CN116735756A - 一种气相色谱法测定佩玛贝特起始物料中3-溴丙胺氢溴酸盐杂质的检测方法 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种气相色谱法测定佩玛贝特起始物料中3‑溴丙胺氢溴酸盐杂质的检测方法。包括：a、配制对照品溶液；b、配制供试品溶液；c、配制加样溶液；d、设置气相色谱仪参数；e、进行气相色谱检测；然后获取图谱，根据供试品溶液图谱与对照品溶液判断是否有3‑溴丙胺氢溴酸盐杂质的存在，并采用外标法计算供试品溶液中3‑溴丙胺氢溴酸盐杂质的含量。本发明的有益效果是：通过氢氧化钠溶液将3‑溴丙胺氢溴酸盐转化为3‑溴丙胺，再通过有机溶剂进行萃取，从而实现采用气相色谱法进行分离检测的目的。
Description
技术领域
本发明属于药物分析技术领域，具体涉及一种气相色谱法测定佩玛贝特起始物料中3-溴丙胺氢溴酸盐杂质的检测方法。
背景技术
佩玛贝特是降低甘油三酯的重要药物，通过激活过氧化物酶体增殖激活受体（PPARα），起到降低甘油三酯，升高高密度脂蛋白胆固醇（好胆固醇）的作用，佩玛贝特属于新型的PPRAα激动剂。本品在2018年在日本上市，2021年累计销售额变超过非诺贝特片，在日本代替非诺贝特，成为该靶点的畅销药物。同时安全性更好，临床使用范围宽泛，其不良反应率仅为非诺贝特的60%。作为高选择PPAR-α剂量更低安全性更好，因此可以与他汀联用。
佩玛贝特原料药结构式如下：
。
3-(4-甲氧基苯氧基)丙胺是合成佩玛贝特的关键起始物料，3-溴丙胺氢溴酸盐为生成3-(4-甲氧基苯氧基)丙胺的关键物料，且该杂质为潜在致突变杂质，如果去除不完全，将引入到原料药终产品中，从而会影响药物的纯度和质量。因此需要严格控制产品中3-溴丙胺氢溴酸盐的残留量，因此建立一种灵敏度高准确性好的的研究方法显得至关重要。
3-(4-甲氧基苯氧基)丙胺和3-溴丙胺氢溴酸盐的结构式如下：
（3-(4-甲氧基苯氧基)丙胺）；
（3-溴丙胺氢溴酸盐）。
由于3-溴丙胺氢溴酸盐无紫外吸收，常规高效液相色谱法无法满足检测要求；同时因为其沸点较高，直接采用气相色谱法较难实现检测目的。
发明内容
为解决上述问题，本发明提供了一种首先采用碱性溶液将3-溴丙胺氢溴酸盐进行前处理，然后用有机溶剂进行萃取，得到游离态的3-溴丙胺，然后采用气相色谱法进行检测，该方法检测专属性及准确性好、灵敏度高，实现了佩玛贝特起始物料中3-溴丙胺氢溴酸盐残留量的检测。
为实现上述目的，本发明采用如下技术方案，一种气相色谱法测定佩玛贝特起始物料中3-溴丙胺氢溴酸盐杂质的检测方法，包括如下步骤。
a、取3-溴丙胺氢溴酸盐适量，加入0.1mol/L氢氧化钠溶液溶解，制成含本品0.01mg/ml的溶液，作为杂质储备液；取杂质储备液适量，加入同等体积有机溶剂，充分混匀，振摇，静置，取上层溶液作为对照品溶液。
b、取佩玛贝特起始物料适量，加入一定体积0.1mol/L氢氧化钠溶液溶解，制成每1ml中含10mg的溶液，再加同等体积有机溶剂，充分混匀，振摇，静置，取上层溶液作为供试品溶液。
c、取佩玛贝特起始物料适量，加入杂质储备液适量溶解，制成含本品10mg/ml及杂质0.01mg/ml的混合溶液，加入同等体积有机溶剂，充分混匀，振摇，静置，取上层溶液作为加样溶液。
d、设置气相色谱仪参数，进样口温度为270℃～290℃，载气流速为0.8ml/min～1.2ml/min，升温程序为初始温度95℃～105°C，维持1min～3min，以每分钟10°C～20°C的升温速率至300°C，维持4min～6min，检测器温度为280°C～300℃，分流比为10:1～20:1。
e、分别将对照品溶液、供试品溶液和加样溶液，在步骤d条件下进行气相色谱检测，然后获取图谱，根据供试品溶液图谱与加样判断是否有杂质3-溴丙胺氢溴酸盐检出，根据供试品溶液图谱与对照品溶液图谱比对，得到供试品溶液中3-溴丙胺氢溴酸盐的含量。
优选的是，骤a、步骤b和步骤c中的所述有机溶剂为正己烷、正庚烷、二氯甲烷或乙酸乙酯中的一种或几种。
优选的是，步骤e中，所述系统适用性溶液、供试品溶液和对照品溶液的进液量为1μl～3μl。
优选的是，步骤d中，色谱柱为Agilent CP-Sil 8CB for Amines(30m×0.32mm，1.00μm)，进样口温度为280℃，载气流速为1ml/min，升温程序为初始温度100°C，维持2min，以每分钟20°C的升温速率至300°C，维持5min，检测器温度为300℃，分流比为10:1。
本发明的有益效果是：本发明提供了一种气相色谱法测定佩玛贝特起始物料中3-溴丙胺氢溴酸盐杂质的检测方法，该方法选择一种特殊的前处理方式，将3-溴丙胺氢溴酸盐转化成游离态形式，从而实现气相色谱法进行检测的目的。该方法选择毛细管柱为氨基柱，适用于带有氨基物质的检测，能够达到良好的峰型及灵敏度，可用于佩玛贝特起始物料中3-溴丙胺氢溴酸盐的定量检测，在药物质量控制及用药安全性方面具有重要意义。
附图说明
图1为实施例1中空白溶液色谱图。
图2为实施例1中对照品溶液色谱图。
图3为实施例1中供试品溶液色谱图。
图4为实施例1中加样溶液色谱图。
具体实施方式
下面结合附图对发明做进一步的详细说明，以令本领域技术人员参照说明书文字能够据以实施。
实施例1。
a、取0.1mol/L氢氧化钠溶液适量，加入等体积乙酸乙酯，充分混匀，振摇，静置，取上层溶液作为空白溶液。
b、取3-溴丙胺氢溴酸盐适量，加入0.1mol/L氢氧化钠溶液溶解，制成含本品0.01mg/ml的溶液，作为杂质储备液；取杂质储备液适量，加入同等体积乙酸乙酯，充分混匀，振摇，静置，取上层溶液作为对照品溶液。
c、取佩玛贝特起始物料适量，加入一定体积0.1mol/L氢氧化钠溶液溶解，制成每1ml中含10mg的溶液，再加同等体积乙酸乙酯，充分混匀，振摇，静置，取上层溶液作为供试品溶液。
d、取佩玛贝特起始物料适量，加入杂质储备液适量溶解，制成含本品10mg/ml及杂质0.01mg/ml的混合溶液，加入同等体积乙酸乙酯，充分混匀，振摇，静置，取上层溶液作为加样溶液。
e、设置气相色谱仪参数，色谱柱为Agilent CP-Sil 8CB for Amines(30m×0.32mm，1.00μm)，进样口温度为280℃，载气流速为1ml/min，升温程序为初始温度100°C，维持2min，以每分钟20°C的升温速率至300°C，维持5min，检测器温度为300℃，分流比为10:1。
f、分别将对照品溶液、供试品溶液和加样溶液，在步骤e条件下进行气相色谱检测，记录色谱图。专属性及灵敏度结果如表1：
。
由结果表可知，该方法下，稀释剂不干扰杂质检测，对照品溶液灵敏度较高（信噪比达6709.5），满足检测要求；供试品溶液中该杂质未检出；加样溶液中，杂质与3-溴丙胺氢溴酸盐之间分离度良好，且杂质回收率为108.45%，在90%~110%之间，回收率良好。
实施例2。
a、取0.1mol/L氢氧化钠溶液适量，加入等体积二氯甲烷，充分混匀，振摇，静置，取下层溶液作为空白溶液。
b、取3-溴丙胺氢溴酸盐适量，加入0.1mol/L氢氧化钠溶液溶解，制成含本品0.01mg/ml的溶液，作为杂质储备液；取杂质储备液适量，加入同等体积二氯甲烷，充分混匀，振摇，静置，取下层溶液作为对照品溶液。
c、取佩玛贝特起始物料适量，加入一定体积0.1mol/L氢氧化钠溶液溶解，制成每1ml中含10mg的溶液，再加同等体积二氯甲烷，充分混匀，振摇，静置，取上层溶液作为供试品溶液。
d、取佩玛贝特起始物料适量，加入杂质储备液适量溶解，制成含本品10mg/ml及杂质0.01mg/ml的混合溶液，加入同等体积二氯甲烷，充分混匀，振摇，静置，取上层溶液作为加样溶液。
e、设置气相色谱仪参数，色谱柱为Agilent CP-Sil 8CB for Amines(30m×0.32mm，1.00μm)，进样口温度为270℃，载气流速为0.8ml/min，升温程序为初始温度95°C，维持1min，以每分钟10°C的升温速率至300°C，维持4min，检测器温度为280℃，分流比为20:1。
f、分别将对照品溶液、供试品溶液和加样溶液，在步骤e条件下进行气相色谱检测，记录色谱图。根据供试品溶液图谱与加样溶液图谱比对，供试品溶液中未检出3-溴丙胺氢溴酸盐杂质。
Claims (4)
1.一种气相色谱法测定佩玛贝特起始物料中3-溴丙胺氢溴酸盐杂质的检测方法，其特征在于，包括以下步骤：
a、取3-溴丙胺氢溴酸盐适量，加入0.1mol/L氢氧化钠溶液溶解，制成0.01mg/ml的3-溴丙胺氢溴酸盐溶液，作为杂质储备液；取杂质储备液适量，加入同等体积有机溶剂，充分混匀，振摇，静置，取上层溶液作为对照品溶液；
b、取佩玛贝特起始物料适量，加入一定体积0.1mol/L氢氧化钠溶液溶解，制成10mg/ml的佩玛贝特起始物料溶液，再加同等体积有机溶剂，充分混匀，振摇，静置，取上层溶液作为供试品溶液；
c、取佩玛贝特起始物料适量，加入杂质储备液适量溶解，制成含佩玛贝特起始物料10mg/ml及杂质0.01mg/ml的混合溶液，加入同等体积有机溶剂，充分混匀，振摇，静置，取上层溶液作为加样溶液；
d、设置气相色谱仪参数，进样口温度为270℃～290℃，载气流速为0.8ml/min～1.2ml/min，升温程序为初始温度95℃～105°C，维持1min～3min，以每分钟10°C～20°C的升温速率至300°C，维持4min～6min，检测器温度为280°C～300℃，分流比为10:1～20:1；
e、分别将对照品溶液、供试品溶液和加样溶液，在步骤d条件下进行气相色谱检测，然后获取图谱，根据供试品溶液图谱与加样判断是否有杂质3-溴丙胺氢溴酸盐检出，根据供试品溶液图谱与对照品溶液图谱比对，获得杂质3-溴丙胺氢溴酸盐的含量。
2.如权利要求1中所述一种气相色谱法测定佩玛贝特起始物料中3-溴丙胺氢溴酸盐杂质的检测方法，其特征在于：步骤a、步骤b和步骤c中的所述有机溶剂为正己烷、正庚烷、二氯甲烷或乙酸乙酯中的一种或几种。
3.如权利要求1中所述的一种气相色谱法测定佩玛贝特起始物料中3-溴丙胺氢溴酸盐杂质的检测方法，其特征在于：步骤e中，所述加样溶液、供试品溶液和对照品溶液的进样量为1μl～3μl。
4.如权利要求1中所述的一种气相色谱法测定佩玛贝特起始物料中3-溴丙胺氢溴酸盐杂质的检测方法，其特征在于：步骤d中，色谱柱为Agilent CP-Sil 8CB for Amines(30m×0.32mm，1.00μm)，进样口温度为280℃，载气流速为1ml/min，升温程序为初始温度100°C，维持2min，以每分钟20°C的升温速率至300°C，维持5min，检测器温度为300℃，分流比为10:1。
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