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CN116813595A - 喹唑啉类衍生物、其制备方法、药物组合物及应用 - Google Patents

喹唑啉类衍生物、其制备方法、药物组合物及应用 Download PDF

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CN116813595A
CN116813595A CN202310170739.6A CN202310170739A CN116813595A CN 116813595 A CN116813595 A CN 116813595A CN 202310170739 A CN202310170739 A CN 202310170739A CN 116813595 A CN116813595 A CN 116813595A
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许云升
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Abstract

本发明公开了一种喹唑啉类衍生物、其制备方法、药物组合物及应用。具体地，本发明公开了一种如式I所示的化合物、其溶剂合物、其药学上接受的盐或其药学上可接受的盐的溶剂合物。所述如式I所示的化合物结构新颖，对野生型的ALK和TRKA具有优异的抑制作用。

Description

喹唑啉类衍生物、其制备方法、药物组合物及应用
本申请要求申请日为2022/3/28的中国专利申请2022103415985的优先权。本申请引用上述中国专利申请的全文。
技术领域
本发明涉及一种喹唑啉类衍生物、其制备方法、药物组合物及应用。
背景技术
肺癌的发病率和死亡率是所有恶性肿瘤之首，在靶向治疗肺癌领域中对于发现新的具有更好的活性以及更高选择性的化合物一直存在需求。肺癌中发病率最高的是非小细胞肺癌，占比80-85％。与非小细胞肺癌相关的基因主要有NTRK(NeuroTrophin ReceptorKinase,神经营养因子受体酪氨酸激酶)、ALK(Anaplastic Lymphoma kinase,间变性淋巴瘤激酶)等。“黄金突变”--ALK基因由于与其他驱动基因相互排斥，相较EGFR基因突变的靶向治疗，ALK抑制剂显示出更高的疗效以及更显著的治愈率。此外在比较常见的癌症组织中以及在罕见肿瘤中均发现NTRK基因融合，因此NTRK达到了真正意义上的“广谱”。目前针对ALK和NTRK均有已上市的药物，由此可见其具有良好的成药性，因此设计合成ALK/TRK(tropomyosin receptor kinase,原肌球蛋白受体激酶)双靶点药物有一定的理论意义和应用价值。
目前市场上的ALK抑制剂主要有三代药物：第一代克唑替尼(Crizotinib)，第二代艾乐替尼(Alectinib)，色瑞替尼，布加替尼，第三代劳拉替尼。2011年FDA批准了克唑替尼的上市，用于治疗ALK阳性的局部晚期或转移性非小细胞肺癌患者，填补了当时靶向药物在ALK阳性非小细胞肺癌这一领域的空白。2017年FDA批准色瑞替尼和布加替尼上市，用于治疗经克唑替尼治疗肿瘤病情有进展或无法耐受的ALK阳性非小细胞肺癌患者。2018年FDA批准劳拉替尼上市，用于治疗疾病持续进展的ALK阳性非小细胞肺癌，接受过克唑替尼和至少一种其它ALK抑制剂治疗的转移性疾病患者，或在接受艾乐替尼或色瑞替尼治疗后疾病发展为转移性疾病的患者。
TRK抑制剂主要有两种药物：拉罗替尼(Larotrectinib)和恩曲替尼(Entrectinib)，分别于2018年与2019年获FDA批准上市，用于治疗患有NTRK基因融合而非特定癌症类型的实体瘤的成年和小儿患者，恩曲替尼针对在ALK靶点的研究正处于临床期。
发明内容
本发明所要解决的技术问题是提供了一种新型的喹唑啉类衍生物、制备方法、药物组合物及应用。本发明的吲唑类衍生物对野生型的ALK和TRKA具有优异的抑制作用(其中，对野生型的ALK和TRKA的IC50值均处于纳摩尔级别)。
本发明是通过以下方法来解决上述技术问题的。
本发明提供了一种如式I所示的化合物、其溶剂合物、其药学上接受的盐或其药学上可接受的盐的溶剂合物；
其中，R1为卤素、3～8元杂环烷基、被一个或多个R1-1取代的3～8元杂环烷基、-NR1 -4R1-5、5～8元杂环烯基、被一个或多个R1-2取代的5-8元杂环烯基或被一个或多个R1-3取代的C1～C6烷基；
R1-3独立地为3～8元杂环烷基或被一个或多个Ra取代的3～8元杂环烷基；
R1-1、R1-2和Ra各自独立地为C1～C6烷基或-NRbRc；
R1-4和R1-5各自独立地为C1～C6烷基或被一个或多个Rd取代的C1～C6烷基；
Rd为-NReRf；
Rb、Rc、Re和Rf各自独立地为C1～C6烷基；
R2为H、-NR2-1R2-2或3～8元杂环烷基；
R2-1和R2-2各自独立地为H、C1～C6烷基或3～8元杂环烷基；
X为连接键、-CRx1Rx2-、-O-或-O-CRx3Rx4-；Rx1、Rx2、Rx3和Rx4各组独立地为H或C1～C6烷基；
R3为C6～C14芳基或被一个或多个卤素取代的C6～C14芳基；其中卤素记为M，卤素的个数记为n；
所述的3～8元杂环烷基和5～8元杂环烯基中，所述的杂原子的种类各自独立地选自N、O和S的一种或多种，所述杂原子的个数独立地为1个、2个或3个。
某一实施方案中，R1中，所述的卤素可为F、Cl、Br或I，例如F或Br。
某一实施方案中，R1和R1-3中，所述的3～8元杂环烷基中，所述的杂原子的种类可独立地为N和/或O，优选为N、N和O；所述的杂原子的个数可独立地为1个或2个。
某一实施方案中，R1和R1-3中，所述的3～8元杂环烷基可独立地为5～7元杂环烷基，例如四氢吡咯基、哌嗪基、哌啶基、吗啉基或含有2个N原子的7元杂环烷基，更例如
某一实施方案中，R1和R1-3中，所述的5～8元杂环烯基中，所述的杂原子的种类可独立地为N；所述的杂原子的个数可独立地为1个。
某一实施方案中，R1和R1-3中，所述的5～8元杂环烯基可独立地为6元杂环烯基，例如含有1个N原子的6元杂环烯基，更例如
某一实施方案中，R1中，所述的C1～C6烷基可为C1～C3烷基，例如甲基、乙基、正丙基或异丙基，优选为甲基。
某一实施方案中，R1-1、R1-2和Ra中，所述的C1～C6烷基可独立地为C1～C3烷基，例如甲基、乙基、正丙基或异丙基，优选为甲基或乙基。
某一实施方案中，R1-4和R1-5中，所述的C1～C6烷基可独立地为C1～C3烷基，例如甲基、乙基、正丙基或异丙基，优选为甲基或乙基。
某一实施方案中，Rb、Rc、Re和Rf中，所述的C1～C6烷基可独立地为C1～C3烷基，例如甲基、乙基、正丙基或异丙基，优选为甲基。
某一实施方案中，R1可为卤素、甲基取代的哌嗪基、乙基取代的哌嗪基、哌啶基、吗啉基、甲基取代的吗啉基、甲基取代的含有2个N原子的7元杂环烷基、甲基取代的含有1个N原子的6元杂环烯基、甲基取代的哌啶基、二甲胺基取代的四氢吡咯基、甲基和二甲胺基乙基取代的胺基、甲基取代的哌嗪基-CH2-、吗啉基-CH2-、甲基取代的吗啉基-CH2-、甲基取代的含有2个N原子的7元杂环烷基-CH2-、甲基取代的哌啶基-CH2-或二甲胺基取代的四氢吡咯基-CH2-，例如F、Br、
某一实施方案中，R2、R2-1和R2-2中，所述的3～8元杂环烷基中，所述的杂原子的种类可独立地为N和/或O；所述杂原子的个数可独立地为1个或2个。
某一实施方案中，R2中，所述的3～8元杂环烷基中可包含N原子，所述的N原子可位于所述环中与母核连接的位点。
某一实施方案中，R2、R2-1和R2-2中，所述的3～8元杂环烷基可独立地为4～6元杂环烷基，例如四氢吡喃基、吗啉基、氮杂环丁烷基或哌啶基，更例如
某一实施方案中，R2-1和R2-2中，所述的C1～C6烷基可独立地为C1～C3烷基，例如甲基、乙基、正丙基或异丙基，优选为甲基。
某一实施方案中，R2可为H、二甲胺基、吗啉基、四氢吡喃基取代的胺基、氮杂环丁烷基或哌啶基，例如H、
某一实施方案中，Rx1、Rx2、Rx3和Rx4中，所述的C1～C6烷基可独立地为C1～C3烷基，例如甲基、乙基、正丙基或异丙基，优选为甲基。
某一实施方案中，Rx1、Rx2、Rx3和Rx4可各自独立地为H或甲基。
某一实施方案中，X可为连接键、-CH2-、-O-或-O-CHCH3-，例如连接键、-CH2-、-O-或
某一实施方案中，R3中，所述的C6～C14芳基可为C6～C10芳基，例如苯基。
某一实施方案中，R3中，所述的卤素的个数记为n，所述n为可为2个或3个。
某一实施方案中，R3中，所述的卤素记为M，所述的M可选自F、Cl、Br和I的一种或多种，优选为F和/或Cl。
某一实施方案中，R3可为氟取代的苯基或氟和氯共同取代的苯基，更例如或
某一实施方案中，R1为3～8元杂环烷基或被一个或多个R1-1取代的3～8元杂环烷基；所述的3～8元杂环烷基中，所述的杂原子的种类较佳地为N和O，所述的杂原子的个数较佳地为2个；较佳地，所述的3～8元杂环烷基为吗啉基，例如
某一实施方案中，R1-1为C1～C6烷基。
某一实施方案中，X为CH2。
某一实施方案中，R1为3～8元杂环烷基或被一个或多个R1-1取代的3～8元杂环烷基，优选为含有N和O原子的3～8元杂环烷基或被一个或多个R1-1取代的含有N和O原子的3～8元杂环烷基，例如吗啉基或被一个或多个甲基取代的吗啉基，更例如X为CH2。
某一实施方案中，R1为被一个或多个R1-1取代的3～8元杂环烷基；所述的3～8元杂环烷基中，所述的杂原子的种类较佳地为N，所述的杂原子的个数较佳地为2个；较佳地，所述的3～8元杂环烷基为吗啉基，例如
某一实施方案中，X为-O-或-O-CRx3Rx4，例如例如-O-或
某一实施方案中，R1为被一个或多个R1-1取代的3～8元杂环烷基，优选为被一个或多个R1-1取代的含有2个N原子的3～8元杂环烷基，例如被一个或多个甲基取代的哌嗪基，更例如
X为-O-或-O-CRx3Rx4-，例如-O-或
某一实施方案中，R1为被一个或多个R1-1取代的3～8元杂环烷基；所述的3～8元杂环烷基中，所述的杂原子的种类较佳地为N，所述的杂原子的个数较佳地为1个；较佳地，所述的3～8元杂环烷基为哌啶基，例如
某一实施方案中，X为-O-CRx3Rx4-，例如
某一实施方案中，R1为被一个或多个R1-1取代的3～8元杂环烷基，优选为被一个或多个R1-1取代的含有1个N原子的3～8元杂环烷基，例如被一个或多个甲基取代的哌啶基，更例如
X为-O-CRx3Rx4-，例如
某一实施方案中，R2为-NR2-1R2-2或3～8元杂环烷基，例如二甲胺基、吗啉基、四氢吡喃基取代的胺基、氮杂环丁烷基或哌啶基，更例如
某一实施方案中，所述如式I所示的化合物可为以下结构中的任一种：
其中，各字母和基团的定义均如本发明所定义。
某一实施方案中，所述如式I所示的化合物为以下化合物中的任一种：
本发明还提供了一种如式I所示化合物的制备方法，其包含以下步骤：在溶剂中，如式1所示的化合物与如式2所示的化合物进行如下所示的反应，即可；
其中，Y为卤素，例如F、Cl、Br或I，优选为Cl；上述各式中其余取代基的定义均如前所述。
某一实施方案中，所述如式I所示化合物的制备方法包含以下步骤：在溶剂中，在钯催化剂、配体和碱的作用下，如式1所示化合物和如式2所示化合物进行反应，即可。
某一实施方案中，所述如式I所示化合物的制备方法中，所述的溶剂可为本领域此类反应常用溶剂，例如烃类溶剂，更例如苯类溶剂，优选为甲苯。
某一实施方案中，所述如式I所示化合物的制备方法中，所述的钯催化剂可为本领域此类反应常用钯催化剂，例如二价钯催化剂，优选为醋酸钯。
某一实施方案中，所述如式I所示化合物的制备方法中，所述的配体可为本领域此类反应常用配体，例如BINAP。
某一实施方案中，所述如式I所示化合物的制备方法中，所述的碱可为本领域此类反应常用配体，例如碱金属的碳酸盐，优选为碳酸铯。
本发明还提供了一种药物组合物，其包含物质P和药学上可接受的辅料；所述物质P为上述如式I所示的化合物、其溶剂合物、其药学上接受的盐或其药学上可接受的盐的溶剂合物。
本发明还提供一种上述物质P或上述药物组合物在制备ALK和/或TRK抑制剂的应用。
本发明还提供了一种上述物质P或上述药物组合物在制备预防和/或治疗与ALK和/或TRK相关的疾病的药物中的应用。
某一实施方案中，所述的与ALK和/或TRK相关的疾病可为癌症、疼痛、神经疾病、自体免疫疾病及炎症。
某一实施方案中，所述的癌症可为肺癌，例如非小细胞肺癌。
某一实施方案中，所述的TRK可为TRKA。
如无特别说明，本发明所用术语具有如下含义：
术语“杂环烷基”是指具有指定环原子数(例如3～8元)的、指定杂原子数(例如1个、2个或3个)的、指定杂原子种类(N、O和S中的一种或多种)的环状基团，且每一个环均为饱和的。
术语“杂环烯基”是指由碳原子和至少一个杂原子形成的部分不饱和的单环或多环环状基团，其中杂原子独立地选自N、O或S，实例包括但不限于
术语“卤素”是指氟、氯、溴或碘。
术语“烷基”为直链或支链的饱和脂肪烃基。术语“C1-C6烷基”、和“C1-C3烷基”分别指具有1至6个碳原子和1-3个碳原子的直链或支链烷基，例如甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、正戊基或正己基。
术语“芳基”是指由碳原子组成的满足4n+2规则的共轭烃环体系的芳香基团，每个环均具有芳香性。在某一方案中，“芳基”是指具有6至14个(优选6-10个)碳原子的芳香基团。芳基的实例包括但不限于苯基或萘基等。
“R-CH2-”是指被-CH3中的一个H被R取代，形成一个R取代的甲基，例如吗啉基-CH2-是指被一个吗啉基取代的甲基。
结构片段中的是指该结构片段通过该位点与分子中的其他片段连接。
术语“一个或多个”是指即1、2、3、4、5、6、7、8、9或更多。
另外，需要说明的是，除非以其他方式明确指出，在本发明中所采用的描述方式“…独立地为”应做广义理解，是指所描述的各个个体之间是相互独立的，可以独立地为相同或不同的具体基团。
术语“溶剂合物”是指化合物与溶剂(包括但不限于：水、甲醇、乙醇等)结晶后形成的物质。溶剂合物分为化学计量类溶剂合物和非化学计量类溶剂合物。
术语“药学上可接受的盐”是指化合物与药学上可接受的(相对无毒、安全、适合于患者使用)酸或碱反应得到的盐。当化合物中含有相对酸性的官能团时，可以通过在合适的惰性溶剂中用足量的药学上可接受的碱与化合物的游离形式接触的方式获得碱加成盐。药学上可接受的碱加成盐包括但不限于钠盐、钾盐、钙盐、铝盐、镁盐、铋盐、铵盐等。当化合物中含有相对碱性的官能团时，可以通过在合适的惰性溶剂中用足量的药学上可接受的酸与化合物的游离形式接触的方式获得酸加成盐。所述药学上可接受的酸包括无机酸和有机酸。具体可参见Berge et al.,"Pharmaceutical Salts",Journal of PharmaceuticalScience 66:1-19(1977)、或、Handbook of Pharmaceutical Salts:Properties,Selection,and Use(P.Heinrich Stahl and Camille G.Wermuth,ed.,Wiley-VCH,2002)。
术语“药学上可接受的盐的溶剂合物”是指化合物与药学上可接受的(相对无毒、安全、适合于患者使用)酸或碱、溶剂(包括但不限于：水、甲醇、乙醇等)结合形成的物质，其中，药学上可接受的盐与上文术语“药学上可接受的盐”的含义相同。
术语“药用辅料”或“药学上可接受的载体”是指生产药品和调配处方时使用的赋形剂和附加剂，是除活性成分以外，包含在药物制剂中的所有物质。可参见中华人民共和国药典(2015年版)四部、或、Handbook of Pharmaceutical Excipients(Raymond C Rowe,2009Sixth Edition)。辅料主要用于提供一个安全、稳定和功能性的药物组合物，还可以提供方法，使受试者接受给药后活性成分以所期望速率溶出，或促进受试者接受组合物给药后活性成分得到有效吸收。所述的药用辅料可以是惰性填充剂，或者提供某种功能，例如稳定该组合物的整体pH值或防止组合物活性成分的降解。所述的药用辅料可以包括下列辅料中的一种或多种：粘合剂、助悬剂、乳化剂、稀释剂、填充剂、成粒剂、胶粘剂、崩解剂、润滑剂、抗粘着剂、助流剂、润湿剂、胶凝剂、吸收延迟剂、溶解抑制剂、增强剂、吸附剂、缓冲剂、螯合剂、防腐剂、着色剂、矫味剂和甜味剂。
术语“治疗”指治疗性疗法或缓解性措施。涉及具体病症时，治疗指：(1)缓解疾病或者病症的一种或多种生物学表现，(2)干扰(a)导致或引起病症的生物级联中的一个或多个点或(b)病症的一种或多种生物学表现，(3)改善与病症相关的一种或多种症状、影响或副作用，或者与病症或其治疗相关的一种或多种症状、影响或副作用，或(4)减缓病症或者病症的一种或多种生物学表现发展。“治疗”也可以指与不接受治疗的期望存活相比延长生存期。
术语“预防”是指获得或发生疾病或障碍的风险降低。
在符合本领域常识的基础上，上述各优选条件，可任意组合，即得本发明各较佳实例。
本发明所用试剂和原料均市售可得。
本发明的积极进步效果在于：本发明如式I所示的化合物表现出了优异的ALK和TRKA的抑制活性，对野生型的ALK和TRKA的IC50值均处于纳摩尔级别。
具体实施方式
下面通过实施例的方式进一步说明本发明，但并不因此将本发明限制在所述的实施例范围之中。下列实施例中未注明具体条件的实验方法，按照常规方法和条件，或按照商品说明书选择。
以下实施例中，中间体4-1～18-1、22-1、24-1、26-1～29-1的制备方法均同中间体3-6，中间体19-1～20～1的制备方法均同中间体1～4。
实施例1化合物1的合成
合成路线
1)向带有磁力搅拌下的化合物1-1(5.12g,31.04mmol)的甲苯溶液中依次加入化合物1-2(7.1g,34.15mmol),Pd(PPh3)4(700mg,0.61mmol)和磷酸钾(13.2g,62.18mmol)，105℃氮气氛围下回流4h。TLC监测反应结束后，反应液自然冷却至室温，用水(100mL)淬灭反应，用乙酸乙酯(200mL)萃取，收集有机相，有机相通过无水硫酸钠干燥，过滤，旋干得到粗品。粗品通过柱层析(PE/EA＝40/1)纯化得到中间体1-3(淡棕色固体；5.8g；产率：76％)；
2)向带有磁力搅拌下的中间体1-3(4.7g,19.0)的正丁醇溶液中加入85％的水合肼(5.6mL.95.0mmol)，120℃下回流14h，TLC监此反应结束后，反应液自然冷却至室温，用水(100mL)淬灭反应，用乙酸乙酯(200mL)萃取，收集有机相，有机相通过无水硫酸钠干燥，过滤，旋干得到粗品。粗品通过柱层析(PE/EA＝40/1)纯化得到中间体1-4(白色固体；4.7g；产率：96％)；
3)将中间体1-4(427.8mg,1.65mmol)溶解在甲苯(5ml)溶液中，向溶液中依次加入化合物4-氯-7-氟喹唑啉(200mg,1.1mmol)、Pd(OAc)2(24.7mg,0.11mmol)、BINAP(68.5mg,0.11mmol)、Cs2CO3(0.72g,2.2mmol)，将反应液升温至110℃，此温度下搅拌6h，TLC监测反应结束后，反应液自然冷却至室温，用水(100mL)淬灭反应，用乙酸乙酯(200mL)萃取，收集有机相，有机相通过无水硫酸钠干燥，过滤，旋干得到粗品。粗品通过柱层析(DCM/MeOH＝40/1)纯化得到化合物1(棕色固体；0.3g；产率：66.7％)。1H-NMR(400MHz,CDCl3,δppm):12.4(s,1H),8.72(s,1H),8.54(s,1H),8.42(dd,J＝9.2,1H),7.95(d,J＝8.0Hz,1H),7.64(dd,J＝2.4,1H),7.47(dd,J＝8.0Hz,1H),7.43(dd,J＝9.2Hz,2.4Hz,1H),7.24(d,J＝8.0Hz,1H),7.01-7.08(m,3H),4.14(s,2H).ES-API(m/z):[M+H]+:406.5.
实施例2化合物2的合成
合成路线
氮气保护下，将中间体1-4(318.89mg,1.23mmol)(参照实施例1)溶解在甲苯(5ml)溶液中，向溶液中依次加入化合物4-溴-7-氟喹唑啉(200mg,0.82mmol)、Pd(OAc)2(18.41mg,0.08mmol)、BINAP(51.06mg,0.08mmol)、Cs2CO3(0.53.1.64mmol)，将反应液升温至110℃，此温度下搅拌6h，TLC监测反应结束后，反应液自然冷却至室温，用水(100mL)淬灭反应，用乙酸乙酯(200mL)萃取，收集有机相，有机相通过无水硫酸钠干燥，过滤，旋干得到粗品。粗品通过柱层析(DCM/MeOH＝40/1)纯化得到化合物1(棕色固体；0.25g；产率：68.79％)。1H-NMR(400MHz,DMSO-d6,δppm):12.5(s,1H),8.55(s,1H),8.42(s,1H),8.16(dd,J＝9.2,1H),7.83(d,J＝8.0Hz,1H),7.58(dd,J＝8.0Hz,1H),7.24(d,J＝8.0Hz,1H),6.94(dd,J＝9.2Hz,2.8Hz,1H),7.12(dd,J＝2.8,1H),7.04-7.09(m,3H),4.24(s,2H).ES-API(m/z):[M+H]+:466.2.
实施例3化合物3的合成
合成路线
1)将带有磁力搅拌的中间体3-1(5g,27.01mmol)溶于DMF(50mL)，降温至0℃，加入碳酸钾(7.5g,54.02mmol)，搅拌5min后加入碘甲烷(11.5g,81.03mmol)TLC检测反应，将反应液浓缩，乙酸乙酯(500ml)和水(200ml)萃取，干燥有机相，得到中间体3-2(橙色液体5g,收率92.59％)；
2)将带有磁力搅拌的中间体3-2(5g,25.11mmol)溶于DMF溶液中，加入甲基哌嗪(3.8g,37.66mmol)，室温过夜反应，反应液用乙酸乙酯(500ml)和水(200ml)萃取，干燥有机层，得到中间体3-3(棕色固体，7g,收率93.52％)；
3)将中间体3-3(7g,23.54mmol)溶于甲醇四氢呋喃(2:1,200mL)溶液中，加入钯碳(1.4g,20％)，氢气环境下反应过夜，反应液用硅藻土过滤钯碳，浓缩得到中间体3-4(白色固体，5.7g，收率98.26％)；
4)将带有磁力搅拌的中间体3-4(5g,20.05mmol)溶于甲醇(20mL)中，加入原甲酸三甲酯(4.25g,40.1mmol)和乙酸铵(3.1g,40.1mmol)，110℃下加热回流8h，反应完全，反应液浓缩柱层析，得到中间体3-5(白色固体，2.8g，收率56.8％)；
5)将带有磁力搅拌的中间体3-5(2.8g,11.46mmol)溶于三氯氧磷(10mL)溶液，105℃下反应9h，用水(100mL)淬灭反应，碳酸钠调pH至中性，乙酸乙酯(3*200mL)萃取水层，干燥有机相，得到中间体J(棕色固体，2.3g，收率76％)；
6)将中间体3-6(200mg,0.76mmol)(参照实施例1)溶解在甲苯(5ml)溶液中，向溶液中依次加入化合物1-4(295mg,1.14mmol)、Pd(OAc)2(18mg,0.08mmol)、BINAP(49.8mg,0.08mmol)、Cs2CO3(0.5g,1.52mmol)，将反应液升温至110℃，此温度下搅拌6h，TLC监测反应结束后，反应液自然冷却至室温，用水(100mL)淬灭反应，用乙酸乙酯(200mL)萃取，收集有机相，有机相通过无水硫酸钠干燥，过滤，旋干得到粗品。粗品通过柱层析(DCM/MeOH＝40/1)纯化得到化合物1(浅棕色固体；0.28g；产率：75.9％)。1H-NMR(400MHz,DMSO-d6,δppm):8.77(s,1H),8.57(s,1H),8.45(dd,J＝9.2,1H),7.92(d,J＝8.0Hz,1H),7.67(dd,J＝2.4,1H),7.42-7.52(m,2H),7.27(d,J＝8.0Hz,1H),7.01-7.08(m,3H),4.14(s,2H),3.42(s,4H),2.54(s,4H),2.27(s,3H).ES-API(m/z):[M+H]+:486.5.
实施例4化合物4的合成
合成路线
氮气保护下，将中间体4-1(295mg,1.14mmol)(参照实施例3,中间体4-1替换3-6)溶解在甲苯(5ml)溶液中，向溶液中依次加入1-4(200mg,0.76mmol)、Pd(OAc)2(18mg,0.08mmol)、BINAP(49.8mg,0.08mmol)、Cs2CO3(0.5g,1.52mmol)，将反应液升温至110℃，此温度下搅拌6h，TLC监测反应结束后，反应液自然冷却至室温，用水(100mL)淬灭反应，用乙酸乙酯(200mL)萃取，收集有机相，有机相通过无水硫酸钠干燥，过滤，旋干得到粗品。粗品通过柱层析(DCM/MeOH＝40/1)纯化得到化合物4(棕色固体；0.28g；产率：75.9％)。1H-NMR(400MHz,DMSO-d6,δppm):8.76(s,1H),8.54(s,1H),8.41(dd,J＝9.2,1H),7.94(d,J＝8.0Hz,1H),7.64(dd,J＝2.4,1H),7.42-7.56(m,2H),7.24(d,J＝8.0Hz,1H),7.07-7.17(m,3H),4.12(s,2H),3.45(s,4H),2.52(s,4H),2.17(q,J＝4.0Hz,2H),1.03(t,J＝4.0Hz,3H).ES-API(m/z):[M+H]+:499.9.
实施例5化合物5的合成
合成路线
氮气保护下，将中间体5-1(200mg,0.81mmol)(参照实施例3,中间体5-1替换3-6)溶解在甲苯(5ml)溶液中，向溶液中依次加入中间体1-4(316mg,1.22mmol)、Pd(OAc)2(18mg,0.08mmol)、BINAP(49.8mg,0.08mmol)、Cs2CO3(0.52g,1.62mmol)，将反应液升温至110℃，此温度下搅拌6h，TLC监测反应结束后，反应液自然冷却至室温，用水(100mL)淬灭反应，用乙酸乙酯(200mL)萃取，收集有机相，有机相通过无水硫酸钠干燥，过滤，旋干得到粗品。粗品通过柱层析(DCM/MeOH＝40/1)纯化得到化合物5(棕色固体；0.26g；产率：69.5％)。1H-NMR(400MHz,DMSO-d6,δppm):8.73(s,1H),8.55(s,1H),8.42(dd,J＝9.2,1H),7.92(d,J＝8.0Hz,1H),7.67(dd,J＝2.4,1H),7.43-7.56(m,2H),7.27(d,J＝8.0Hz,1H),7.05-7.13(m,3H),4.17(s,2H),3.55(s,4H),1.56-1.71(m,6H).ES-API(m/z):[M+H]+:471.2.
实施例6化合物6的合成
合成路线
氮气保护下，将中间体6-1(200mg,0.80mmol)(参照实施例3,中间体6-1替换3-6)溶解在甲苯(5ml)溶液中，向溶液中依次加入中间体1-4(311.1mg,1.2mmol)、Pd(OAc)2(18mg,0.08mmol)、BINAP(49.8mg,0.08mmol)、Cs2CO3(0.52g,1.6mmol)，将反应液升温至110℃，此温度下搅拌6h，TLC监测反应结束后，反应液自然冷却至室温，用水(100mL)淬灭反应，用乙酸乙酯(200mL)萃取，收集有机相，有机相通过无水硫酸钠干燥，过滤，旋干得到粗品。粗品通过柱层析(DCM/MeOH＝40/1)纯化得到化合物5(棕色固体；0.27g；产率：71.5％)。1H-NMR(400MHz,DMSO-d6,δppm):8.71(s,1H),8.54(s,1H),8.45(dd,J＝9.2,1H),7.97(d,J＝8.0Hz,1H),7.63(dd,J＝2.4,1H),7.47-7.57(m,2H),7.23(d,J＝8.0Hz,1H),7.05-7.15(m,3H),4.14(s,2H),3.27(t,J＝9.6Hz,4H),2.53(t,J＝9.6Hz,4H).ES-API(m/z):[M+H]+:473.2.
实施例7化合物7的合成
合成路线
氮气保护下，将中间体7-1(200mg,0.72mmol)(参照实施例3,中间体7-1替换3-6)溶解在甲苯(5ml)溶液中，向溶液中依次加入中间体1-4(280mg,1.08mmol)、Pd(OAc)2(15.7mg,0.07mmol)、BINAP(43.6mg,0.07mmol)、Cs2CO3(0.47g,1.44mmol)，将反应液升温至110℃，此温度下搅拌6h，TLC监测反应结束后，反应液自然冷却至室温，用水(100mL)淬灭反应，用乙酸乙酯(200mL)萃取，收集有机相，有机相通过无水硫酸钠干燥，过滤，旋干得到粗品。粗品通过柱层析(DCM/MeOH＝40/1)纯化得到化合物5(浅棕色固体；0.24g；产率：67.3％)。1H-NMR(400MHz,DMSO-d6,δppm):8.73(s,1H),8.58(s,1H),8.45(dd,J＝9.2,1H),7.92(d,J＝8.0Hz,1H),7.62(dd,J＝2.4,1H),7.47-7.57(m,2H),7.22(d,J＝8.0Hz,1H),7.02-7.12(m,3H),4.17(s,2H),3.22-3.32(m,2H),2.62(dd,J＝12.4,2.0Hz,2H),2.17(dd,J＝12.2,10.2Hz,2H),1.25(d,J＝6.2Hz,6H).ES-API(m/z):[M+H]+:501.2.
实施例8化合物8的合成
合成路线
氮气保护下，将中间体8-1(200mg,0.72mmol)(参照实施例3,中间体8-1替换3-6)溶解在甲苯(5ml)溶液中，向溶液中依次加入中间体1-4(280mg,1.08mmol)、Pd(OAc)2(15.7mg,0.07mmol)、BINAP(43.6mg,0.07mmol)、Cs2CO3(0.47g,1.44mmol)，将反应液升温至110℃，此温度下搅拌6h，TLC监测反应结束后，反应液自然冷却至室温，用水(100mL)淬灭反应，用乙酸乙酯(200mL)萃取，收集有机相，有机相通过无水硫酸钠干燥，过滤，旋干得到粗品。粗品通过柱层析(DCM/MeOH＝40/1)纯化得到化合物5(浅棕色固体；0.23g；产率：64.9％)。1H-NMR(400MHz,DMSO-d6,δppm):8.76(s,1H),8.57(s,1H),8.46(dd,J＝9.2,1H),7.98(d,J＝8.0Hz,1H),7.62(dd,J＝2.4,1H),7.43-7.59(m,2H),7.24(d,J＝8.0Hz,1H),7.05-7.18(m,3H),4.14(s,2H),2.92-3.14(m,4H),2.57-2.67(m,4H),2.34(s,3H),1.76-1.84(m,2H).ES-API(m/z):[M+H]+:500.2.
实施例9化合物9的合成
合成路线
氮气保护下，
将中间体9-1(200mg,0.72mmol)(参照实施例3,中间体9-1替换3-6)溶解在甲苯(5ml)溶液中，向溶液中依次加入中间体1-4(280mg,1.08mmol)、Pd(OAc)2(15.7mg,0.07mmol)、BINAP(43.6mg,0.07mmol)、Cs2CO3(0.47g,1.44mmol)，将反应液升温至110℃，此温度下搅拌6h，TLC监测反应结束后，反应液自然冷却至室温，用水(100mL)淬灭反应，用乙酸乙酯(200mL)萃取，收集有机相，有机相通过无水硫酸钠干燥，过滤，旋干得到粗品。粗品通过柱层析(DCM/MeOH＝40/1)纯化得到化合物5(棕色固体；0.27g；产率：75.6％)。1H-NMR(400MHz,DMSO-d6,δppm):12.2(s,1H),8.75(s,1H),8.44-8.54(m,2H),7.95(d,J＝8.0Hz,1H),7.65(dd,J＝2.4,1H),7.42(dd,J＝8.0Hz,1H),7.44(dd,J＝9.2Hz,2.4Hz,1H),7.26(d,J＝8.0Hz,1H),7.01-7.09(m,3H),4.17(s,2H),3.05-3.13(m,4H),2.70-2.76(m,1H),2.24(s,6H),1.60-1.68(m,2H).ES-API(m/z):[M+H]+:500.2.
实施例10化合物10的合成
合成路线
氮气保护下，将中间体10-1(200mg,0.76mmol)(参照实施例3,中间体10-1替换3-6)溶解在甲苯(5ml)溶液中，向溶液中依次加入中间体1-4(295.6mg,1.14mmol)、Pd(OAc)2(18mg,0.08mmol)、BINAP(49.8mg,0.08mmol)、Cs2CO3(0.5g,1.52mmol)，将反应液升温至110℃，此温度下搅拌6h，TLC监测反应结束后，反应液自然冷却至室温，用水(100mL)淬灭反应，用乙酸乙酯(200mL)萃取，收集有机相，有机相通过无水硫酸钠干燥，过滤，旋干得到粗品。粗品通过柱层析(DCM/MeOH＝40/1)纯化得到化合物5(棕色固体；0.23g；产率：62.1％)。1H-NMR(400MHz,DMSO-d6,δppm):12.1(s,1H),8.71(s,1H),8.38-8.42(m,2H),7.88(d,J＝8.0Hz,1H),7.59(dd,J＝2.4,1H),7.37(dd,J＝8.0Hz,1H),7.36(dd,J＝9.2Hz,2.4Hz,1H),7.18(d,J＝8.0Hz,1H),6.95-7.09(m,3H),4.15(s,2H),3.47(t,J＝4.0Hz,2H),3.35(t,J＝4.0Hz,2H),2.65(s,3H),2.24(s,6H).ES-API(m/z):[M+H]+:488.2.
实施例11化合物11的合成
合成路线
氮气保护下，将中间体11-1(200mg,0.77mmol)(参照实施例3,中间体11-1替换3-6)溶解在甲苯(5ml)溶液中，向溶液中依次加入中间体1-4(300.7mg,1.16mmol)、Pd(OAc)2(18mg,0.08mmol)、BINAP(49.8mg,0.08mmol)、Cs2CO3(0.5g,1.54mmol)，将反应液升温至110℃，此温度下搅拌6h，TLC监测反应结束后，反应液自然冷却至室温，用水(100mL)淬灭反应，用乙酸乙酯(200mL)萃取，收集有机相，有机相通过无水硫酸钠干燥，过滤，旋干得到粗品。粗品通过柱层析(DCM/MeOH＝40/1)纯化得到化合物5(浅棕色固体；0.25g；产率：66.4％)。1H-NMR(400MHz,DMSO-d6,δppm):8.75(s,1H),8.50-8.62(m,2H),7.93(d,J＝8.0Hz,1H),7.64(dd,J＝2.4,1H),7.47(dd,J＝8.0Hz,1H),7.42(dd,J＝9.2Hz,2.4Hz,1H),7.28(d,J＝8.0Hz,1H),7.02-7.09(m,3H),6.14(t,J＝6.4Hz,1H),4.18(s,2H),3.32(t,J＝4.0Hz,2H),2.57(t,J＝4.0Hz,2H),2.26(s,3H),1.94(t,J＝3.6Hz,2H).ES-API(m/z):[M+H]+:483.2.
实施例12化合物12的合成
合成路线
氮气保护下，将中间体12-1(200mg,0.76mmol)(参照实施例3,中间体12-1替换3-6)溶解在甲苯(5ml)溶液中，向溶液中依次加入中间体1-4(295.6mg,1.14mmol)、Pd(OAc)2(18mg,0.08mmol)、BINAP(49.8mg,0.08mmol)、Cs2CO3(0.5g,1.52mmol)，将反应液升温至110℃，此温度下搅拌6h，TLC监测反应结束后，反应液自然冷却至室温，用水(100mL)淬灭反应，用乙酸乙酯(200mL)萃取，收集有机相，有机相通过无水硫酸钠干燥，过滤，旋干得到粗品。粗品通过柱层析(DCM/MeOH＝40/1)纯化得到化合物5(浅棕色固体；0.25g；产率：68.3％)。1H-NMR(400MHz,DMSO-d6,δppm):8.73(s,1H),8.42-8.53(m,2H),7.98(d,J＝8.0Hz,1H),7.64(dd,J＝2.4,1H),7.42(dd,J＝8.0Hz,1H),7.45(dd,J＝9.2Hz,2.4Hz,1H),7.27(d,J＝8.0Hz,1H),7.00-7.09(m,3H),4.17(s,2H),2.68-2.72(m,1H),2.45-2.53(m,4H),2.14(s,3H),1.60-1.68(m,1H).ES-API(m/z):[M+H]+:485.2.
实施例13化合物13的合成
合成路线
氮气保护下，将中间体13-1(200mg,0.72mmol)(参照实施例3,中间体13-1替换3-6)溶解在甲苯(5ml)溶液中，向溶液中依次加入中间体1-4(280mg,1.08mmol)、Pd(OAc)2(18mg,0.07mmol)、BINAP(49.8mg,0.07mmol)、Cs2CO3(0.47g,1.44mmol)，将反应液升温至110℃，此温度下搅拌6h，TLC监测反应结束后，反应液自然冷却至室温，用水(100mL)淬灭反应，用乙酸乙酯(200mL)萃取，收集有机相，有机相通过无水硫酸钠干燥，过滤，旋干得到粗品。粗品通过柱层析(DCM/MeOH＝40/1)纯化得到化合物5(棕色固体；0.24g；产率：64.7％)。1H-NMR(400MHz,DMSO-d6,δppm):12.4(s,1H),8.71(s,1H),8.47-8.56(m,2H),7.92(d,J＝8.0Hz,1H),7.66(dd,J＝2.4,1H),7.44(dd,J＝8.0Hz,1H),7.41(dd,J＝9.2Hz,2.4Hz,1H),7.24(d,J＝8.0Hz,1H),7.01-7.11(m,3H),4.23(s,2H),3.61(s,2H),2.42(t,J＝2.4Hz,4H),2.37(t,J＝2.4,4H),2.15(s,3H).ES-API(m/z):[M+H]+:500.2.
实施例14化合物14的合成
合成路线
氮气保护下，将中间体14-1(264mg,1mmol)(参照实施例3,中间体14-1替换3-6)溶解在甲苯(5ml)溶液中，向溶液中依次加入中间体1-4(181mg,0.7mmol)、Pd(OAc)2(22.4mg,0.1mmol)、BINAP(62.3mg,0.1mmol)、Cs2CO3(0.65g,2mmol)，反应液升温至110℃，此温度下搅拌6h，TLC监测反应结束后，反应液自然冷却至室温，用水(100mL)淬灭反应，用乙酸乙酯(200mL)萃取，收集有机相，有机相通过无水硫酸钠干燥，过滤，旋干得到粗品。粗品通过柱层析(DCM/MeOH＝40/1)纯化得到化合物14(棕色固体；0.2g；产率：58％)。1H-NMR(400MHz,DMSO-d6,δppm):12.6(s,1H),8.72(s,1H),8.47-8.56(m,2H),7.96(d,J＝8.0Hz,1H),7.65(dd,J＝2.4,1H),7.47-7.51(m,2H),7.23(d,J＝8.0Hz,1H),7.02-7.12(m,3H),4.14(s,2H),3.65(s,2H),3.52(s,4H),2.47(s,1H).ES-API(m/z):[M+H]+:487.2.
实施例15化合物15的合成
合成路线
氮气保护下，将中间体15-1(276mg,1mmol)(参照实施例3,中间体15-1替换3-6)溶解在甲苯(5ml)溶液中，向溶液中依次加入中间体1-4(181mg,0.7mmol)、Pd(OAc)2(22.4mg,0.1mmol)、BINAP(62.3mg,0.1mmol)、Cs2CO3(0.65g,2mmol)，反应液升温至110℃，此温度下搅拌6h，TLC监测反应结束后，反应液自然冷却至室温，用水(100mL)淬灭反应，用乙酸乙酯(200mL)萃取，收集有机相，有机相通过无水硫酸钠干燥，过滤，旋干得到粗品。粗品通过柱层析(DCM/MeOH＝40/1)纯化得到化合物15(棕色固体；0.24g；产率：67％)。1H-NMR(400MHz,DMSO-d6,δppm):8.71(s,1H),8.54(s,1H),8.42(dd,J＝9.2,1H),7.97(d,J＝8.0Hz,1H),7.62(dd,J＝2.4,1H),7.48-7.55(m,2H),7.21(d,J＝8.0Hz,1H),7.02-7.14(m,3H),4.18(s,2H),3.58(s,2H),2.47-2.50(m,4H),1.92-1.99(m,1H),1.45-1.48(m,4H),1.19(d,J＝4.0Hz,3H).ES-API(m/z):[M+H]+:499.2
实施例16化合物16的合成
合成路线
氮气保护下，将中间体16-1(300mg,1mmol)(参照实施例3,中间体16-1替换3-6)溶解在甲苯(5ml)溶液中，向溶液中依次加入中间体1-4(181mg,0.7mmol)、Pd(OAc)2(22.4mg,0.1mmol)、BINAP(62.3mg,0.1mmol)、Cs2CO3(0.65g,2mmol)，反应液升温至110℃，此温度下搅拌6h，TLC监测反应结束后，反应液自然冷却至室温，用水(100mL)淬灭反应，用乙酸乙酯(200mL)萃取，收集有机相，有机相通过无水硫酸钠干燥，过滤，旋干得到粗品。粗品通过柱层析(DCM/MeOH＝40/1)纯化得到化合物16(浅棕色固体；0.23g；产率：64％)。1H-NMR(400MHz,DMSO-d6,δppm):12.4(s,1H),8.76(s,1H),8.40-8.51(m,2H),7.90(d,J＝8.0Hz,1H),7.61(dd,J＝2.4,1H),7.43-7.52(m,1H),7.22(d,J＝8.0Hz,1H),7.02-7.09(m,3H),4.18(s,2H),3.62(m,2H),3.57-3.27(m,2H),2.67(dd,J＝12.4,2.0Hz,2H),2.17(dd,J＝12.2,10.2Hz,2H),1.26(d,J＝6.2Hz,6H).ES-API(m/z):[M+H]+:514.5.
实施例17化合物17的合成
合成路线
氮气保护下，将中间体17-1(346mg,1mmol)(参照实施例3,中间体17-1替换3-6)溶解在甲苯(5ml)溶液中，向溶液中依次加入中间体1-4(181mg,0.7mmol)、Pd(OAc)2(22.4mg,0.1mmol)、BINAP(62.3mg,0.1mmol)、Cs2CO3(0.65g,2mmol)，反应液升温至110℃，此温度下搅拌6h，TLC监测反应结束后，反应液自然冷却至室温，用水(100mL)淬灭反应，用乙酸乙酯(200mL)萃取，收集有机相，有机相通过无水硫酸钠干燥，过滤，旋干得到粗品。粗品通过柱层析(DCM/MeOH＝40/1)纯化得到化合物17(浅棕色固体；0.19；产率：52％)。1H-NMR(400MHz,DMSO-d6,δppm):8.64(s,1H),8.44-8.53(m,2H),7.97(d,J＝8.0Hz,1H),7.62(dd,J＝2.4,1H),7.42-7.52(m,1H),7.24(d,J＝8.0Hz,1H),7.07-7.15(m,3H),4.15(s,2H),3.61(m,2H),2.94-3.18(m,4H),2.51-2.67(m,4H),2.34(s,3H),1.76-1.86(m,2H).ES-API(m/z):[M+H]+:514.3.
实施例18化合物18的合成
合成路线
氮气保护下，将中间体18-1(346mg,1mmol)(参照实施例3,中间体18-1替换3-6)溶解在甲苯(5ml)溶液中，向溶液中依次加入中间体1-4(181mg,0.7mmol)、Pd(OAc)2(22.4mg,0.1mmol)、BINAP(62.3mg,0.1mmol)、Cs2CO3(0.65g,2mmol)，反应液升温至110℃，此温度下搅拌6h，TLC监测反应结束后，反应液自然冷却至室温，用水(100mL)淬灭反应，用乙酸乙酯(200mL)萃取，收集有机相，有机相通过无水硫酸钠干燥，过滤，旋干得到粗品。粗品通过柱层析(DCM/MeOH＝40/1)纯化得到化合物18(棕色固体；0.22g；产率：62％)。1H-NMR(400MHz,DMSO-d6,δppm):8.74(s,1H),8.47-8.57(m,2H),7.92(d,J＝8.0Hz,1H),7.67(dd,J＝2.4,1H),7.43-7.53(m,1H),7.31(d,J＝8.0Hz,1H),7.01-7.11(m,3H),4.17(s,2H),3.65(s,2H),3.14-3.28(m,4H),2.71-2.81(m,1H),2.24(s,6H),1.51-1.61(m,2H).ES-API(m/z):[M+H]+:514.4.
实施例19化合物19的合成
合成路线
氮气保护下，将中间体19-1(200mg,0.82mmol)(参照实施例3,中间体19-1替换1-4)溶解在甲苯(5ml)溶液中，向溶液中依次加入中间体3-6(143.63mg,0.55mmol)、Pd(OAc)2(18mg,0.08mmol)、BINAP(49.8mg,0.08mmol)、Cs2CO3(0.5g,1.64mmol)，将反应液升温至110℃，此温度下搅拌6h，TLC监测反应结束后，反应液自然冷却至室温，用水(100mL)淬灭反应，用乙酸乙酯(200mL)萃取，收集有机相，有机相通过无水硫酸钠干燥，过滤，旋干得到粗品。粗品通过柱层析(DCM/MeOH＝40/1)纯化得到化合物19(棕色固体；0.18g；产率：69.23％)。1H-NMR(400MHz,DMSO-d6,δppm):8.76(s,1H),8.35(s,1H),8.27(dd,J＝9.2Hz,1H),7.77–7.87(m,2H),7.54(dd,J＝2.4Hz,1H),7.38(ddd,J＝9.2Hz,2.4Hz,1H),7.18–7.32(m,3H),3.45(s,4H),2.52(s,4H),2.26(s,3H).ES-API(m/z):[M+H]+:472.3.
实施例20化合物20的合成
合成路线
氮气保护下，将中间体20-1(200mg,0.76mmol)(参照实施例3,中间体20-1替换1-4)溶解在甲苯(5ml)溶液中，向溶液中依次加入中间体3-6(167.63mg,0.64mmol)、Pd(OAc)2(18mg,0.08mmol)、BINAP(49.8mg,0.08mmol)、Cs2CO3(0.5g,1.64mmol)，将反应液升温至110℃，此温度下搅拌6h，TLC监测反应结束后，反应液自然冷却至室温，用水(100mL)淬灭反应，用乙酸乙酯(200mL)萃取，收集有机相，有机相通过无水硫酸钠干燥，过滤，旋干得到粗品。粗品通过柱层析(DCM/MeOH＝40/1)纯化得到化合物20(浅棕色固体；0.2g；产率：67％)。1H-NMR(400MHz,DMSO-d6,δppm):12.88(s,1H),8.54(s,1H),8.43(s,1H),8.17(dd,J＝9.2Hz,1H),7.55(dd,J＝8.9,0.49Hz,1H),7.42(s,1H),7.12-7.24(m,2H),6.93(tt,J＝9.31,2.27Hz,1H),6.86(dd,J＝9.2Hz,2.8Hz,1H),6.63(dd,J＝8.84,2.26Hz,2H),3.45(s,4H),2.52(s,4H),2.26(s,3H).ES-API(m/z):[M+H]+:488.5.
实施例21化合物21的合成
合成路线
氮气保护下，将中间体21-1(300mg,0.88mmol)(参照实施例3,中间体21-1替换1-4)溶解在甲苯(5ml)溶液中，向溶液中依次加入中间体3-6(155mg,0.59mmol)、Pd(OAc)2(20mg,0.09mmol)、BINAP(56mg,0.09mmol)、Cs2CO3(0.6g,1.76mmol)，将反应液升温至110℃，此温度下搅拌6h，TLC监测反应结束后，反应液自然冷却至室温，用水(100mL)淬灭反应，用乙酸乙酯(200mL)萃取，收集有机相，有机相通过无水硫酸钠干燥，过滤，旋干得到粗品。粗品通过柱层析(DCM/MeOH＝40/1)纯化得到化合物21(浅棕色固体；0.24g；产率：70％)。1H-NMR(400MHz,DMSO-d6,δppm):12.47(s,1H),8.52(s,1H),8.42(s,1H),7.92-8.07(m,2H),7.58(dd,J＝8.8,5.2Hz,1H),7.45-7.51(m,1H),7.43(dd,J＝8.0Hz,1H),7.22(d,J＝8.0Hz,1H),7.12(dd,J＝2.8Hz,1H),6.96(dd,J＝9.2Hz,2.8Hz,1H),6.19(q,J＝6.8Hz,1H),3.45(s,4H),2.52(s,4H),2.26(s,3H),1.74(d,J＝6.4Hz,3H).ES-API(m/z):[M+H]+:566.4.
实施例22化合物22的合成
合成路线
氮气保护下，将中间体22-1(250mg,1mmol)(参照实施例20,中间体22-1替换3-6)溶解在甲苯(5ml)溶液中，向溶液中依次加入中间体20-1(183mg,0.7mmol)、Pd(OAc)2(22.4mg,0.1mmol)、BINAP(62.3mg,0.1mmol)、Cs2CO3(0.65g,2mmol)，将反应液升温至110℃，此温度下搅拌6h，TLC监测反应结束后，反应液自然冷却至室温，用水(100mL)淬灭反应，用乙酸乙酯(200mL)萃取，收集有机相，有机相通过无水硫酸钠干燥，过滤，旋干得到粗品。粗品通过柱层析(DCM/MeOH＝40/1)纯化得到化合物22(棕色固体；0.2g；产率：42.2％)。1H-NMR(400MHz,DMSO-d6,δppm):8.55(s,1H),8.44(s,1H),8.12(dd,J＝9.2Hz,1H),7.57(dd,J＝8.9,0.49Hz,1H),7.42(s,1H),7.27(dd,J＝8.90,2.32Hz,1H),7.15(dd,J＝2.8Hz,1H),6.82-6.92(m,2H),6.67(dd,J＝8.84,2.26Hz,2H),3.21(t,J＝9.6Hz,4H),2.5(t,J＝9.6Hz,4H).ES-API(m/z):[M+H]+:475.3.
实施例23化合物23的合成
合成路线
氮气保护下，将中间体22-1(250mg,1mmol)(参照实施例21,中间体22-1替换3-6)溶解在甲苯(5ml)溶液中，向溶液中依次加入中间体21-1(238mg,0.7mmol)、Pd(OAc)2(22.4mg,0.1mmol)、BINAP(62.3mg,0.1mmol)、Cs2CO3(0.65g,2mmol)，将反应液升温至110℃，此温度下搅拌6h，TLC监测反应结束后，反应液自然冷却至室温，用水(100mL)淬灭反应，用乙酸乙酯(200mL)萃取，收集有机相，有机相通过无水硫酸钠干燥，过滤，旋干得到粗品。粗品通过柱层析(DCM/MeOH＝40/1)纯化得到化合物23(棕色固体；0.24g；产率：62.06％)。1H-NMR(400MHz,DMSO-d6,δppm):8.55(s,1H),8.42(s,1H),8.14(dd,J＝9.2Hz,1H),7.62(d,J＝8.0Hz,1H),7.52(dd,J＝8.8,5.2Hz,1H),7.41-7.51(m,2H),7.24(d,J＝8.0Hz,1H),7.12(dd,J＝2.8Hz,1H),6.91(dd,J＝9.2Hz,2.8Hz,1H),6.15(q,J＝6.8Hz,1H),3.74(s,4H),3.24(s,4H),1.77(d,J＝6.4Hz,3H).ES-API(m/z):[M+H]+:553.2.
实施例24化合物24的合成
合成路线
氮气保护下，将中间体24-1(270mg,1mmol)(参照实施例20,中间体24-1替换3-6)溶解在甲苯(5ml)溶液中，向溶液中依次加入中间体20-1(183mg,0.7mmol)、Pd(OAc)2(22.4mg,0.1mmol)、BINAP(62.3mg,0.1mmol)、Cs2CO3(0.65g,2mmol)，将反应液升温至110℃，此温度下搅拌6h，TLC监测反应结束后，反应液自然冷却至室温，用水(100mL)淬灭反应，用乙酸乙酯(200mL)萃取，收集有机相，有机相通过无水硫酸钠干燥，过滤，旋干得到粗品。粗品通过柱层析(DCM/MeOH＝40/1)纯化得到化合物24(棕色固体；0.23g；产率：67.65％)。1H-NMR(400MHz,DMSO-d6,δppm):8.56(s,1H),8.42(s,1H),8.14(dd,J＝9.2Hz,1H),7.54(dd,J＝8.9,0.49Hz,1H),7.32(s,1H),7.22(dd,J＝8.90,2.32Hz,1H),7.11(dd,J＝2.8Hz,1H),6.72-6.82(m,2H),6.62(dd,J＝8.84,2.26Hz,2H),3.15(m,2H),3.04(m,2H),1.57(m,2H),1.72(m,1H),1.31(m,2H),1.04(d,J＝4.0,3H).ES-API(m/z):[M+H]+:487.2.
实施例25化合物25的合成
合成路线
氮气保护下，将中间体24-1(270mg,1mmol)(参照实施例21,中间体24-1替换3-6)溶解在甲苯(5ml)溶液中，向溶液中依次加入中间体21-1(238mg,0.7mmol)、Pd(OAc)2(22.4mg,0.1mmol)、BINAP(62.3mg,0.1mmol)、Cs2CO3(0.65g,2mmol)，将反应液升温至110℃，此温度下搅拌6h，TLC监测反应结束后，反应液自然冷却至室温，用水(100mL)淬灭反应，用乙酸乙酯(200mL)萃取，收集有机相，有机相通过无水硫酸钠干燥，过滤，旋干得到粗品。粗品通过柱层析(DCM/MeOH＝40/1)纯化得到化合物25(棕色固体；0.24g；产率：60％)。1H-NMR(400MHz,DMSO-d6,δppm):8.56(s,1H),8.44(s,1H),8.17(dd,J＝9.2Hz,1H),7.64(d,J＝8.0Hz,1H),7.41-7.51(m,3H),7.21(d,J＝8.0Hz,1H),6.91-7.13(m,3H),3.15(m,2H),3.04(m,2H),1.57(m,2H),1.72-1.82(m,4H),1.31(m,2H),1.04(d,J＝4.0,3H).ES-API(m/z):[M+H]+:565.5.
实施例26化合物26的合成
合成路线
氮气保护下，将中间体26-1(300mg,1mmol)(参照实施例3,中间体26-1替换3-6)溶解在甲苯(5ml)溶液中，向溶液中依次加入中间体1-4(181mg,0.7mmol)、Pd(OAc)2(22.4mg,0.1mmol)、BINAP(62.3mg,0.1mmol)、Cs2CO3(0.65g,2mmol)，反应液升温至110℃，此温度下搅拌6h，TLC监测反应结束后，反应液自然冷却至室温，用水(100mL)淬灭反应，用乙酸乙酯(200mL)萃取，收集有机相，有机相通过无水硫酸钠干燥，过滤，旋干得到粗品。粗品通过柱层析(DCM/MeOH＝40/1)纯化得到化合物26(棕色固体；0.15g；产率：58％)。1H-NMR(400MHz,DMSO-d6,δppm):8.74(s,1H),8.48(dd,J＝9.2,1H),7.92(d,J＝8.0Hz,1H),7.64(dd,J＝2.4,1H),7.47-7.52(m,2H),7.27(d,J＝8.0Hz,1H),7.07-7.16(m,3H),4.15(s,2H),3.47(s,4H),3.07(s,6H),2.55(s,4H),2.24(s,3H).ES-API(m/z):[M+H]+:569.5.
实施例27化合物27的合成
合成路线
氮气保护下，将中间体27-1(350mg,1mmol)(参照实施例3,中间体27-1替换3-6)溶解在甲苯(5ml)溶液中，向溶液中依次加入中间体1-4(181mg,0.7mmol)、Pd(OAc)2(22.4mg,0.1mmol)、BINAP(62.3mg,0.1mmol)、Cs2CO3(0.65g,2mmol)，反应液升温至110℃，此温度下搅拌6h，TLC监测反应结束后，反应液自然冷却至室温，用水(100mL)淬灭反应，用乙酸乙酯(200mL)萃取，收集有机相，有机相通过无水硫酸钠干燥，过滤，旋干得到粗品。粗品通过柱层析(DCM/MeOH＝40/1)纯化得到化合物27(棕色固体；0.23g；产率：57.5％)。1H-NMR(400MHz,DMSO-d6,δppm):8.74(s,1H),8.41(dd,J＝9.2,1H),7.95(d,J＝8.0Hz,1H),7.67(dd,J＝2.4,1H),7.44-7.57(m,2H),7.27(d,J＝8.0Hz,1H),6.68-7.08(m,3H),4.15(s,2H),3.77(s,4H),3.42(s,4H),3.27(s,4H),2.57(s,4H),2.24(s,3H).ES-API(m/z):[M+H]+:570.3.
实施例28化合物28的合成
合成路线
氮气保护下，将中间体28-1(360mg,1mmol)(参照实施例3,中间体28-1替换3-6)溶解在甲苯(5ml)溶液中，向溶液中依次加入中间体1-4(181mg,0.7mmol)、Pd(OAc)2(22.4mg,0.1mmol)、BINAP(62.3mg,0.1mmol)、Cs2CO3(0.65g,2mmol)，反应液升温至110℃，此温度下搅拌6h，TLC监测反应结束后，反应液自然冷却至室温，用水(100mL)淬灭反应，用乙酸乙酯(200mL)萃取，收集有机相，有机相通过无水硫酸钠干燥，过滤，旋干得到粗品。粗品通过柱层析(DCM/MeOH＝40/1)纯化得到化合物28(浅棕色固体；0.25g；产率：60.98％)。1H-NMR(400MHz,DMSO-d6,δppm):8.77(s,1H),8.45(dd,J＝9.2,1H),7.98(d,J＝8.0Hz,1H),7.62(dd,J＝2.4,1H),7.44-7.54(m,2H),7.25(d,J＝8.0Hz,1H),7.08-7.18(m,3H),4.13(s,2H),3.57(s,4H),3.45(s,4H),2.67-2.77(m,5H),2.26(s,3H),1.92(m,4H).ES-API(m/z):[M+H]+:584.4.
实施例29化合物29的合成
合成路线
氮气保护下，将中间体29-1(320mg,1mmol)(参照实施例3,中间体29-1替换3-6)溶解在甲苯(5ml)溶液中，向溶液中依次加入中间体1-4(181mg,0.7mmol)、Pd(OAc)2(22.4mg,0.1mmol)、BINAP(62.3mg,0.1mmol)、Cs2CO3(0.65g,2mmol)，反应液升温至110℃，此温度下搅拌6h，TLC监测反应结束后，反应液自然冷却至室温，用水(100mL)淬灭反应，用乙酸乙酯(200mL)萃取，收集有机相，有机相通过无水硫酸钠干燥，过滤，旋干得到粗品。粗品通过柱层析(DCM/MeOH＝40/1)纯化得到化合物29(浅棕色固体；0.21g；产率：55.56％)。1H-NMR(400MHz,DMSO-d6,δppm):8.74(s,1H),8.47(dd,J＝9.2,1H),7.98(d,J＝8.0Hz,1H),7.63(dd,J＝2.4,1H),7.45-7.55(m,2H),7.27(d,J＝8.0Hz,1H),7.03-7.13(m,3H),4.17(s,2H),3.74(m,4H),3.45(s,4H),2.53(s,4H),2.26(s,3H),2.04(m,2H).ES-API(m/z):[M+H]+:541.3.
实施例30化合物30的合成
合成路线
氮气保护下，将中间体30-1(346mg,1mmol)(参照实施例3,中间体30-1替换3-6)溶解在甲苯(5ml)溶液中，向溶液中依次加入中间体1-4(181mg,0.7mmol)、Pd(OAc)2(22.4mg,0.1mmol)、BINAP(62.3mg,0.1mmol)、Cs2CO3(0.65g,2mmol)，反应液升温至110℃，此温度下搅拌6h，TLC监测反应结束后，反应液自然冷却至室温，用水(100mL)淬灭反应，用乙酸乙酯(200mL)萃取，收集有机相，有机相通过无水硫酸钠干燥，过滤，旋干得到粗品。粗品通过柱层析(DCM/MeOH＝40/1)纯化得到化合物30(棕色固体；0.22g；产率：55.3％)。1H-NMR(400MHz,DMSO-d6,δppm):8.74(s,1H),8.42(dd,J＝9.2,1H),7.97(d,J＝8.0Hz,1H),7.65(dd,J＝2.4,1H),7.41-7.54(m,2H),7.25(d,J＝8.0Hz,1H),7.01-7.12(m,3H),4.15(s,2H),3.87(t,J＝4.0Hz,4H),3.42(s,4H),2.54(s,4H),2.26(s,3H),1.62(m,4H),1.43(m,2H).ES-API(m/z):[M+H]+:569.3.
效果例1体外激酶抑制活性
1.1ALK抑制活性筛选
用激酶缓冲液(50mM HEPES、10mM MgCl2、2mM DTT、1mM EGTA、0.01％Tween20)将50ng/μL的ALK母液进行稀释，按每孔加入6μL 1.67×的0.0668ng/μL的工作液(终浓度为0.04ng/μL)，用纳升加样仪将DMSO溶解的不同化合物加入孔中，使化合物终浓度为1000nM～0.244nM，4倍梯度，共7个浓度，同时设空白对照孔(不含酶)与阴性对照孔(含酶，加溶媒DMSO)。酶与化合物或溶媒反应30min后，将用激酶缓冲液配好的5×的50μM ATP(终浓度为10μM)与5×的0.5μM底物(终浓度为0.1μM，U Light-poly GT)，按1:1混合后按每孔4μL加入孔中；用封板膜封板，室温反应2h后，每孔加入5μL 4×的40mM EDTA(终浓度为10mM)，室温5min，再每孔加入5μL 4×的8nM检测试剂(终浓度为2nM，PT66)，室温孵育1小时；PE仪器读板(激发320nm，发射665nm)，采用四参数拟合，计算IC50。
1.2TRKA抑制活性筛选
TRK蛋白有三种亚型，TRKA,TRKB和TRKC，此处的TRKA为其中的一个亚型
用1x激酶缓冲液(50mM HEPES pH 7.5、10mM MgCl2、0.01％ Tween-20、0.01％BSA)将TRKA母液进行稀释。用100％ DMSO将化合物稀释到10nM-1000nM，用纳升加样仪将100μl的这种化合物稀释液转移到96孔板的孔中。在同一个384孔Echo板中，分别在2个空孔中加入50μl 100％ DMSO作无化合物对照和无酶对照。将板标记为源板。从384孔的Echo板上转移100nl到384孔的检测板上。在1x激酶碱基缓冲液中加入多肽和ATP，制备2x底物溶液,每孔加入5μl的2x底物溶液开始反应，室温反应1小时，抗体稀释缓冲液中制备2倍终浓度的检测液，每孔加10μl的检测液以停止反应，室温孵育1小时。Envision仪器读板(激发340nm，发射520nm和495nm)，采用四参数拟合，计算IC50。结果见表1。
表1：体外激酶抑制活性结果

Claims (14)

1.一种如式I所示的化合物、其溶剂合物、其药学上接受的盐或其药学上可接受的盐的溶剂合物；
其中，R1为卤素、3～8元杂环烷基、被一个或多个R1-1取代的3～8元杂环烷基、-NR1-4R1-5、5～8元杂环烯基、被一个或多个R1-2取代的5-8元杂环烯基或被一个或多个R1-3取代的C1～C6烷基；
R1-3独立地为3～8元杂环烷基或被一个或多个Ra取代的3～8元杂环烷基；
R1-1、R1-2和Ra各自独立地为C1～C6烷基或-NRbRc；
R1-4和R1-5各自独立地为C1～C6烷基或被一个或多个Rd取代的C1～C6烷基；
Rd为-NReRf；
Rb、Rc、Re和Rf各自独立地为C1～C6烷基；
R2为H、-NR2-1R2-2或3～8元杂环烷基；
R2-1和R2-2各自独立地为H、C1～C6烷基或3～8元杂环烷基；
X为连接键、-CRx1Rx2-、-O-或-O-CRx3Rx4-；Rx1、Rx2、Rx3和Rx4各组独立地为H或C1～C6烷基；
R3为C6～C14芳基或被一个或多个卤素取代的C6～C14芳基；其中卤素记为M，卤素的个数记为n；
所述的3～8元杂环烷基和5～8元杂环烯基中，所述的杂原子的种类各自独立地选自N、O和S的一种或多种，所述杂原子的个数独立地为1个、2个或3个。
2.如权利要求1所述的如式I所示的化合物、其溶剂合物、其药学上接受的盐或其药学上可接受的盐的溶剂合物，其特征在于，其满足以下条件的一种或多种：
(1)R1中，所述的卤素为F、Cl、Br或I；
(2)R1和R1-3中，所述的3～8元杂环烷基中，所述的杂原子的种类独立地为N和/或O；
(3)R1和R1-3中，所述的3～8元杂环烷基中，所述的杂原子的个数独立地为1个或2个；
(4)R1和R1-3中，所述的3～8元杂环烷基独立地为5～7元杂环烷基；
(5)R1和R1-3中，所述的5～8元杂环烯基中，所述的杂原子的种类独立地为N；
(6)R1和R1-3中，所述的5～8元杂环烯基中，所述的杂原子的个数独立地为1个；
(7)R1和R1-3中，所述的5～8元杂环烯基中独立地为6元杂环烯基；
(8)R1中，所述的C1～C6烷基为C1～C3烷基；
(9)R1-1、R1-2和Ra中，所述的C1～C6烷基独立地为C1～C3烷基；
(10)R1-4和R1-5中，所述的C1～C6烷基独立地为C1～C3烷基；
(11)Rb、Rc、Re和Rf中，所述的C1～C6烷基独立地为C1～C3烷基；
(12)R2、R2-1和R2-2中，所述的3～8元杂环烷基中，所述的杂原子的种类独立地为N和/或O；
(13)R2、R2-1和R2-2中，所述的3～8元杂环烷基中，所述的杂原子的个数独立地为1个或2个；
(14)R2、R2-1和R2-2中，所述的3～8元杂环烷基为4～6元杂环烷基；
(15)R2-1和R2-2中，所述的C1～C6烷基独立地为C1～C3烷基；
(16)Rx1、Rx2、Rx3和Rx4中，所述的C1～C6烷基独立地为C1～C3烷基；
(17)R3中，所述的C6～C14芳基为C6～C10芳基；
(18)R3中，所述的卤素的个数记为n，所述n为2个或3个；
(19)R3中，所述的卤素记为M，所述的M选自F、Cl、Br和I的一种或多种。
3.如权利要求2所述的如式I所示的化合物、其溶剂合物、其药学上接受的盐或其药学上可接受的盐的溶剂合物，其特征在于，其满足以下条件的一种或多种：
(1)R1中，所述的卤素为F或Br；
(2)R1和R1-3中，所述的3～8元杂环烷基独立地为四氢吡咯基、哌嗪基、哌啶基、吗啉基或含有2个N原子的7元杂环烷基；
(3)R1和R1-3中，所述的5～8元杂环烯基中独立地为含有1个N原子的6元杂环烯基；
(4)R1中，所述的C1～C6烷基为甲基、乙基、正丙基或异丙基；
(5)R1-1、R1-2和Ra中，所述的C1～C6烷基独立地为甲基、乙基、正丙基或异丙基；
(6)R1-4和R1-5中，所述的C1～C6烷基独立地为甲基、乙基、正丙基或异丙基；
(7)Rb、Rc、Re和Rf中，所述的C1～C6烷基独立地为甲基、乙基、正丙基或异丙基；
(8)R2、R2-1和R2-2中，所述的3～8元杂环烷基独立地为四氢吡喃基、吗啉基、氮杂环丁烷基或哌啶基；
(9)R2-1和R2-2中，所述的C1～C6烷基独立地为甲基、乙基、正丙基或异丙基；
(10)Rx1、Rx2、Rx3和Rx4中，所述的C1～C6烷基独立地为甲基、乙基、正丙基或异丙基；
(11)R3中，所述的C6～C14芳基为苯基；
(12)R3中，所述的M为F和/或Cl。
4.如权利要求3所述的如式I所示的化合物、其溶剂合物、其药学上接受的盐或其药学上可接受的盐的溶剂合物，其特征在于，其满足以下条件的一种或多种：
(1)R1和R1-3中，所述的3～8元杂环烷基独立地为
(2)R1和R1-3中，所述的5～8元杂环烯基独立地为
(3)R1中，所述的C1～C6烷基为甲基；
(4)R1-1、R1-2和Ra中，所述的C1～C6烷基独立地为甲基或乙基；
(5)R1-4和R1-5中，所述的C1～C6烷基独立地为甲基或乙基；
(6)Rb、Rc、Re和Rf中，所述的C1～C6烷基独立地为甲基；
(7)R2中，所述的3～8元杂环烷基中包含N原子，所述的N原子位于所述环中与母核连接的位点，例如
(8)R2-1和R2-2中，所述的3～8元杂环烷基独立地为(9)R2-1和R2-2中，所述的C1～C6烷基独立地为甲基；
(10)Rx1、Rx2、Rx3和Rx4中，所述的C1～C6烷基独立地为甲基。
5.如权利要求3所述的如式I所示的化合物、其溶剂合物、其药学上接受的盐或其药学上可接受的盐的溶剂合物，其特征在于，其满足以下条件的一种或多种：
(1)R1为卤素、甲基取代的哌嗪基、乙基取代的哌嗪基、哌啶基、吗啉基、甲基取代的吗啉基、甲基取代的含有2个N原子的7元杂环烷基、甲基取代的含有1个N原子的6元杂环烯基、甲基取代的哌啶基、二甲胺基取代的四氢吡咯基、甲基和二甲胺基乙基取代的胺基、甲基取代的哌嗪基-CH2-、吗啉基-CH2-、甲基取代的吗啉基-CH2-、甲基取代的含有2个N原子的7元杂环烷基-CH2-、甲基取代的哌啶基-CH2-或二甲胺基取代的四氢吡咯基-CH2-；
(2)R2为H、二甲胺基、吗啉基、四氢吡喃基取代的胺基、氮杂环丁烷基或哌啶基；
(3)Rx1、Rx2、Rx3和Rx4各自独立地为H或甲基；
(4)X为连接键、-CH2-、-O-或-O-CHCH3-；
(5)R3为氟取代的苯基或氟和氯共同取代的苯基。
6.如权利要求5所述的如式I所示的化合物、其溶剂合物、其药学上接受的盐或其药学上可接受的盐的溶剂合物，其特征在于，其满足以下条件的一种或多种：
(1)R1为F、Br、
(2)R2为H、
(3)X为连接键、-CH2-、-O-或
(4)R3为
7.如权利要求1所述的如式I所示的化合物、其溶剂合物、其药学上接受的盐或其药学上可接受的盐的溶剂合物，其特征在于，R1为吗啉基或甲基取代的吗啉基，例如X为CH2。
8.如权利要求1所述的如式I所示的化合物、其溶剂合物、其药学上接受的盐或其药学上可接受的盐的溶剂合物，其特征在于，其为以下方案中的任一种：
方案1：R1为被一个或多个R1-1取代的3～8元杂环烷基，优选为被一个或多个R1-1取代的含有2个N原子的3～8元杂环烷基，例如被一个或多个甲基取代的哌嗪基，更例如X为-O-或-O-CRx3Rx4-，例如-O-或
方案2：R1为被一个或多个R1-1取代的3～8元杂环烷基，优选为被一个或多个R1-1取代的含有1个N原子的3～8元杂环烷基，例如被一个或多个甲基取代的哌啶基，更例如X为-O-CRx3Rx4-，例如
方案3：R2为-NR2-1R2-2或3～8元杂环烷基，例如二甲胺基、吗啉基、四氢吡喃基取代的胺基、氮杂环丁烷基或哌啶基，更例如
方案4：R1为3～8元杂环烷基或被一个或多个R1-1取代的3～8元杂环烷基，优选为含有N和O原子的3～8元杂环烷基或被一个或多个R1-1取代的含有N和O原子的3～8元杂环烷基，例如吗啉基或被一个或多个甲基取代的吗啉基，更例如X为CH2。
9.如权利要求1～8任一项所述的如式I所示的化合物、其溶剂合物、其药学上接受的盐或其药学上可接受的盐的溶剂合物，其特征在于，所述的如式I所示的化合物为以下结构中的任一种：
其中，R1、R2、X和R3定义均如权利要求1～8任一项所述；
M选自F、Cl、Br和I的一种或多种；
n为2个或3个。
10.如权利要求1所述的如式I所示的化合物、其溶剂合物、其药学上接受的盐或其药学上可接受的盐的溶剂合物，其特征在于，所述的如式I所示的化合物为以下化合物中的任一种：
11.一种如权利要求1～10任一项所述的如式I所示化合物的制备方法，其特征在于，其包含以下步骤：在溶剂中，如式1所示化合物和如式2所示化合物进行如下所示的反应，即可；
其中，Y为卤素，例如F、Cl、Br或I，优选为Cl；上述各式中其余取代基的定义均如权利要求1～10任一项所述；
较佳地，所述如式I所示化合物的制备方法包含以下步骤：在溶剂中，在钯催化剂、配体和碱的作用下，如式1所示化合物和如式2所示化合物进行反应，即可；
较佳地，所述的溶剂为烃类溶剂，例如苯类溶剂，优选为甲苯；
较佳地，所述的钯催化剂为二价钯催化剂，优选为醋酸钯；
较佳地，所述的配体为BINAP；
较佳地，所述的碱为碱金属的碳酸盐，优选为碳酸铯。
12.一种药物组合物，其特征在于，其包含物质P和药学上可接受的辅料；所述物质P为如权利要求1～10任一项所述的如式I所示的化合物、其溶剂合物、其药学上接受的盐或其药学上可接受的盐的溶剂合物。
13.一种如权利要求1～10任一项所述的如式I所示的化合物、其溶剂合物、其药学上接受的盐或其药学上可接受的盐的溶剂合物或如权利要求12所述的药物组合物在制备ALK和/或TRK抑制剂，或者在制备预防和/或治疗与ALK和/或TRK相关的疾病的药物中的应用。
14.如权利要求13所述的应用，其特征在于，所述的与ALK和/或TRK相关的疾病为癌症、疼痛、神经疾病、自体免疫疾病及炎症；所述的癌症优选为肺癌，例如非小细胞肺癌。
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