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CN116763797A - 一种药物组合微球、其制备方法及其原料组合物 - Google Patents

一种药物组合微球、其制备方法及其原料组合物 Download PDF

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Abstract

本发明公开了一种药物组合微球、其制备方法及其原料组合物。本发明的药物微球的原料组合物包含如下的组分：富马酸福莫特罗、糠酸莫米松和溶剂。本发明的药物组合微球具有堆密度变小，制备的粉雾剂在吸入装置和胶囊壳中的残留显著减少，有利于提高肺部沉积量，具有良好的成药前景。

Description

一种药物组合微球、其制备方法及其原料组合物
技术领域
本发明涉及一种药物组合微球、其制备方法及其原料组合物。
背景技术
在治疗哮喘等慢性呼吸系统疾病时，需要制备合适空气动力学粒径的粒子，目前认为空气动力学粒径在1-5μm时，药物粒子在肺部的沉积量最大。目前各国研究者开始将研究重点放在制备疏松多孔的吸入微球上面，因为制备成微球后，除降低颗粒的几何直径外还可通过降低颗粒密度的方式降低空气动力学粒径。球形粒子会比其他形状的粒子阻力更小、更易通过气道到达肺深部，从而发挥疗效。
制备吸入微球的方式通常有热喷雾干燥法、冷冻干燥法等，采用喷雾冷冻干燥法首先需要制备成含药溶液，其理想的溶剂要能够同时溶解多种性质迥异的药物，且易于凝固易于升华。
现有的制备糠酸莫米松一水合物的方法为：将糠酸莫米松原料在水与有机溶剂混合的有机水溶液中通过加热完全溶解，形成高温下接近饱和的糠酸莫米松、水和有机溶剂的溶液，进一步降温析出得到产物，该产物为晶体。
现有技术中还未报道过含有糠酸莫米松和水合富马酸福莫特罗的药物微球。因此，特提出本发明。
发明内容
本发明所要解决的技术问题是为了克服现有的微粉化糠酸莫米松和富马酸福莫特罗的药物堆积密度大或制得的粉雾剂在肺部沉积量低的缺陷，为此，本发明提供了一种药物组合微球、其制备方法及其原料组合物。本发明的药物组合微球具有堆密度变小，制备的粉雾剂在吸入装置和胶囊壳中的残留显著减少，提高肺部沉积量，可以作为制备吸入制剂中的微球原料。
本发明是通过下述技术方案解决上述技术问题。
本发明提供了一种药物微球的原料组合物，所述的原料组合物包含如下的组分：富马酸福莫特罗(FF)、糠酸莫米松(MF)和溶剂；
所述的糠酸莫米松与所述的富马酸福莫特罗的重量比为(2-25)：1；
所述的糠酸莫米松和所述的富马酸福莫特罗的总浓度为≥14mg/ml，所述的总浓度为所述的糠酸莫米松和所述的富马酸福莫特罗的总质量与所述的溶剂的体积的质量体积比；
所述的溶剂为水和二氧六环的混合溶剂，所述的二氧六环与所述的水的体积比≥2.1：1。
本发明中，所述的富马酸福莫特罗优选为富马酸福莫特罗水合物，例如二水合富马酸福莫特罗。
本发明中，所述的糠酸莫米松与所述的富马酸福莫特罗的重量比优选为(2.3-24.3)：1，例如2.3：1、7.0：1、9.1：1、13.0：1、18.5：1、20：1或24.3：1。
本发明中，所述的糠酸莫米松和所述的富马酸福莫特罗的总浓度优选为14.7mg/mL-63.9mg/mL，例如14.7mg/mL、31.5mg/mL、33.7mg/mL、34.9mg/mL、45.0mg/mL、51.5mg/mL或63.9mg/mL。
本发明中，所述的糠酸莫米松的浓度优选为10.3-61.3mg/mL，例如10.3mg/mL、29.5mg/mL、30mg/mL、31.4mg/mL、41.7mg/mL、48.8mg/mL或61.3mg/mL，所述的糠酸莫米松的浓度为所述的糠酸莫米松与所述的溶剂的质量体积比。
本发明中，所述的富马酸福莫特罗的浓度优选为1.5-4.4mg/mL，例如1.5mg/mL、2.5mg/mL、2.6mg/mL、3.2mg/mL、3.5mg/mL、4.2mg/mL或4.4mg/mL，所述的富马酸福莫特罗的浓度为所述的富马酸福莫特罗与所述的溶剂的质量体积比。
本发明中，所述的糠酸莫米松和所述的富马酸福莫特罗的总质量与所述的溶剂的质量比优选为(1.4％-6％)：1，例如1.4％：1、3.26％：1、3.37％：1、4.3％：1、4.9％：1或6％：1。
本发明中，所述的二氧六环与所述的水的体积比优选为(2.1-4)：1，例如2.1：1、2.6:1、2.8:1、3.2:1、3.6:1或4：1。
在本发明一优选方案中，所述的原料组合物由如下的组分组成：上述的富马酸福莫特罗、上述的糠酸莫米松和上述的溶剂。
本发明还提供了一种药物微球的制备方法，其包括如下步骤：将上述的原料组合物经喷雾冷冻干燥法得到所述的药物微球。
所述的喷雾冷冻干燥法中的条件和操作可以为本领域常规的条件和操作，本发明特别优选如下条件和操作：
所述的喷雾冷冻干燥法中的气液比优选为1(MPa:ml/min)：1-100(MPa:ml/min)，例如1：50(MPa:ml/min)。
所述的喷雾冷冻干燥法中的冻干时间优选为18h-36h，例如36h。
在一些实施方案中，所述的药物微球的制备方法优选包括如下步骤：
步骤1：将所述的富马酸福莫特罗和所述的糠酸莫米松加入到所述的水和二氧六环的混合溶剂得到混合溶液A；
步骤2：将所述的混合溶液A经喷雾冷冻干燥法得到所述的药物微球。
步骤1中，所述的混合溶液A在喷雾冷冻干燥法前，优选采用超声混合。所述的超声的时间优选为5-20min。所述的超声的频率优选为40kHz。
本发明还提供了一种药物微球，其包括如下组分：富马酸福莫特罗和糠酸莫米松；
所述的糠酸莫米松(MF)与所述的富马酸福莫特罗(FF)的重量比为(2-25)：1。
所述的糠酸莫米松与所述的富马酸福莫特罗的重量比优选(2.3-24.3)：1，例如2.3：1、7.0：1、9.1：1、13.0：1、18.5：1、20：1或24.3：1。
本发明中，所述的药物微球的直径大小可以为微球制剂中常规的直径大小，优选为200-500nm。
本发明中，所述的药物微球还可以包括或不包括溶剂。所述的溶剂优选为二氧六环和/或水。
所述的溶剂的量可以为本领域采用常规的方法制备药物微球时残留的溶剂量。
本发明中，所述的药物微球优选通过上述的药物微球的制备方法制得。
本发明中，所述的药物微球由如下组的组分组成：
组a：上述的富马酸福莫特罗和上述的糠酸莫米松；
组b：上述的富马酸福莫特罗、上述的糠酸莫米松和上述的溶剂。
本发明还提供了一种上述的溶剂在制备上述的药物微球中的应用；所述的药物微球为富马酸福莫特罗和糠酸莫米松的复合微球。
本发明中，“微球”是指药物经处理后形成的球形结构状态，其粒径在1-250μm。
本发明中，“固含量”是指用于喷雾冷冻干燥混合溶液中固体物质的总质量所占混合溶液总质量的百分比。
在不违背本领域常识的基础上，上述各优选条件，可任意组合，即得本发明各较佳实例。
本发明所用试剂和原料均市售可得。
本发明的积极进步效果在于：相比于微粉化的药物，本发明的药物组合微球具有如下的优势：
(1)本发明的药物组合微球可以作为制备吸入制剂的原料，其堆密度更小；
(2)由本发明的药物组合微球制备的粉雾剂在吸入装置和胶囊壳中的残留更少，有利于提高肺部沉积量；
(3)本发明的药物组合微球在符合临床剂量比例的前提下，固体含量浓度可高达3％，为产品开发提供了可筛选的空间；
(4)本发明的药物组合微球中的药物组分混合更为均匀，二联药物的同步性更高。
附图说明
图1为实施例1的药物微球的电镜图。
图2为实施例2的药物微球的电镜图。
图3为对比例1的产品电镜图。
图4为含有实施例1的药物微球的气雾剂在0s，10s以及20s时间下的悬浮状态。
图5为含有微粉化富马酸福莫特罗糠酸莫米松的气雾剂在0s，10s以及20s时间下的悬浮状态。
图6为微粉化糠酸莫米松颗粒与颗粒分散的电镜图。
图7为微粉化富马酸福莫特罗颗粒与颗粒分散的电镜图。
图8为实施例1的药物微球颗粒与颗粒分散的电镜图。
图9为微粉化糠酸莫米松的X射线粉末衍射图。
图10为微粉化富马酸福莫特罗的X射线粉末衍射图。
图11为实施例1的药物微球的X射线粉末衍射图。
图12为对比例3的产品电镜图。
具体实施方式
下面通过实施例的方式进一步说明本发明，但并不因此将本发明限制在所述的实施例范围之中。下列实施例中未注明具体条件的实验方法，按照常规方法和条件，或按照商品说明书选择。
实施例1
首先配制50ml的80％(体积百分比)二氧六环水溶液；其次称取糠酸莫米松1.5g、二水合富马酸福莫特罗0.075g于50ml二氧六环水溶液中，40kHz超声频率下溶解5-20min，制得糠酸莫米松福莫特罗混合溶液。其中，糠酸莫米松浓度为30mg/ml；二水合富马酸福莫特罗的浓度为1.5mg/ml。固含量＝3％。
混合溶液通过气液比为1:100(MPa:ml/min)快速冷却至液氮中冻结成小冰球，冻干36h即得疏松多孔的药物吸入微球。微球的直径为200-500nm，SEM图如图1所示。
实施例2-7
按照表1中二氧六环、水、糠酸莫米松的浓度和二水合富马酸福特罗的浓度，按照实施1的步骤制备药物微球。
其中实施例2电镜图如图2所示。
表1
从上表可知，含药(药物为二水合富马酸福莫特罗和糠酸莫米松)溶液总浓度高于14.6mg/ml(固体含量为1.44％)，可以形成药物微球；可见，二联药物特定的药物浓度下和特定比例的二氧六环水复合溶液的条件时，才能满足制备本发明微球的要求。
继续增加固体含量依旧是可以形成微球的。故对固含量为1.44％的微球进行了电镜拍摄。在喷雾冷冻干燥工艺制备药物微球阶段，对固含量为3.05％的微球(实施例1)，进行了电镜拍摄，电镜下可以形成微球的。
对比例1-11
按照表2中溶剂、糠酸莫米松的浓度和二水合富马酸福特罗的浓度，按照实施1的步骤制备相应的产品。将得到的产品进行电镜表征，电镜下无法形成微球，具体地图3。
表2
由于固含量＝0.86％时，电镜下观察未形成球状微粒，说明固体物质无法支撑起微球结构，在冻干过程中塌陷破碎。所以在后续寻找良溶剂的过程中，固含量<0.8％均认为无法形成微球，故未进行电镜观察。
效果实施例
1、堆密度
根据空气动力学粒径公式[1]：其中dae为空气动力学粒径，dgeo为几何直径，ρp为药物粒子密度，X为形状因子。根据上述公式可知，空气动力学粒径除与几何粒径有正比关系外，还与药物粒子的密度有关。
表3不同原料药的固体状态与堆密度的关系
结论：在粒径基本一致的情况下，经过喷雾冷冻干燥制备得到的富马酸福莫特罗糠酸莫米松微球的堆密度比微粉化糠酸莫米松晶体和微粉化富马酸福莫特罗的堆密度小。
2、悬浮状态
将富马酸福莫特罗糠酸莫米松微球(实施例1)制备气雾剂(悬浮介质为氢氟烷(HFA 134a))，浓度为2.42mg/ml，观察其在不同时间中的(0，10s，20s)悬浮状态，见图4。
将微粉化富马酸福莫特罗和糠酸莫米松(二者质量比为1.1:23)制备气雾剂(悬浮介质为氢氟烷(HFA 134a))，药物总浓度为2.42mg/ml，观察其在不同时间中的(0，10s，20s)悬浮状态，见图5。
结论：将两种不同固体状态的原料药制备成气雾剂后，通过改变密度的方式改变了悬浮状态，富马酸福莫特罗糠酸莫米松微球相比于未经处理的微粉化富马酸福莫特罗糠酸莫米松药物，相同时间的悬浮状态已经有了明显的改善。
这说明本发明制备得到的药物微球，相比于未经处理的药物原料，其堆密度变小，可用于某些吸入制剂如气雾剂、粉雾剂的主药成分。
3、晶型改变药物性质
将不同原料药的固体状态和本发明制得的微球分别在电镜下观察颗粒的结构。
如电镜图所示，微粉化糠酸莫米松(图6)、微粉化富马酸福莫特罗(图7)与本发明制备得到的富马酸福莫特罗糠酸莫米松微球(实施例1，图8(图8和图1均为实施例1中的微球电镜图，二者仅放大倍数不同))。
将不同原料药的固体状态和本发明制得的微球进行X射线粉末衍射(PXRD)检测，具体地见图9(图9为微粉化糠酸莫米松)、图10(图10为微粉化富马酸福莫特罗)和图11(图11为实施例1中微球)
结论：通过PXRD图谱可知，微粉化糠酸莫米松、微粉化富马酸福莫特罗均为晶态，经过喷雾冷冻干燥制备得到的富马酸福莫特罗糠酸莫米松药物为无定型态。晶型可改变药物性质，本发明制备的微球可以改善某些难溶性药物的溶解度。并且晶型的改变会影响其在体内的吸收效果，同时可为某些速释和缓释制剂的开发提供新思路。
4、用于粉雾剂中原料药固体状态在不同部位的沉积百分比
测定方法：根据2020版中国药典第四部0951吸入制剂微细粒子空气动力学特性检测法，采用NGI测试压力定量气雾剂的空气动力学特性，将各层级的含量通过高效液相色谱仪检出，将各层级的含量相加后得到检测的总量，并用各层级的含量除以总量得到沉积百分比。
将实施例1制得富马酸福莫特罗糠酸莫米松微球放置至粉雾剂装置(粉雾剂装置名称为aerolizer)或者胶囊壳中，以及将微粉化富马酸福莫特罗和糠酸莫米松(二者质量比为1.1：23)放置至粉雾剂装置(粉雾剂装置名称为aerolizer)或者胶囊壳中，分别测试测试药物固体在不同的部位沉积百分比，其结果表4所示：
表4
结论：通过两种原料药固体状态的吸入装置沉积百分比的对比发现，微粉化富马酸福莫特罗糠酸莫米松粉雾剂比通过本发明的方法制备得到的富马酸福莫特罗糠酸莫米松吸入微球粉雾剂更易黏附在吸入装置及胶囊壳中，有效药物在装置中的损失量过大，大大降低了有效药物到达肺部的沉积量。而制备的药物微球组合物粉雾剂减少了在吸入装置和胶囊壳中的残留，提高了肺部沉积量。
本发明的在经过筛选得出的特定比例的1,4—二氧六环水溶液可以用于二联组合糠酸莫米松和富马酸福莫特罗药物原料的再处理，制得的特性微球用于某些制剂领域具有突出优势。
不通过添加辅料，针对两种性质差异较大的药物原料进行再处理的方式较少，难度较大，本发明通过对溶剂的筛选，工艺的考量及微球性质的表征，三者相互联系，得到球型结构药物的性质独特，此过程中对于处方和制备工艺的多重考量使得该发明得到的药物组合微球具有堆积密度小，制备的粉雾剂大大减少了在吸入装置和胶囊壳中的残留，提高肺部沉积量。在符合临床剂量比例的前提下，固体含量浓度可高达3％，这为产品开发提供了可筛选的空间。制备的药物组合微球使得两种药物的混合更为均匀，提高二联药物的同步性，具有良好的成药前景。

Claims (10)

1.一种药物微球的原料组合物，其特征在于，所述的原料组合物包含如下的组分：富马酸福莫特罗、糠酸莫米松和溶剂；
所述的糠酸莫米松与所述的富马酸福莫特罗的重量比为(2-25)：1；
所述的糠酸莫米松和所述的富马酸福莫特罗的总浓度为≥14mg/ml；
所述的溶剂为水和二氧六环的混合溶剂，所述的二氧六环与所述的水的体积比≥2.1：1。
2.如权利要求1所述的药物微球的原料组合物，其特征在于，所述的原料组合物满足如下1个或多个条件：
(1)所述的富马酸福莫特罗为富马酸福莫特罗水合物；
(2)所述的糠酸莫米松与所述的富马酸福莫特罗的重量比为(2.3-24.3)：1，例如2.3：1、7.0：1、9.1：1、13.0：1、18.5：1、20：1或24.3：1；
(3)所述的糠酸莫米松和所述的富马酸福莫特罗的总浓度为14.6mg/mL-63.8mg/mL，例如14.7mg/mL、31.5mg/mL、33.7mg/mL、34.9mg/mL、45.0mg/mL、51.5mg/mL或63.9mg/mL；
(4)所述的二氧六环与所述的水的体积比为(2.1-4)：1。
3.如权利要求2所述的药物微球的原料组合物，其特征在于，所述的原料组合物满足如下1个或多个条件：
(1)所述的富马酸福莫特罗为二水合富马酸福莫特罗；
(2)所述的糠酸莫米松的浓度为10.3-61.3mg/mL，例如10.3mg/mL、29.5mg/mL、30mg/mL、31.4mg/mL、41.7mg/mL、48.8mg/mL或61.3mg/mL；
(3)所述的富马酸福莫特罗的浓度为1.5-4.4mg/mL，例如1.5mg/mL、2.5mg/mL、2.6mg/mL、3.2mg/mL、3.5mg/mL、4.2mg/mL或4.4mg/mL；
(4)所述的二氧六环与所述的水的体积比为2.1：1、2.6:1、2.8:1、3.2:1、3.6:1或4：1。
4.如权利要求1-3中任一项所述的药物微球的原料组合物，其特征在于，所述的原料组合物由如下的组分组成：所述的富马酸福莫特罗、所述的糠酸莫米松和所述的溶剂。
5.一种药物微球的制备方法，其特征在于，其包括如下步骤：将如权利要求1-4中任一项所述的原料组合物经喷雾冷冻干燥法得到所述的药物微球。
6.如权利要求5所述的药物微球的制备方法，其特征在于，所述的药物微球的制备方法满足如下1个或多个条件：
(1)所述的喷雾冷冻干燥法中的气液比为1(MPa:ml/min)：1-100(MPa:ml/min)，例如1：50(MPa:ml/min)；
(2)所述的喷雾冷冻干燥法中的冻干时间为18h-36h，例如36h；
(3)所述的药物微球的制备方法包括如下步骤：
步骤1：将所述的富马酸福莫特罗和所述的糠酸莫米松加入到所述的水和二氧六环的混合溶剂得到混合溶液A；
步骤2：将所述的混合溶液A经喷雾冷冻干燥法得到所述的药物微球；
步骤1中，所述的混合溶液A在喷雾冷冻干燥法前，优选采用超声混合；所述的超声的时间优选为5-20min；所述的超声的频率优选为40kHz。
7.一种药物微球，其特征在于，其包括如下组分：富马酸福莫特罗和糠酸莫米松；所述的糠酸莫米松与所述的富马酸福莫特罗的重量比为(2-25)：1；
或者，所述的药物微球通过如权利要求5或6所述的药物微球的制备方法制得。
8.如权利要求7所述的药物微球，其特征在于，所述的药物微球满足如下1个或多个条件：
(1)所述的糠酸莫米松与所述的富马酸福莫特罗的重量比为(2.3-24)：1，例如2.3：1、7：1、9.1：1、13.0：1、18.5：1、20：1或24.3：1；
(2)所述的药物微球的直径大小为200-500nm；
(3)所述的药物微球还包括或不包括溶剂；所述的溶剂优选为二氧六环和/或水。
9.如权利要求7或8所述的药物微球，其特征在于，所述的药物微球由如下组的组分组成：
组a：所述的富马酸福莫特罗和所述的糠酸莫米松；
组b：所述的富马酸福莫特罗、所述的糠酸莫米松和所述的溶剂。
10.一种如权利要求1-4中任一项所述的溶剂在制备药物微球中的应用，其中，所述的药物微球为富马酸福莫特罗和糠酸莫米松的复合微球。
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