CN116751198A - 含异硫脲片段的咪唑并六元氮杂化合物的制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及有机合成领域，为医药及中间体的含异硫脲片段咪唑并六元氮杂化合物的制备方法。本方法以氮原子邻位异氰基甲基取代的吡啶、嘧啶、吡嗪、喹啉等含氮杂芳环为原料出发，在N‑氯代琥珀酰亚胺(NCS)及催化量的TEMPO作用下，与各类二硫醚反应，分子内环合形成含有异硫脲片段咪唑并六元氮杂环化合物。本方法可以实现一步完成分子内关环，形成含异硫脲片段的咪唑并[1,5a]含氮杂芳环，能够构建多种含异硫脲片段的咪唑并[1,5a]含氮杂芳环，产率高，原料成本低，能够实现规模化工业生产，具有市场应用前景。
Description
技术领域
本发明涉及有机合成领域，为医药及中间体的合成，具体为含异硫脲片段咪唑并六元氮杂化合物的合成方法。
背景技术
近年来，含异硫脲片段咪唑并六元氮杂环类化合物因其独特的生物活性而备受关注。它们常具有丰富的生物活性，如抗炎、抗菌、抗癌、镇痛等。它们对人体内的许多重要的标靶酶具有制止或促进作用，如RORc抑制剂、JAK3抑制剂、醛固酮合成酶抑制剂和醛固酮合成酶抑制剂。这些含有环状异硫脲单元的活性化合物，可用于治疗肿瘤转移和过度增殖性疾病。
例如，WO2015036411A1的化合物A是一种RORc抑制剂；WO2011117160A1的化合物B是一种JAK3抑制剂；
WO2009008992A的化合物C是一种TOR(雷帕霉素靶点)激酶抑制剂；WO2007064993A2所公开的化合物D是蛋白酪氨酸激酶(PTK)抑制剂；WO2005042537A1所公开的化合物E是一种p38激酶抑制剂；WO2004046145A所公开的化合物F是一种醛固酮合成酶抑制剂。
纵观已知文献和专利，含异硫脲咪唑[1,5-a]吡啶衍生物的合成研究很少，仅有的文献如Org.Lett.2022,24,3834和J.Heterocyclic Chem.1980,17,1351相关报道，是通过相应的胺类化合物与异硫氰酸酯类化合物反应，得到含异硫醇咪唑[1,5-a]吡啶衍生物，然后再与卤代化合物反应得到目标物，上述的合成方法都涉及剧毒的异硫氰酸酯类化合物作为原料，同时收率极低。因此，化合物A或化合物B的环状异硫脲片段等含硫咪唑[1,5-a]吡啶衍生物的合成是一个相对具有挑战性的课题。
例如，WO2015036411A1显示化合物A的合成过程中涉及过渡金属催化的偶联反应，合成成本高，WO2011117160A1显示化合物B的合成过程中各步中间体的产率都很低，WO2009008992A2显示化合物C所需的原料价格昂贵。
因此，有必要开发一种通用且有效的合成方法来构建多种环状异硫脲片段。本发明，我们的目标是开发一种基于含异氰和含氮的亲核中心的分子，与亲电子硫中心(二硫醚)串联式反应，分子内环合形成含有异硫脲片段咪唑并六元氮杂环化合物的合成方法。
发明内容
本发明旨在提供一种制备含异硫脲片段咪唑并六元氮杂化合物的方法。
所述化合物的结构通式如下：
其中X、Y选自C或N；
R1为H、C1-10烷基或取代烷基、C3-10环烷基或取代环烷基、苯基或取代苯基、苄基或取代苄基、联苯基或取代联苯基、芳基或取代芳基，或者芳杂基；
或者，X和Y与R1以及其所在的杂环联合形成吡啶基、取代吡啶基、嘧啶基、取代嘧啶基、吡嗪基、取代吡嗪基、喹啉基、异喹啉基、取代喹啉基或取代异喹啉基。
优选的，X和Y为C，R1为H、C1-10烷基或取代烷基、C3-10环烷基或取代环烷基、苯基、C1-C4烷氧基苯基；或者X和Y与R1以及所在的杂环联合形成喹啉基或异喹啉基。
R2、R3选自H、C1-10烷基或取代烷基、C3-C10环烷基或取代环烷基、苯基、取代苯基、苄基、取代苄基、芳基、芳杂基。
优选的，R2、R3选自H、C1-10烷基或取代烷基、C3-C10环烷基或取代环烷基、苯基、取代苯基、苄基、取代苄基、吡啶基、取代吡啶基、嘧啶基、取代嘧啶基、吡嗪基、取代吡嗪基、喹啉基、异喹啉基、取代喹啉基或取代异喹啉基。
本发明以氮原子邻位异氰基甲基取代的吡啶、嘧啶、吡嗪、喹啉等含氮杂芳环为原料出发，在N-氯代琥珀酰亚胺(NCS)及催化量的TEMPO作用下，与各类二硫醚反应，分子内环合形成含有异硫脲片段咪唑并六元氮杂环化合物。
制备方法为：化合物2与二硫醚类化合物R3-S-S-R3-在氧化剂N-氯代琥珀酰亚胺(NCS)及催化剂TEMPO作用下，生成化合物1。
所述化合物2与二硫醚类化合物、催化剂和氧化剂的摩尔比为1:0.45-1:0.15-0.3:1.2-2.5，优选为1:0.45-0.6:0.2-0.3:1.9-2.1，更优选为1:0.5:0.2-0.3:1.9-2.1。在本发明的一个优选方式中，比例为1:0.5:0.2:2.0。
所使用的溶剂为二氯甲烷(DCM)。
具体的，先将二硫醚类化合物与氧化剂N-氯代琥珀酰亚胺溶解于溶剂中，加入催化剂TEMPO反应1.5-6h；然后加入化合物2的溶液，继续反应1-6h。
反应结束后加入醇钠继续搅拌淬灭反应，取有机相洗涤干燥和纯化。优选的，所述的醇钠为乙醇钠或者甲醇钠。
在本发明的优选方式中，化合物2与二硫醚类化合物、催化剂和氧化剂的摩尔比为1:0.5:0.2:2。
化合物2可以购买商品或按照以下方法制备。合成路线如下：
化合物2的制备方法，可以通过氮原子邻位醛基取代的吡啶、嘧啶、吡嗪、喹啉等含氮杂芳环(化合物7)为原料出发，与叔丁基亚磺酰胺发生脱水反应得到化合物6，然后通过亲核加成得到化合物5，酸水解得到化合物4，与甲酸乙酯反应得到化合物3，最后在脱水剂POCl3或Burgess试剂的作用下，得到化合物2。
具体步骤为：
(1)化合物7与叔丁基亚磺酰胺在钛酸酯的催化下脱水反应生成化合物6；化合物2与叔丁基亚磺酰胺和钛酸酯的摩尔比为1:1-1.6:1-1.6；所述的钛酸酯为钛酸四异丙酯；
(2)化合物6与格氏试剂R2-MgBr亲核加成反应生成化合物5；化合物6与格氏试剂的摩尔比为1：2-3，优选的方式中，摩尔比为1：2.5；
(3)化合物5酸水解生成化合物4；所述的酸为盐酸，反应在醇中进行；
(4)化合物4与甲酸酯生成化合物3；优选的，所述甲酸酯为甲酸乙酯；
(5)化合物3脱水生成化合物2；优选的，使用的脱水剂为POCl3或Burgess试剂。
我们利用在一个分子中同时含有的异氰基和含亲核性氮与原位活化的二硫醚反应，一步完成分子内关环形成含异硫脲片段的咪唑并[1,5a]含氮杂芳环，产率在76％-89％。
本方法是一种通用合成方法，能够构建多种含异硫脲片段的咪唑并[1,5a]含氮杂芳环，产率高，原料成本低，能够实现规模化工业生产，具有市场应用前景。
具体实施方式
实施例1 1-苯基-3-苯硫基-咪唑并[1,5-a]吡啶(1a)
第一步：吡啶-2-甲烯氨基-N-叔丁基亚磺酰胺(6a)
在250mL的反应瓶中，加入120mL的四氢呋喃，然后加入8.75克(81.7mmol)的2-醛基吡啶、14.9克(123mmol)的叔丁基亚磺酰胺和34.8克(122mmol)钛酸四异丙酯，在70℃反应过夜，结束反应。将50mL的水和50mL的乙酸乙酯加入反应液中，分出有机相，无水Na2SO4干燥，回收溶剂，剩余物用硅胶柱层析纯化(石油醚/乙酸乙酯＝4/1),得到13.9克无色油状物6a，收率81％。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.72(d,J＝4.5Hz,1H),8.67(s,1H),8.00(d,J＝7.9Hz,1H),7.80(td,J＝7.7,1.5Hz,1H),7.44–7.35(m,1H),1.26(s,10H).
第二步：α-苯基-吡啶-2-次甲基氨基-N-叔丁基亚磺酰胺(5a)
在氮气保护下，50mL的反应瓶中，加入10mL的无水四氢呋喃，然后加入2克(9.6mmol)的化合物6a，降温至-70℃，滴加0.06mL(24mmol)溴苯格式试剂，反应1小时结束。将20mL的饱和氯化铵溶液加入反应液中，继续搅拌20分钟。将50mL的水和50mL的乙酸乙酯加入反应液中，分出有机相，无水Na2SO4干燥，回收溶剂，剩余物用硅胶柱层析纯化(石油醚/乙酸乙酯＝4/1)，得到2.08克淡黄色油状物5a，收率76％。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.58–8.55(m,1H),7.59–7.55(m,1H),7.39–7.27(m,6H),7.16(dd,J＝7.2,5.1Hz,1H),7.06(d,J＝7.9Hz,1H),5.80(d,J＝2.5Hz,1H),5.65(d,J＝3.0Hz,1H),1.27(s,9H).
第三步：α-苯基-2-吡啶甲胺(4a)
在25mL的反应瓶中，加入含有20mmol的氯化氢的9mL的无水甲醇，然后加入1克(3.4mmol)的化合物5a，室温反应3小时结束。用饱和碳酸钠淬灭，20mL的乙酸乙酯提取反应液，分出有机相，用饱和碳酸钠洗涤，用无水Na2SO4干燥，回收溶剂，剩余物用硅胶柱层析纯化(石油醚/乙酸乙酯＝3/1)，得到0.6克黄色油状物4a，收率94％。
第四步：N-(α-苯基-2-吡啶甲基)甲酰胺(3a)
在50mL的反应瓶中，将1.84克(10mmol)的化合物4a加入10mL(123.7mmol)的甲酸乙酯中，反应回流过夜，结束反应。用乙酸乙酯提取，有机相无水Na2SO4干燥，回收溶剂，剩余物用硅胶柱层析纯化(石油醚/乙酸乙酯＝2/1)，得到1.72克无色油状物3a，收率81％。
第五步：α-苯基-2-(异氰基甲基)吡啶(2a)
在50mL的反应瓶中，加入20mL的二氯甲烷，然后加入2.12克(10mmol)的化合物3a，降温至-5℃，将2.38克的Burgess试剂溶于5mL二氯甲烷中，滴加到上述反应液中，反应30分钟结束。20mL的二氯甲烷加入反应液中，分出有机相，无水Na2SO4干燥，回收溶剂，剩余物用硅胶柱层析纯化(石油醚/乙酸乙酯＝8/1),得到1.72克黄色油状物2a，收率88％。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.17(s,1H),8.00–7.88(m,3H),7.82(d,J＝9.3Hz,1H),7.49(dd,J＝10.7,4.9Hz,2H),7.35–7.26(m,1H),6.78(ddd,J＝9.3,6.4,0.8Hz,1H),6.61–6.55(m,1H).
第六步：1-苯基-3-苯硫基-咪唑并[1,5-a]吡啶(1a)
在氮气保护下，在25mL的反应瓶中，将218毫克(1mmol)二苯基二硫醚和266毫克(2mmol)NCS溶于5mL的二氯甲烷中，然后将32毫克(0.2mmol)TEMPO加入上述反应液中，室温搅拌2小时，反应液转变成红色，随后将390毫克(2mmol)化合物2a溶于2mL二氯甲烷中形成溶液，将它加入上述反应液中，搅拌1小时，反应结束。加入1mmol的乙醇钠，继续搅拌2小时，淬灭反应，溶液转变成黄色。加水，分出有机相，有机相用饱和食盐水洗涤2次，无水Na2SO4干燥，回收溶剂，剩余物用硅胶柱层析纯化(石油醚/乙酸乙酯＝30/1)，得到0.53克黄色油状物1a，收率88％。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.18(d,J＝7.1Hz,1H),7.99(d,J＝7.3Hz,2H),7.91(d,J＝9.2Hz,1H),7.51(t,J＝7.7Hz,2H),7.35(t,J＝7.4Hz,1H),7.27–7.21(m,2H),7.17(dd,J＝9.1,7.7Hz,3H),6.94(dd,J＝9.1,6.5Hz,1H),6.70(t,J＝6.8Hz,1H)；13C NMR(100MHz,CDCl3)δ136.64,134.55,134.23,133.46,129.70,129.31,128.78,127.53,126.89,126.76,126.57,122.76,121.30,118.76,113.73.
以下实施例2-8中的中间体2b-2h的制备方法参照实施例1中相关中间体的方法制备。
实施例2 1-(4-甲氧基苯基)-3-苯硫基-咪唑并[1,5-a]吡啶(1b)
在氮气保护下，在25mL的反应瓶中，将218毫克(1mmol)二苯基二硫醚和266毫克(2mmol)NCS溶于5mL的二氯甲烷中，然后将32毫克(0.2mmol)TEMPO加入上述反应液中，室温搅拌2小时，反应液转变成红色，随后将450毫克(2mmol)化合物2b溶于2mL二氯甲烷中形成溶液，将它加入上述反应液中，搅拌1小时，反应结束。加入1mmol的乙醇钠，继续搅拌2小时，淬灭反应，溶液转变成黄色。加水，分出有机相，有机相用饱和食盐水洗涤2次，无水Na2SO4干燥，回收溶剂，剩余物用硅胶柱层析纯化(石油醚/乙酸乙酯＝30/1)，得到0.55克淡黄色油状物1b，收率83％。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.15(d,J＝7.2Hz,1H),7.90(d,J＝8.4Hz,2H),7.91(d,J＝8.0Hz,1H),7.51(t,J＝6.8Hz,2H),7.18–7.133(m,3H),7.05(d,J＝8.8Hz,2H),6.90(dd,J＝9.2,Hz,1H),6.74(t,J＝6.8Hz,1H),3.89(s,1H).；13C NMR(100MHz,CDCl3)δ158.86,134.54,133.68,129.29,129.06,128.00,127.45,127.27,126.52,126.04,122.69,120.68,118.85,114.27,113.70,55.37.
2b的制备方法与实施例1相似，第二步采用4-甲氧基苯基溴化镁作为格氏试剂。
实施例3 1-(3-吡啶基)-3-苯硫基-咪唑并[1,5-a]吡啶(1c)
在氮气保护下，在25mL的反应瓶中，将218毫克(1mmol)二苯基二硫醚和266毫克(2mmol)NCS溶于5mL的二氯甲烷中，然后将32毫克(0.2mmol)TEMPO加入上述反应液中，室温搅拌2小时，反应液转变成红色，随后将392毫克(2mmol)化合物2c溶于2mL二氯甲烷中形成溶液，将它加入上述反应液中，搅拌1小时，反应结束。加入1mmol的乙醇钠，继续搅拌2小时，淬灭反应，溶液转变成黄色。加水，分出有机相，有机相用饱和食盐水洗涤2次，无水Na2SO4干燥，回收溶剂，剩余物用硅胶柱层析纯化(石油醚/乙酸乙酯＝30/1),得到,0.46克棕色油状物1c，收率76％。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ9.04(s,1H),8.76(d,J＝5.1Hz,2H),8.21(d,J＝6.9Hz,1H),8.14(d,J＝8.0Hz,1H),7.96(d,J＝7.0Hz,1H),7.78(d,J＝9.4Hz,1H),7.55(d,J＝5.1Hz,2H),7.30–7.21(m,2H),6.84(dd,J＝9.1,6.5Hz,1H),6.63(t,J＝6.7Hz,1H)；13CNMR(100MHz,CDCl3)δ140.88,139.42,133.24,130.55,128.80,127.77,127.45,127.45,127.24,126.95,126.68,121.92,121.03,119.92,118.88,113.67.
2c的制备方法与实施例1相似，第二步采用3-吡啶基溴化镁作为格氏试剂。
实施例4 1-(4-[1,1’-联苯])-3-苯硫基-咪唑并[1,5-a]吡啶(1d)
在氮气保护下，在25mL的反应瓶中，将218毫克(1mmol)二苯基二硫醚和266毫克(2mmol)NCS溶于5mL的二氯甲烷中，然后将32毫克(0.2mmol)TEMPO加入上述反应液中，室温搅拌2小时，反应液转变成红色，随后将542毫克(2mmol)化合物2d溶于2mL二氯甲烷中形成溶液，将它加入上述反应液中，搅拌1小时，反应结束。加入1mmol的甲醇钠，继续搅拌2小时，淬灭反应，溶液转变成黄色。加水，分出有机相，有机相用饱和食盐水洗涤2次，无水Na2SO4干燥，回收溶剂，剩余物用硅胶柱层析纯化(石油醚/乙酸乙酯＝30/1),得到,0.65克黄色油状物1d，收率86％。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.96(d,J＝8.3Hz,1H),7.88(dd,J＝15.3,8.3Hz,1H),7.75–7.66(m,2H),7.49(t,J＝7.6Hz,1H),7.38(t,J＝7.4Hz,1H),6.87(dd,J＝9.2,6.4Hz,1H),6.74(t,J＝6.8Hz,1H)；13C NMR(100MHz,CDCl3)δ140.77,139.42,133.24,130.51,128.80,127.77,127.45,127.24,126.95,126.68,121.95,126.68,121.95,121.03,119.92,118.88,113.67.
2d的制备方法与实施例1相似，第二步采用4-[1,1’-联苯]溴化镁作为格氏试剂。
实施例5 1-环丙基-3-苯硫基-咪唑并[1,5-a]吡啶(1e)
在氮气保护下，在25mL的反应瓶中，将218毫克(1mmol)二苯基二硫醚和266毫克(2mmol)NCS溶于5mL的二氯甲烷中，然后将32毫克(0.2mmol)TEMPO加入上述反应液中，室温搅拌2小时，反应液转变成红色，随后将318毫克(2mmol)化合物2e溶于2mL二氯甲烷中形成溶液，将它加入上述反应液中，搅拌1小时，反应结束。加入1mmol的乙醇钠，继续搅拌2小时，淬灭反应，溶液转变成黄色。加水，分出有机相，有机相用饱和食盐水洗涤2次，无水Na2SO4干燥，回收溶剂，剩余物用硅胶柱层析纯化(石油醚/乙酸乙酯＝30/1),得到,0.43克黄色油状物1e，收率82％。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.05(d,J＝8.0Hz,1H),7.58(d,J＝8.1Hz,1H),7.21(t,J＝6.7Hz,2H),7.15(d,J＝8.1Hz,1H),7.04(t,J＝6.7Hz,2H),7.76(dd,J＝16.1,7.5Hz,1H),6.59(t,J＝6.7Hz,1H),2.19-2.15(m,1H),1.12-1.09(m,2H),1.04-1.01(m,2H),13C NMR(100MHz,CDCl3)δ136.08,134.95,130.15,129.26,127.00,126.38,123.91,122.26,118.57,117.82,113.46,8.21,7.38.
2e的制备方法与实施例1相似，第二步采用环丙基溴化镁作为格氏试剂。
实施例6 1-苯基-3-乙硫基-咪唑并[1,5-a]吡啶(1f)
在氮气保护下，在25mL的反应瓶中，将122毫克(1mmol)二乙基二硫醚和266毫克(2mmol)NCS溶于5mL的二氯甲烷中，然后将32毫克(0.2mmol)TEMPO加入上述反应液中，室温搅拌2小时，反应液转变成红色，随后将390毫克(2mmol)化合物2a溶于2mL二氯甲烷中形成溶液，将它加入上述反应液中，搅拌1小时，反应结束。加入1mmol的乙醇钠，继续搅拌2小时，淬灭反应，溶液转变成黄色。加水，分出有机相，有机相用饱和食盐水洗涤2次，无水Na2SO4干燥，回收溶剂，剩余物用硅胶柱层析纯化(石油醚/乙酸乙酯＝30/1),得到,0.45克淡黄色油状物1a，收率89％。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.26(d,J＝8.0Hz,1H),7.93(d,J＝8.1Hz,2H),7.84(d,J＝8.1Hz,1H),7.48(t,J＝6.7Hz,2H),7.33(d,J＝8.0Hz,1H),6.88(t,J＝6.7Hz,1H),6.15(t,J＝6.5Hz,1H)；13C NMR(100MHz,CDCl3)δ146.09,138.34,132.96,132.58,129.75,129.54,129.06,128.55,128.37,127.36,127.29,29.66,29.58.
实施例7 1-苯基-3-苯硫基-咪唑并[1,5-a]喹啉(1g)
在氮气保护下，在25mL的反应瓶中，将218毫克(1mmol)二苯基二硫醚和266毫克(2mmol)NCS溶于5mL的二氯甲烷中，然后将32毫克(0.2mmol)TEMPO加入上述反应液中，室温搅拌2小时，反应液转变成红色，随后将490毫克(2mmol)化合物2g溶于2mL二氯甲烷中形成溶液，将它加入上述反应液中，搅拌1小时，反应结束。加入1mmol的乙醇钠，继续搅拌2小时，淬灭反应，溶液转变成黄色。加水，分出有机相，有机相用饱和食盐水洗涤2次，无水Na2SO4干燥，回收溶剂，剩余物用硅胶柱层析纯化(石油醚/乙酸乙酯＝30/1),得到,0.59克黄色油状物1g，收率85％。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ9.10(d,J＝8.5Hz,1H),8.41–8.11(m,2H),7.96–7.79(m,3H),7.71–7.47(m,8H),7.37(t,J＝7.3Hz,1H),7.10(d,J＝9.6Hz,1H)；13C NMR(100MHz,CDCl3)δ133.61,133.00,132.36,131.45,130.58,130.06,128.76,128.54,128.40,128.13,128.10,127.36,127.28,125.93,125.73,122.52,120.83,116.93,116.50
2g的制备方法与实施例1相似，第一步采用2-醛基喹啉代替2-醛基吡啶。
实施例8 1-苯基-3-苯硫基-咪唑并[1,5-a]异喹啉(1h)
在氮气保护下，在25mL的反应瓶中，将218毫克(1mmol)二苯基二硫醚和266毫克(2mmol)NCS溶于5mL的二氯甲烷中，然后将32毫克(0.2mmol)TEMPO加入上述反应液中，室温搅拌2小时，反应液转变成红色，随后将490毫克(2mmol)化合物2h(X＝R1＝溶于2mL二氯甲烷中形成溶液，将它加入上述反应液中，搅拌1小时，反应结束。加入1mmol的乙醇钠，继续搅拌2小时，淬灭反应，溶液转变成黄色。加水，分出有机相，有机相用饱和食盐水洗涤2次，无水Na2SO4干燥，回收溶剂，剩余物用硅胶柱层析纯化(石油醚/乙酸乙酯＝30/1)，得到0.51克黄色油状物1h，收率72％。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.17(d,J＝8.1Hz,1H),8.07(d,J＝7.4Hz,1H),7.82(d,J＝7.1Hz,2H),7.62(d,J＝7.8Hz,1H),7.54(t,J＝7.4Hz,2H),7.46(dd,J＝16.1,7.5Hz,2H),7.38(d,J＝7.1Hz,1H),7.27–7.18(m,5H),6.91(d,J＝7.4Hz,1H).3C NMR(100MHz,CDCl3)δ137.05,136.59,135.84,134.50,129.76,129.32,128.78,128.57,128.04,128.01,127.96,127.79,127.47,127.31,126.67,125.20,122.77,120.91,114.77.
2h的制备方法与实施例1相似，第一步采用2-醛基异喹啉代替2-醛基吡啶。
对照例
使用表1中所示的条件，来探索NCS激活二苯基二硫化与α-苯基-2-(异睛基甲基)吡啶的模型反应，采用不同的催化剂、氧化剂投料比例和溶剂。结果如表1，发现条件3为最佳(实施例1)，即1摩尔量的化合物2a、用0.2摩尔量的TEMPO、2摩尔量的NCS、0.5摩尔量的二硫醚，以二氯甲烷为溶剂室温反应1小时，得到收率88％的目标产物。
Claims (6)
1.含异硫脲片段的咪唑并六元氮杂化合物的制备方法，其特征在于，所述的含异硫脲片段咪唑并六元氮杂化合物如式1所示；
步骤包括：化合物2与二硫醚类化合物R3-S-S-R3在氧化剂N-氯代琥珀酰亚胺及催化剂TEMPO作用下，生成式1化合物；
其中，其中X、Y选自C或N；
R1为H、C1-10烷基或取代烷基、C3-10环烷基或取代环烷基、苯基或取代苯基、苄基或取代苄基、联苯基或取代联苯基、芳基或取代芳基，或者芳杂基；
或者，X和Y与R1以及其所在的杂环联合形成吡啶基、取代吡啶基、嘧啶基、取代嘧啶基、吡嗪基、取代吡嗪基、喹啉基、异喹啉基、取代喹啉基或取代异喹啉基；
R2、R3选自H、C1-10烷基或取代烷基、C3-C10环烷基或取代环烷基、苯基、取代苯基、苄基、取代苄基、芳基、芳杂基。
2.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述化合物2与二硫醚类化合物、催化剂和氧化剂的摩尔比为1:0.45-1:0.15-0.3:1.2-2.5。
3.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，反应所使用的溶剂为二氯甲烷。
4.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，X和Y为C，R1为H、C1-10烷基或取代烷基、C3-10环烷基或取代环烷基、苯基、C1-C4烷氧基苯基；或者X和Y与R1以及所在的杂环联合形成喹啉基或异喹啉基。
5.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，R2、R3选自H、C1-10烷基或取代烷基、C3-C10环烷基或取代环烷基、苯基、取代苯基、苄基、取代苄基、吡啶基、取代吡啶基、嘧啶基、取代嘧啶基、吡嗪基、取代吡嗪基、喹啉基、异喹啉基、取代喹啉基或取代异喹啉基。
6.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述化合物2的制备方法为：
(1)化合物7与叔丁基亚磺酰胺脱水反应生成化合物6；
(2)化合物6与格氏试剂R2-MgBr亲核加成反应生成化合物5；
(3)化合物5酸水解生成化合物4；
(4)化合物4与甲酸酯生成化合物3；
(5)化合物3脱水生成化合物2；使用的脱水剂为POCl3或Burgess试剂。
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Citations (2)
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| WO1999009845A1 (en) * | 1997-08-25 | 1999-03-04 | Bristol-Myers Squibb Company | Imidazoquinoxaline protein tyrosine kinase inhibitors |
| CN107428732A (zh) * | 2015-02-09 | 2017-12-01 | 拜耳作物科学股份公司 | 作为害虫防治剂的取代的2‑硫代咪唑基羧酰胺 |
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2023
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