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CN116789545A - 一种r-（+）-2-（2,4-二氯苯氧基）丙酸的制备方法 - Google Patents

一种r-（+）-2-（2,4-二氯苯氧基）丙酸的制备方法 Download PDF

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CN116789545A CN202310587148.9A CN202310587148A CN116789545A CN 116789545 A CN116789545 A CN 116789545A CN 202310587148 A CN202310587148 A CN 202310587148A CN 116789545 A CN116789545 A CN 116789545A
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acid
cas
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王国伟
庄玲华
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Nanjing Tech University
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Abstract

本发明提供一种R‑(+)‑2‑(2，4‑二氯苯氧基)丙酸的制备方法，属于农药中间体制备技术领域。本发明提供的R‑(+)‑2‑(2，4‑二氯苯氧基)丙酸的制备方法，包括以下步骤：以2，4‑二氯苯酚和S‑(‑)‑2‑卤代丙酸为主体原料，在非极性非质子溶剂中，加入无机碱、催化剂，控制反应温度，薄层色谱监控反应进度，反应结束后，冷却至室温，中和，液液分离得到有机相，减压蒸馏除去溶剂，得到R‑(+)‑2‑(2，4‑二氯苯氧基)丙酸。本发明采用S‑(‑)‑2‑卤代丙酸为手性原料，收率提高至95％，非极性非质子溶剂可以循环再用，降低了生产成本。本发明为农药杀菌剂稻瘟酰胺的中间体开发研究提供了一种新思路，具有较高的推广价值。

Description

一种R-(+)-2-(2，4-二氯苯氧基)丙酸的制备方法
技术领域
本发明涉及农药中间体制备技术领域，具体涉及一种R-(+)-2-(2，4-二氯苯氧基)丙酸的制备方法。
背景技术
芳氧丙酸类除草剂是一类具有光学活性的新型除草剂，具有高效低毒安全、除草谱广、选择性高、易于生物降解、施药适期长等特点。其中R-(+)-2-(2，4-二氯苯氧基)丙酸(CAS号为15165-67-0，分子式C9H8Cl2O3，熔点为121-123℃)是一种手性苯氧丙酸类除草剂的重要中间体。目前文献和专利报导的制备方法以2，4-二氯苯酚(CAS 120-83-2)、2-氯丙酸(CAS 598-78-7)、2-氯丙酸甲酯(CAS 17639-93-9)、2-溴丙酸乙酯(CAS 535-11-5)为原料，通过一步反应或者两步反应来制备2-(2，4-二氯苯氧基)丙酸(CAS 120-36-5)。并未进行手性分离制备R-(+)-2-(2，4-二氯苯氧基)丙酸。而且上述制备路线存在反应时间长、杂质多、收率低、后处理过程繁琐、手性组分含量不达标等缺点。
英国专利GB1114040A介绍了以2，4-二氯苯酚(CAS 120-83-2)和2-氯丙酸甲酯(CAS 17639-93-9)为原料，在甲苯介质中，常温搅拌3小时，回流搅拌1.5小时，反应结束后，加水稀释，加入浓盐酸中和，用二氯甲烷萃取，二氯甲烷相干燥脱水，减压除去二氯甲烷，得到2-(2，4-二氯苯氧基)丙酸甲酯(CAS 57153-17-0)。将2-(2，4-二氯苯氧基)丙酸甲酯采用浓盐酸水解制备得到2-(2，4-二氯苯氧基)丙酸(CAS 120-36-5)。并未进行手性分离制备R-(+)-2-(2，4-二氯苯氧基)丙酸。
中国发明专利ZL200810123556.4介绍了以2，4-二氯苯酚(CAS 120-83-2)和2-氯丙酸(CAS 598-78-7)为原料，在二甲基亚砜介质中，加入氢氧化钾和4-二甲氨基吡啶，控制反应温度为20-80℃，反应结束后，加入硫酸中和，过滤，减压蒸馏除去溶剂，取固体物，加入正己烷，降至室温，过滤得到2-(2，4-二氯苯氧基)丙酸，收率93.0-93.5％。并未进行手性分离制备R-(+)-2-(2，4-二氯苯氧基)丙酸。
世界专利WO2014090988介绍了以2，4-二氯苯酚(CAS 120-83-2)和2-溴丙酸乙酯(CAS 535-11-5)为原料，在丙酮(或DMF，乙腈)介质中，以碳酸钾(或碳酸铯，氢氧化钠，氢氧化钾，氢化钠等)为碱剂，常温反应5-10小时，得到2-(2，4-二氯苯氧基)丙酸乙酯，收率90％；然后氢氧化钠水解，盐酸调节pH，制备2-(2，4-二氯苯氧基)丙酸，收率95％。并未进行手性分离制备R-(+)-2-(2，4-二氯苯氧基)丙酸。
中国发明专利ZL201410842995.6介绍了以2，4-二氯苯酚(CAS 120-83-2)和2-氯丙酸甲酯(CAS 17639-93-9)为主原料，在甲苯介质中，加入氢氧化钠，控制反应温度30-70℃，反应2-10小时，反应结束后，水洗甲苯相，蒸馏除去甲苯，得到2-(2，4-二氯苯氧基)丙酸(CAS 120-36-5)。并未进行手性分离制备R-(+)-2-(2，4-二氯苯氧基)丙酸。
中国发明专利CN202111610338.5介绍了将2，4-二氯苯酚(CAS 120-83-2)和2-氯丙酸(CAS 598-78-7)分别与液碱成盐后，在液碱条件下，90-95℃反应5-6小时，反应结束后加入甲苯，盐酸酸化，静置分层，水洗分层，甲苯层冷却结晶，过滤得到2-(2，4-二氯苯氧基)丙酸(CAS 120-36-5)。并未进行手性分离制备R-(+)-2-(2，4-二氯苯氧基)丙酸。
本发明提供一种R-(+)-2-(2，4-二氯苯氧基)丙酸的制备方法。本发明选择2，4-二氯苯酚(CAS 120-83-2)、S-(-)-2-卤代丙酸为主体原料，在非极性非质子溶剂中，加入无机碱、催化剂，控制反应温度，薄层色谱监控反应进度，反应结束后，以无机酸中和，分离得到有机相，减压蒸馏除去溶剂，得到R-(+)-2-(2，4-二氯苯氧基)丙酸(CAS 15165-67-0)。本发明采用S-(-)-2-卤代丙酸为手性原料，收率提高至95％，非极性非质子溶剂可以循环再用，降低了生产成本。本发明为农药杀菌剂稻瘟酰胺的中间体开发研究提供了一种新思路，具有较高的推广价值。
发明内容
发明目的：本发明的目的在于提供一种制备R-(+)-2-(2，4-二氯苯氧基)丙酸(CAS15165-67-0)的方法，本发明提供的方法工序简单、环境友好、产品质量好且收率高。反应方程式如下：
技术方案：为了实现上述发明目的，本发明提供以下技术方案：
本发明提供了一种制备R-(+)-2-(2，4-二氯苯氧基)丙酸的方法，其特征在于：以2，4-二氯苯酚(CAS 120-83-2)和S-(-)-2-卤代丙酸为主体原料，在非极性非质子溶剂中，加入无机碱、催化剂，控制反应温度，薄层色谱监控反应进度，反应结束后，冷却至室温，以无机酸中和，液液分离得到有机相，减压蒸馏除去溶剂，得到固体，为R-2-(2，4-二氯苯氧基)丙酸(CAS 15165-67-0)。
进一步地，所述的S-(-)-2-卤代丙酸为S-(-)-2-氯代丙酸(CAS 29617-66-1)、S-(-)-2-溴代丙酸(CAS 32644-15-8)和S-(-)-2-碘代丙酸。
进一步地，所述的非极性非质子溶剂为石油醚(90-120℃)、正己烷、环己烷、1，4-二氧六环、二甲苯、苯的一种。
进一步地，所述的无机碱为氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化钙、氢氧化镁、碳酸钾、碳酸钠、碳酸铯的一种。
进一步地，所述的催化剂为三乙胺、三乙醇胺、四丁基溴化铵、哌啶、吡啶、4-二甲氨基吡啶的一种。
进一步地，所述的无机酸为盐酸、硫酸、磷酸的一种。
进一步地，所述的反应温度控制在90-130℃。
进一步地，所述的2，4-二氯苯酚(CAS 120-83-2)与S-(-)-2-卤代丙酸的摩尔比为1∶(0.82-0.95)；2，4-二氯苯酚与无机碱的摩尔比为1∶(1.9-2.5)；2，4-二氯苯酚与催化剂的摩尔比为1∶(0.92-1.25)。
本发明提供一种R-(+)-2-(2，4-二氯苯氧基)丙酸的制备方法。本发明选择2，4-二氯苯酚(CAS 120-83-2)和S-(-)-2-卤代丙酸为主体原料，在非极性非质子溶剂中，加入无机碱、催化剂，控制反应温度，薄层色谱监控反应进度，反应结束后，以无机酸中和，分离得到有机相，减压蒸馏除去溶剂，得到R-(+)-2-(2，4-二氯苯氧基)丙酸(CAS 15165-67-0)。本发明采用S-(-)-2-卤代丙酸为手性原料，收率提高至95％，非极性非质子溶剂可以循环再用，降低了生产成本。本发明为农药杀菌剂稻瘟酰胺的中间体开发研究提供了一种新思路，具有较高的推广价值。
有益效果：与现有技术相比，本发明具有如下显著优点：
1)选择S-(-)-2-卤代丙酸为手性原料，制备过程简单，后处理过程简单，产品的收率显著提高；
2)以非极性非质子溶剂为反应介质，可以循环再用，降低了生产成本；
3)催化剂选择三乙胺、三乙醇胺、四丁基溴化铵、哌啶、吡啶、4-二甲氨基吡啶，后处理简单，产品收率显著提高；
4)本发明为农药杀菌剂稻瘟酰胺的中间体开发研究提供了一种新思路，具有较高的推广价值。
附图说明
图1 R-(+)-2-(2，4-二氯苯氧基)丙酸的反应方程式
图2 R-(+)-2-(2，4-二氯苯氧基)丙酸的核磁氢谱(CDCl3)
图3 R-(+)-2-(2，4-二氯苯氧基)丙酸的核磁氢谱(DMSO-d6)
图4 R-(+)-2-(2，4-二氯苯氧基)丙酸的核磁碳谱(CDCl3)
图5 R-(+)-2-(2，4-二氯苯氧基)丙酸的质谱
具体实施方式
下面结合实施例对本发明的技术方案作进一步说明。
实施例1
在装有搅拌器、温度计、回流冷凝管的250mL四口瓶中，加入80毫升1，4-二氧六环，加入8.97克(0.055mol)2，4-二氯苯酚(CAS 120-83-2)，4.4克(0.11mol)氢氧化钠，1.0克四丁基溴化铵，5.4克(0.05mol)S-(-)-2-氯丙酸(CAS 29617-66-1)，90℃搅拌5小时，薄层色谱监控反应进程，待原料消耗完毕，降至室温，加入硫酸中和，分离，得到有机相，减压蒸馏除去溶剂，得到10.88克R-(+)-2-(2，4-二氯苯氧基)丙酸(CAS 15165-67-0)，收率93.4％。测试产物的核磁氢谱(附图2和附图3)、核磁碳谱(附图4)、元素分析、纯度分析和质谱分析(附图5)。
R-(+)-2-(2，4-二氯苯氧基)丙酸的核磁氢谱(400MHz，CDCl3)
7.39-7.40ppm(s，1H，ph-H)，7.15-7.18ppm(t，1H，ph-H)，6.82-6.84ppm(t，1H，ph-H)，4.75-4.80ppm(m，1H，-CH(CH3)-COOH)，1.71-1.72ppm(d，3H，-CH(CH3))；
R-(+)-2-(2，4-二氯苯氧基)丙酸的核磁氢谱(400MHz，DMSO-d6)
13.20ppm(s，1H，-COOH)，7.57ppm(s，1H，ph-H)，7.35ppm(t，1H，ph-H)，6.99ppm(t，1H，ph-H)，4.95ppm(q，1H，-CH(CH3)-COOH)，1.55ppm(d，3H，-CH(CH3))；
R-(+)-2-(2，4-二氯苯氧基)丙酸的核磁碳谱(400MHz，CDCl3)
177.53ppm，151.90ppm，130.42ppm，127.65ppm，124.93ppm，116.38ppm，77.08ppm，73.84ppm，18.30ppm；
元素分析：
理论值(％)：C，45.99；H，3.43；Cl，30.16；实测值(％)：C，46.03；H，3.42；Cl，30.18.
产品纯度分析结果为99.72％。
实施例2
在装有搅拌器、温度计、回流冷凝管的500mL四口瓶中，加入200ml石油醚(沸点90-120℃)，加入25.3克(0.155mol)2，4-二氯苯酚(CAS 120-83-2)，12.8克(0.32mol)氢氧化钾，6.0克哌啶，16.3克(0.15mol)S-(-)-2-氯丙酸(CAS 29617-66-1)，95℃搅拌4小时，薄层色谱监控反应进程，待原料消耗完毕，降至室温，加入硫酸中和，分离，得到有机相，减压蒸馏除去溶剂，得到33.2克R-2-(2，4-二氯苯氧基)丙酸(CAS 15165-67-0)，收率94.1％。
实施例3
在装有搅拌器、温度计、回流冷凝管的1000mL四口瓶中，加入400ml1，4-二氧六环，加入50.5克(0.31mol)2，4-二氯苯酚(CAS 120-83-2)，24.4克(0.61mol)氢氧化钾，15.0克哌啶，45.9克(0.30mol)S-(-)-2-溴丙酸(CAS 32644-15-8)，100℃搅拌3小时，薄层色谱监控反应进程，待原料消耗完毕，降至室温，加入盐酸中和，分离，得到有机相，减压蒸馏除去溶剂，得到67.0克R-2-(2，4-二氯苯氧基)丙酸(CAS 15165-67-0)，收率95.0％。
实施例4
在装有搅拌器、温度计、回流冷凝管的1000mL四口瓶中，加入400ml1，4-二氧六环，加入86.4克(0.53mol)2，4-二氯苯酚(CAS 120-83-2)，44.0克(1.10mol)氢氧化钾，10.0克四丁基溴化铵，76.5克(0.50mol)S-(-)-2-溴丙酸(CAS 32644-15-8)，100℃搅拌3小时，薄层色谱监控反应进程，待原料消耗完毕，降至室温，加入硫酸中和，分离，得到有机相，减压蒸馏除去溶剂，得到111.9克R-2-(2，4-二氯苯氧基)丙酸(CAS 15165-67-0)，收率95.2％。

Claims (8)

1.R-(+)-2-(2，4-二氯苯氧基)丙酸的制备方法，其特征在于：在非极性非质子溶剂中，加入2，4-二氯苯酚(CAS 120-83-2)、S-(-)-2-卤代丙酸、无机碱、催化剂，控制反应温度，薄层色谱监控反应进度，反应结束后，冷却至室温，无机酸中和，液液分离得到有机相，减压蒸馏除去溶剂，得到R-(+)-2-(2，4-二氯苯氧基)丙酸(CAS 15165-67-0)。
2.根据权利要求1所述的R-(+)-2-(2，4-二氯苯氧基)丙酸的制备方法，其特征在于：S-(-)-2-卤代丙酸为S-(-)-2-氯代丙酸(CAS 29617-66-1)、S-(-)-2-溴代丙酸(CAS 32644-15-8)和S-(-)-2-碘代丙酸的一种。
3.根据权利要求1所述的R-(+)-2-(2，4-二氯苯氧基)丙酸的制备方法，其特征在于：非极性非质子溶剂为石油醚、正己烷、环己烷、1，4-二氧六环、二甲苯、苯的一种。
4.根据权利要求1所述的R-(+)-2-(2，4-二氯苯氧基)丙酸的制备方法，其特征在于：无机碱为氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化钙、氢氧化镁、碳酸钾、碳酸钠、碳酸铯的一种。
5.根据权利要求1所述的R-(+)-2-(2，4-二氯苯氧基)丙酸的制备方法，其特征在于：催化剂为三乙胺、三乙醇胺、四丁基溴化铵、哌啶、吡啶、4-二甲氨基吡啶的一种。
6.根据权利要求1所述的R-(+)-2-(2，4-二氯苯氧基)丙酸的制备方法，其特征在于：反应温度控制在90-130℃。
7.根据权利要求1所述的R-(+)-2-(2，4-二氯苯氧基)丙酸的制备方法，其特征在于：无机酸选择盐酸、硫酸、磷酸的一种。
8.根据权利要求1所述的R-(+)-2-(2，4-二氯苯氧基)丙酸的制备方法，其特征在于：2，4-二氯苯酚与S-(-)-2-卤代丙酸的摩尔比为1∶(0.82-0.95)；2，4-二氯苯酚与无机碱的摩尔比为1∶(1.9-2.5)；2，4-二氯苯酚与催化剂的摩尔比为1∶(0.92-1.25)。
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