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CN116751237A - 一种线粒体靶向的二苯乙烯苷衍生物及其制备方法和应用 - Google Patents

一种线粒体靶向的二苯乙烯苷衍生物及其制备方法和应用 Download PDF

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Abstract

本发明属于化合物技术领域，提供了一种线粒体靶向的二苯乙烯苷衍生物及其制备方法和应用。本发明提供的二苯乙烯苷衍生物，具有线粒体靶向性，能够富集于线粒体中，充分发挥对自由基损伤的防护作用，提高对ROS的清除效率。本发明制得的二苯乙烯苷衍生物能使痴呆小鼠脑组织H2O2、NO、MDA和LD含量趋于正常，SOD、GSH‑px和LDH活力显著提高，CAT活力趋于正常，具有明显的抗自由基活性，从而改善转基因模型小鼠的认知能力。二苯乙烯苷衍生物可进一步用于制备抗自由基损伤药物，例如用于治疗老年痴呆症，也可用于预防或治疗因疾病等导致心、脑和呼吸系统等自由基损伤病理状态。

Description

一种线粒体靶向的二苯乙烯苷衍生物及其制备方法和应用
技术领域
本发明涉及化合物技术领域，更具体地，涉及一种线粒体靶向的二苯乙烯苷衍生物及其制备方法和应用。
背景技术
老年痴呆症(或称阿尔茨海默病，AD)是指由于多种原因引起的，以认知功能缺损为主要临床表现的老年疾病，是一种临床综合征。近年来，随着世界各国人口的老龄化，老年痴呆症的发病率呈急剧上升趋势，其死亡率仅次于心脏病、肿瘤和中风，居第4位。老年痴呆症的病理变化，在形态上主要表现为大脑皮质明显萎缩，以额叶、颞叶、顶叶为主。脑回萎缩变窄，脑沟增宽，脑室扩大；主要的组织病理学变化是在大脑细胞外出现了由淀粉样蛋白的42个氨基酸肽的亚型(即Αβ42)聚集形成的淀粉样斑块(老年斑，SP)，以及在神经元内出现了由细胞微管和过度磷酸化的Tau蛋白构成的神经纤维缠结(NFT)。由于Αβ42的产生增多或清除减少，聚集的Αβ42启动了一系列在神经退行性变性与痴呆发病中的病理过程，即淀粉样蛋白假说。Αβ42的神经毒性启动一系列与神经元和突触功能异常、炎性反应、自由基损伤等异常相关的改变，最终导致痴呆的发生。
越来越多的证据表明：Αβ42神经毒性诱发氧化应激和线粒体功能障碍是造成认知损伤的重要因素之一。此时给予自由基清除剂，通过减少Αβ42诱导的自由基蓄积，可以减轻神经细胞的损伤。二苯乙烯苷(2,3,5,4'-四羟基二苯乙烯-2-O-β-D-葡萄糖苷，TSG)是中药何首乌的一种主要有效成分之一，具有一定的自由基清除作用。但众所周知，线粒体是细胞内活性氧ROS产生的重要来源和主要靶标，尽管二苯乙烯苷可以穿透细胞膜，却很难进入线粒体膜。因此，亟需开发一种能够进入线粒体，并且有效治疗老年痴呆症的药物。
发明内容
本发明旨在至少解决上述现有技术中存在的技术问题之一。为此，本发明提出一种线粒体靶向的二苯乙烯苷衍生物及其制备方法和应用。本发明提供的线粒体靶向的二苯乙烯苷衍生物，能够将二苯乙烯苷富集于线粒体中，直接清除异常增加的ROS，保护或维持神经毒性过程中线粒体功能，进一步增强其对老年痴呆症中Αβ42神经毒性损伤的预防或治疗作用。
本发明的第一方面提供一种线粒体靶向的二苯乙烯苷衍生物。
具体地，一种线粒体靶向的二苯乙烯苷衍生物，具有如下式(Ⅰ)所示分子结构：
其中，X为亚甲基(CH2)，n＝1-9。
本发明的第二方面提供一种线粒体靶向的二苯乙烯苷衍生物的制备方法。
一种线粒体靶向的二苯乙烯苷衍生物的制备方法，包括如下步骤：
(1)先利用溴代物与三苯基膦通过取代反应制得取代三苯基膦衍生物；
(2)利用取代三苯基膦衍生物与2,3,5,4'-四羟基二苯乙烯-2-O-β-D-葡萄糖苷通过醚化反应制得所述二苯乙烯苷衍生物；
步骤(1)中，所述溴代物为二溴取代烷烃。
优选地，所述二溴取代烷烃为1,6-二溴已烷、1,10-二溴癸烷、1,9-二溴壬烷、1,8-二溴辛烷、1,7-二溴庚烷、1,6-二溴已烷、1,5-二溴戊烷、1,4-二溴丁烷、1,3-二溴丙烷、1,2-二溴乙烷中的一种或几种。
优选地，所述溴代物与三苯基膦的摩尔比为1：(4-6)。
优选地，步骤(1)中，所述取代反应的温度为75-85℃，所述取代反应的时间为24-36h。
优选地，步骤(1)中，所述取代反应的溶剂为乙腈和/或甲苯。
优选地，步骤(1)中，所述取代反应还包括后处理，所述后处理包括减压除去溶剂，加入沉淀剂，固液分离，取沉淀物，沉淀物用正己烷洗涤，得到取代三苯基膦衍生物。
优选地，所述沉淀剂为乙醚。
优选地，步骤(2)中，将2,3,5,4'-四羟基二苯乙烯-2-O-β-D-葡萄糖苷与取代三苯基膦衍生物混合，加入碳酸氢钾，以乙腈为溶剂，其中2,3,5,4'-四羟基二苯乙烯-2-O-β-D-葡萄糖苷、取代三苯基膦衍生物、碳酸氢钾的摩尔比为1：(0.5-1.5)：(1-3)，在70-90℃进行醚化反应10-15h。
优选地，步骤(2)中，所述醚化反应后，还包括后处理，所述后处理包括采用柱层析法分离提纯，得到二苯乙烯苷衍生物。
本发明的第三方面提供一种线粒体靶向的二苯乙烯苷衍生物的应用。
一种线粒体靶向的二苯乙烯苷衍生物在制备抗自由基损伤药物中的应用。
一种线粒体靶向的二苯乙烯苷衍生物在制备抗痴呆药物中的应用。
一种线粒体靶向的二苯乙烯苷衍生物在制备老年痴呆症药物中的应用。
一种抗自由基损伤药物，包括所述二苯乙烯苷衍生物。
一种抗痴呆药物，包括所述二苯乙烯苷衍生物。
优选地，所述抗痴呆药物为抗老年痴呆症药物。
优选地，所述药物中还包括药学上可接受的辅料。
优选地，所述药物的剂型为片剂、胶囊、分散剂、颗粒剂、注射液、冻干粉、针剂中的一种。
相对于现有技术，本发明的有益效果如下：
本发明提供一种具有式(Ⅰ)所示分子结构的二苯乙烯苷衍生物，结构中的三苯基膦部分(triphenylposphonium，TPP)是一种有效的线粒体靶向基团，本发明将二苯乙烯苷与TPP偶联，制得二苯乙烯苷衍生物，赋予其线粒体靶向性，能够富集于线粒体中，充分发挥对自由基损伤的防护作用，提高对ROS的清除效率。行为学检测实验结果表明，本发明制得的二苯乙烯苷衍生物能够改善转基因模型小鼠的认知能力。而且还能使痴呆小鼠脑组织H2O2、NO、MDA和LD含量趋于正常，SOD、GSH-px和LDH活力显著提高，CAT活力趋于正常，具有明显的抗自由基活性，相较于二苯乙烯苷抗自由基活性明显提高，证明二苯乙烯苷衍生物对于老年痴呆症中β淀粉样蛋白(Aβ)聚集造成的自由基神经元细胞毒性损伤具有明显的防治作用，可进一步用于制备抗自由基损伤药物，例如用于治疗老年痴呆症，也可用于预防或治疗因疾病等导致心、脑和呼吸系统等自由基损伤病理状态。
具体实施方式
为了让本领域技术人员更加清楚明白本发明所述技术方案，现列举以下实施例进行说明。需要指出的是，以下实施例对本发明要求的保护范围不构成限制作用。
以下实施例中所用的原料、试剂或装置如无特殊说明，均可从常规商业途径得到，或者可以通过现有已知方法得到。
实施例1
一种线粒体靶向的二苯乙烯苷衍生物，具有如下所示分子结构：
其中，X为亚甲基(CH2)，n＝5。
上述线粒体靶向的二苯乙烯苷衍生物的制备方法，包括如下步骤：
(1)将5mmol三苯基膦和1,6-二溴已烷20mmol溶于50mL乙腈中，回流反应24h。0.45Mpa减压除去乙腈，残余物用乙醚沉淀，正己烷洗涤后，得白色固体；
(2)向白色固体中加入5mmol的2,3,5,4'-四羟基二苯乙烯-2-O-β-D-葡萄糖苷，10mmol碳酸氢钾，50mL乙腈，80℃反应12h。反应结束后，0.45Mpa减压除去乙腈，加入蒸馏水20mL，用二氯甲烷(20mL×3)萃取，合并有机相，无水硫酸钠干燥，过滤，减压除去溶剂，快速柱层析分离后得二苯乙烯苷衍生物(或称TSG衍生物)，为白色固体，1.75g，产率52％。
上述反应方程式如下：
上述制得的产物的波谱数据结果如下：1H-NMR(核磁氢谱，300M)：δ9.68(s,1H),9.48(s,1H),7.38-7.32(m,15H),6.78-6.75(m,2H),6.27(d,J＝15.7Hz,1H),6.52(m,1H),6.27(d,J＝2.2Hz,1H),5.80-5.78(m,2H),4.88(s,1H),4.77(d,J＝6.4Hz,1H),4.71(m,1H),4.21(m,J＝5.0Hz,2H),4.06-3.94(m,J＝5.3Hz,3H),3.70(s,1H),3.60(m,1H),3.57-3.50(m,4H),2.46-2.42(ddd,J＝5.3,6.4,7.5Hz,1H),1.77-1.69(m,3H),1.45-1.43(m,2H),1.41-1.29(m,4H)；13C-NMR(核磁碳谱，75M)：δ159.69,154.90,149.64,140.78,135.02,133.77,133.05,131.74,130.99,130.07,128.94,125.85,123.57,122.86,116.30,106.63,103.57,103.37,77.91,77.65,75.35,70.22,68.26,61.23,29.32,27.81,26.87,26.72,26.02,22.58,22.16；ESI-MS(质谱，m/z)：751[M-Br]+。高分辨质谱HRMS[C44H48O9P+]：计算值:751.3030；测量值：751.3065。
对比例1
本对比例提供一种二苯乙烯苷(简称TSG)，具有如下式(Ⅱ)所示分子结构：
二苯乙烯苷衍生物(TSG衍生物)的抗自由基损伤活性测试
1、转基因模型小鼠认知能力实验
1.1实验方法
取健康3月龄APP695V717I转基因模型小鼠60只，作为实验组，取同月龄同背景的C57BL/6J小鼠20只作为空白对照组。将选择好的动物应用随机数字表进行分组。小鼠适应性饲养3天(d)后，随机分成3个实验组：模型组、TSG组(即对比例1提供的二苯乙烯苷，100mg·kg-1)、TSG衍生物组(即实施例1提供的TSG衍生物，100mg·kg-1)，每组20只。模型组给予等体积的生理盐水，TSG组和TSG衍生物组则分别给予二苯乙烯苷和二苯乙烯苷衍生物，单次腹腔注射给药，给药体积为0.4mL·20g-1。以上各组动物于实验开始前3d开始给药，每天灌胃1次，连续4周，动物灌胃量按100mg/kg/d计算(前期预实验中对记忆改善最明显的中剂量浓度)。各组于4周后进行Morris水迷宫行为学测试。
Morris水迷宫试验：Morris水迷宫主体为直径150cm，高50cm的黑色圆形不锈钢水池，水深30cm，水温保持(22±1)℃；在水池壁上标明4个入水点，由此将水池等分为4个象限，将第一象限中心作为目标象限，正中水域放置一圆形隐藏逃生平台(黑色平台直径为9cm，高28cm)，平台低于水面2cm；实验期间，水迷宫池壁标记及周围房间内参照物保持不变，作为空间参照线索，以供小鼠定位平台，水迷宫正上方装有摄像装置并与计算机连接，通过图像采集及分析系统软件(SLY-WMS2.1)同步适时记录小鼠运动轨迹。
1.2实验结果
如表1结果所示，与空白对照组相比，模型组小鼠的学习记忆、空间定向、工作记忆能力显著降低；与模型组相比，TSG组和TSG衍生物组均能改善模型，躲避潜伏期缩短，游泳路程缩短，穿越平台次数增加。与TSG组比较，TSG衍生物组的改善程度显著好于TSG组，具有显著性差异(P＜0.05)，具体参见表1。
表1 Morris水迷宫航行实验比较结果(n＝20)
注：与空白对照组相比#P＜0.05；与模型组相比*P＜0.05；与TSG组相比▲P＜0.05。
2、TSG衍生物对转基因模型小鼠脑组织损伤的保护作用
2.1实验方法
各组小鼠完成上述行为学检测后，迅速活杀小鼠，摘取大脑，用生理盐水洗三次，滤纸吸干，于-80℃冰箱冷藏备用。用于测定生化指标检测，均按照试剂盒说明书操作。结果见表2、3、4。
2.2实验结果
2.2.1对各组小鼠脑组织中H2O2、NO和丙二醛(MDA)的影响
如表2结果所示，与空白对照组相比，模型组脑组织H2O2、NO和MDA含量显著升高(P<0.05)；与模型组相比，TSG和TSG衍生物组给药处理后，小鼠脑组织H2O2、NO和MDA含量降低(P<0.05)；与TSG组比较，TSG衍生物组的改善程度显著好于TSG组，具有显著性差异(P＜0.05)，具体参见表2。
表2对各组小鼠脑组织H2O2、NO和MDA的影响(n＝10)
注：与空白对照组相比#P＜0.05；与模型组相比*P＜0.05；与TSG组相比▲P＜0.05。
2.2.2对各组小鼠脑组织的血清乳酸脱氢酶(LD)和乳酸脱氢酶(LDH)的影响(n＝10)
如表3结果所示，与空白对照组相比，模型组小鼠脑组织LD含量显著升高(P＜0.05)，LDH活力明显降低(P＜0.05)；与模型组相比，TSG和TSG衍生物组给药处理后，小鼠脑组织LD含量显著降低(P＜0.05)，LDH活力显著上升(P＜0.05)；与TSG组比较，TSG衍生物组的改善程度显著好于TSG组，具有显著性差异(P＜0.05)，见表3。
表3对各组小鼠脑组织LD和LDH的影响(n＝10)
注：与正常组相比#P＜0.05；与模型组相比*P＜0.05；与TSG组相比▲P＜0.05。
2.2.3对各组小鼠脑组织的超氧化物歧化酶(SOD)、过氧化氢酶(CAT)和谷胱甘肽过氧化物酶(GSH-Px)活力的影响
如表4所示，与空白对照组相比，模型组小鼠脑组织SOD和GSH-Px活力显著降低(P<0.05)，CAT活力代偿性升高。与模型组相比，TSG和TSG衍生物组给药处理后，小鼠脑组织SOD和GSH-Px活力显著升高(P<0.05)，CAT趋于正常组(P<0.05)；与TSG组比较，TSG衍生物组的改善程度显著好于TSG组，具有显著性差异(P＜0.05)，见表4。
表4对各组小鼠脑组织SOD、CAT和GSH-Px的影响(n＝10)
注：与空白对照组相比#P＜0.05；与模型组相比*P＜0.05；与TSG组相比▲P＜0.05。
综上，本发明通过对AD的转基因小鼠长期灌药防治实验，证实实施例1制得的二苯乙烯苷衍生物可改善模型小鼠的认知能力，而且二苯乙烯苷衍生物可使模型小鼠脑组织H2O2、NO、MDA和LD含量显著降低，SOD、GSH-px和LDH活力显著提高，CAT活力趋于正常，表明二苯乙烯苷衍生物可有效清除模型小鼠脑组织中产生的过多的自由基，具有明显的抗自由基损伤活性，减少脂质过氧化，提高机体抗氧化能力，减轻因缺氧而导致的损伤，具有良好的抗缺氧作用，而且效果优于传统二苯乙烯苷。

Claims (10)

1.一种二苯乙烯苷衍生物，其特征在于，具有如下式(Ⅰ)所示分子结构：
其中，X为亚甲基，n＝1-9。
2.权利要求1所述的二苯乙烯苷衍生物的制备方法，其特征在于，包括如下步骤：
(1)先利用溴代物与三苯基膦通过取代反应制得取代三苯基膦衍生物；
(2)利用取代三苯基膦衍生物与2,3,5,4'-四羟基二苯乙烯-2-O-β-D-葡萄糖苷通过醚化反应制得所述二苯乙烯苷衍生物；
步骤(1)中，所述溴代物为二溴取代烷烃。
3.根据权利要求2所述的制备方法，其特征在于，步骤(1)中，所述二溴取代烷烃为1,10-二溴癸烷、1,9-二溴壬烷、1,8-二溴辛烷、1,7-二溴庚烷、1,6-二溴已烷、1,5-二溴戊烷、1,4-二溴丁烷、1,3-二溴丙烷、1,2-二溴乙烷中的一种或几种。
4.根据权利要求2所述的制备方法，其特征在于，步骤(1)中，所述溴代物与三苯基膦的摩尔比为1：(4-6)。
5.根据权利要求2所述的制备方法，其特征在于，步骤(1)中，所述取代反应的温度为75-85℃，所述取代反应的时间为24-36h。
6.根据权利要求2所述的制备方法，其特征在于，步骤(2)中，将2,3,5,4'-四羟基二苯乙烯-2-O-β-D-葡萄糖苷与取代三苯基膦衍生物混合，加入碳酸氢钾，以乙腈为溶剂，其中2,3,5,4'-四羟基二苯乙烯-2-O-β-D-葡萄糖苷、取代三苯基膦衍生物、碳酸氢钾的摩尔比为1：(0.5-1.5)：(1-3)，在70-90℃进行醚化反应10-15h。
7.根据权利要求2所述的制备方法，其特征在于，所述取代反应还包括后处理，所述后处理包括减压除去溶剂，加入沉淀剂，固液分离，取沉淀物，沉淀物用正己烷洗涤，得到取代三苯基膦衍生物。
8.权利要求1所述的二苯乙烯苷衍生物在制备抗自由基损伤药物中的应用。
9.权利要求1所述的二苯乙烯苷衍生物在制备抗痴呆药物中的应用。
10.一种抗自由基损伤药物，其特征在于，包括权利要求书1所述二苯乙烯苷衍生物。
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