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CN116763716A - 一种载人参皂苷Rg3的白及多糖微针及其制备方法和用途 - Google Patents

一种载人参皂苷Rg3的白及多糖微针及其制备方法和用途 Download PDF

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CN116763716A CN202311054025.5A CN202311054025A CN116763716A CN 116763716 A CN116763716 A CN 116763716A CN 202311054025 A CN202311054025 A CN 202311054025A CN 116763716 A CN116763716 A CN 116763716A
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Abstract

本发明提供了一种载人参皂苷Rg3的白及多糖微针及其制备方法和用途，属于医药领域。本发明载人参皂苷Rg3的白及多糖微针是由如下重量配比的原料制备而成：白及多糖1~6份、透明质酸5~15份、人参皂苷Rg3 0.1~1份、聚乙烯醇15~20份。本发明微针可以实现透皮给药，治疗脱发。本发明载人参皂苷Rg3的白及多糖微针治疗脱发的效果优异，与单独使用人参皂苷Rg3相比，白及多糖在治疗脱发时发挥了佐剂效果，增强了人参皂苷Rg3的生发效果，进而共同发挥协同增效的促毛发生长作用。本发明制备的微针在治疗脱发中有很好的应用前景。

Description

一种载人参皂苷Rg3的白及多糖微针及其制备方法和用途
技术领域
本发明属于医药领域，具体涉及一种载人参皂苷Rg3的白及多糖微针及其制备方法和用途。
背景技术
现今，脱发成了大众最困扰的问题之一，根据数据显示我国脱发人数已超2.5亿人，其中，男性约1.63亿，占比近七成；30岁以下占比近70%。此外，脱发呈现年轻化趋势，90后中有46.7%的人有严重的脱发，解决脱发问题刻不容缓。
微针技术是皮肤科用于治疗脱发的一种新兴疗法，微针疗法是利用微细针状器械，在皮肤上进行穿刺，形成大量微孔道，从而增加药物的经皮渗透，促进表皮的修复与再生、生长因子的释放、真皮胶原蛋白和弹性蛋白的形成，广泛应用于多种皮肤病。此外，微针给药会对皮肤浅表层造成一定的机械刺激，而这种刺激响应可上调皮肤中促血管生成因子的表达，促进血管新生，激活毛囊细胞，从而诱导毛发再生，更有利于脱发性疾病的治疗。随着20世纪90年代微纳米加工技术的发展，微针得到快速发展，各种微针设备应运而生。其中，可溶性微针因具有可降解性、生物相容性好、安全性高，因此被广泛研究。可溶性微针由可降解的聚合物材料和药物制备而成，具有侵入性小，利于渗透等优点。使用过程中，可降解材料构成的针体会逐渐溶解，同步释放药物，经皮下组织吸收进入人体，可有效避免伤口感染，安全性高，并且刺入皮肤后无尖锐废物残留，使用后创口也可自动愈合。
可溶性微针制备时，材料的选择十分重要。白及多糖(Bletilla striataPolysaccharide，BSP)是从中药白及中提取的一种天然可溶性聚合物，由α-甘露糖、β-甘露糖和β-葡萄糖组成，在粘合剂、伤口敷料和其他生物医学材料的制造中具有重要作用。同时，白及多糖也是制备可溶性微针的重要材料之一，其制备的可溶性微针具有良好的机械性能、稳定性和生物相容性。
人参皂苷Rg3是人参中主要活性物质之一，具抗氧化、抗肿瘤、抗衰老等广谱的药理活性。近年文献报道，人参及其主要生物活性成分人参皂苷通过调节DKK1、JAK2-STST3等细胞信号通路，调节毛囊相关基因及干扰素（IFN）、CD8＋等炎症细胞因子，增强毛发再生作用。其中人参皂苷Rg3通过增加人真皮乳头（DP）细胞和血管内皮生长因子（VEGF）、CD34的表达，显著性地激活毛囊干细胞并促进毛发再生。
目前尚未见利用白及多糖搭载人参皂苷Rg3的微针用于治疗脱发。能否实现白及多糖/人参皂苷Rg3微针的成功制备，以及制备得到的微针治疗脱发功效如何，需要研究者进行研究。
发明内容
本发明的目的是提供一种载人参皂苷Rg3的白及多糖微针及其制备方法和用途。
本发明提供了一种载人参皂苷Rg3的白及多糖微针，它是由如下重量配比的原料制备而成：
白及多糖1~6份、透明质酸5~15份、人参皂苷Rg3 0.1~1份、聚乙烯醇15~20份。
进一步地，前述的载人参皂苷Rg3的白及多糖微针是由如下重量配比的原料制备而成：
白及多糖1~6份、透明质酸5~15份、人参皂苷Rg3 0.6份、聚乙烯醇20份。
进一步地，前述的载人参皂苷Rg3的白及多糖微针是由如下重量配比的原料制备而成：
白及多糖6份、透明质酸15份、人参皂苷Rg3 0.6份、聚乙烯醇20份。
进一步地，所述微针中单个微针高为900μm，基底宽为400μm，每个微针之间的间距为700μm。
进一步地，所述白及多糖由甘露糖和葡萄糖按照摩尔质量比1.99~2.95:1组成，所述白及多糖重均分子量为1.10×105~ 3.99×105g/mol。
进一步地，所述白及多糖的制备方法包括如下步骤：
取白及粉末，先用无水乙醇于60~80℃提取1~3次，滤渣再用石油醚于60~90℃提取1~3次，滤渣再用水于70~80℃提取1~3次，得到的提取液浓缩后脱蛋白，加入体积百分比为90~95%的乙醇水溶液析出沉淀，洗涤沉淀物后干燥，即得白及多糖。
进一步地，
所述白及粉末与无水乙醇的料液比为1g：5~10mL；
和/或，所述白及粉末与石油醚的料液比为1g：5~10mL；
和/或，所述白及粉末与水的料液比为1g：40~50mL；
和/或，所述用无水乙醇提取时，每次提取时间为2~5h；
和/或，所述用石油醚提取时，每次提取时间为2~5h；
和/或，所述用水提取时，每次提取时间为2~5h；
和/或，所述脱蛋白采用Sevage法脱蛋白；
和/或，所述洗涤沉淀物依次用无水乙醇、丙酮、乙醚洗涤。
本发明还提供了一种制备前述的载人参皂苷Rg3的白及多糖微针的方法，它包括如下步骤：
（1）将白及多糖、透明质酸、人参皂苷Rg3分散于水中，得到混合溶液；
（2）将步骤（1）制备得到的混合溶液填充于模具中，离心；
（3）将聚乙烯醇溶于水中，得聚乙烯醇溶液；
（4）将步骤（3）得到的聚乙烯醇溶液加入步骤（2）的模具中，离心；
（5）干燥，即得。
进一步地，
步骤（1）中，所述混合溶液中白及多糖的浓度为0.003~0.02g/mL；
和/或，步骤（2）中，所述模具中单个微针高为900μm，基底宽为400μm，每个微针之间的间距为700μm；
和/或，步骤（2）中，所述离心为4000 rpm离心20min；
和/或，步骤（3）中，所述聚乙烯醇溶液中聚乙烯醇的质量百分浓度为20%；
和/或，步骤（3）中，所述聚乙烯醇溶液和步骤（1）混合溶液的体积比为（3~5）：1；
和/或，步骤（4）中，所述离心为4000 rpm离心5min；
和/或，步骤（5）中，所述干燥为在30~37℃干燥。
进一步地，
步骤（1）中，所述混合溶液中白及多糖的浓度为0.02g/mL；
和/或，步骤（3）中，所述聚乙烯醇溶液和步骤（1）混合溶液的体积比为3：1。
本发明还提供了前述的载人参皂苷Rg3的白及多糖微针在制备治疗脱发的药物中的用途。
本发明提供了一种载人参皂苷Rg3的白及多糖微针，利用该微针可以实现透皮给药，治疗脱发。本发明载人参皂苷Rg3的白及多糖微针治疗脱发的效果优异，与单独使用人参皂苷Rg3相比，白及多糖在治疗脱发时发挥了佐剂效果，增强了人参皂苷Rg3的生发效果，进而共同发挥协同增效的促毛发生长作用。本发明制备的微针在治疗脱发中有很好的应用前景。
显然，根据本发明的上述内容，按照本领域的普通技术知识和惯用手段，在不脱离本发明上述基本技术思想前提下，还可以做出其它多种形式的修改、替换或变更。
以下通过实施例形式的具体实施方式，对本发明的上述内容再作进一步的详细说明。但不应将此理解为本发明上述主题的范围仅限于以下的实例。凡基于本发明上述内容所实现的技术均属于本发明的范围。
附图说明
图1为含有不同浓度白及多糖的载人参皂苷Rg3的白及多糖微针的力学性能图。
图2为含有不同浓度透明质酸的载人参皂苷Rg3的白及多糖微针的力学性能图。
图3为0.06 g白及多糖、0.05 g透明质酸、0.006 g人参皂苷Rg3制备的载人参皂苷Rg3的白及多糖微针的力学性能图。
图4为本发明载人参皂苷Rg3的白及多糖微针的形态图；其中，A为光学显微镜图，B为扫描电镜图，C为荧光显微镜图。
图5为本发明实施例1制备的载人参皂苷Rg3的白及多糖微针的力学性能图。
图6为本发明实施例1制备的载人参皂苷Rg3的白及多糖微针体内插入性能研究的HE染色结果图。
图7为小鼠皮肤插入实施例1制备的载人参皂苷Rg3的白及多糖微针后恢复性能结果图。
图8为本发明实施例1制备的载人参皂苷Rg3的白及多糖微针的体内溶解性能结果图。
图9为本发明实施例1制备的载人参皂苷Rg3的白及多糖微针插入皮肤后药物在体内的渗透结果图。
图10为本发明实施例1制备的载人参皂苷Rg3的白及多糖微针体外Rg3的药物释放结果图。
图11为给药15天内各组小鼠毛发生长图。
图12为给药第8天时各组小鼠毛囊细胞的H&E染色切片图。
图13为各组小鼠新生毛发表征结果图；其中，A为各组脱毛后皮肤变黑天数结果图，B为各组再生毛发覆盖率结果图，C为各组再生毛发密度结果图，D为各组皮肤厚度增值结果图；各组数据与载Rg3白及多糖微针组比较，其中# p<0.05，##p<0.01，###p<0.001，nsp＞0.05。
具体实施方式
本发明具体实施方式中使用的原料、设备均为已知产品，通过购买市售产品获得。
（S型）人参皂苷Rg3购自德思特乐美天医药公司，CAS：14197-60-5，纯度：HPLC≥98%。
白及多糖的制备：取100g白及粉末用500mL无水乙醇于70-80℃下回流提取2次，每次提取时长为2h。取滤渣再用500mL石油醚在60-90℃下回流提取2h，取滤渣再用4000ml水进行回流提取，重复2次，每次时长2h。然后将水浴提取后的滤液浓缩至原体积1/3后用Sevage法脱蛋白，加入95%乙醇冷藏后析出沉淀。收集沉淀物，依次用无水乙醇、丙酮、乙醚洗涤，干燥后得白及多糖。
用此法制备的白及多糖由甘露糖和葡萄糖按照摩尔质量比1.99~2.95:1的比例组成，白及多糖的重均分子量（Mw）为1.10×105~ 3.99×105g/mol。
实施例1、载人参皂苷Rg3的白及多糖微针的制备
取0.06 g白及多糖、0.15 g透明质酸、0.006 g人参皂苷Rg3，溶解分散于3mL水中后，得混合溶液，将混合溶液置于模具中填充，4000rpm离心20 min；刮去多余液体溶液后，向模具中加入1mL含20%聚乙烯醇水溶液，以4000 rpm离心5min，形成微针基底；静置后刮去多余液体溶液，低温干燥（30~37℃），即得载人参皂苷Rg3的白及多糖微针。（模具尺寸：直径为1.5cm的圆形模具，单个微针高为900μm，基底宽为400μm，每个微针之间的间距为700μm）。
实施例2、载人参皂苷Rg3的白及多糖微针的制备
取0.01g白及多糖、0.05 g透明质酸、0.006 g人参皂苷Rg3，溶解分散于3mL水中后，得混合溶液，将混合溶液置于模具中填充，4000rpm离心20min；刮去多余液体溶液后，向模具中加入1mL含20%聚乙烯醇水溶液，以4000 rpm离心5min，形成微针基底；静置后刮去多余液体溶液，低温干燥（30~37℃），即得载人参皂苷Rg3的白及多糖微针。（模具尺寸：直径为1.5cm的圆形模具，单个微针高为900μm，基底宽为400μm，每个微针之间的间距为700μm）。
以下通过具体试验例证明本发明的有益效果。
试验例1、载人参皂苷Rg3的白及多糖微针的工艺筛选
（1）白及多糖的用量
分别称取0.01g、0.02 g、0.04 g或0.06g白及多糖（BSP）、0.15 g透明质酸（HA）、0.006g人参皂苷Rg3，溶解分散于3mL水中后，得混合溶液，将混合溶液置于模具中填充，4000rpm离心20min；刮去多余液体溶液后，向模具中加入1mL含20%聚乙烯醇水溶液，以4000rpm离心5min，形成微针基底；静置后刮去多余液体溶液，低温干燥（30~37℃），即得不同白及多糖浓度的载人参皂苷Rg3的白及多糖微针。（模具尺寸：直径为1.5cm的圆形模具，单个微针高为900μm，基底宽为400μm，每个微针之间的间距为700μm）。并对不同白及多糖浓度的载人参皂苷Rg3的白及多糖微针进行工艺考察，观察各微针的力学性能。具体操作如下：
将含有5×5阵列的微针贴片用双面胶带固定放置在不锈钢板的中心，尖端朝上，设置微针尖端与传感器的距离为0.5cm。随后，调整传感器参数，使传感器以恒定速度0.5mm/min向不锈钢板垂直移动，记录传感器与微针尖端接触后的传感器位移以及对微针的相应阻力。结果如图1所示。由图1可知：随着白及多糖微针浓度增加，微针的力学性能反而降低。
（2）透明质酸的用量
分别称取0.05g、0.1 g或0.15 g透明质酸（HA）、0.06 g白及多糖、0.006 g人参皂苷Rg3，溶解分散于3mL水中后，得混合溶液，将混合溶液置于模具中填充，4000rpm离心20min；刮去多余液体溶液后，向模具中加入1mL含20%聚乙烯醇水溶液，以4000rpm离心5min，形成微针基底；静置后刮去多余液体溶液，低温干燥（30~37℃），即得不同透明质酸浓度的载人参皂苷Rg3的白及多糖微针。（模具尺寸：直径为1.5cm的圆形模具，单个微针高为900μm，基底宽为400μm，每个微针之间的间距为700μm）。并对不同透明质酸浓度的载人参皂苷Rg3的白及多糖微针进行工艺考察，观察各微针的力学性能。具体操作如下：
将含有5×5阵列的微针贴片用双面胶带固定放置在不锈钢板的中心，尖端朝上，设置微针尖端与传感器的距离为0.5cm。随后，调整传感器参数，使传感器以恒定速度0.5mm/min向不锈钢板垂直移动，记录传感器与微针尖端接触后的传感器位移以及对微针的相应阻力。结果如图2所示。由图2可知：随着透明质酸浓度的增加，微针的力学性能显著增加。
根据图1-2结果，重新称取0.06 g白及多糖、0.05 g透明质酸、0.006 g人参皂苷Rg3，溶解分散于3mL水中后，得混合溶液，将混合溶液置于模具中填充，4000rpm离心20min；刮去多余液体溶液后，向模具中加入1mL含20%聚乙烯醇水溶液，以4000rpm离心5min，形成微针基底；静置后刮去多余液体溶液，低温干燥（30~37℃），即得微针。（模具尺寸：直径为1.5cm的圆形模具，单个微针高为900μm，基底宽为400μm，每个微针之间的间距为700μm）。取该微针，将含有5×5阵列的微针贴片用双面胶带固定放置在不锈钢板的中心，尖端朝上，设置微针尖端与传感器的距离为0.5 cm。随后，调整传感器参数，使传感器以恒定速度0.5mm/min向不锈钢板垂直移动，记录传感器与微针尖端接触后的传感器位移以及对微针的相应阻力。该微针的力学性能如图3所示。由图3可知：在力-位移曲线中没有观察到任何转折点，并且微针的压缩力随位移的增加而增大，当位移增加到0.34毫米时，单个针的压缩力大于0.6牛。显示出该微针有足够的力学性能，足以刺破皮肤。
总结：根据图1-2，白及多糖浓度增加，微针的力学性能降低；透明质酸浓度增加，微针的力学性能增加。而高浓度白及多糖与低浓度透明质酸制备的微针也显示出具有足够的力学性能，可以刺破皮肤来递送药物。因此，0.01~0.06 g白及多糖、0.05~0.15 g透明质酸范围内任意比例的白及多糖与透明质酸均应刺破皮肤，递送药物。本发明能成功制备微针的原料和用量为：白及多糖0.01~0.06g、透明质酸0.05~0.15 g、人参皂苷Rg30.006 g。
试验例2、载人参皂苷Rg3的白及多糖微针的理化性能表征
1、光学形态表征
用光学显微镜检查实施例1制备的微针的表面形态及尺寸。在真空条件下，向实施例1所制备微针的表面喷镀重金属原子，然后用扫描电镜观察微针的立体形态。同时，为了明确药物在微针中的分布以及微针的三维结构，将1mg异硫氰酸荧光素（FITC）作为荧光探针溶解于15ml水中后，吸取3 ml溶液作为溶剂分散白及多糖、透明质酸及人参皂苷Rg3，按照实施例1所述方法制备载人参皂苷Rg3的白及多糖微针（FITC-Rg3-MNs），并使用激光扫描共聚焦显微镜（CLSM）对微针的形态进行成像。
微针形态图如图4所示，从左往右依次为微针的光学显微镜、扫描电镜和荧光显微镜下的形态图。从图4中可知本发明制备得到的微针高约为900μm，基底宽为400μm，每个微针之间的间距为700μm。
2、机械性能测试
采用通用试验机对实施例1制备的微针的力学性能进行表征。将含有5×5阵列的微针贴片用双面胶带固定放置在不锈钢板的中心，尖端朝上，设置微针尖端与传感器的距离为0.5cm。随后，调整传感器参数，使传感器以恒定速度0.5mm/min向不锈钢板垂直移动，记录传感器与微针尖端接触后的传感器位移以及对微针的相应阻力。
微针的力学性能图如图5所示，由图5可知：在力-位移曲线中没有观察到任何转折点，并且微针的压缩力随位移的增加而增大，当位移增加到0.3毫米时，单个针的压缩力大于0.6牛。显示出本发明微针有足够的机械性能，足以刺破皮肤，向毛囊递送药物。
3、体内插入性能测试
在C57BL /6小鼠的皮肤上测试了微针的皮肤插入能力。实验前，先去除小鼠背部的毛发，用酒精对皮肤进行消毒，待皮肤恢复5min后将实施例1制备得到的微针插入小鼠皮肤，维持5min后剪下被穿破的皮肤，用4%多聚甲醛固定48h，包埋在石蜡中并切成5μm的薄片，并用苏木精和伊红 (H&E) 染色。最后，在光学显微镜下观察切片。
HE染色结果如图6所示，其说明：本发明微针成功地穿透了皮肤，这对体内药效学研究是必须的。值得注意的是，由于皮肤固有弹性，本发明微针的插入深度约为300 μm，证实微针刺破角质层及表皮层，达到成功递送药物的效果。
4、皮肤恢复性测试
为了评估插入微针引起的皮肤刺激，将健康的C57BL /6小鼠的背部毛发剃除并用75%酒精消毒皮肤，待皮肤恢复5min后，取一片按照实施例1所述方法制备得到的微针插入C57BL /6小鼠的背部皮肤保持5 min后去除。并在去除微针后的1h内用照相机对处理区域进行拍照，观察皮肤的恢复情况。
理想的载人参皂苷Rg3的微针应该具有优秀的生物相容性。在去除微针后的0min、20min、40min、60min对处理的皮肤进行了拍照记录。如图7所示，去除微针后，皮肤上的微针孔比较明显，皮肤轻微泛红，随着时间的延长，微针孔逐渐消失，皮肤上的微针孔在1h后基本完全消失。在整个观察期间，皮肤没有明显的刺激反应（如肿胀和红斑等）。皮肤恢复性测试结果表明本发明载人参皂苷Rg3的白及多糖微针可以穿透皮肤，并且有良好的生物相容性，恢复快，能够增加频繁给药的安全性和患者的可接受性。
5、体内溶解性测试
取健康C57BL /6小鼠，用水合氯醛麻醉，剔除小鼠背部大部分鼠毛，然后使用脱毛膏脱毛。经1h恢复后，将实施例1制备的微针插入皮肤，间隔15、25min取出，用光学显微镜对所获得的微针进行成像，以确定尖端的剩余长度。
理想的载人参皂苷Rg3的微针应在插入皮肤后迅速溶解，随后释放药物。通过图8可以看到的本发明微针的针头插入皮肤后变的短而钝。微针插入皮肤后可以较快溶解，在25 min内几乎完全溶解。微针的快速溶解可以有助于减少给药时间，在实践中易于使用，并且可以导致更高的患者方便性和依从性。
6、载人参皂苷Rg3的白及多糖微针的载药量测定
用手术刀将实施例1制备的微针的针尖部分刮下来，用少量去离子水完全溶解后，加入适量甲醇破乳过滤后利用高效液相色谱法，使用C18柱评估人参皂苷Rg3的载药量。流动相为乙腈-0.1%磷酸水（50:50，V/V），流速为1mL/min，在203nm处检测人参皂苷Rg3。
人参皂苷Rg3在每一片微针的含药量为127.13±0.67微克/片。单个微针高为900μm，基底宽为400μm，每个微针之间的间距为700μm。整片微针为直径为1.5cm的圆形微针贴片。
7、体内皮肤渗透测试
对C57BL /6小鼠进行麻醉并剃除毛发，将负载有荧光FITC的微针贴片插入小鼠皮肤中，按压5 min，并用胶带覆盖30 min。然后，对处理后的小鼠进行安乐死，将处理过后的皮肤取下，在不同的Z轴高度下，用共聚焦激光扫描显微镜(CLSM)在488nm的激发波长下扫描该皮肤，以可视化微针的插入深度。每25 μm深度进行扫描，直到未检测到荧光信号，最后在确定了CLSM所扫描的Z轴高度的最大值和最小值后，从XY平面上得到随着Z轴高度的逐步增加的图像。通过在不同Z轴高度上重叠XY平面图像获得3D重建图像。
负载有荧光FITC的微针贴片制备方法同“1、光学形态表征”中所述方法：将1mg异硫氰酸荧光素（FITC）作为荧光探针溶解于15ml水中后，吸取3 ml溶液作为溶剂分散白及多糖、透明质酸及人参皂苷Rg3，按照实施例1所述方法制备载人参皂苷Rg3的白及多糖微针（FITC-Rg3-MNs）。
使用装载FITC的人参皂苷Rg3微针来研究微针中药物的皮肤渗透能力。为了确定微针在小鼠皮肤中的渗透分布，本发明捕获了应用微针后荧光在不同皮肤深度的共聚焦图像，从出现荧光直到荧光消失。如图9所示：微针中的FITC绿色荧光深度约300微米，这表明微针穿破了角质层及表皮层。但该结果小于微针（∼900微米）的几何高度，这可能是由于微针被迫撞击皮肤表面时的皮肤变形造成的。重建的三维荧光图像显示了从角质层到表皮的倒三角形的形状，这表明了制备的微针在体内的药物释放特性，显示了药物在皮肤内广泛扩散。
8、药物体外渗透能力测试
采用Franz扩散池对实施例1制备的微针进行体外透皮给药研究。将健康的C57BL/6小鼠的背部毛发剃除并用75%酒精消毒皮肤，待皮肤恢复1h后，处死小鼠。将脱毛后区域清洗后，用滤纸吸干水分后将微针贴片插入皮肤5min后用胶带一直固定。然后将处理的皮肤样本安装在Franz扩散池的受体腔室和供体腔室之间。向受体腔室填PBS缓冲液（pH=7.4）作为接收介质，排尽皮肤下面的气泡。用磁性搅拌器在300转/min下连续搅拌，并在循环水浴中保持在37±0.5℃。在规定的时间间隔内从受体腔室中取出适量接受液，同时加入等温等体积的PBS缓冲液溶液。平行三组实验。
采用Franz扩散池测量了微针中Rg3的体外透皮扩散率。如图10所示，微针中的Rg3透过皮肤释药，在4h内药物渗透率达到37.63%，72h内释放83.87%，药物基本释放完全，结果说明Rg3微针针尖可刺破皮肤角质层，有益于药物透皮释放。
试验例3、载人参皂苷Rg3的白及多糖微针的药效测试
1、实验方法
采用C57BL/6雄性小鼠进行体内促毛发再生实验。小鼠在7周龄时将背部毛发用动物剪和脱毛膏完全去除，脱毛后的第1、4、7天外用实施例1制备的载人参皂苷Rg3的白及多糖微针（Rg3白及多糖微针）、载人参皂苷Rg3不含白及多糖微针（载Rg3不含白及多糖微针）、不载人参皂苷Rg3的白及多糖微针（白及多糖微针）、不载人参皂苷Rg3且不含白及多糖的空白微针（空白微针）、Rg3溶液。在最初的10s内，将微针贴片牢牢按压以穿透表皮，并轻轻按压5min以使贴片吸收液体。贴片基底在插入皮肤后4h移除，留下微针在皮肤中沉淀，以进一步持续药物释放。未经任何处理的剃毛小鼠用作空白对照组（空白）。
观察各组小鼠从第1天开始给药后，给药1天、5天、10天、15天后毛发生长情况。在第8天时，通过H&E染色切片观察各组毛囊激活情况。并对15天时各组新生毛发进行表征。
载人参皂苷Rg3的白及多糖微针（Rg3白及多糖微针）的制备：取0.06g白及多糖、0.15g透明质酸、0.006g人参皂苷Rg3，溶解分散于3 mL水中后得到混合溶液，将混合溶液置于模具中填充，于4000rpm离心20min；刮去多余液体溶液后，然后向模具中加入1mL含20%聚乙烯醇水溶液，以4000 rpm离心5min，形成微针基底；静置后，刮去多余液体溶液，30~37℃低温干燥，即得载人参皂苷Rg3的白及多糖微针。模具尺寸：直径为1.5cm的圆形模具，单个微针高为900μm，基底宽为400μm，每个微针之间的间距为700μm。
不载人参皂苷Rg3的白及多糖微针（白及多糖微针）：取0.06g白及多糖、0.15g透明质酸，溶解于3 mL水中后得到混合溶液，将混合溶液置于模具中填充，于4000rpm离心20min；刮去多余液体溶液后，然后向模具中加入1mL20%聚乙烯醇水溶液，以4000 rpm离心5min，形成微针基底；静置后，刮去多余液体溶液，30~37℃低温干燥，即得不载人参皂苷Rg3的白及多糖微针。模具尺寸：直径为1.5cm的圆形模具，单个微针高为900μm，基底宽为400μm，每个微针之间的间距为700μm。
不载人参皂苷Rg3且不含白及多糖的空白微针（空白微针）：取0.15g透明质酸溶解于3 mL水中后得到溶液，将溶液置于模具中填充，于4000rpm离心20min；刮去多余液体溶液后，然后向模具中加入1mL20%聚乙烯醇水溶液，以4000 rpm离心5min，形成微针基底；静置后，刮去多余液体溶液后，30~37℃低温干燥，即得空白微针。模具尺寸：直径为1.5cm的圆形模具，单个微针高为900μm，基底宽为400μm，每个微针之间的间距为700μm。
载人参皂苷Rg3不含白及多糖的微针（载Rg3不含白及多糖微针）：取0.15g透明质酸、0.006g人参皂苷Rg3，分散于3 mL水中后得到混合溶液，将混合溶液置于模具中填充，于4000rpm离心20min；刮去多余液体溶液后，然后向模具中加入1mL含20%聚乙烯醇水溶液，以4000 rpm离心5min，形成微针基底；静置后，刮去多余液体溶液，30~37℃低温干燥，即得载Rg3不含白及多糖微针。模具尺寸：直径为1.5cm的圆形模具，单个微针高为900μm，基底宽为400μm，每个微针之间的间距为700μm。
Rg3溶液：取适量Rg3加纯水稀释至130μg/ml。
Rg3溶液组每次给药涂抹1ml的溶剂。微针各组，每次给药施加一片微针，微针尺寸为单个微针高约为900μm，基底宽为400μm，每个微针之间的间距为700μm。
2、实验结果
15天内小鼠经不同给药方式后新生毛发状况如图11所示，第8天小鼠毛囊激活情况如图12的H&E切片所示。对各组小鼠新生毛发进行表征，结果如图13所示，图13从左往右依次为：脱毛后皮肤变黑时间（天）；15天时再生毛发覆盖率（%）；15天时再生毛发密度（根/cm2）；15天时皮肤增厚值（微米）。由图11~13的结果可知：
随着给药次数的增加，Rg3白及多糖微针组小鼠平均在给药后第5.5天时，毛囊开始由静止期向生长期转变，H&E切片证实，在第8天时，大部分毛囊细胞已经激活且处于不同生长期。在第10天时，剃毛区域几乎完全变黑。等到第15天时，新生毛发乌黑油亮，新生毛发覆盖率为89.7%，覆盖大部分剃毛区域，且新生毛发密度可达1502.1±398.9根/cm2，皮肤厚度增值为153.3微米。
Rg3不含白及多糖微针组皮肤变黑平均天数为6.7天，HE切片显示第8天时，毛囊细胞由静止期向生长期过渡，极少部分毛囊细胞进入生长期。在第10天时，部分毛囊细胞进入生长期，皮肤呈现区域性变黑，在10-15天内，绝大部分毛囊细胞进入生长期，在15天时，部分皮肤上生长出毛发，新生毛发覆盖率为83.9%，新生毛发密度为1097.2±313.0根/cm2，皮肤厚度增值为108微米。
白及多糖微针组皮肤变黑平均天数为8.9天，HE切片显示第8天时，毛囊细胞由静止期向生长期过渡。在第10天时，部分毛囊细胞进入生长期，皮肤呈现区域性变黑，在10-15天内，大部分毛囊细胞进入生长期，在15天时，部分皮肤上生长出部分短绒毛，新生毛发覆盖率为79.2%，新生毛发密度为868.4±270.9根/cm2，皮肤厚度增值为80微米。
空白微针组皮肤变黑平均天数为11.2天，大部分毛囊细胞在10-15天时开始生长，在第15天时，皮肤部分区域颜色变深且长出少许短绒毛，新生毛发密度为825.5±89.9根/cm2，皮肤厚度增值为80微米。空白微针与白及多糖微针对小鼠新生毛发密度与皮肤厚度增值效果差不多。
Rg3溶液组平均在9天时部分毛囊细胞被激活，在第10天时，也仅有少部分皮肤变黑，在第15天时，同样仅生长出短绒毛状毛发，新生毛发覆盖率为62.9%，新生毛发密度为741.2±256.2根/cm2，皮肤厚度增值为76微米。
空白组平均在第11.3天时皮肤变黑，在第15天时也仅生长出部分较少的绒毛状毛发，新生毛发覆盖率为54.2%，新生毛发密度为565.0±400.6根/cm2，皮肤厚度增值为33微米。
通过比较新生毛发生长情况、HE切片毛囊激活情况及新生毛发相关表征，可以看出载人参皂苷Rg3的白及多糖微针能显著性地加速毛囊由静止期向生长期转变的过程，且能明显增加新生毛发的密度及皮肤厚度，而载人参皂苷Rg3的不含白及多糖微针组、白及多糖微针组、空白微针组、Rg3溶液组促进生发生长的效果比之较弱。
观察实验结果也可知：将白及多糖和人参皂苷Rg3一起制备成微针使用时，白及多糖可起到类似于佐剂的效果，增强人参皂苷Rg3的生发效果，共同发挥协同增效的促毛发生长作用。
综上，本发明提供了一种载人参皂苷Rg3的白及多糖微针，利用该微针可以实现透皮给药，治疗脱发。本发明载人参皂苷Rg3的白及多糖微针治疗脱发的效果优异，与单独使用人参皂苷Rg3相比，白及多糖在治疗脱发时发挥了佐剂效果，增强了人参皂苷Rg3的生发效果，进而共同发挥协同增效的促毛发生长作用。本发明制备的微针在治疗脱发中有很好的应用前景。

Claims (10)

1.一种载人参皂苷Rg3的白及多糖微针，其特征在于：它是由如下重量配比的原料制备而成：
白及多糖1~6份、透明质酸5~15份、人参皂苷Rg3 0.1~1份、聚乙烯醇15~20份。
2.根据权利要求1所述的载人参皂苷Rg3的白及多糖微针，其特征在于：它是由如下重量配比的原料制备而成：
白及多糖1~6份、透明质酸5~15份、人参皂苷Rg3 0.6份、聚乙烯醇20份。
3.根据权利要求2所述的载人参皂苷Rg3的白及多糖微针，其特征在于：它是由如下重量配比的原料制备而成：
白及多糖6份、透明质酸15份、人参皂苷Rg3 0.6份、聚乙烯醇20份。
4.根据权利要求1~3任一项所述的载人参皂苷Rg3的白及多糖微针，其特征在于：所述微针中单个微针高为900μm，基底宽为400μm，每个微针之间的间距为700μm。
5.根据权利要求1~3任一项所述的载人参皂苷Rg3的白及多糖微针，其特征在于：所述白及多糖由甘露糖和葡萄糖按照摩尔质量比1.99~2.95:1组成，所述白及多糖重均分子量为1.10×105 ~ 3.99×105 g/mol。
6.根据权利要求5所述的载人参皂苷Rg3的白及多糖微针，其特征在于：所述白及多糖的制备方法包括如下步骤：
取白及粉末，先用无水乙醇于60~80℃提取1~3次，滤渣再用石油醚于60~90℃提取1~3次，滤渣再用水于70~80℃提取1~3次，得到的提取液浓缩后脱蛋白，加入体积百分比为90~95%的乙醇水溶液析出沉淀，洗涤沉淀物后干燥，即得白及多糖。
7.根据权利要求6所述的载人参皂苷Rg3的白及多糖微针，其特征在于：
所述白及粉末与无水乙醇的料液比为1g：5~10mL；
和/或，所述白及粉末与石油醚的料液比为1g：5~10mL；
和/或，所述白及粉末与水的料液比为1g：40~50mL；
和/或，所述用无水乙醇提取时，每次提取时间为2~5h；
和/或，所述用石油醚提取时，每次提取时间为2~5h；
和/或，所述用水提取时，每次提取时间为2~5h；
和/或，所述脱蛋白采用Sevage法脱蛋白；
和/或，所述洗涤沉淀物依次用无水乙醇、丙酮、乙醚洗涤。
8.一种制备权利要求1~7任一项所述的载人参皂苷Rg3的白及多糖微针的方法，其特征在于：它包括如下步骤：
（1）将白及多糖、透明质酸、人参皂苷Rg3分散于水中，得到混合溶液；
（2）将步骤（1）制备得到的混合溶液填充于模具中，离心；
（3）将聚乙烯醇溶于水中，得聚乙烯醇溶液；
（4）将步骤（3）得到的聚乙烯醇溶液加入步骤（2）的模具中，离心；
（5）干燥，即得。
9.根据权利要求8所述的方法，其特征在于：
步骤（1）中，所述混合溶液中白及多糖的浓度为0.003~0.02g/mL；
和/或，步骤（2）中，所述模具中单个微针高为900μm，基底宽为400μm，每个微针之间的间距为700μm；
和/或，步骤（2）中，所述离心为4000 rpm离心20min；
和/或，步骤（3）中，所述聚乙烯醇溶液中聚乙烯醇的质量百分浓度为20%；
和/或，步骤（3）中，所述聚乙烯醇溶液和步骤（1）混合溶液的体积比为（3~5）：1；
和/或，步骤（4）中，所述离心为4000 rpm离心5min；
和/或，步骤（5）中，所述干燥为在30~37℃干燥。
10.权利要求1~7任一项所述的载人参皂苷Rg3的白及多糖微针在制备治疗脱发的药物中的用途。
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