CN116813555A - 一种瑞舒伐他汀钙中间体的制备方法 - Google Patents
一种瑞舒伐他汀钙中间体的制备方法 Download PDFInfo
- Publication number
- CN116813555A CN116813555A CN202310534743.6A CN202310534743A CN116813555A CN 116813555 A CN116813555 A CN 116813555A CN 202310534743 A CN202310534743 A CN 202310534743A CN 116813555 A CN116813555 A CN 116813555A
- Authority
- CN
- China
- Prior art keywords
- compound
- rosuvastatin calcium
- preparation
- reaction
- calcium intermediate
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Pending
Links
- 229960004796 rosuvastatin calcium Drugs 0.000 title claims abstract description 51
- LALFOYNTGMUKGG-BGRFNVSISA-L rosuvastatin calcium Chemical compound [Ca+2].CC(C)C1=NC(N(C)S(C)(=O)=O)=NC(C=2C=CC(F)=CC=2)=C1\C=C\[C@@H](O)C[C@@H](O)CC([O-])=O.CC(C)C1=NC(N(C)S(C)(=O)=O)=NC(C=2C=CC(F)=CC=2)=C1\C=C\[C@@H](O)C[C@@H](O)CC([O-])=O LALFOYNTGMUKGG-BGRFNVSISA-L 0.000 title claims abstract description 51
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title claims abstract description 32
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims abstract description 77
- 238000000034 method Methods 0.000 claims abstract description 44
- -1 lithium aluminum tetrahydride Chemical compound 0.000 claims abstract description 15
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims abstract description 4
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 96
- WMFOQBRAJBCJND-UHFFFAOYSA-M Lithium hydroxide Chemical group [Li+].[OH-] WMFOQBRAJBCJND-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 77
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 50
- 229940125782 compound 2 Drugs 0.000 claims description 47
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 39
- 239000002904 solvent Substances 0.000 claims description 31
- 229940126214 compound 3 Drugs 0.000 claims description 26
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 25
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 claims description 18
- 238000010992 reflux Methods 0.000 claims description 18
- JWUJQDFVADABEY-UHFFFAOYSA-N 2-methyltetrahydrofuran Chemical compound CC1CCCO1 JWUJQDFVADABEY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 17
- 238000002156 mixing Methods 0.000 claims description 17
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 12
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 12
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 11
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 claims description 8
- 229940125904 compound 1 Drugs 0.000 claims description 7
- 239000002585 base Substances 0.000 claims description 4
- 239000003513 alkali Substances 0.000 claims description 3
- 230000035484 reaction time Effects 0.000 claims description 2
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 239000002994 raw material Substances 0.000 abstract description 19
- 239000003638 chemical reducing agent Substances 0.000 abstract description 9
- 238000009776 industrial production Methods 0.000 abstract description 4
- 239000012279 sodium borohydride Substances 0.000 abstract description 4
- 229910000033 sodium borohydride Inorganic materials 0.000 abstract description 4
- 239000000463 material Substances 0.000 abstract description 3
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 48
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 47
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 32
- 239000011259 mixed solution Substances 0.000 description 32
- 239000000047 product Substances 0.000 description 23
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 18
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 16
- 238000004821 distillation Methods 0.000 description 16
- 238000010898 silica gel chromatography Methods 0.000 description 16
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 16
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 15
- 238000010791 quenching Methods 0.000 description 15
- 230000000171 quenching effect Effects 0.000 description 15
- 230000001105 regulatory effect Effects 0.000 description 15
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 8
- SIPUZPBQZHNSDW-UHFFFAOYSA-N bis(2-methylpropyl)aluminum Chemical compound CC(C)C[Al]CC(C)C SIPUZPBQZHNSDW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 230000000052 comparative effect Effects 0.000 description 5
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 5
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 4
- 229910052943 magnesium sulfate Inorganic materials 0.000 description 4
- 235000019341 magnesium sulphate Nutrition 0.000 description 4
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 4
- 229940121710 HMGCoA reductase inhibitor Drugs 0.000 description 3
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 3
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 3
- FZTLLUYFWAOGGB-UHFFFAOYSA-N 1,4-dioxane dioxane Chemical compound C1COCCO1.C1COCCO1 FZTLLUYFWAOGGB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 2
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 2
- 239000012280 lithium aluminium hydride Substances 0.000 description 2
- 230000001603 reducing effect Effects 0.000 description 2
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 2
- 238000001308 synthesis method Methods 0.000 description 2
- CHMLXRMRDRNBMV-UHFFFAOYSA-N 4-(4-fluorophenyl)-2-[methyl(methylsulfonyl)amino]-6-propan-2-ylpyrimidine-5-carboxylic acid Chemical compound CC(C)C1=NC(N(C)S(C)(=O)=O)=NC(C=2C=CC(F)=CC=2)=C1C(O)=O CHMLXRMRDRNBMV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001255 4-fluorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C([H])C([H])=C1F 0.000 description 1
- 208000024172 Cardiovascular disease Diseases 0.000 description 1
- 208000032928 Dyslipidaemia Diseases 0.000 description 1
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000035150 Hypercholesterolemia Diseases 0.000 description 1
- 108010028554 LDL Cholesterol Proteins 0.000 description 1
- 208000017170 Lipid metabolism disease Diseases 0.000 description 1
- 239000012448 Lithium borohydride Substances 0.000 description 1
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CZPWVGJYEJSRLH-UHFFFAOYSA-N Pyrimidine Chemical compound C1=CN=CN=C1 CZPWVGJYEJSRLH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 1
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000003570 air Substances 0.000 description 1
- AZDRQVAHHNSJOQ-UHFFFAOYSA-N alumane Chemical compound [AlH3] AZDRQVAHHNSJOQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical compound [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UORVGPXVDQYIDP-UHFFFAOYSA-N borane Chemical compound B UORVGPXVDQYIDP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910010277 boron hydride Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000012295 chemical reaction liquid Substances 0.000 description 1
- 238000002485 combustion reaction Methods 0.000 description 1
- 230000037213 diet Effects 0.000 description 1
- 235000005911 diet Nutrition 0.000 description 1
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 1
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 description 1
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 1
- 239000002471 hydroxymethylglutaryl coenzyme A reductase inhibitor Substances 0.000 description 1
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 1
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 1
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 1
- 238000012544 monitoring process Methods 0.000 description 1
- 238000010534 nucleophilic substitution reaction Methods 0.000 description 1
- 239000007800 oxidant agent Substances 0.000 description 1
- 238000005839 oxidative dehydrogenation reaction Methods 0.000 description 1
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 description 1
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 1
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 description 1
- TYRDEZUMAVRTEO-UHFFFAOYSA-N pyrimidin-5-ylmethanol Chemical compound OCC1=CN=CN=C1 TYRDEZUMAVRTEO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 1
- 238000006722 reduction reaction Methods 0.000 description 1
- 238000006467 substitution reaction Methods 0.000 description 1
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 1
- 230000002194 synthesizing effect Effects 0.000 description 1
- 230000004580 weight loss Effects 0.000 description 1
Landscapes
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Abstract
本发明提供一种瑞舒伐他汀钙中间体的制备方法，在反应过程中，以四甲基硅氧烷作为还原剂，避免了现有硼氢化钠、四氢铝锂等危险物料带来的安全隐患，反应原料廉价易得，反应条件温和，操作过程简单，操作安全性高，生产成本较低，收率和纯度较高，收率达到90％以上，纯度达到99％以上，适合工业化生产。
Description
技术领域
本发明属于医药合成技术领域，具体涉及一种瑞舒伐他汀钙中间体的制备方法。
背景技术
瑞舒伐他汀钙是一种选择性HMG-CoA还原酶抑制剂，是一种他汀类药物，与运动、饮食控制和减肥联合来治疗高胆固醇血症和其他相关症状，也用来预防心血管疾病。对各类血脂异常患者的LDL-C降低效果均显著优于同类其他药物，可显著提高患者的降脂达标率，其耐受性良好，在降血脂市场上被誉为“超级他汀”。
4-(4-氟苯基)-6-异丙基-2-[(N-甲基-N-甲磺酰)氨基]嘧啶-5-甲醇(化合物1)是合成瑞舒伐他汀钙的重要中间体，其合成方法对瑞舒伐他汀钙的制备方法有重要意义。
美国专利US 8222412对中间体1的合成进行了报道，具体合成路线如下：对化合物4进行氧化脱氢、亲核取代反应得到化合物3，再经过二异丁基氢化铝于-78℃下还原得到嘧啶甲基醇中间体1，该合成路线操作简单，收率高，但还是存在以下问题：中间体3采用异丙醇重结晶，成本较高；中间体1的合成使用二异丁基氢化铝作还原剂在-78℃低温条件下反应，反应要求无水无氧，操作困难，不适合工业化生产；国内生产二异丁基氢化铝的厂家较少，大部分从国外进口，成本昂贵；二异丁基氢化铝遇水容易着火，后处理时有大量氢气放出，遇火星容易爆炸。
美国专利US20130143908A1和中国专利CN103570762B都公开了一种将化合物2还原为化合物1的方法，具体合成路线如下：使用的还原剂是硼氢化物，如硼氢化钠、硼氢化钾、硼氢化锂等。与二异丁基氢化铝相比，硼氢化物的成本有所降低，但是遇水、潮湿空气、酸类、氧化剂、高热及明火能引起燃烧，有一定的安全隐患。
目前，瑞舒伐他汀钙中间体的合成方法中，多使用铝氢化物或者硼氢化物作为还原剂，这两种还原剂都有明显的安全隐患，寻找一种安全有效的还原剂，对瑞舒伐他汀钙中间体的合成具有重要意义。
发明内容
本发明的目的是在现有技术的基础上，提供一种瑞舒伐他汀钙中间体的制备方法，以[4-(4-氟苯基)-6-异丙基-2-(N-甲基-N-甲基磺酰基-胺基)-嘧啶-5-基]-甲酸甲酯(化合物3)为原料，进行水解反应制备[4-(4-氟苯基)-6-异丙基-2-(N-甲基-N-甲基磺酰基-胺基)-嘧啶-5-基]-甲酸(化合物2)，所得化合物2再经过还原反应生成目标产物中间体(化合物1)，在反应过程中，还原剂使用安全性高的四甲基硅氧烷替代传统的硼氢化钠、四氢铝锂等危险性高的物料，不仅能降低生产成本，还能提高操作的安全性，每一步的反应条件都比较温和，操作也简单，有利于工业化生产。
本发明的技术方案如下：
一种瑞舒伐他汀钙中间体的制备方法，它包括如下步骤：
(1)化合物3、碱、溶剂1和水混合均匀后，升温至回流温度进行化学反应，制备化合物2；
(2)化合物2与溶剂2混合均匀后，加入四甲基硅氧烷和催化剂，在60～100℃进行化学反应，得到中间体化合物1，具体合成路线如下：
对于本发明而言，在步骤(1)中，碱为氢氧化锂、氢氧化钠或氢氧化钾，优选为氢氧化锂。
在一种优选方案中，在步骤(1)中，化合物3与碱的摩尔比为1:0.3～2，可以但不限于1:0.3、1:0.5、1:0.8、1:1.0、1:1.2、1:1.5、1:1.8、1:2.0，优选为1:0.5～1.5；更优选为1:1.0。
进一步地，溶剂1为二甲基甲酰胺(DMF)、四氢呋喃(THF)或1,4-二氧六环(1,4-Dioxane)，优选为二甲基甲酰胺(DMF)。
在一种优选方案中，在步骤(1)中，化合物3与溶剂1的质量体积比为1:2.5～6.5g/ml，可以但不限于1:2.5g/ml、1:2.8g/ml、1:3.0g/ml、1:3.5g/ml、1:3.8g/ml、1:3.9g/ml、1:4.0g/ml、1:4.1g/ml、1:4.3g/ml、1:4.5g/ml、1:5.0g/ml、1:5.5g/ml、1:6.0g/ml或1:6.5g/ml，优选为1:3.5～4.5g/ml，更优选为1:4g/ml。
在一种优选方案中，在步骤(1)中，化合物3与溶剂水的质量体积比为1:2.5～6.5g/ml，可以但不限于1:2.5g/ml、1:2.8g/ml、1:3.0g/ml、1:3.5g/ml、1:3.8g/ml、1:3.9g/ml、1:4.0g/ml、1:4.1g/ml、1:4.3g/ml、1:4.5g/ml、1:5.0g/ml、1:5.5g/ml、1:6.0g/ml或1:6.5g/ml，优选为1:3.5～4.5g/ml，更优选为1:4g/ml。
在一种优选方案中，在步骤(1)中，在制备化合物2时，包括以下更详细的步骤：化合物3、碱、溶剂1和水混合均匀后，升温至回流温度进行化学反应，TCL监控直至原料反应完全，减压蒸馏除去溶剂，在搅拌过程中加入盐酸，调节混合液的pH至3，搅拌均匀后用乙酸乙酯萃取三次，再经干燥、浓缩，得到白色固体，即化合物2。
对于本发明而言，在步骤(2)中，以四甲基硅氧烷(TMDS)作为还原剂，化合物2与四甲基硅氧烷(TMDS)的摩尔比为1:2～6，可以但不限于1:2、1:3、1:4、1:5、1:6，优选为1:3～5，更优选为1:4。
对于本发明而言，在步骤(2)中，以Cu(OTf)2或Cu(OAc)2作为催化剂，优选地，催化剂为Cu(OTf)2。
在一种优选方案中，化合物2与催化剂的摩尔比为1:0.01～0.1，可以但不限于1:0.01、1:0.02、1:0.03、1:0.04、1:0.05、1:0.07、1:0.08、1:0.09或1:0.1，优选为1:0.03～0.08，更优选为1:0.05。
对于本发明而言，在步骤(2)中，反应温度为60～100℃，可以但不限于60℃、65℃、70℃、75℃、80℃、85℃、90℃、95℃或100℃，优选为70～90℃，更优选为80℃。
进一步地，反应时间为10～20小时，优选为16小时。
对于本发明而言，在步骤(2)中，溶剂2为2-甲基四氢呋喃(2-Me THF)、四氢呋喃(THF)或甲苯(MePh)，优选为2-甲基四氢呋喃(2-Me THF)。
在一种优选方案中，在步骤(1)中，化合物2与溶剂2的质量体积比为1:2.5～6.5g/ml，可以但不限于1:2.5g/ml、1:2.8g/ml、1:3.0g/ml、1:3.5g/ml、1:3.8g/ml、1:3.9g/ml、1:4.0g/ml、1:4.1g/ml、1:4.3g/ml、1:4.5g/ml、1:5.0g/ml、1:5.5g/ml、1:6.0g/ml或1:6.5g/ml，优选为1:4.0～5.0g/ml，更优选为1:4.1g/ml。
在一种优选方案中，在步骤(2)中，在制备化合物1时，包括以下更详细的步骤：化合物2与溶剂2混合均匀后，加入四甲基硅氧烷和催化剂，在60～120℃进行化学反应，所得反应液冷却至15～25℃，加水淬灭反应，用DCM萃取三次，硫酸镁干燥并减压蒸发，所得粗品经过硅胶柱色谱法纯化，得到目标产物瑞舒伐他汀钙中间体(化合物1)。
采用本发明的技术方案，优势如下:
本发明提供一种瑞舒伐他汀钙中间体的制备方法，在反应过程中，以四甲基硅氧烷作为还原剂，避免了现有硼氢化钠、四氢铝锂等危险物料带来的安全隐患，反应原料廉价易得，反应条件温和，操作过程简单，操作安全性高，生产成本较低，收率和纯度较高，收率达到90％以上，纯度达到99％以上，适合工业化生产。
具体实施方式
下面将结合本发明中具体实施例，对本发明中瑞舒伐他汀钙中间体的制备方法的技术方案进行清楚、完整地描述，显然，所描述的实施例仅仅是本发明一部分实施例，而不是全部的实施例。基于本发明中的实施例，本领域普通技术人员在没有做出创造性劳动前提下所获得的所有其他实施例，都属于本发明保护的范围。
实施例1
一种瑞舒伐他汀钙中间体的制备方法，它包括如下步骤：
(1)向反应瓶中加入38.1g化合物3、2.4g氢氧化锂(LiOH)、150mL二甲基甲酰胺(DMF)和150mL水，在搅拌的过程中，升温至回流温度进行化学反应，TCL监控直至原料反应完全，减压蒸馏除去溶剂，在搅拌过程中加入盐酸，调节混合液的pH至3，搅拌均匀后用乙酸乙酯萃取三次，再经干燥、浓缩，得到白色固体，即化合物2，收率为97.3％。
(2)在一个密封管中，加入36.7g化合物2和150mL 2-甲基四氢呋喃(2-Me THF)，混合均匀后再加入53.7g TMDS和1.8g Cu(OTf)2，升温在80℃进行搅拌反应16小时后，冷却至15～25℃，加水淬灭反应。用DCM萃取三次，硫酸镁干燥并减压蒸发，所得粗品经过硅胶柱色谱法纯化，得到目标产物瑞舒伐他汀钙中间体，收率为98.8％，产物纯度为99.5％，两步总收率为96.1％，具体合成路线如下：
实施例2
一种瑞舒伐他汀钙中间体的制备方法，它包括如下步骤：
(1)向反应瓶中加入38.1g化合物3、4.0g氢氧化钠(NaOH)、150mL二甲基甲酰胺(DMF)和150mL水，在搅拌的过程中，升温至回流温度进行化学反应，TCL监控直至原料反应完全，减压蒸馏除去溶剂，在搅拌过程中加入盐酸，调节混合液的pH至3，搅拌均匀后用乙酸乙酯萃取三次，再经干燥、浓缩，得到白色固体，即化合物2，收率为95.2％。
(2)在一个密封管中，加入36.7g化合物2和150mL 2-甲基四氢呋喃(2-Me THF)，混合均匀后再加入53.7g TMDS和1.8g Cu(OTf)2，升温在80℃进行搅拌反应16小时后，冷却至15～25℃，加水淬灭反应。用DCM萃取三次，硫酸镁干燥并减压蒸发，所得粗品经过硅胶柱色谱法纯化，得到目标产物瑞舒伐他汀钙中间体，收率为97.4％，产物纯度为99.2％，两步总收率为92.7％。
实施例3
一种瑞舒伐他汀钙中间体的制备方法，它包括如下步骤：
(1)向反应瓶中加入38.1g化合物3、5.6g(氢氧化钾)KOH、150mL二甲基甲酰胺(DMF)和150mL水，在搅拌的过程中，升温至回流温度进行化学反应，TCL监控直至原料反应完全，减压蒸馏除去溶剂，在搅拌过程中加入盐酸，调节混合液的pH至3，搅拌均匀后用乙酸乙酯萃取三次，再经干燥、浓缩，得到白色固体，即化合物2，收率为96.5％。
(2)在一个密封管中，加入36.7g化合物2和150mL 2-甲基四氢呋喃(2-Me THF)，混合均匀后再加入53.7g TMDS和1.8g Cu(OTf)2，升温在80℃进行搅拌反应16小时后，冷却至15～25℃，加水淬灭反应。用DCM萃取三次，硫酸镁干燥并减压蒸发，所得粗品经过硅胶柱色谱法纯化，得到目标产物瑞舒伐他汀钙中间体，收率为98.2％，产物纯度为99.4％，两步总收率为94.8％。
实施例4
一种瑞舒伐他汀钙中间体的制备方法，它包括如下步骤：
(1)向反应瓶中加入38.1g化合物3、2.4g氢氧化锂(LiOH)、150mL四氢呋喃(THF)和150mL水，在搅拌的过程中，升温至回流温度进行化学反应，TCL监控直至原料反应完全，减压蒸馏除去溶剂，在搅拌过程中加入盐酸，调节混合液的pH至3，搅拌均匀后用乙酸乙酯萃取三次，再经干燥、浓缩，得到白色固体，即化合物2，收率为96.1％。
(2)在一个密封管中，加入36.7g化合物2和150mL 2-甲基四氢呋喃(2-Me THF)，混合均匀后再加入53.7g TMDS和1.8g Cu(OTf)2，升温在80℃进行搅拌反应16小时后，冷却至15～25℃，加水淬灭反应。用DCM萃取三次，硫酸镁干燥并减压蒸发，所得粗品经过硅胶柱色谱法纯化，得到目标产物瑞舒伐他汀钙中间体，收率为97.5％，产物纯度为98.3％，两步总收率为93.7％。
实施例5
一种瑞舒伐他汀钙中间体的制备方法，它包括如下步骤：
(1)向反应瓶中加入38.1g化合物3、2.4g氢氧化锂(LiOH)、150mL 1,4-二氧六环(1,4-Dioxane)和150mL水，在搅拌的过程中，升温至回流温度进行化学反应，TCL监控直至原料反应完全，减压蒸馏除去溶剂，在搅拌过程中加入盐酸，调节混合液的pH至3，搅拌均匀后用乙酸乙酯萃取三次，再经干燥、浓缩，得到白色固体，即化合物2，收率为95.5％。
(2)在一个密封管中，加入36.7g化合物2和150mL2-甲基四氢呋喃(2-Me THF)，混合均匀后再加入53.7g TMDS和1.8g Cu(OTf)2，升温在80℃进行搅拌反应16小时后，冷却至15～25℃，加水淬灭反应。用DCM萃取三次，硫酸镁干燥并减压蒸发，所得粗品经过硅胶柱色谱法纯化，得到目标产物瑞舒伐他汀钙中间体，收率为97.2％，产物纯度为98.6％，两步总收率为92.8％。
实施例6
一种瑞舒伐他汀钙中间体的制备方法，它包括如下步骤：
(1)向反应瓶中加入38.1g化合物3、2.4g氢氧化锂(LiOH)、150mL二甲基甲酰胺(DMF)和150mL水，在搅拌的过程中，升温至回流温度进行化学反应，TCL监控直至原料反应完全，减压蒸馏除去溶剂，在搅拌过程中加入盐酸，调节混合液的pH至3，搅拌均匀后用乙酸乙酯萃取三次，再经干燥、浓缩，得到白色固体，即化合物2，收率为97.3％。
(2)在一个密封管中，加入36.7g化合物2和150mL 2-甲基四氢呋喃(2-Me THF)，混合均匀后再加入26.6g TMDS和1.8g Cu(OTf)2，升温在80℃进行搅拌反应16小时后，冷却至15～25℃，加水淬灭反应。用DCM萃取三次，硫酸镁干燥并减压蒸发，所得粗品经过硅胶柱色谱法纯化，得到目标产物瑞舒伐他汀钙中间体，收率为94.3％，产物纯度为99.1％，两步总收率为91.8％。
实施例7
一种瑞舒伐他汀钙中间体的制备方法，它包括如下步骤：
(1)向反应瓶中加入38.1g化合物3、2.4g氢氧化锂(LiOH)、150mL二甲基甲酰胺(DMF)和150mL水，在搅拌的过程中，升温至回流温度进行化学反应，TCL监控直至原料反应完全，减压蒸馏除去溶剂，在搅拌过程中加入盐酸，调节混合液的pH至3，搅拌均匀后用乙酸乙酯萃取三次，再经干燥、浓缩，得到白色固体，即化合物2，收率为97.3％。
(2)在一个密封管中，加入36.7g化合物2和150mL 2-甲基四氢呋喃(2-Me THF)，混合均匀后再加入79.8g TMDS和1.8g Cu(OTf)2，升温在80℃进行搅拌反应16小时后，冷却至15～25℃，加水淬灭反应。用DCM萃取三次，硫酸镁干燥并减压蒸发，所得粗品经过硅胶柱色谱法纯化，得到目标产物瑞舒伐他汀钙中间体，收率为96.6％，产物纯度为98.5％，两步总收率为94.0％。
实施例8
一种瑞舒伐他汀钙中间体的制备方法，它包括如下步骤：
(1)向反应瓶中加入38.1g化合物3、2.4g氢氧化锂(LiOH)、150mL二甲基甲酰胺(DMF)和150mL水，在搅拌的过程中，升温至回流温度进行化学反应，TCL监控直至原料反应完全，减压蒸馏除去溶剂，在搅拌过程中加入盐酸，调节混合液的pH至3，搅拌均匀后用乙酸乙酯萃取三次，再经干燥、浓缩，得到白色固体，即化合物2，收率为97.3％。
(2)在一个密封管中，加入36.7g化合物2和150mL 2-甲基四氢呋喃(2-Me THF)，混合均匀后再加入53.3g TMDS和0.9g Cu(OAc)2，升温在80℃进行搅拌反应16小时后，冷却至15～25℃，加水淬灭反应。用DCM萃取三次，硫酸镁干燥并减压蒸发，所得粗品经过硅胶柱色谱法纯化，得到目标产物瑞舒伐他汀钙中间体，收率为95.8％，产物纯度为99.4％，两步总收率为93.2％。
实施例9
一种瑞舒伐他汀钙中间体的制备方法，它包括如下步骤：
(1)向反应瓶中加入38.1g化合物3、2.4g氢氧化锂(LiOH)、150mL二甲基甲酰胺(DMF)和150mL水，在搅拌的过程中，升温至回流温度进行化学反应，TCL监控直至原料反应完全，减压蒸馏除去溶剂，在搅拌过程中加入盐酸，调节混合液的pH至3，搅拌均匀后用乙酸乙酯萃取三次，再经干燥、浓缩，得到白色固体，即化合物2，收率为97.3％。
(2)在一个密封管中，加入36.7g化合物2和150mL甲苯(MePh)，混合均匀后再加入53.3g TMDS和1.8g Cu(OTf)2，升温在80℃进行搅拌反应16小时后，冷却至15～25℃，加水淬灭反应。用DCM萃取三次，硫酸镁干燥并减压蒸发，所得粗品经过硅胶柱色谱法纯化，得到目标产物瑞舒伐他汀钙中间体，收率为94.1％，产物纯度为98.8％，两步总收率为91.6％。
实施例10
一种瑞舒伐他汀钙中间体的制备方法，它包括如下步骤：
(1)向反应瓶中加入38.1g化合物3、2.4g氢氧化锂(LiOH)、150mL二甲基甲酰胺(DMF)和150mL水，在搅拌的过程中，升温至回流温度进行化学反应，TCL监控直至原料反应完全，减压蒸馏除去溶剂，在搅拌过程中加入盐酸，调节混合液的pH至3，搅拌均匀后用乙酸乙酯萃取三次，再经干燥、浓缩，得到白色固体，即化合物2，收率为97.3％。
(2)在一个密封管中，加入36.7g化合物2和150mL四氢呋喃(THF)，混合均匀后再加入53.3g TMDS和1.8g Cu(OTf)2，升温在80℃进行搅拌反应16小时后，冷却至15～25℃，加水淬灭反应。用DCM萃取三次，硫酸镁干燥并减压蒸发，所得粗品经过硅胶柱色谱法纯化，得到目标产物瑞舒伐他汀钙中间体，收率为92.9％，产物纯度为99.2％，两步总收率为90.4％。
对比例1
一种瑞舒伐他汀钙中间体的制备方法，它包括如下步骤：
(1)向反应瓶中加入38.1g化合物3、2.4g氢氧化锂(LiOH)、150mL二甲基甲酰胺(DMF)和150mL水，在搅拌的过程中，升温至回流温度进行化学反应，TCL监控直至原料反应完全，减压蒸馏除去溶剂，在搅拌过程中加入盐酸，调节混合液的pH至3，搅拌均匀后用乙酸乙酯萃取三次，再经干燥、浓缩，得到白色固体，即化合物2，收率为97.3％。
(2)在一个密封管中，加入36.7g化合物2和150mL 2-甲基四氢呋喃(2-Me THF)，混合均匀后再加入15.1g NaBH4和1.8g Cu(OTf)2，升温在80℃进行搅拌反应16小时后，冷却至15～25℃，加水淬灭反应。用DCM萃取三次，硫酸镁干燥并减压蒸发，所得粗品经过硅胶柱色谱法纯化，得到目标产物瑞舒伐他汀钙中间体，收率为89.2％，产物纯度为99.5％，两步总收率为86.8％。
对比例2
一种瑞舒伐他汀钙中间体的制备方法，它包括如下步骤：
(1)向反应瓶中加入38.1g化合物3、2.4g氢氧化锂(LiOH)、150mL二甲基甲酰胺(DMF)和150mL水，在搅拌的过程中，升温至回流温度进行化学反应，TCL监控直至原料反应完全，减压蒸馏除去溶剂，在搅拌过程中加入盐酸，调节混合液的pH至3，搅拌均匀后用乙酸乙酯萃取三次，再经干燥、浓缩，得到白色固体，即化合物2，收率为97.3％。
(2)在一个密封管中，加入36.7g化合物2和150mL 2-甲基四氢呋喃(2-Me THF)，混合均匀后再加入56.9g DIBAL-H和1.8g Cu(OTf)2，升温在80℃进行搅拌反应16小时后，冷却至15～25℃，加水淬灭反应。用DCM萃取三次，硫酸镁干燥并减压蒸发，所得粗品经过硅胶柱色谱法纯化，得到目标产物瑞舒伐他汀钙中间体，收率为88.3％，产物纯度为99.5％，两步总收率为85.9％。
对比例3
(1)向反应瓶中加入38.1g化合物3、2.4g氢氧化锂(LiOH)、150mL二甲基甲酰胺(DMF)和150mL水，在搅拌的过程中，升温至回流温度进行化学反应，TCL监控直至原料反应完全，减压蒸馏除去溶剂，在搅拌过程中加入盐酸，调节混合液的pH至3，搅拌均匀后用乙酸乙酯萃取三次，再经干燥、浓缩，得到白色固体，即化合物2，收率为97.3％。
(2)在一个密封管中，加入36.7g化合物2和150mL 2-甲基四氢呋喃(2-Me THF)，混合均匀后再加入13.4g TMDS和1.8g Cu(OTf)2，升温在80℃进行搅拌反应16小时后，冷却至15～25℃，加水淬灭反应。用DCM萃取三次，硫酸镁干燥并减压蒸发，所得粗品经过硅胶柱色谱法纯化，得到目标产物瑞舒伐他汀钙中间体，收率为87.2％，产物纯度为98.3％，两步总收率为84.8％。
对比例4
(1)向反应瓶中加入38.1g化合物3、2.4g氢氧化锂(LiOH)、150mL二甲基甲酰胺(DMF)和150mL水，在搅拌的过程中，升温至回流温度进行化学反应，TCL监控直至原料反应完全，减压蒸馏除去溶剂，在搅拌过程中加入盐酸，调节混合液的pH至3，搅拌均匀后用乙酸乙酯萃取三次，再经干燥、浓缩，得到白色固体，即化合物2，收率为97.3％。
(2)在一个密封管中，加入36.7g化合物2和150mL 2-甲基四氢呋喃(2-Me THF)，混合均匀后再加入53.7g TMDS和18.1g Cu(OTf)2，升温在80℃进行搅拌反应16小时后，冷却至15～25℃，加水淬灭反应。用DCM萃取三次，硫酸镁干燥并减压蒸发，所得粗品经过硅胶柱色谱法纯化，得到目标产物瑞舒伐他汀钙中间体，收率为86.8％，产物纯度为97.2％，两步总收率为84.5％。
对比例5
(1)向反应瓶中加入38.1g化合物3、2.4g氢氧化锂(LiOH)、150mL二甲基甲酰胺(DMF)和150mL水，在搅拌的过程中，升温至回流温度进行化学反应，TCL监控直至原料反应完全，减压蒸馏除去溶剂，在搅拌过程中加入盐酸，调节混合液的pH至3，搅拌均匀后用乙酸乙酯萃取三次，再经干燥、浓缩，得到白色固体，即化合物2，收率为97.3％。
(2)在一个密封管中，加入36.7g化合物2和150mL 2-甲基四氢呋喃(2-Me THF)，混合均匀后再加入53.7g TMDS和1.8g Cu(OTf)2，升温在120℃进行搅拌反应16小时后，冷却至15～25℃，加水淬灭反应。用DCM萃取三次，硫酸镁干燥并减压蒸发，所得粗品经过硅胶柱色谱法纯化，得到目标产物瑞舒伐他汀钙中间体，收率为88.4％，产物纯度为99.5％，两步总收率为86.0％。
以上实施例仅用以说明本发明的技术方案，而非对其限制；尽管参照前述实施例对本发明进行了详细的说明，本领域的普通技术人员应当理解：其依然可能对前述各实施例所记载的技术方案进行修改，或者对其中部分技术特征进行等同替换；而这些修改或者替换，并不使相应技术方案的本质脱离本发明各实施例技术方案的范围。
Claims (10)
1.一种瑞舒伐他汀钙中间体的制备方法，其特征在于，它包括如下步骤：
(1)化合物3、碱、溶剂1和水混合均匀后，升温至回流温度进行化学反应，制备化合物2；
(2)化合物2与溶剂2混合均匀后，加入四甲基硅氧烷和催化剂，在60～100℃进行化学反应，得到中间体化合物1，具体合成路线如下：
2.根据权利要求1所述的瑞舒伐他汀钙中间体的制备方法，其特征在于，在步骤(1)中，所述碱为氢氧化锂、氢氧化钠或氢氧化钾，优选为氢氧化锂；所述化合物3与碱的摩尔比为1:0.3～2，优选为1:0.5～1.5，更优选为1:1.0。
3.根据权利要求1所述的瑞舒伐他汀钙中间体的制备方法，其特征在于，在步骤(1)中，所述溶剂1为二甲基甲酰胺、四氢呋喃或1,4-二氧六环，优选为二甲基甲酰胺；所述化合物3与溶剂1的质量体积比为1:2.5～6.5g/ml，优选为1:3.5～4.5g/ml，更优选为1:4g/ml。
4.根据权利要求1所述的瑞舒伐他汀钙中间体的制备方法，其特征在于，在步骤(1)中，所述化合物3与水的质量体积比为1:2.5～6.5g/ml，优选为1:3.5～4.5g/ml，更优选为1:4g/ml。
5.根据权利要求1所述的瑞舒伐他汀钙中间体的制备方法，其特征在于，在步骤(2)中，所述化合物2与四甲基硅氧烷的摩尔比为1:2～6。
6.根据权利要求5所述的瑞舒伐他汀钙中间体的制备方法，其特征在于，在步骤(2)中，所述化合物2与四甲基硅氧烷的摩尔比为1:3～5。
7.根据权利要求6所述的瑞舒伐他汀钙中间体的制备方法，其特征在于，在步骤(2)中，所述化合物2与四甲基硅氧烷的摩尔比为1:4。
8.根据权利要求1所述的瑞舒伐他汀钙中间体的制备方法，其特征在于，在步骤(2)中，所述催化剂为Cu(OTf)2或Cu(OAc)2，优选为Cu(OTf)2；所述化合物2与催化剂的摩尔比为1:0.01～0.1，优选为1:0.03～0.08，更优选为1:0.05。
9.根据权利要求1所述的瑞舒伐他汀钙中间体的制备方法，其特征在于，在步骤(2)中，反应温度为70～90℃，优选为80℃；反应时间为10～20小时，优选为16小时。
10.根据权利要求1所述的瑞舒伐他汀钙中间体的制备方法，其特征在于，在步骤(2)中，所述溶剂2为2-甲基四氢呋喃、四氢呋喃或甲苯，优选为2-甲基四氢呋喃；所述化合物2与溶剂2的质量体积比为1:2.5～6.5g/ml，优选为1:4.0～5.0g/ml，更优选为1:4.1g/ml。
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CN202310534743.6A CN116813555A (zh) | 2023-05-12 | 2023-05-12 | 一种瑞舒伐他汀钙中间体的制备方法 |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CN202310534743.6A CN116813555A (zh) | 2023-05-12 | 2023-05-12 | 一种瑞舒伐他汀钙中间体的制备方法 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CN116813555A true CN116813555A (zh) | 2023-09-29 |
Family
ID=88121232
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CN202310534743.6A Pending CN116813555A (zh) | 2023-05-12 | 2023-05-12 | 一种瑞舒伐他汀钙中间体的制备方法 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| CN (1) | CN116813555A (zh) |
Citations (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN103025727A (zh) * | 2010-07-01 | 2013-04-03 | 柳韩洋行 | HMG-CoA还原酶抑制剂及其中间体的制备方法 |
| CN103570762A (zh) * | 2013-11-25 | 2014-02-12 | 复旦大学 | ((4-对氟苯基-6-异丙基-2-(n-甲基甲磺酰胺基)-5-吡啶基)甲基)三苯基鏻盐的制备方法 |
| CN103864697A (zh) * | 2012-12-11 | 2014-06-18 | 润泽制药(苏州)有限公司 | 瑞舒伐中间体主链醇的制备方法 |
| CN108727278A (zh) * | 2018-06-22 | 2018-11-02 | 江苏阿尔法药业有限公司 | 一种瑞舒伐他汀钙中间体杂质化合物及其制备方法、纯化方法和应用 |
-
2023
- 2023-05-12 CN CN202310534743.6A patent/CN116813555A/zh active Pending
Patent Citations (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN103025727A (zh) * | 2010-07-01 | 2013-04-03 | 柳韩洋行 | HMG-CoA还原酶抑制剂及其中间体的制备方法 |
| CN105153010A (zh) * | 2010-07-01 | 2015-12-16 | 柳韩洋行 | HMG-CoA还原酶抑制剂及其中间体的制备方法 |
| CN103864697A (zh) * | 2012-12-11 | 2014-06-18 | 润泽制药(苏州)有限公司 | 瑞舒伐中间体主链醇的制备方法 |
| CN103570762A (zh) * | 2013-11-25 | 2014-02-12 | 复旦大学 | ((4-对氟苯基-6-异丙基-2-(n-甲基甲磺酰胺基)-5-吡啶基)甲基)三苯基鏻盐的制备方法 |
| CN108727278A (zh) * | 2018-06-22 | 2018-11-02 | 江苏阿尔法药业有限公司 | 一种瑞舒伐他汀钙中间体杂质化合物及其制备方法、纯化方法和应用 |
Non-Patent Citations (2)
| Title |
|---|
| YIN-JIE ZHANG等: "Copper(II) triflate-catalyzed reduction of carboxylic acids to alcohols and reductive etherification of carbonyl compounds", 《TETRAHEDRON》, vol. 68, no. 36, 28 June 2012 (2012-06-28), pages 2 - 3 * |
| 赵圣轩，等: "瑞舒伐他汀钙重要中间体嘧啶甲基醇的合成工艺改进", 《中国抗生素杂志》, vol. 40, no. 4, 30 April 2015 (2015-04-30), pages 4 - 1 * |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| CN112174798B (zh) | 一种沙库巴曲缬沙坦钠lcz696的合成方法 | |
| CN105254603A (zh) | 呋喃铵盐的合成工艺 | |
| WO2022199378A1 (zh) | 贝派度酸原料药的合成方法 | |
| CN113563180A (zh) | （e）-4-烯-1,8-辛二酸的制备方法 | |
| CN103508934A (zh) | 一种格列齐特的制备方法 | |
| CN105237411A (zh) | 一种盐酸沙格雷酯光降解杂质iii的制备方法 | |
| CN108440409B (zh) | 一种瑞巴匹特的绿色高效制备方法 | |
| CN116813555A (zh) | 一种瑞舒伐他汀钙中间体的制备方法 | |
| CN101844989B (zh) | 一种氯苯达诺及其盐酸盐的制备方法 | |
| CN102180843A (zh) | 2-(2-氨基-4-噻唑)-2(z)-三苯甲氧亚氨基乙酸的制备方法 | |
| CN114685338B (zh) | 一种维生素a醋酸酯的制备方法 | |
| CN114213343B (zh) | 一种赛乐西帕中间体的制备及其纯化方法 | |
| CN113773229B (zh) | α,β-不饱和氨基酸衍生物及其DL-硒-甲基硒代氨基酸衍生物、合成方法和应用 | |
| CN112898152B (zh) | 乙氧基亚甲基丙二酸二乙酯的制备方法 | |
| CN110872225B (zh) | 一种巴洛沙韦中间体的制备方法 | |
| CN115557928A (zh) | 一种2-氯噻吩-5-甲酸的合成方法 | |
| CN114436874A (zh) | 一种n-甲基-d-天冬氨酸的制备方法 | |
| CN114349633A (zh) | 戊烯二酸二酯的制备方法 | |
| CN113527208A (zh) | 一步法制备2-氯-4-（1h-吡唑-3-基）苯甲腈的方法 | |
| CN114685378B (zh) | 一种4,6-二羟基嘧啶的制备方法 | |
| CN113698392B (zh) | 一种普伦斯特中间体的制备方法 | |
| CN117986204B (zh) | 一种盐酸达克罗宁的合成方法 | |
| CN118271239B (zh) | 一种3-(6-甲氧基-2-吡啶)-丙酸的合成方法 | |
| CN113372235B (zh) | 1-氨基-2-苯基环丙烷羧酸的制备方法 | |
| CN119101009A (zh) | 4-氧杂-7-氮杂螺[2.5]辛烷的制备方法 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| PB01 | Publication | ||
| PB01 | Publication | ||
| SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
| SE01 | Entry into force of request for substantive examination |