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CN116763778A - Osu-a9在制备治疗心肌肥厚药物中的应用 - Google Patents

Osu-a9在制备治疗心肌肥厚药物中的应用 Download PDF

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CN116763778A CN202310975075.0A CN202310975075A CN116763778A CN 116763778 A CN116763778 A CN 116763778A CN 202310975075 A CN202310975075 A CN 202310975075A CN 116763778 A CN116763778 A CN 116763778A
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hypertrophy
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mice
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季勇
唐欣
刘夏梦
祖妍
沙馨琪
韩艺
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Nanjing Medical University
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Abstract

本发明公开了OSU‑A9在制备治疗心肌肥厚药物中的应用，本发明研究表明，OSU‑A9处理能显著抑制TAC诱导的GSNOR的泛素化降解，从而缓解小鼠心肌肥厚以及心脏收缩功能下降。OSU‑A9处理能显著抑制Ang II诱导的GSNOR的泛素化降解，从而改善心肌细胞肥大。OSU‑A9能用于治疗心肌肥厚。

Description

OSU-A9在制备治疗心肌肥厚药物中的应用
技术领域
本发明属于医药技术领域，具体涉及OSU-A9在制备治疗心肌肥厚药物中的应用。
背景技术
我国的心血管疾病患病率高，《中国心血管健康与疾病报告2021》指出：我国目前约有3.3亿人患有心血管疾病，心血管病死亡占城乡居民总死亡原因的首位。心肌肥厚是多种心血管疾病的发展过程中共同的病理反应，由于肥厚的心肌耗氧量增加，心肌氧的供需失衡进一步诱发心律失常、心肌梗死、猝死等。因此，心肌肥厚被认为是心血管疾病发病率和死亡率的预测指标。心肌肥厚多出现于心血管疾病的早期，消除致病因素后可以一定程度上逆转心肌肥厚。故抑制心肌肥厚的发生对降低心血管疾病的发病率及死亡率至关重要。
亚硝基谷胱甘肽还原酶(GSNOR)属于醇脱氢酶家族，主要参与亚硝基谷胱甘肽的代谢，调节机体内一氧化氮稳态维持。有研究显示，GNSOR在心肌肥厚进程中表达水平显著下降，同时，过表达GSNOR可减轻心肌肥厚。这说明GSNOR的下调可能是心肌肥厚的重要致病因素，因此我们探究了GSNOR在心肌肥厚中下调的具体原因。我们发现，心肌肥厚中，E3泛素连接酶NEDD4能促进GSNOR泛素化降解，导致GSNOR表达降低，进而加重心肌肥厚。因此NEDD4的活性抑制剂可能抑制GSNOR的降解，缓解心肌肥厚。
目前已知的NEDD4抑制剂主要是吲哚-3-甲醇(Indole-3-carbinol，I3C)，但I3C在酸性条件下不稳定，小鼠口服后1小时内，血浆、肝、肾、肺、心、脑组织中的I3C即低于检测限值。OSU-A9是I3C的改构化合物，其避免了酸性条件下的降解，结构稳定，药效高。文献指出，OSU-A9能显著抑制多种肿瘤的增殖和侵袭，如前列腺癌、胃癌、肝癌、乳腺癌等。但OSU-A9在心血管疾病中的作用及机制尚无报道。
发明内容
本发明的目的是提供一种新型NEDD4活性抑制剂OSU-A9在制备治疗心肌肥厚药物中的应用，研究表明，OSU-A9能显著缓解心肌肥厚。
本发明的目的可以通过以下技术方案实现：
结构式如(Ⅰ)所示的化合物OSU-A9在以下(1)～(3)中至少一种中的应用，
(1)制备预防和/或治疗心肌肥厚药物；
(2)制备具有改善心脏收缩功能的药物；
(3)制备具有改善心肌细胞肥大功能的试剂；
优选的，所述的药物或试剂是以OSU-A9作为主要有效成分与药学上可接受的载体或辅料制备成的药物组合物或试剂组合物。进一步优选的，所述药物或试剂的剂型为口服剂型。
上述的结构式如(Ⅰ)所示的化合物是一种新型NEDD4活性抑制剂，该化合物命名为：OSU-A9。本发明研究表明，OSU-A9能显著缓解心肌肥厚。OSU-A9的合成方法在现有技术中已经公开(Jing-Ru Weng，et al.A Potent Indole-3-Carbinol-Derived AntitumorAgent with Pleiotropic Effects on Multiple Signaling Pathways in ProstateCancer Cells，Cancer Res2007；67:(16).)，OSU-A9的合成途径如下所示：
本发明的有益效果：
本发明研究结果显示，OSU-A9能缓解Ang II诱导的心肌细胞表面积的增大，抑制Ang II诱导的心肌细胞中心肌肥厚标志物心房利钠肽(atrial natriuretic peptide，Anp)、脑钠肽(brain natriureticpeptide，Bnp)、β-肌球蛋白重链(β-myosin heavychain，β-mhc)的升高，提示本发明可用于改善心肌细胞肥大；OSU-A9能改善主动脉弓缩窄(transverse aortic constriction，TAC)小鼠心脏的EF、FS值，提示本发明可用于改善心肌肥厚下的心脏收缩功能；OSU-A9能降低小鼠心脏重量与体重的比值，降低心脏组织中心肌肥厚标志物Anp、Bnp、β-mhc的表达水平，降低TAC小鼠心肌细胞横截面积，提示本发明可用于治疗心肌肥厚。
附图说明
图1为TAC造模以及OSU-A9给药方案示意图。
图2为OSU-A9缓解TAC诱导的心肌肥厚和GSNOR泛素化降解；
A，超声心动图检测小鼠EF、FS、IVS和LVPW数值变化(n＝10)；
B，第一行为小鼠心脏照片，第二行为HE染色(比例尺1mm，n＝10)，第三行为WGA染色(比例尺100μm，n＝10)。右侧为心重与体重比(HW/BW)与心肌细胞横截面积的定量分析(n＝10)；
C，qRT-PCR检测小鼠心脏组织心肌肥厚标志物Anp、Bnp、β-mhc水平(n＝10)，RNA表达水平均根据18s的表达水平均一化，统计图均为与sham组相比的相对值；
D，Western-blot检测心脏组织中GSNOR泛素化水平(n＝10)。**P<0.01，***P<0.001。
图3为OSU-A9缓解Ang II诱导的心肌细胞肥大和GSNOR泛素化降解；
A，α-actinin免疫荧光染色观察心肌细胞表面积大小并统计分析(比例尺100μm，n＝3)，表面积统计图均与CON组相比的相对值；
B，qRT-PCR检测小鼠心肌细胞中Anp、Bnp、β-mhc水平(n＝3)，RNA表达水平均根据18s的表达水平均一化，统计图均为与CON组相比的相对值；
C，Western-blot检测心肌细胞中GSNOR泛素化水平(n＝3)。***P<0.001。
具体实施方式
下面的实施例可使本专业技术人员更全面地理解本发明，但不以任何方式限制本发明。
实施例1：OSU-A9对TAC诱导的心肌肥厚小鼠的治疗作用
1、TAC诱导小鼠心肌肥厚模型：
选取8周龄、体重25～28g的雄性C57BL/6J小鼠(购自南京医科大学实验动物中心)，随机分为：假手术(sham)组，TAC组，sham+OSU-A9组，TAC+OSU-A9组，每组10只。小鼠麻醉固定，经胸骨柄开胸，通过气管插管与啮齿动物呼吸机相连，进行人工通气。于胸部左侧第2-3肋间打开胸腔，分离主动脉弓；于无名动脉后穿线，绕过主动脉弓后，在主动脉弓上方打两个死结，将胸腺、心脏还原至原来位置，细致关闭胸腔，缝合皮肤；sham组小鼠除只穿线不缩窄外重复上述操作步骤。
如图1所示，所有动物均以隔一天一次的频率灌胃OSU-A9(20mg/kg/d)或其对照溶剂(含有0.1％(v/v)吐温、0.5％甲基纤维素(g/100ml，每100ml溶剂中含0.5g甲基纤维素)、10％(v/v)DMSO的超纯水)；一周后，进行TAC造模，sham组进行假手术；造模4周后，进行超声心动图检查，并取心脏组织，进行后续心肌肥厚指标检查。
2、超声心动图：
TAC造模后4周，采用小动物超声影像系统Visual Sonics Vevo 2100，通过心脏M-mode超声技术采集超声心动图像，评估小鼠的心脏的肥厚程度和收缩功能，包括左室后壁厚度(left ventricular posterior wall，LVPW)、室间隔厚度(interventricularseptum，IVS)、左心室后壁射血分数(ejection fraction，EF)、短轴缩短率(fractionshortening，FS)。
3、小鼠心脏称重：
小鼠安乐死后，取心脏，称重，计算心脏重量(heart weight，HW)与体重(bodyweight，BW)的比例。
4、心脏组织石蜡切片HE染色、WGA染色：
收集心脏组织，制备石蜡切片，脱蜡复水后，苏木素染核3min，清水震洗后，伊红染色3min，清洗后，晾干，封片，使用Olympus BX63显微镜观察。
心脏石蜡切片于55℃烘箱中烘烤3h后，破膜，清洗，小麦胚芽凝集素(Wheat GermAgglutinin，WGA)在37℃下染色1h，DAPI染核并封片，使用Olympus BX63显微镜观察。
5、RT-qPCR检测心脏组织Anp、Bnp、β-mhc水平：
提取心脏组织RNA，通过逆转录合成cDNA后，采用实时荧光定量PCR(RT-qPCR)技术检测心肌肥厚标志物Anp、Bnp、β-mhc的表达。其中，逆转录体系(20μL)为：Super Mix(5×)4μL、总RNA 1000ng、RNase Free dH2O补足体积至20μL，条件为50℃，15min—85℃，5s—12℃。RT-qPCR体系(10μL)为：SYBR GREEN(2×)5μL、引物F 0.2μL、引物R 0.2μL、cDNA 1μL、RNase Free dH2O 3.6μL，条件为：预变性和酶激活，95℃，10min；变性，95℃，10s，退火和拉伸，60℃，60s，40个循环；溶解曲线，95℃，15s—60℃，60s—95℃，15s。RT-qPCR所用引物序列如表1所示。
表1小鼠心脏组织RT-qPCR所用引物序列
基因 Forward(5'to 3') Reverse(5'to 3') 物种
Anp ATTGACAGGATTGGAGCCCAGAGT TGACACACCACAAGGGCTTAGGAT 小鼠
Bnp CTCAAGCTGCTTTGGGCACAAGAT AGCCAGGAGGTCTTCCTACAACAA 小鼠
β-mhc ACTGTCAACACTAAGAGGGTCA TTGGATGATTTGATCTTCCAGGG 小鼠
18s AGTCCCTGCCCTTTGTACACA CGATCCGAGGGCCTCACTA 小鼠
6、检测心脏组织中GSNOR泛素化水平：
称取20mg心脏组织，剪碎后，用冰PBS洗1遍，加入1mL泛素化裂解液(50mM Tris-HCl，pH7.5，150mM NaCl，1mM EDTA，1Mm EGTA，1％(v/v)Trinton X-100,1mM PMSF，20mMNEM，用前加入蛋白酶抑制剂)，匀浆仪匀浆至无固体存在。匀浆液4℃旋转30min。细胞悬液离心，12,000rcf，4℃，10min。测蛋白浓度，根据所测蛋白浓度留取50μg蛋白做input，另取500μg蛋白，加入protein G珠子及GSNOR抗体，4℃旋转过夜。洗珠子5遍，加入与珠子等体积的2×loading buffer，震荡离心，煮蛋白100℃，5min。
7、Western-blot检测GSNOR泛素化水平：
如表2所示配制12％的分离胶和3％的浓缩胶，每孔上样量约为30μg。110V恒压电泳约90min，至溴酚蓝完全消失。电泳完毕后，切去浓缩胶，用湿转的方法将蛋白条带转移至PVDF膜上(SDS-凝胶位于负极，PVDF膜位于正极)，0.3A恒流电泳90min。转膜结束后，取下PVDF膜，将膜浸于含5％脱脂奶粉的TBST封闭中1h。封闭结束后将膜与抗体在4℃摇动下过夜。洗膜后，加入辣根过氧化物酶标记的第二抗体，室温下孵育2h。洗膜后，ECL显色，观察结果。
表2 SDS-PAGE的配制
成分 分离胶(12％) 浓缩胶(3％)
去离子水 1.6mL 1.8mL
30％(v/v)AA母液 2.0mL 0.3mL
1.5M Tris-HCl(pH8.8) 1.3mL
1M Tris-HCl(pH6.8) 0.75mL
10％(g/100ml)SDS 50μL 30μL
10％(g/100ml)过硫酸胺(APS) 50μL 50μL
TEMED 5μL 5μL
总体积 5mL 约3mL
8、统计学方法：
实验中不同组之间采用双因素方差分析(two-way ANOVA)，认为P<0.05时具有统计学意义；采用Prism8.0统计软件绘制统计图。
9、结果分析：
超声心动图显示，与TAC组相比，OSU-A9降低了TAC小鼠的IVS和LVPW，增加了TAC小鼠心脏EF和FS，表明OSU-A9改善了TAC小鼠左心室肥厚和心脏收缩功能(如图2A所示)。与TAC组相比，OSU-A9显著降低小鼠心脏重量与体重的比值(HW/BW)，心脏组织切片HE染色及WGA染色显示，OSU-A9能够明显降低TAC小鼠的心脏体积和心肌细胞横截面积(如图2B所示)。同时，OSU-A9降低了心脏组织中心肌肥厚标志物(Anp、Bnp、β-mhc)的表达水平(如图2C所示)。上述结果表明OSU-A9显著改善了TAC小鼠的心肌肥厚程度和收缩功能。泛素化检测结果显示，OSU-A9显著降低了TAC导致的心肌组织中GSNOR泛素化水平的升高(如图2D所示)。
总之，OSU-A9处理能显著抑制TAC诱导的GSNOR的泛素化降解，从而缓解小鼠心肌肥厚以及心脏收缩功能下降。
实施例2：OSU-A9对Ang II诱导的心肌细胞肥大的保护作用
1、Ang II诱导心肌细胞肥大模型：
取出生1-3天的SD大鼠乳鼠(购自南京医科大学实验动物中心)，分离原代心肌细胞，分为对照(CON)组，Ang II组，CON+OSU-A9组，Ang II+OSU-A9组。所述细胞均在含有10％胎牛血清的DMEM培养基中培养。实验前，采用无血清培养基处理细胞12h，然后换成含有10％胎牛血清的DMEM培养基，并加入5μMOSU-A9或等量对照溶剂(DMSO)培养4h，然后加入1μMAng II或等量对照溶剂(PBS)培养24h后，对细胞进行RT-qPCR、免疫荧光染色等检测。
2、α-actinin染色检测心肌细胞面积大小：
心肌细胞用PBS清洗后，4％(v/v)多聚甲醛室温固定20min，0.3％(v/v)TritonX-100破膜15min，5％(g/100ml)BSA室温封闭30min，α-actinin抗体(1:100，Sigma-Aldrich，A7811)在4℃孵育过夜，然后加入二抗，避光37℃孵育30min，在荧光显微镜Leica DMi8下拍照并分析。
3、RT-qPCR检测心肌细胞Anp、Bnp、β-mhc水平：
提取心肌细胞总RNA，通过逆转录合成cDNA后，采用实时荧光定量PCR(RT-qPCR)技术检测心肌肥厚标志物Anp、Bnp、β-mhc的表达。条件如前所述。RT-qPCR所用引物序列如表3所示。
表3心肌细胞RT-qPCR所用引物序列
基因 Forward(5'to 3') Reverse(5'to 3') 物种
Anp ATCTGCCCTCTTGAAAAGCA GGATCTTTTGCGATCTGCTC 大鼠
Bnp ATCGGCGCAGTCAGTCGCTT GGTGGTCCCAGAGCTGGGGAA 大鼠
β-mhc AGATCGAGGACCTGATGGTG GATGCTCTTCCCAGTTGAGC 大鼠
18s AGTCCCTGCCCTTTGTACACA CGATCCGAGGGCCTCACTA 大鼠
4、检测心肌细胞中GSNOR泛素化水平：
细胞用预冷的PBS洗3遍，加入500μL泛素化裂解液(50mMTris-HCl，pH7.5，150mMNaCl，1mM EDTA，1Mm EGTA，1％(v/v)Trinton X-100,1mM PMSF，20mM NEM，用前加入蛋白酶抑制剂)刮下，并转移至1.5mL离心管里。4℃旋转30min。细胞悬液离心，12,000rcf，4℃，10min。测蛋白浓度，根据所测蛋白浓度留取50μg蛋白做input，另取500μg蛋白，加入protein G珠子及GSNOR抗体，4℃旋转过夜。洗珠子5遍，加入与珠子等体积的2×loadingbuffer，震荡离心，煮蛋白100℃，5min。
5、Western-blot检测GSNOR泛素化水平：
如前所述。
6、统计学方法：
实验中不同组之间采用双因素方差分析(two-way ANOVA)，认为P<0.05时具有统计学意义；，采用Prism8.0统计软件绘制统计图。
7、结果分析：
α-actinin染色显示，与Ang II组相比，OSU-A9处理降低了心肌细胞表面积(如图3A所示)。qRT-PCR结果显示，OSU-A9降低了心肌细胞中Anp、Bnp、β-mhc的表达水平(如图3B所示)。泛素化检测结果显示，OSU-A9显著降低了Ang II导致的心肌细胞中GSNOR泛素化水平的升高(如图3C所示)。
总之，OSU-A9处理能显著抑制Ang II诱导的GSNOR的泛素化降解，从而改善心肌细胞肥大。

Claims (3)

1.结构式如(Ⅰ)所示的化合物OSU-A9在以下(1)～(3)中至少一种中的应用，
(1)制备预防和/或治疗心肌肥厚药物；
(2)制备具有改善心脏收缩功能的药物；
(3)制备具有改善心肌细胞肥大功能的试剂；
2.根据权利要求1～3中的任意一项所述的应用，其特征在于：所述的药物或试剂是以OSU-A9作为主要有效成分与药学上可接受的载体或辅料制备成的药物组合物或试剂组合物。
3.根据权利要求1或2所述的应用，其特征在于：所述药物或试剂的剂型为口服剂型。
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