡咯烷-3,4-二甲酸3,4-二甲酯(22.1g，收率:94.2％)，为淡黄色油状物。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.31–7.23(m,5H),3.66(s,8H),3.33–3.28(m,2H),3.17-3.12(m,2H),2.77–2.67(m,2H),LC/MS(ESI)m/z:278(M+H)+。
步骤2:
在0℃向顺式-1-苄基吡咯烷-3,4-二甲酸二甲酯(10.0g，36.06mmol)在THF(50mL)中的搅拌的溶液中加入LAH(4.5g，118.58mmol)少量多次。将得到的混合液在60℃在N2气氛下搅拌18小时，然后滴加水(4.5mL)、15％ NaOH溶液(4.5mL)和水(13.5mL)淬灭。将该混合液经celite过滤，并将滤液用EtOAc(100mL x 3)萃取。将合并的有机相用水和盐水洗涤，并将有机相经无水Na2SO4干燥，过滤并浓缩，得到粗制的产物，将其经硅胶柱色谱纯化(在DCM中的MeOH＝1～10％)，得到所需产物顺式-[1-苄基-4-(羟基甲基)吡咯烷-3-基]甲醇(7.03g，收率:87.7％)，为无色油状物。LC/MS(ESI)m/z:222(M+H)+。
步骤3:
在室温向顺式-[1-苄基-4-(羟基甲基)吡咯烷-3-基]甲醇(4.00g，18.07mmol)和Boc2O(4.95g，22.91mmol)在MeOH(50mL)中的搅拌的溶液中缓慢加入TEA(1.49g，14.85mmol)和10％Pd/C(500mg)。将得到的混合液在室温在H2气氛下搅拌18小时，然后倾入水(200mL)中。将该混合液用EtOAc(200mL x 3)萃取，并将合并的有机相用水和盐水洗涤，经无水Na2SO4干燥，过滤，并浓缩，得到粗制的产物，将其经硅胶柱色谱纯化(在PE中的EtOAc＝0～20％)，得到所需产物顺式-3,4-二(羟基甲基)吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(3.50g，收率:83.7％)，为无色油状物。LC/MS(ESI)m/z:176(M+H-56)+。
步骤4:
在0℃向顺式-3,4-二(羟基甲基)吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(4.00g，17.29mmol)和DIPEA(10.2mL，61.90mmol)在DCM(50mL)中的搅拌的溶液中在10分钟内加入MsCl(4.05mL，52.38mmol)。将得到的混合液搅拌在25℃ for 18h在N2气氛下，用饱和的NH4Cl溶液淬灭(20mL)，并用DCM萃取(50mL x 3)。将合并的有机相用水和盐水洗涤，将有机相经无水Na2SO4干燥，过滤并浓缩，得到粗制的产物，将其经硅胶柱色谱纯化(在PE中的EtOAc＝0～20％)，得到所需产物顺式-3,4-二(((甲基磺酰基)氧基)甲基)吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(5.81g，收率:86.6％)，为淡黄色油状物。LC/MS(ESI)m/z:332(M+H-56)+。
步骤5:
在0℃在30分钟内向顺式-3,4-二(((甲基磺酰基)氧基)甲基)吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(5.81g，14.97mmol)的搅拌的溶液中加入LiEt3BH(100mL，100mmol)。将得到的混合液在25℃在N2气氛下搅拌12小时，用饱和的NH4Cl溶液(10mL)淬灭，并用EtOAc萃取(50mL x 3)。将合并的有机相用水和盐水洗涤，经无水Na2SO4干燥，过滤，并浓缩。将粗制的产物经硅胶柱色谱纯化(在PE中的EtOAc＝0～10％)，得到所需产物顺式-3,4-二甲基吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(1.50g，收率:50.3％)，为淡黄色油状物。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ3.46-3.42(m,2H),3.04-3.00(m,2H),2.34–2.14(m,2H),1.46(s,9H),0.92(d,J＝6.7Hz,6H)。
步骤6:
在-78℃在30分钟内向顺式-3,4-二甲基吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(300mg，1.51mmol)在THF(3mL)中的搅拌的溶液中滴加加入s-BuLi(1.5mL，1.950mmol)。将得到的混合液在相同温度搅拌3小时，然后向其中鼓泡CO2达1小时(保持内部温度低于-70℃)。在温至室温后，将该混合液用1N HCl淬灭至pH＝5，并用EtOAc(30mL x 3)萃取。将合并的有机相用水和盐水洗涤，经无水Na2SO4干燥，过滤，并浓缩，得到粗制的产物rel-(2S,3S,4R)-1-(叔-丁氧基羰基)-3,4-二甲基吡咯烷-2-甲酸(120mg，收率:32.8％)，为黄色半固体，能将其未经进一步纯化地直接用于下一个步骤。LC/MS(ESI)m/z:144(M+H-100)+。
中间体50的制备,
2-[(叔-丁氧基)羰基]-5,5-二氟-八氢环戊二烯并[c]吡咯-1-甲酸
步骤1：
在0℃向顺式-5-氧代-八氢环戊二烯并[c]吡咯-2-甲酸叔丁酯(5.00g，22.19mmol)在THF(30mL)中的溶液中缓慢加入DAST(11.7mL，88.77mmol)，将该反应混合液在25℃在N2气氛下搅拌72小时。将该反应混合液用饱和的NH4Cl溶液淬灭(10mL)，将该混合液用EtOAc萃取(50mL x 3)，将合并的有机相经水和盐水洗涤，经无水Na2SO4干燥，过滤，并浓缩。将残余物经硅胶柱色谱纯化(在PE中的EtOAc＝0～40％)，得到所需产物顺式-5,5-二氟-八氢环戊二烯并[c]吡咯-2-甲酸叔丁酯(4g，收率:72.8％)，为淡黄色油状物。LC/MS(ESI)m/z:248(M+H)+。
步骤2：
在-78℃向顺式-5,5-二氟-八氢环戊二烯并[c]吡咯-2-甲酸叔丁酯(3.21g，12.94mmol)在THF(20mL)中的溶液中加入s-BuLi(29.8mL，38.82mmol)。在-78℃在N2气氛下搅拌4小时，将得到的混合液在CO2气氛下在-78℃搅拌5小时，然后使其逐渐回到室温，并在室温再搅拌12小时。将该混合液用1N HCl溶液淬灭，调节至pH 4～5，并用EtOAc(30mL x 3)萃取。将合并的有机层经盐水洗涤，经无水Na2SO4干燥，过滤并浓缩，得到粗制的产物2-[(叔-丁氧基)羰基]-5,5-二氟-八氢环戊二烯并[c]吡咯-1-甲酸(800mg，收率:21.2％)，为棕色油状物，将其未经进一步纯化地用于下一个步骤。LC/MS(ESI)m/z:292(M+H)+。
中间体51的制备,
反式-1-((苄氧基)羰基)-3-(二氟甲基)吡咯烷-2-甲酸
步骤1:
向反式-3-乙烯基吡咯烷-1,2-二甲酸1-苄基酯2-甲酯(1.30g，4.49mmol，参见中间体37其合成)、NaIO4(2.88g,13.48mmol)和锇酸钾二水合物(170mg，0.45mmol)在MeOH(30mL)和H2O(50mL)中的溶液中，将得到的混合液在室温搅拌4小时。然后将该反应混合液用H2O稀释(20mL)，并用DCM(20mL x 3)萃取。将合并的有机相用水和盐水洗涤，经无水Na2SO4干燥，过滤，并浓缩，得到粗制的产物，将其经硅胶柱色谱纯化(在PE中的EtOAc＝0～50％)，得到所需产物反式-3-甲酰基吡咯烷-1,2-二甲酸1-苄基酯2-甲酯(700mg，收率:53.5％)，为黄色固体。LC/MS(ESI)m/z:292(M+H)+
步骤2:
在0℃向DAST(5mL)中加入(2S,3S)-3-甲酰基吡咯烷-1,2-二甲酸1-苄酯2-甲酯的固体(500mg，1.72mmol)，然后将得到的混合液在40℃搅拌24小时。将该反应混合液用DCM(50mL)稀释，并用饱和的NaHCO3洗涤。收集有机相，并将水层用DCM(20mL x 3)萃取。将合并的有机层用水和盐水洗涤，经无水Na2SO4干燥，过滤并浓缩，将残余物经硅胶柱色谱纯化(在PE中的EtOAc＝0～30％)，得到所需产物反式-3-(氟甲基)吡咯烷-1,2-二甲酸1-苄基酯2-甲酯(300mg，收率:55.7％)，为黄色油状物；LCMS:ESI m/z 314(M+H)+。
步骤3:
在0℃向反式-3-(二氟甲基)吡咯烷-1,2-二甲酸1-苄基酯2-甲酯(300mg，0.96mmol)在MeOH(5mL)和H2O(2mL)中的溶液中加入NaOH(115mg，2.88mmol)。将得到的混合液在室温搅拌2小时，将该反应混合液浓缩，并用1N HCl溶液将pH调节至4～5，用EtOAc(15mL x 3)萃取。将合并的有机层用水和盐水洗涤，经无水Na2SO4干燥，过滤并浓缩，得到粗制的产物反式-3-(二氟甲基)吡咯烷-1,2-二甲酸1-苄基酯2-甲酯(250mg，收率:82.2％)，为棕色固体，将其未经进一步纯化地用于下一个步骤。LC/MS(ESI)m/z:300(M+1)+。
根据中间体37的实验程序由相应化学品制备以下中间体(所用的主要不同化学品列于原料栏中):
中间体53的制备,N-(乙基-1,1-d2)-5-氟-2-羟基-N-异丙基苯甲酰胺
在0℃步骤1:
向N-异丙基乙酰胺(1g，9.89mmol)在干燥的THF(10mL)中的溶液中加入LiAlD4(620mg，14.83mmol)，将得到的混合液在70℃搅拌24小时。将该反应混合液用饱和的NH4Cl(10mL)淬灭，用Et2O萃取(20mL x 3)。将合并的有机层用盐水洗涤，然后经无水Na2SO4干燥，过滤并浓缩，得到粗制的产物N-(乙基-1,1-d2)丙-2-胺(400mg，收率:45.4％)，为无色液体，将其未经进一步纯化地用于下一个步骤。LC/MS(ESI)m/z:90(M+H)+。
步骤2:
在0℃向5-氟-2-甲氧基苯甲酸(700mg，4.11mmol)和N-(乙基-1,1-d2)丙-2-胺(400mg，4.49mmol)在DMF(5mL)中的溶液中滴加加入HATU(2.03g，5.35mmol)和DIPEA(1.06g，8.23mmol)。将该反应混合液逐渐温至室温，并搅拌过夜。将该反应混合液用饱和的NH4Cl溶液(10mL)淬灭，用EtOAc萃取(50mL x 3)，将合并的有机相经水和盐水洗涤，经无水Na2SO4干燥，过滤，并浓缩。将残余物经硅胶柱色谱纯化(在PE中的EtOAc＝0～20％)，得到所需产物N-(乙基-1,1-d2)-5-氟-N-异丙基-2-甲氧基苯甲酰胺(400mg，收率:40.3％)，为白色固体。LC/MS(ESI)m/z:242(M+H)+。
步骤3:
在-60℃在N2气氛下向N-[(1,1-d2)乙基]-5-氟-2-甲氧基-N-(丙-2-基)苯甲酰胺(400mg，1.66mmol)在DCM(10mL)中的溶液中滴加加入BBr3(2.2mL，1.0M，在DCM中)，将得到的混合液在该温度搅拌7小时。然后将该反应混合液在0℃用冷却的饱和的NaHCO3淬灭，将该混合液用DCM(30mL x 3)萃取，将合并的有机层用水和盐水洗涤，经无水Na2SO4干燥，过滤并浓缩，得到所需产物N-(乙基-1,1-d2)-5-氟-2-羟基-N-异丙基苯甲酰胺(270mg，收率:71.6％)，为淡黄色固体，将其未经进一步纯化地用于下一个步骤。LC/MS(ESI)m/z:228(M+H)+。
中间体54的制备,2-(2-环丙基吡啶-3-基)-4-氟苯酚
向3-溴-2-环丙基吡啶(250mg，1.26mmol)和(5-氟-2-羟基苯基)硼酸(220mg，1.41mmol)在二噁烷(4.0mL)和H2O(1.0mL)中的溶液中加入Pd(dppf)Cl2(25mg)和K2CO3(400mg，2.89mmol)，将得到的混合液在100℃在N2下搅拌过夜。将该反应混合液冷却至室温，用H2O(20mL)稀释，并用EtOAc(20mL x 3)萃取。将合并的有机层用水和盐水洗涤，经无水Na2SO4干燥，过滤并浓缩，将残余物经硅胶柱色谱纯化(在PE中的EtOAc＝0～10％)，得到所需产物2-(2-环丙基吡啶-3-基)-4-氟苯酚(200mg，收率：69.1％)，为黄色固体。LC/MS(ESI)m/z:230(M+H)+。
中间体55的制备,2-(2-环丙基-6-甲氧基吡啶-3-基)-4-氟苯酚
步骤1:
在室温向2-氯-6-甲氧基吡啶-3-胺(2.5g，15.8mmol)、环丙基硼酸(1.76g，20.5mmol)在甲苯(20mL)和H2O(4mL)中的溶液中加入K3PO4(13.4g，63.1mmol)、三环己基膦(1.77g，6.31mmol)和Pd(AcO)2(40mg，0.16mmol)。将得到的混合液用N2脱气三次，并在100℃在N2气氛下搅拌过夜。将该反应混合液冷却至室温，用饱和的NH4Cl溶液(20mL)淬灭，并用EtOAc(20mL x 3)萃取。将合并的有机层用水和盐水洗涤，经无水Na2SO4干燥，过滤并浓缩，得到粗制的产物，将其经硅胶柱色谱纯化(在PE中的EtOAc＝0～10％)，得到所需产物2-环丙基-6-甲氧基吡啶-3-胺(830mg，收率:32.1％)，为黄色固体。LC/MS(ESI)m/z:164(M+H)+。
步骤2:
将亚硝酸叔丁酯(1.82mL，15.2mmol)、CuBr(2.90mg，20.2mmol)在MeCN(10mL)中的混悬液在70℃搅拌30分钟，然后向该搅拌的混合液中滴加加入2-环丙基-6-甲氧基吡啶-3-胺(830mg，5.06mmol)在MeCN(5mL)中的溶液。将得到的混合液在70℃再搅拌1小时。将该反应混合液用水(10mL)淬灭，并用EtOAc(20mLx 3)萃取。将合并的有机相经水和盐水洗涤，经无水Na2SO4干燥，过滤并浓缩，得到粗制的产物，将其经硅胶柱色谱纯化(PE＝100％)，得到所需产物3-溴-2-环丙基-6-甲氧基吡啶(400mg，收率:34.7％)，为淡黄色油状物。LC/MS(ESI)m/z:229(M+H)+。
步骤3:
向3-溴-2-环丙基-6-甲氧基吡啶(600mg，2.63mmol)和(5-氟-2-羟基苯基)硼酸(615mg，3.95mmol)在二噁烷(16mL)和H2O(4mL)中的溶液中加入Cs2CO3(2.57g,7.89mmol)和Pd(dppf)Cl2(50mg)，将得到的混合液在100℃在N2气氛下搅拌过夜。将该反应混合液冷却至室温，用H2O稀释(20mL)，用EtOAc(20mL x 3)萃取，将合并的有机层用水和盐水洗涤，经无水Na2SO4干燥，过滤，并浓缩。将残余物经硅胶柱色谱纯化(在PE中的EtOAc＝0～30％)，得到所需产物2-(2-环丙基-6-甲氧基吡啶-3-基)-4-氟苯酚(550mg，收率:80.6％)，为黄色固体。LC/MS(ESI)m/z:260[M+1]+。
中间体56的制备,6-环丙基-5-(5-氟-2-羟基苯基)吡啶-2(1H)-酮
在室温向2-(2-环丙基-6-甲氧基吡啶-3-基)-4-氟苯酚(350mg，1.35mmol，中间体55)在HOAc(5mL)中的溶液中加入40％ HBr溶液(3mL)，并将得到的混合液在80℃搅拌过夜。将该反应混合液冷却至室温，并浓缩。将残余物混悬于EtOAc(50mL)中，并用饱和的NaHCO3(10mLx 3)和盐水洗涤，将有机相经无水Na2SO4干燥，过滤，并浓缩，得到粗制的产物，将其经柱硅胶纯化(在PE中的EtOAc＝0～70％)，得到所需产物6-环丙基-5-(5-氟-2-羟基苯基)-1,2-二氢吡啶-2-酮(200mg，收率:60.4％)，为棕色半固体，1H NMR(400MHz,DMSO)δ10.72(s,1H),9.38(s,1H),7.23(d,J＝9.0Hz,1H),7.02–6.92(m,2H),6.89-6.85(m,1H),6.21(d,J＝8.9Hz,1H),1.75-1.69(m,1H),0.89-0.80(m,2H),0.76-0.72(m,2H),LC/MS(ESI)m/z:246(M+H)+。
实施例
实施例2:
N-乙基-5-氟-2-[(4-{7-[(2S,4R)-4-氟吡咯烷-2-羰基]-2,7-二氮杂螺[3.5]壬-2-基}嘧啶-5-基)氧基]-N-(丙-2-基)苯甲酰胺的制备
步骤1:
在室温向2-[(4-{2,7-二氮杂螺[3.5]壬-2-基}嘧啶-5-基)氧基]-N-乙基-5-氟-N-(丙-2-基)苯甲酰胺(中间体1,50mg，0.12mmol)和(2S,4R)-1-[(叔-丁氧基)羰基]-4-氟吡咯烷-2-甲酸(27mg，0.12mmol)在DMF(2mL)中的溶液中加入DIPEA(0.1mL)和HATU(58mg，0.15mmol)。将得到的混合液在室温搅拌3小时，并用饱和的NH4Cl溶液淬灭(10mL)，并用EtOAc(15mL x3)萃取，将合并的有机相用水和盐水洗涤，经无水Na2SO4干燥，过滤并浓缩，将残余物经硅胶柱色谱纯化(在DCM中的MeOH＝0～5％)，得到所需产物(2S,4R)-2-[2-(5-{2-[乙基(丙-2-基)氨基甲酰基]-4-氟苯氧基}嘧啶-4-基)-2,7-二氮杂螺[3.5]壬烷-7-羰基]-4-氟吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(60mg，收率:79％)，为淡黄色固体。LC/MS(ESI)m/z:643(M+H)+。
步骤2:
向(2S,4R)-2-[2-(5-{2-[乙基(丙-2-基)氨基甲酰基]-4-氟苯氧基}嘧啶-4-基)-2,7-二氮杂螺[3.5]壬烷-7-羰基]-4-氟吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(60mg，0.1mmol)在DCM(3mL)中的溶液中加入TFA(1.0mL)。将得到的混合液在室温搅拌1小时，浓缩，将残余物经制备型-HPLC纯化，得到所需产物N-乙基-5-氟-2-[(4-{7-[(2S,4R)-4-氟吡咯烷-2-羰基]-2,7-二氮杂螺[3.5]壬-2-基}嘧啶-5-基)氧基]-N-(丙-2-基)苯甲酰胺(35mg，收率:69％)，为白色固体。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.40(d,J＝3.1Hz,1H),7.82–7.80(m,1H),7.04 -7.00(m,2H),6.78–6.72(m,1H),5.35 -5.22(m,1H),4.29 -4.25(m,1H),4.03–3.82(m,5H),3.66 -3.63(m,1H),3.52–3.15(m,7H),2.40 -2.31(m,1H),1.87–1.76(m,5H),1.29 -1.23(m,4H),1.16 -1.07(m,5小时)。LC/MS(ESI)m/z:543(M+H)+。
根据实施例2的实验方法由合适的中间体或市售化学品制备以下化合物：
实施例27:
2-((4-(7-((2S,4R)-4-氰基吡咯烷-2-羰基)-2,7-二氮杂螺[3.5]壬-2-基)嘧啶-5-基)氧基)-N-乙基-5-氟-N-异丙基苯甲酰胺的制备
步骤1:
在0℃向2-(4-(2,7-二氮杂螺[3.5]壬-2-基)嘧啶-5-基氧基)-N-乙基-5-氟-N-异丙基苯甲酰胺(中间体1、280mg，0.53mmol)和(2S,4S)-1-(叔-丁氧基羰基)-4-羟基吡咯烷-2-甲酸(277mg，0.60mmol)在DMF(5mL)中的溶液中加入DIPEA(0.8mL，3.5mmol)和HATU(266mg，0.70mmol)。然后将该反应混合液温至室温，并搅拌过夜。将该反应混合液用饱和的NH4Cl溶液淬灭，用EtOAc(20mL x 3)萃取，将合并的有机相用水和盐水洗涤，经无水Na2SO4干燥，过滤，并在真空下浓缩，得到粗制的产物，将其经硅胶柱色谱纯化(在PE中的EtOAc＝0～30％)，得到所需产物(2S,4S)-2-(2-(5-(2-(乙基(异丙基)氨基甲酰基)-4-氟苯氧基)嘧啶-4-基)-2,7-二氮杂螺[3.5]壬烷-7-羰基)-4-羟基吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(180mg，收率:80％)，为白色固体。LCMS:m/z641(M+H)+
步骤2:
在0℃向(2S,4S)-2-(2-(5-(2-(乙基(异丙基)氨基甲酰基)-4-氟苯氧基)嘧啶-4-基)-2,7-二氮杂螺[3.5]壬烷-7-羰基)-4-羟基吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(180mg，0.28mmol)和DIPEA(72mg,0.56mmol)在DCM(10mL)中的溶液中加入MsCl(0.10mL,0.42mmol)。将得到的混合液在室温搅拌3小时。将该反应混合液用饱和的NH4Cl(10mL)溶液淬灭，并用EtOAc(20mLx 3)萃取。将合并的有机相用盐水洗涤，经无水Na2SO4干燥，过滤并浓缩，将残余物经硅胶柱色谱纯化(在PE中的EtOAc＝0～20％)，得到所需产物(2S,4S)-2-(2-(5-(2-(乙基(异丙基)氨基甲酰基)-4-氟苯氧基)嘧啶-4-基)-2,7-二氮杂螺[3.5]壬烷-7-羰基)-4-((甲基磺酰基)氧基)吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(150mg，收率:80％)，为白色固体。LCMS:m/z 719(M+H)+
步骤3:
在0℃向(2S,4S)-2-(2-(5-(2-(乙基(异丙基)氨基甲酰基)-4-氟苯氧基)嘧啶-4-基)-2,7-二氮杂螺[3.5]壬烷-7-羰基)-4-((甲基磺酰基)氧基)吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(150mg，0.21mmol)在DMF(5mL)中的溶液中加入NaCN(20mg，0.40mmol)。将该混合液在100℃搅拌10小时。将得到的混合液用水(10mL)稀释，并用EtOAc(15mL x 3)萃取。将合并的有机相用盐水洗涤，经无水Na2SO4干燥，过滤并浓缩，将残余物经硅胶柱色谱纯化(在PE中的EtOAc＝0～20％)，得到所需产物(2S,4R)-4-氰基-2-(2-(5-(2-(乙基(异丙基)氨基甲酰基)-4-氟苯氧基)嘧啶-4-基)-2,7-二氮杂螺[3.5]壬烷-7-羰基)吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(60mg，收率:45％)，为黄色固体。LCMS:m/z650(M+H)+
步骤4:
在0℃向(2S,4R)-4-氰基-2-(2-(5-(2-(乙基(异丙基)氨基甲酰基)-4-氟苯氧基)嘧啶-4-基)-2,7-二氮杂螺[3.5]壬烷-7-羰基)吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(60mg，0.09mmol)在DCM(3mL)中的溶液中加入TFA (1.0mL)。将该反应混合液在室温搅拌1小时，并减压浓缩，得到粗制的产物，将其经制备型-HPLC纯化，得到所需产物2-((4-(7-((2S,4R)-4-氰基吡咯烷-2-羰基)-2,7-二氮杂螺[3.5]壬-2-基)嘧啶-5-基)氧基)-N-乙基-5-氟-N-异丙基苯甲酰胺(20mg，收率:30％)，为白色固体。1H NMR(400MHz,MeOD)δ8.26-8.25(m,1H),7.78-7.74(m,1H),7.21–7.15(m,2H),7.00–6.96(m,1H),4.20-4.16(m,1H),4.06–3.87(m,5H),3.58–3.46(m,5H),3.39-3.36(m,1H),3.27-3.26(m,1H),3.15-2.91(m,2H),2.40–2.17(m,1H),1.84-1.78(m,4H),1.32–1.09(m,10H)。LCMS:m/z 550(M+H)+。
实施例39:
N-乙基-5-氟-2-[(5-{7-[(2S,4R)-4-氟吡咯烷-2-羰基]-2,7-二氮杂螺[3.5]壬-2-基}-1,2,4-三嗪-6-基)氧基]-N-(丙-2-基)苯甲酰胺的制备
步骤1:
向(2S,4R)-1-[(叔-丁氧基)羰基]-4-氟吡咯烷-2-甲酸(381mg，1.63mmol)和HATU(517mg，1.36mmol)在DMF(15mL)中的搅拌的溶液中加入DIPEA (0.68mL，4.1mmol)。将该反应混合液在室温搅拌10分钟，随后加入2-[(5-{2,7-二氮杂螺[3.5]壬-2-基}-1,2,4-三嗪-6-基)氧基]-N-乙基-5-氟-N-(丙-2-基)苯甲酰胺(583mg，1.36mmol)，将得到的混合液在室温再搅拌1小时。将该反应混合液用H2O(50mL)淬灭，用EtOAc萃取(50mL x 3)，将合并的有机层经无水Na2SO4干燥，过滤并浓缩，将残余物经硅胶柱色谱纯化(在DCM中的MeOH＝0～5％)，得到所需产物(2S,4R)-2-[2-(6-{2-[乙基(丙-2-基)氨基甲酰基]-4-氟苯氧基}-1,2,4-三嗪-5-基)-2,7-二氮杂螺[3.5]壬烷-7-羰基]-4-氟吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(650mg，收率:74.2％)，为白色固体。LCMS:ESI m/z 644(M+H)+。
步骤2:
在室温向(2S,4R)-2-[2-(6-{2-[乙基(丙-2-基)氨基甲酰基]-4-氟苯氧基}-1,2,4-三嗪-5-
基)-2,7-二氮杂螺[3.5]壬烷-7-羰基]-4-氟吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(500mg，0.78mmol)在DCM(10mL)中的溶液中加入TFA (5mL)。将该反应混合液在室温搅拌1小时。将得到的混合液浓缩，将残余物经制备型HPLC纯化(0.1％在CH3CN中的甲酸)，得到所需产物N-乙基-5-氟-2-[(5-{7-[(2S,4R)-4-氟吡咯烷-2-羰基]-2,7-二氮杂螺[3.5]壬-2-基}-1,2,4-三嗪-6-基)氧基]-N-(丙-2-基)苯甲酰胺(315mg，收率:74.6％)，为白色固体。1H NMR(400MHz,MeOD)δ8.59(d,J＝6.6Hz,1H),7.46-7.43(m,1H),7.35–7.22(m,2H),5.56-5.43(m,1H),4.98–4.93(m,1H),4.54(s,2H),4.13(s,2H),3.87-3.80(m,1H),3.71-3.51(m,7H),3.17(m,1H),2.95-2.85(m,1H),2.29-2.14(m,1H),1.97–1.90(m,4H),1.25–0.87(m,9H),LC/MS(ESI)m/z:544(M+H)+。
根据实施例39的实验方法由合适的中间体或市售化学品制备以下化合物:
实施例98:
2-((5-(7-5,5-二氟八氢环戊二烯并[c]吡咯-1-羰基)-2,7-二氮杂螺[3.5]壬-2-基)-1,2,4-三嗪-6-基)氧基)-N-乙基-5-氟-N-异丙基苯甲酰胺的制备
步骤1:
在室温向2-((5-(2,7-二氮杂螺[3.5]壬-2-基)-1,2,4-三嗪-6-基)氧基)-N-乙基-5-氟-N-异丙基苯甲酰胺(100mg，0.23mmo,中间体34)和2-(叔-丁氧基羰基)-5,5-二氟八氢环戊二烯并[c]吡咯-1-甲酸(67.9mg，0.23mmol，中间体50)在DMF(3mL)中的溶液中加入DIPEA(50mg，0.39mmol)和HATU(133mg，0.35mmol)。将得到的混合液在室温搅拌3小时，并用饱和的NH4Cl溶液(10mL)淬灭，并用EtOAc(15mL x 3)萃取，将合并的有机相用水和盐水洗涤，经无水Na2SO4干燥，过滤并浓缩，将残余物经硅胶柱色谱纯化(在DCM中的MeOH＝0～5％)，得到所需产物-1-(2-(6-(2-(乙基(异丙基)氨基甲酰基)-4-氟苯氧基)-1,2,4-三嗪-5-基)-2,7-二氮杂螺[3.5]壬烷-7-羰基)-5,5-二氟六氢环戊二烯并[c]吡咯-2(1H)-甲酸叔丁酯(40mg，收率：24.4％)，为淡黄色固体。LC/MS(ESI)m/z:702(M+H)+。
步骤2:
向-1-(2-(6-(2-(乙基(异丙基)氨基甲酰基)-4-氟苯氧基)-1,2,4-三嗪-5-基)-2,7-二氮杂螺[3.5]壬烷-7-羰基)-5,5-二氟六氢环戊二烯并[c]吡咯-2(1H)-甲酸叔丁酯(150mg，0.21mmol)在DCM(10mL)中的溶液中加入TFA(4mL)。将得到的混合液在室温搅拌1小时，并浓缩。将残余物用EtOAc(20mL)稀释，并用饱和的NaHCO3溶液将pH调节至9。收集有机相，并用无水Na2SO4干燥，过滤，并浓缩。将所得粗产物经制备型-HPLC纯化，得到所需产物2-((5-(7-5,5-二氟八氢环戊二烯并[c]吡咯-1-羰基)-2,7-二氮杂螺[3.5]壬-2-基)-1,2,4-三嗪-6-基)氧基)-N-乙基-5-氟-N-异丙基苯甲酰胺(90mg，收率:69.9％)，为白色固体，将其进行SFC手性分离，得到四种异构体。(使用两种条件，第一种条件分别得到纯的异构体3和异构体4，以及异构体1和2的混合物，然后将后者进行第二种条件，分别得到纯的异构体1和异构体2)
实施例98a:异构体1(9.8mg，收率:10.8％)，为白色固体,(SFC条件:SHIMADZAPREP SPLUTION SFC,柱：ChiralPak IH,250×21.1um,I.D.,5um；流动相:A为CO2，B为EtOH+0.1％NH3H2O,梯度:B 17％,流速:40mL/min,背压:100bar,柱温:35℃,波长:254nm,循环时间:18分钟，洗脱时间:3.5小时。保留时间:8.39分钟)；1H NMR(400MHz,MeOD)δ8.40(s,1H),7.43-7.38(m,1H),7.31–7.20(m,2H),4.48-4.42(m,2H),4.03-3.97(m,3H),3.84–3.75(m,1H),3.64–3.48(m,5H),3.13-3.06(m,2H),2.96–2.87(m,3H),2.34-2.26(m,1H),2.06-1.81(m,7H),1.23–1.14(m,6H),1.06(d,J＝7.1Hz,1H),0.82-0.79(m,2H),LC/MS(ESI)m/z:602(M+H)+。
实施例98b:异构体2,(16.3mg，收率:18.1％)，为白色固体,(SFC条件:SHIMADZAPREP SPLUTION SFC,柱：ChiralPak IH,250×21.1um,I.D.,5um；流动相:A为CO2，B为EtOH+0.1％NH3H2O,梯度:B 17％,流速:40mL/min,背压:100bar,柱温:35℃,波长:254nm,循环时间:18分钟，洗脱时间:3.5小时。保留时间:11.09分钟)；1H NMR(400MHz,MeOD)δ8.40(s,1H),7.43-7.38(m,1H),7.31–7.20(m,2H),4.48–4.38(m,2H),4.03–4.00(m,2H),3.91(d,J＝3.9Hz,1H),3.85-3.80(m,1H),3.69–3.45(m,5H),3.40–3.35(m,1H),3.27-3.20(m,1H),2.80–2.66(m,3H),2.45–2.37(m,1H),2.33-2.24(m,1H),2.20-2.07(m,1H),1.97–1.82(m,5H),1.22–1.14(m,6H),1.06(d,J＝7.1Hz,1H),0.82-0.78(m,2H),LC/MS(ESI)m/z:602(M+H)+。
实施例98c:异构体3,(8.8mg，收率:9.7％)，为白色固体,(SFC条件:SHIMADZAPREP SPLUTION SFC,柱：ChiralPak CIG,250×21.1um,I.D.,5um；流动相:A为CO2，B为IPA+0.1％NH3H2O,梯度:B 50％,流速:40mL/min,背压:100bar,柱温:35℃,波长:254nm,循环时间:45分钟,洗脱时间:5小时。保留时间:12.61分钟)；1H NMR(400MHz,MeOD)δ8.40(s,1H),7.43-7.38(m,1H),7.31–7.21(m,2H),4.49–4.41(m,2H),4.13(d,J＝7.0Hz,1H),4.05–3.96(m,2H),3.85-3.79(m,1H),3.72-3.48(m,5H),3.17–3.13(m,2H),3.02–2.90(m,3H),2.36-2.27(m,1H),2.03-1.84(m,7H),1.23–1.12(m,6H),1.07(t,J＝7.1Hz,1H),0.81(d,J＝
5.1Hz,2H)。LC/MS(ESI)m/z:602(M+H)+。
实施例98d:异构体4,(20.1mg，收率:22.3％)，为白色固体,(SFC条件:SHIMADZAPREP SPLUTION SFC,柱：ChiralPak CIG,250×21.1um,I.D.,5um；流动相:A为CO2，B为IPA+0.1％NH3H2O,梯度:B 50％,流速:40mL/min,背压:100bar,柱温:35℃,波长:254nm,循环时间:45分钟,洗脱时间:5小时。保留时间:28.06分钟)；1H NMR(400MHz,MeOD)δ8.40(s,1H),7.43-7.38(m,1H),7.31–7.18(m,2H),4.47–4.30(m,2H),4.02-3.98(m,3H),3.84-3.80(m,1H),3.62-3.42(m,6H),3.25–3.20(m,1H),2.85-2.74(m,3H),2.48-2.40(m,1H),2.36-2.25(m,1H),2.17-2.16(m,1H),2.03–1.86(m,5H),1.22–1.11(m,6H),1.06(d,J＝7.1Hz,1H),0.81(d,J＝5.2Hz,2H),HNMR,LC/MS(ESI)m/z:602(M+H)+。
实施例99：
2-((5-(7-(反式-3-(二氟甲基)吡咯烷-2-羰基)-2,7-二氮杂螺[3.5]壬-2-基)-1,2,4-三嗪-6-基)氧基)-N-乙基-5-氟-N-异丙基苯甲酰胺的制备
步骤1：
在室温向反式-1-[(苄氧基)羰基]-3-(二氟甲基)吡咯烷-2-甲酸(250mg，0.83mmol，中间体51)和2-[(5-{2,7-二氮杂螺[3.5]壬-2-基}-1,2,4-三嗪-6-基)氧基]-N-乙基-5-氟-N-(丙-2-基)苯甲酰胺(357mg，0.83mmol，中间体34)在DMF(5mL)中的溶液中加入HATU(476mg，1.25mmol)和DIPEA (323mg，2.51mmol)。将得到的混合液在室温搅拌3小时，用饱和的NH4Cl溶液(10mL)淬灭，并用EtOAc(20mL x 3)萃取，将合并的有机相用水和盐水洗涤，经无水Na2SO4干燥，过滤，并浓缩。将残余物经硅胶柱色谱纯化(在DCM中的MeOH＝0～5％)，得到所需产物反式-3-(二氟甲基)-2-[2-(6-{2-[乙基(丙-2-基)氨基甲酰基]-4-氟苯氧基}-1,2,4-三嗪-5-基)-2,7-二氮杂螺[3.5]壬烷-7-羰基]吡咯烷-1-甲酸苄基酯(200mg，收率:33.7％)，为米白色固体，LC/MS(ESI)m/z:710(M+H)+。
步骤2：
在室温向反式-3-(二氟甲基)-2-[2-(6-{2-[乙基(丙-2-基)氨基甲酰基]-4-氟苯氧基}-1,2,4-三嗪-5-基)-2,7-二氮杂螺[3.5]壬烷-7-羰基]吡咯烷-1-甲酸苄基酯(200mg，0.28mmol)在MeOH(10mL)中的溶液中加入Pd/C(30mg，10％活性炭载钯)，将该反应混合液在室温在H2气氛(气球)下搅拌5小时。将该反应混合液过滤，并浓缩。将所得粗产物经制备型-HPLC纯化，得到所需产物2-[(5-{7-[反式-3-(二氟甲基)吡咯烷-2-羰基]-2,7-二氮杂螺[3.5]壬-2-基}-1,2,4-三嗪-6-基)氧基]-N-乙基-5-氟-N-(丙-2-基)苯甲酰胺(30mg，收率:36.9％)，为白色固体。将其通过SFC分离，得到两个异构体。(SFC条件:WatersThar 80preparative SFC,柱：ChiralCel,250×21.1um,I.D.,5um；流动相:A为CO2，B为MeOH+0.1％NH3H2O,梯度:B 40％,流速:40mL/min,背压:100bar,柱温:35℃,波长:254nm,循环时间:5分钟，洗脱时间:2小时。保留时间:99a为5.5分钟，99b为7.8分钟)
实施例99a:2-((5-(7-((2S,3S)-3-(二氟甲基)吡咯烷-2-羰基)-2,7-二氮杂螺[3.5]壬-2-
基)-1,2,4-三嗪-6-基)氧基)-N-乙基-5-氟-N-异丙基苯甲酰胺(35.3mg，收率:21.4％)，为白色固体。1H NMR(400MHz,MeOD)δ8.40(s,1H),7.43-7.38(m,1H),7.31–7.19(m,2H),6.10-5.81(m,1H),4.48–4.41(m,2H),4.14(d,J＝5.4Hz,1H),4.04–3.97(m,2H),3.84–3.80(m,1H),3.71–3.47(m,5H),3.25-3.11(m,2H),2.94–2.78(m,2H),2.06–1.81(m,6H),1.22–1.12(m,6H),1.07(t,J＝7.1Hz,1H),0.81(d,J＝4.9Hz,2H)。LC/MS(ESI)m/z:576(M+H)+。
实施例99b:2-((5-(7-((2R,3R)-3-(二氟甲基)吡咯烷-2-羰基)-2,7-二氮杂螺[3.5]壬-2-
基)-1,2,4-三嗪-6-基)氧基)-N-乙基-5-氟-N-异丙基苯甲酰胺(36.8mg，收率:22.9％)，为白色固体。1H NMR(400MHz,MeOD)δ8.40(s,1H),7.43-7.38(m,1H),7.31–7.19(m,2H),6.11-5.82(m,1H),4.48-4.39(m,2H),4.17(d,J＝5.2Hz,1H),4.02-3.96(m,2H),3.85-3.79(m,1H),3.72–3.48(m,5H),3.24–3.11(m,2H),2.97-2.81(m,2H),2.05–1.84(m,6H),1.22–1.13(m,6H),1.07(t,J＝7.1Hz,1H),0.87–0.74(m,2H)。LC/MS(ESI)m/z:576(M+H)+。
根据实施例99的实验方法由合适的中间体或市售化学品制备以下化合物:
药理学实施例
用于以下分析的SNDX-5613来源于MCE目录编号HY-136175，或根据WO2017214367中报道的方法制备。
1.Menin-MLL1抑制试验
制备1x测定缓冲液(Tris 7.5 50mM,NaCl 50mM,DTT 1mM,Tween-20 0.01％)，并通过Echo将测试化合物溶液(10mM于DMSO中，Sigma，目录号34869)转移至测定板(384孔板，Perkin Elmer，目录号6007279)。DMSO的最终分数是1％。加入20nM Menin蛋白(Menin(2-610)isform2，ChemPartner，目录号2020111101)的1x测定缓冲液，制备2x酶溶液。然后加入在1x测定缓冲液中的10nM MLL-肽(Ac-SRWRFPARPGTGRR-Ahx-Ahx-K(FAM)-NH2,GL Biochem(上海))，目录号833831/202009220104)加入以制备2x底物溶液。将10μL的2x酶溶液转移至测定板，或将10μL的1x测定缓冲液转移至测定板用于低对照组。向每个孔中加入10μL的2x底物溶液以开始反应。在Envision(Ex480/Em535(s),Em535(p))收集mP数据。
通过首先根据方程式1计算在每个化合物浓度下的抑制％来确定化合物效力:
抑制％＝(Max-信号)/(Max-Min)*100(方程式1)
本发明化合物的IC50值通过使用方程2获得并示于下表1中:
Y＝底部+(顶部-底部)/(1+(IC50/X)*HillSlope)，其中Y是％抑制，X是化合物浓度(方程式2)
本发明化合物的试验结果示于表1中。
2.细胞增殖测定
·RPMI1640(来自Invitrogen，目录号11875-093；批号2327411)
·IMDM(来自Invitrogen，目录号12440-053；批号2192731)
·FBS(来自Gibco，目录号10099141C，批号2233792CP)
·青霉素-链霉素溶液(来自Invitrogen，目录号15140-122，批号2321118)
·Glutamax(来自Invitrogen，目录号35050-061；批号2248972)
·0.25％Trypsine-EDTA(来自Invitrogen，目录号25200-072；批号2276876)
·Staurosporine(来自selleck，目录号S1421，批号#S142106)
·DMSO(来自Sigma，目录号276855-1L，批号276855-1L)
在人白血病细胞系中评估测试化合物的抗增殖活性。分别测试了表达MLL融合蛋白MLL-AF4、MLL-AF9和携带NPM1c基因突变的细胞系MV4-11、MOLM13和OCI-AML3。HL-60用作含有两个MLL野生型等位基因的对照细胞系，以排除显示广泛细胞毒性效应的化合物。将MV4-11细胞培养在补充了10％ FBS的IMDM中，将MOLM13和OCI-AML3细胞培养在补充了20％FBS的RPMI1640中，将HL-60细胞培养在补充了20％ FBS的IMDM中。将相应的细胞(MV4-11、MOLM13、OCI-AML3或HL-60细胞系)接种在96孔板(白壁透明底，组织培养处理，Corning，目录号CLS3903；批号30419025)每孔100μL培养基中。将板置于CO2培养箱中过夜。制备化合物溶液(2mM起始，4倍连续稀释)，并根据孔板分布图将其加入包含100μL含有HPD300的培养基的孔中，并以1000rpm离心1分钟(总共200倍稀释)。将MV4-11、MOLM13、OCI-AML3和HL-60细胞分别与所述化合物在5％ CO2、在37℃下孵育4、12、5和4天。通过Multirop Combi仪器将100μL的CellTiter-Glo试剂(Promega，目录号G7573，目录号0000416710)加入到测定板中，在定轨振荡器上混合内容物10分钟以诱导细胞裂解。在室温下孵育10分钟后，将透明底部用白色背封的贴上，并用Envision读取发光。
本发明化合物的试验结果示于表1中。
表1.生物学数据
3.肝微粒体稳定性研究
在肝微粒体(Corning，0.5mg/mL)中进行研究。在DMSO中制备10mM的供试化合物储备溶液。用乙腈将储备溶液的等分试样稀释至0.5mM，然后在加入肝微粒体/缓冲液时进一步稀释至1.5μM。将30μL的1.5μM溶液的等分试样与15μL的6mM NADPH混合，NADPH的终浓度为2mM，其已预热至37℃。测试化合物和酮色林的终浓度为1μM。在实验期间将板保持在37℃水浴中。在每个时间点(0，5，15，30，45分钟)，将135μL乙腈加入相应的孔中。最后的时间点用乙腈淬灭后，在振动器(IKA，MTS 2/4)中振荡测定板10分钟(600rpm/分钟)，然后以5,594g离心15分钟(Thermo Multifuge×3R)。取上清液的等分试样，以1:1稀释到蒸馏水中，并通过LC-MS/MS分析。将5、15、30、45分钟时化合物的峰面积对内标的响应比率(PARR)与0时的PARR进行比较，以确定在每个时间点剩余的测试化合物的百分比。使用Excel软件计算半衰期，拟合至单相指数衰减方程。
表2.人肝微粒体稳定性
4.hERG抑制研究
在CHO-hERG细胞(细胞密度：21.5×10～6/mL)中进行测试化合物对hERG的抑制作用测试。将10μL化合物母液加入20μL DMSO溶液中，然后3-倍连续稀释为6个浓度。将六种不同浓度的化合物溶液(4uL)加入细胞外溶液(996uL)中，并稀释至待测试的最终浓度(总共250倍稀释)。最高测试浓度为40.0 0μM，然后是40.0、13.3、4.4、1.48、0.49和0.16μM。DMSO在最终测试浓度中的含量不超过0.2％，此时DMSO对hERG钾通道没有作用。单细胞的高阻封接和全细胞模型的形成均通过Qpatch仪器自动完成。
表3.hERG抑制数据
化合物 hERG(μM)
SNDX-5613 9.6
实施例2 >40
实施例55 >40
实施例57 >40
实施例60 >40
实施例68 >40
实施例74 >40
实施例77 >40
实施例82 29.4

Claims (26)

1.式I的化合物:
或其立体异构体、外消旋物、互变异构体、水合物或溶剂化物或可药用盐，其中:
X是卤代基或CN；
Y是N或CH；
Z选自CH2、O、S和NH；
R1选自:
1)-(C＝O)-NRaRb，其中:
Ra和Rb各自独立地选自C1-6烷基、3-6元环烷基环和5-9元杂环基环，其任选地被1、2或3个选自氘、卤代基、OH、CN和C1-6烷氧基的取代基取代；
或Ra和Rb与它们所连接的氮原子一起形成5-9元杂环基环，其任选地被1、2或3个选自C1-6烷基、卤代基、OH和CN的取代基取代；
2)5-10元杂芳基环或C6-10芳基环，其任选地被1、2或3个选自以下的取代基取代：
卤代基，CN，任选地被1、2或3个选自卤代基、CN和OH的取代基的取代的C1-6烷基，
3-5元环烷基环，氧代和C1-6烷氧基；
R2和R3各自独立地是H或D；
R4各自独立地选自卤代基、CN、OH、氧代、C1-6烷基磺酰基-、C1-6烷基磺酰基氨基-、C1-6烷基羰基氨基-、C6-10芳基环、C1-6烷基、C2-6链烯基、C2-6炔基、C1-6烷氧基、3-9元环烷基环、5-10元杂芳基环和4-9元杂环基环，其中所述烷基、链烯基、炔基、烷氧基、环烷基环、杂芳基环或杂环基环任选地被1、2或3个选自卤代基、CN和OH的取代基取代；
其中两个相邻的R4与它们连接的碳原子一起任选地形成3-9元环烷基环，其任选地被1、2或3个选自C1-6烷基、-C1-6烷基-OH、C1-6烷氧基-C1-6烷基-、卤代基、CN和OH的取代基取代；
或者，连接于相同碳原子的两个R4与所述碳原子一起任选地形成3-6元环烷基环或4-6元杂环基环，其任选地被1、2或3个选自C1-6烷基、-C1-6烷基-OH、C1-6烷氧基-C1-6烷基-、卤代基、CN和OH的取代基取代；
或者，两个相邻的R4与它们连接的碳原子一起任选地形成5-10元杂芳基环、C6-10芳基环或5-9元杂环基环，其中所述杂芳基环或芳基环任选地被1、2或3个选自C1-6烷基、C1-6卤代烷基、-C1-6烷基-OH、C1-6烷氧基-C1-6烷基-、卤代基、CN和OH的取代基取代，其中所述烷基任选地被一个3-6元环烷基环或苯基取代；所述杂环基环任选地被1、2或3个选自C1-6烷基、C1-6卤代烷基、-C1-6烷基-OH、C1-6烷氧基-C1-6烷基-、氧代、卤代基、CN和OH的取代基取代；
R5选自H，卤代基，任选地被1、2或3个氘或卤代基取代的甲基，任选地被1、2或3个氘或卤代基取代的甲氧基，NH2，CH3NH或(CH3)2N；
a、b、c和d各自独立地是1或2；
n是0、1或2；且
m是0、1、2、3或4；
条件是R4，如果存在的话，取代于杂环基上的任何化学允许位置，但该杂环基和所述化合物其余结构的连接点邻位的N原子除外。
2.根据权利要求1的化合物或其立体异构体、外消旋物、互变异构体、水合物或溶剂化物或可药用盐，其中:
X是F、Cl或CN；
Y是N或CH；
Z选自CH2、O、S和NH；
R1选自:
1)-(C＝O)-NRaRb，其中:
Ra和Rb各自独立地选自C1-6烷基和3-5元环烷基环，其中C1-6烷基任选地被1、2或3个选自氘、卤代基、OH和C1-6烷氧基的取代基取代；
或Ra和Rb与它们所连接的氮原子一起形成5-6元单环或7-9元二环杂环基环，其任选地被1、2或3个选自C1-6烷基和卤代基的取代基取代；
2)5-6元杂芳基环，其任选地被1、2或3个选自以下的取代基取代：卤代基，CN，任选地被1、2或3个选自卤代基和CN的取代基取代的C1-6烷基，3-5元环烷基环，氧代和C1-6烷氧基；
3)C6-10芳基环，其被1、2或3个选自以下的取代基取代：卤素，CN，任选被1、2或3个选自卤代基和CN的取代基取代的C1-6烷基，3-5元环烷基环和C1-6烷氧基；
R2和R3各自独立地是H或D；
R4各自独立地选自卤代基、CN、OH、C1-6烷基磺酰基-、C1-6烷基磺酰基氨基-、C1-6烷基羰基氨基-、苯基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、3-6元环烷基环、5-10元杂芳基环和5-9元杂环基环，其中所述烷基、烷氧基、环烷基环、杂芳基环或杂环基环任选地被1、2或3个选自卤代基、CN和OH的取代基取代；
其中两个相邻的R4与它们连接的碳原子一起任选地形成3-6元环烷基环，其任选地被1、2或3个选自C1-6烷基、-C1-6烷基-OH、C1-6烷氧基-C1-6烷基-和卤代基的取代基取代；
或者，连接于相同碳原子的两个R4与所述碳原子一起任选地形成3-6元环烷基环，其任选地被1、2或3个选自卤代基、CN和OH的取代基取代；
或者，两个相邻的R4与它们连接的碳原子一起任选地形成5-10元杂芳基环、苯基或5-9元杂环基环，其任选地被1、2或3个选自卤代基、C1-6烷基和C1-6卤代烷基的取代基取代，其中所述烷基任选地被一个3-6元环烷基环或苯基取代；
R5是H或卤代基；
a、b、c和d各自独立地是1或2；
n是0或1；且
m是0、1、2或3；
条件是R4，如果存在的话，取代于杂环基上的任何化学允许位置，但该杂环基和所述化合物其余结构的连接点邻位的N原子除外。
3.根据前述权利要求中任一项的化合物或其立体异构体、外消旋物、互变异构体、水合物或溶剂化物或可药用盐，其中是化合物具有式II:
4.根据前述权利要求中任一项的化合物或其立体异构体、外消旋物、互变异构体、水合物或溶剂化物或可药用盐，其中是化合物具有式III:
5.根据前述权利要求中任一项的化合物或其立体异构体、外消旋物、互变异构体、水合物或溶剂化物或可药用盐，其中X是F。
6.根据前述权利要求中任一项的化合物或其立体异构体、外消旋物、互变异构体、水合物或溶剂化物或可药用盐，其中Z选自CH2、O和S，优选CH2。
7.根据前述权利要求中任一项的化合物或其立体异构体、外消旋物、互变异构体、水合物或溶剂化物或可药用盐，其中R2和R3各自独立地是H。
8.根据前述权利要求中任一项的化合物或其立体异构体、外消旋物、互变异构体、水合物或溶剂化物或可药用盐，其中:
R1是其中A1或A2是N或CH；R6选自卤代基、CN和环丙基；且R7选自H、卤代基、CN和环丙基；优选地，R1是
或R1是其中A3是被卤代基取代的N或C，且R8是C1-3烷基；优选地，R1是
9.根据权利要求1-7中任一项的化合物或其立体异构体、外消旋物、互变异构体、水合物或溶剂化物或可药用盐，其中:
R1选自:
10.根据前述权利要求中任一项的化合物或其立体异构体、外消旋物、互变异构体、水合物或溶剂化物或可药用盐，其中:
a和b中每一个是1；
c和d中每一个是2；
n是0或1，优选0；且
m是0、1或2。
11.根据前述权利要求中任一项的化合物或其立体异构体、外消旋物、互变异构体、水合物或溶剂化物或可药用盐，其中:
R4各自独立地选自卤代基；CN；OH；C1-6烷基磺酰基-；C1-6烷基磺酰基氨基-；苯基；任选地被1、2或3个选自卤代基、CN和OH的取代基的取代的C1-6烷基；任选地被1、2或3个卤代基取代的C1-6烷氧基；和环丙基，
其中两个相邻的R4与它们连接的碳原子一起任选地形成3-6元环烷基环，其任选地被1、2或3个选自C1-6烷基、-C1-6烷基-OH、C1-6烷氧基-C1-6烷基-和卤代基的取代基取代；
或者，连接于相同碳原子的两个R4与所述碳原子一起任选地形成3-6元环烷基环，其任选地被1、2或3个卤代基取代；
或者，两个相邻的R4与它们连接的碳原子一起任选地形成5-6元杂芳基环，其任选地被1、2或3个C1-6烷基取代，其中所述烷基任选地被一个3-6元环烷基环或苯基取代；
或者，两个相邻的R4与它们连接的碳原子一起任选地形成苯基。
12.根据前述权利要求中任一项的化合物或其立体异构体、外消旋物、互变异构体、水合物或溶剂化物或可药用盐，其中:
结构部分选自:
13.根据权利要求1至3中任一项的化合物或其立体异构体、外消旋物、互变异构体、水合物或溶剂化物或可药用盐，其中:
X是F；
Z是CH2；
R1选自:
1)-(C＝O)-NRaRb，其中:
Ra和Rb各自独立地选自任选地被1、2或3个氘取代的C1-6烷基；
或Ra和Rb与它们所连接的氮原子一起形成5-6元单环或7-9元二环杂环基环，其任选地被1、2或3个C1-6烷基取代；
2)被1、2或3个选自卤代基、CN、C1-6烷基、CF3、3-5元环烷基环、氧代和C1-6烷氧基的取代基取代的5-6元杂芳基环；
3)被1、2或3个选自卤代基、CN、C1-6烷基、CF3、3-5元环烷基环和C1-6烷氧基的取代基取代的C6-10芳基环；
R2和R3各自独立地是H；
R4各自独立地选自卤代基；CN；OH；C1-6烷基磺酰基-；C1-6烷基磺酰基氨基-；苯基；任选地被1、2或3个选自卤代基、CN和OH的取代基的取代的C1-6烷基；任选地被1、2或3个卤代基取代的C1-6烷氧基；和3-6元环烷基环，
其中两个相邻的R4与它们连接的碳原子一起任选地形成3-6元环烷基环，其任选地被1、2或3个选自C1-6烷基和卤代基的取代基取代；
或者，两个相邻的R4与它们连接的碳原子一起任选地形成苯基；
R5是H或卤代基；
a和b中每一个是1；
c和d中每一个是2；
n是0；且
m是0、1或2；
条件是R4，如果存在的话，取代于杂环基上的任何化学允许位置，但该杂环基和所述化合物其余结构的连接点邻位的N原子除外。
14.根据前述权利要求中任一项的化合物或其立体异构体、外消旋物、互变异构体、水合物或溶剂化物或可药用盐，其中R5是H。
15.根据权利要求1-10和13-14中任一项的化合物或其立体异构体、外消旋物、互变异构体、水合物或溶剂化物或可药用盐，其中所述结构部分是
其中R4’、R4”和R4”’独立地选自H；卤代基；CN；OH；任选地被一个卤代基取代的C1-6烷基；和C1-6烷氧基或
R4’和R4”与它们连接的碳原子一起任选地形成3-6元环烷基环，其任选地被1或2个C1-6烷基取代；且R4”’是H。
16.根据权利要求1-10和13-14中任一项的化合物或其立体异构体、外消旋物、互变异构体、水合物或溶剂化物或可药用盐，其中:
结构部分是
其中R4”’是H；且
R4’和R4”独立地选自H；卤代基；任选地被一个卤代基取代的C1-6烷基；和C1-6烷氧基；条件是R4’和R4”之一不是H；或R4’和R4”与它们所连接的碳原子一起形成任选地被1或2个C1-3烷基取代的3或5元环烷基环，或形成苯基环。
17.根据权利要求1-10和13-14中任一项的化合物或其立体异构体、外消旋物、互变异构体、水合物或溶剂化物或可药用盐，其中所述结构部分是
其中R4’是H；且R4”是被一个卤代基取代的C1-6烷基；或
R4’和R4”与它们连接的碳原子一起任选地形成3或5元环烷基环。
18.根据权利要求1-10和13-14中任一项的化合物或其立体异构体、外消旋物、互变异构体、水合物或溶剂化物或可药用盐，其中所述结构部分是
其中p各自独立地是0或1；优选p均是0，或p均是1；
q是0、1或2；优选q是0或2；
R4a是C1-3烷基，优选甲基。
19.根据权利要求1至2中任一项的化合物或其立体异构体、外消旋物、互变异构体、水合物或溶剂化物或可药用盐，其中所述化合物选自:
20.权利要求1-19中任一项的化合物或其立体异构体、外消旋物、互变异构体、水合物或溶剂化物或可药用盐，其用作药物。
21.权利要求1-19中任一项的化合物或其立体异构体、外消旋物、互变异构体、水合物或溶剂化物或可药用盐，其用于治疗或预防癌症或糖尿病；
优选地，癌症是血液肿瘤，例如，白血病、淋巴瘤、骨髓瘤(例如，多发性骨髓瘤)、骨髓增生异常综合征(MDS)和骨髓增生性肿瘤(MPN)、真性红细胞增多症；或实体瘤，例如，前列腺癌、肺癌、乳腺癌、胰腺癌、结肠癌、肝癌、黑素瘤和成胶质细胞瘤；
更优选地，白血病选自急性白血病、慢性白血病、髓细胞性白血病、髓性白血病、淋巴母细胞白血病、淋巴细胞白血病、急性髓细胞性白血病(AML)、慢性髓细胞性白血病(CML)、急性淋巴细胞白血病(ALL)、慢性淋巴细胞白血病(CLL)、T细胞幼淋巴细胞白血病(T-PLL)、大颗粒淋巴细胞白血病、毛细胞白血病(HCL)、混合谱系白血病(MLL)、MLL重排白血病(MLLr白血病)、MLL-PTD白血病、MLL扩增白血病、MLL阳性白血病、核磷蛋白(NPM)-突变的白血病、MOZ急性白血病、NUP98急性白血病、CALM急性白血病、MLL-AF4白血病、MLL-AF6白血病、MLL-AF9白血病、MLL-AF10白血病、MLL-ENL白血病和MLL-ELL白血病。
22.药物组合物，其包含权利要求1-19中任一项的化合物或其立体异构体、外消旋物、互变异构体、水合物或溶剂化物或可药用盐，以及任选的可药用载体。
23.权利要求1-19中任一项的化合物或其立体异构体、外消旋物、互变异构体、水合物或溶剂化物或可药用盐在制备用于治疗或预防癌症或糖尿病的药物中的用途；
优选地，癌症是血液肿瘤，例如，白血病、淋巴瘤、骨髓瘤(例如，多发性骨髓瘤)、骨髓增生异常综合征(MDS)和骨髓增生性肿瘤(MPN)、真性红细胞增多症；或实体瘤，例如，前列腺癌、肺癌、乳腺癌、胰腺癌、结肠癌、肝癌、黑素瘤和成胶质细胞瘤；
更优选地，白血病选自急性白血病、慢性白血病、髓细胞性白血病、髓性白血病、淋巴母细胞白血病、淋巴细胞白血病、急性髓细胞性白血病(AML)、慢性髓细胞性白血病(CML)、急性淋巴细胞白血病(ALL)、慢性淋巴细胞白血病(CLL)、T细胞幼淋巴细胞白血病(T-PLL)、大颗粒淋巴细胞白血病、毛细胞白血病(HCL)、混合谱系白血病(MLL)、MLL重排白血病(MLLr白血病)、MLL-PTD白血病、MLL扩增白血病、MLL阳性白血病、核磷蛋白(NPM)-突变的白血病、MOZ急性白血病、NUP98急性白血病、CALM急性白血病、MLL-AF4白血病、MLL-AF6白血病、MLL-AF9白血病、MLL-AF10白血病、MLL-ENL白血病和MLL-ELL白血病。
24.体内或体外抑制menin与MLL和/或MLL融合蛋白相互作用的方法，所述方法包括使有效量的权利要求1-19中任一项的化合物或其可药用盐与menin和MLL和/或MLL融合蛋白接触。
25.治疗或预防癌症或糖尿病的方法，所述方法包括向有需要的个体施用有效量的权利要求1-19中任一项的化合物或其立体异构体、外消旋物、互变异构体、水合物或溶剂化物或可药用盐；
优选地，癌症是血液肿瘤，例如，白血病、淋巴瘤、骨髓瘤(例如，多发性骨髓瘤)、骨髓增生异常综合征(MDS)和骨髓增生性肿瘤(MPN)、真性红细胞增多症；或实体瘤，例如，前列腺癌、肺癌、乳腺癌、胰腺癌、结肠癌、肝癌、黑素瘤和成胶质细胞瘤；
更优选地，白血病选自急性白血病、慢性白血病、髓细胞性白血病、髓性白血病、淋巴母细胞白血病、淋巴细胞白血病、急性髓细胞性白血病(AML)、慢性髓细胞性白血病(CML)、急性淋巴细胞白血病(ALL)、慢性淋巴细胞白血病(CLL)、T细胞幼淋巴细胞白血病(T-PLL)、大颗粒淋巴细胞白血病、毛细胞白血病(HCL)、混合谱系白血病(MLL)、MLL重排白血病(MLLr白血病)、MLL-PTD白血病、MLL扩增白血病、MLL阳性白血病、核磷蛋白(NPM)-突变的白血病、MOZ急性白血病、NUP98急性白血病、CALM急性白血病、MLL-AF4白血病、MLL-AF6白血病、MLL-AF9白血病、MLL-AF10白血病、MLL-ENL白血病和MLL-ELL白血病。
26.组合，其包含权利要求1-19中任一项的化合物或其立体异构体、外消旋物、互变异构体、水合物或溶剂化物或可药用盐，以及至少一种另外的治疗剂，其中所述另外的治疗剂优选为抗肿瘤剂，例如，放射治疗剂、化学治疗剂、免疫治疗剂或靶向治疗剂。
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