[go: up one dir, main page]

CN116710083A - 用于治疗代谢失调的组合物和方法 - Google Patents

用于治疗代谢失调的组合物和方法 Download PDF

Info

Publication number
CN116710083A
CN116710083A CN202180065176.3A CN202180065176A CN116710083A CN 116710083 A CN116710083 A CN 116710083A CN 202180065176 A CN202180065176 A CN 202180065176A CN 116710083 A CN116710083 A CN 116710083A
Authority
CN
China
Prior art keywords
compound
pharmaceutical composition
alkyl
acid
ester
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Pending
Application number
CN202180065176.3A
Other languages
English (en)
Inventor
P·斯维特纳姆
E·L·凯勒
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Reactive Ip Holdings LLC
Original Assignee
Reactive Ip Holdings LLC
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Reactive Ip Holdings LLC filed Critical Reactive Ip Holdings LLC
Publication of CN116710083A publication Critical patent/CN116710083A/zh
Pending legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/47—Quinolines; Isoquinolines
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/47—Quinolines; Isoquinolines
    • A61K31/472—Non-condensed isoquinolines, e.g. papaverine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/13—Amines
    • A61K31/135—Amines having aromatic rings, e.g. ketamine, nortriptyline
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/185—Acids; Anhydrides, halides or salts thereof, e.g. sulfur acids, imidic, hydrazonic or hydroximic acids
    • A61K31/19—Carboxylic acids, e.g. valproic acid
    • A61K31/20—Carboxylic acids, e.g. valproic acid having a carboxyl group bound to a chain of seven or more carbon atoms, e.g. stearic, palmitic, arachidic acids
    • A61K31/201—Carboxylic acids, e.g. valproic acid having a carboxyl group bound to a chain of seven or more carbon atoms, e.g. stearic, palmitic, arachidic acids having one or two double bonds, e.g. oleic, linoleic acids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/185—Acids; Anhydrides, halides or salts thereof, e.g. sulfur acids, imidic, hydrazonic or hydroximic acids
    • A61K31/19—Carboxylic acids, e.g. valproic acid
    • A61K31/20—Carboxylic acids, e.g. valproic acid having a carboxyl group bound to a chain of seven or more carbon atoms, e.g. stearic, palmitic, arachidic acids
    • A61K31/202—Carboxylic acids, e.g. valproic acid having a carboxyl group bound to a chain of seven or more carbon atoms, e.g. stearic, palmitic, arachidic acids having three or more double bonds, e.g. linolenic
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/335—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin
    • A61K31/35—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin having six-membered rings with one oxygen as the only ring hetero atom
    • A61K31/352—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin having six-membered rings with one oxygen as the only ring hetero atom condensed with carbocyclic rings, e.g. methantheline 
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/38—Heterocyclic compounds having sulfur as a ring hetero atom
    • A61K31/382—Heterocyclic compounds having sulfur as a ring hetero atom having six-membered rings, e.g. thioxanthenes
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/397—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having four-membered rings, e.g. azetidine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/40—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/425—Thiazoles
    • A61K31/426—1,3-Thiazoles
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/438—The ring being spiro-condensed with carbocyclic or heterocyclic ring systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/4418—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof having a carbocyclic group directly attached to the heterocyclic ring, e.g. cyproheptadine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/4427—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems
    • A61K31/4433—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems containing a six-membered ring with oxygen as a ring hetero atom
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/445—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/445—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine
    • A61K31/451—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine having a carbocyclic group directly attached to the heterocyclic ring, e.g. glutethimide, meperidine, loperamide, phencyclidine, piminodine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/445—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine
    • A61K31/4523—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine containing further heterocyclic ring systems
    • A61K31/454—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine containing further heterocyclic ring systems containing a five-membered ring with nitrogen as a ring hetero atom, e.g. pimozide, domperidone
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/47—Quinolines; Isoquinolines
    • A61K31/472—Non-condensed isoquinolines, e.g. papaverine
    • A61K31/4725—Non-condensed isoquinolines, e.g. papaverine containing further heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/496—Non-condensed piperazines containing further heterocyclic rings, e.g. rifampin, thiothixene or sparfloxacin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
    • A61K31/506—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim not condensed and containing further heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
    • A61K31/513—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim having oxo groups directly attached to the heterocyclic ring, e.g. cytosine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
    • A61K31/519—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim ortho- or peri-condensed with heterocyclic rings
    • A61K31/52—Purines, e.g. adenine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/535—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one oxygen as the ring hetero atoms, e.g. 1,2-oxazines
    • A61K31/5375—1,4-Oxazines, e.g. morpholine
    • A61K31/5377—1,4-Oxazines, e.g. morpholine not condensed and containing further heterocyclic rings, e.g. timolol
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/535—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one oxygen as the ring hetero atoms, e.g. 1,2-oxazines
    • A61K31/5375—1,4-Oxazines, e.g. morpholine
    • A61K31/538—1,4-Oxazines, e.g. morpholine ortho- or peri-condensed with carbocyclic ring systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/54—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one sulfur as the ring hetero atoms, e.g. sulthiame
    • A61K31/5415—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one sulfur as the ring hetero atoms, e.g. sulthiame ortho- or peri-condensed with carbocyclic ring systems, e.g. phenothiazine, chlorpromazine, piroxicam
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/54—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one sulfur as the ring hetero atoms, e.g. sulthiame
    • A61K31/542—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one sulfur as the ring hetero atoms, e.g. sulthiame ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/55—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having seven-membered rings, e.g. azelastine, pentylenetetrazole
    • A61K31/551—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having seven-membered rings, e.g. azelastine, pentylenetetrazole having two nitrogen atoms, e.g. dilazep
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/55—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having seven-membered rings, e.g. azelastine, pentylenetetrazole
    • A61K31/553—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having seven-membered rings, e.g. azelastine, pentylenetetrazole having at least one nitrogen and one oxygen as ring hetero atoms, e.g. loxapine, staurosporine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/56—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids
    • A61K31/57—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids substituted in position 17 beta by a chain of two carbon atoms, e.g. pregnane or progesterone
    • A61K31/573—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids substituted in position 17 beta by a chain of two carbon atoms, e.g. pregnane or progesterone substituted in position 21, e.g. cortisone, dexamethasone, prednisone or aldosterone
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/63—Compounds containing para-N-benzenesulfonyl-N-groups, e.g. sulfanilamide, p-nitrobenzenesulfonyl hydrazide
    • A61K31/635—Compounds containing para-N-benzenesulfonyl-N-groups, e.g. sulfanilamide, p-nitrobenzenesulfonyl hydrazide having a heterocyclic ring, e.g. sulfadiazine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/66—Phosphorus compounds
    • A61K31/661—Phosphorus acids or esters thereof not having P—C bonds, e.g. fosfosal, dichlorvos, malathion or mevinphos
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/66—Phosphorus compounds
    • A61K31/665—Phosphorus compounds having oxygen as a ring hetero atom, e.g. fosfomycin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/66—Phosphorus compounds
    • A61K31/683—Diesters of a phosphorus acid with two hydroxy compounds, e.g. phosphatidylinositols
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/74—Synthetic polymeric materials
    • A61K31/785—Polymers containing nitrogen
    • A61K31/787—Polymers containing nitrogen containing heterocyclic rings having nitrogen as a ring hetero atom
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
    • A61K45/06—Mixtures of active ingredients without chemical characterisation, e.g. antiphlogistics and cardiaca
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/06—Antihyperlipidemics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K2300/00—Mixtures or combinations of active ingredients, wherein at least one active ingredient is fully defined in groups A61K31/00 - A61K41/00

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)

Abstract

在某些实施方案中，本公开涉及包含调节微粒体甘油三酯转移蛋白(MTP)活性的化合物的组合物，以及使用此类组合物的治疗方法。

Description

用于治疗代谢失调的组合物和方法
背景技术
服用第二代抗精神病药物和抗逆转录病毒疗法(诸如HIV蛋白酶抑制剂)的患者的代谢失调是一个记录在案的问题。参见，例如，Fenton,W.S.,Am.J.Psychiatry 2006,163(10)；和Geletko,S.M.,Am.J.Health Syst.Pharm.2001,58(7)。微粒体甘油三酯转移蛋白(MTP)是一组蛋白质中的一员，所述蛋白质在膜之间结合并穿梭单独脂质，并且以高浓度存在于肠上皮细胞的内质网腔中。MTP是有吸引力的药理学靶标，其抑制有可能实现降脂和抗炎作用。然而，尽管有临床功效证据，所有第一代MTP抑制剂均表现出与肝暴露相关的严重毒理学问题，包括肝酶升高和肝脂肪变性。仍然需要用于治疗代谢失调的安全且有效的方法。
发明内容
在一个方面，本文提供了一种治疗受试者的由生物异源剂激活受试者中的一种或多种生物异源物传感器受体引起的病症的方法，其包括向受试者施用有效量的组合物，所述组合物包含调节微粒体甘油三酯转移蛋白(MTP)、尼曼-皮克C1样1蛋白(NPC1N1)、二酰基甘油O-酰基转移酶(DGAT)或单酰基甘油酰基转移酶(MGAT)的活性、或阻断载脂蛋白B(ApoB)组装和分泌的化合物。
在另一方面，本文提供了一种用于治疗受试者的由生物异源剂激活受试者中的一种或多种生物异源物传感器受体引起的病症的药物组合物，所述药物组合物包含有效量的调节微粒体甘油三酯转移蛋白(MTP)、尼曼-皮克C1样1蛋白(NPC1N1)、二酰基甘油O-酰基转移酶(DGAT)或单酰基甘油酰基转移酶(MGAT)的活性、或阻断载脂蛋白B(ApoB)组装和分泌的化合物。
在另一方面，本文提供了一种药物组合物，其包含为ω-3脂肪酸或其前药的第一化合物和为微粒体甘油三酯转移蛋白(MTP)的抑制剂的第二化合物。
在又一方面，本文提供了一种治疗受试者的疾病或病症的方法，其包括向受试者施用为ω-3脂肪酸或其前药的第一化合物和为微粒体甘油三酯转移蛋白(MTP)的抑制剂的第二化合物。
附图说明
图1描绘了使用肠道选择性MTP抑制剂治疗生物异源物诱导的高脂血症。
图2列出已知与血脂异常相关的药物类别。
具体实施方式
在一个方面，本文提供了一种治疗受试者的由生物异源剂激活受试者中的一种或多种生物异源物传感器受体引起的病症的方法，其包括向受试者施用有效量的组合物，所述组合物包含调节微粒体甘油三酯转移蛋白(MTP)、尼曼-皮克C1样1蛋白(NPC1N1)、二酰基甘油O-酰基转移酶(DGAT)或单酰基甘油酰基转移酶(MGAT)的活性、或阻断载脂蛋白B(ApoB)组装和分泌的化合物。
在某些实施方案中，所述病症与肠稳态丧失、炎性病症或自身免疫性疾病相关。在某些实施方案中，与肠稳态丧失相关的病症是血脂异常、高脂血症、代谢综合征或脂质相关代谢病症。在某些实施方案中，炎性病症是餐后相关炎症。
在某些实施方案中，将组合物施用于受试者导致脂质、胆固醇和/或微生物代谢物在受试者胃肠道中的吸收、组装和/或转运受到抑制。在某些实施方案中，脂质选自甘油二酯、甘油三酯、脂肪酸、磷脂、胆固醇、胆固醇酯、糖脂、胆汁酸和微生物代谢物。在某些实施方案中，微生物代谢物选自糖(glycosaccharides)、糖脂、游离脂肪酸和微生物肽。
在某些实施方案中，所述方法还包括向受试者施用生物异源剂。在某些实施方案中，将组合物和生物异源剂同时施用于受试者。在某些实施方案中，在施用生物异源剂之后将组合物施用于受试者。在某些实施方案中，在施用生物异源剂之前将组合物施用于受试者。
生物异源剂和受体
“生物异源物(xenobiotic)”或“生物异源剂(xenobiotic agent)”是在生物体中发现的不是天然产生的或预期不存在于该生物体中的化学物质。它还可以涵盖以比通常情况高得多的浓度存在的物质。
如果天然化合物被另一生物体摄入，则所述天然化合物也可成为生物异源物，诸如天然人激素被污水处理厂排放口下游发现的鱼摄取，或一些生物体为抵御捕食者产生的化学防御物质。在某些实施方案中，生物异源剂在细胞PXR测定中具有小于10μM的EC50。参见，例如，Shukla,S.J.等人,Drug Metabolism and Disposition 2011,39,151.。在某些实施方案中，生物异源剂导致MTP水平的肠特异性增加。在某些实施方案中，生物异源剂激活或诱导一种或多种细胞色素P450酶。
身体通过生物异源物代谢去除生物异源物。这由生物异源物的失活和排泄组成，并且主要发生在肝中。排泄途径是尿液、粪便、呼吸和汗液。肝酶通过首先激活生物异源物(生物异源物的氧化、还原、水解和/或水合)，并且接着将活性次级代谢物与葡萄糖醛酸、硫酸或谷胱甘肽缀合，然后在胆汁或尿液中排泄来负责生物异源物的代谢。参与生物异源物代谢的一组酶的一个实例是肝微粒体细胞色素P450。参见，例如，Tebbens,J.D.等人,Int.J.Mol.Sci.2018,19,1785。这些代谢生物异源物的酶对制药行业非常重要，因为它们负责药物的分解。尽管身体能够通过生物异源物代谢将其还原为毒性较小的形式，然后将其排泄出去来除去生物异源物，但在一些情况下，也有可能将其转化为毒性更大的形式。这个过程被称为生物活化并且可能导致微生物群的结构和功能变化。暴露于生物异源物可破坏微生物组群落结构，取决于物质，增加或减少某些细菌群体的大小。所导致的功能变化因物质而异，并且可包括参与应激反应和抗生素抗性的基因的表达增加，以及所产生的代谢物的水平变化。
在某些实施方案中，生物异源剂是已知引起血脂异常的化合物，选自胺碘酮、β-阻断剂、髓袢利尿剂和噻嗪利尿剂。
在某些实施方案中，生物异源剂选自吩噻嗪、噻吨、苯扎托品、皮质类固醇、唑、二氢吡啶、噻唑烷二酮、噻嗪、瘦素和瘦素模拟物。在某些特定实施方案中，生物异源剂选自利福平、地塞米松、安贝生坦、氨氯地平、阿托伐他汀、波生坦、布美卡因、环格列酮、clofenvinfosum、考福新(colforsin)、地美可新(demecolcine)、地布酸盐(dibunate)、地克珠利(diclazuril)、多库酯(docusate)、屈大麻酚、象牙酮宁(eburnamonine)、ecopipamum、泛普法宗(famprofazone)、非洛地平(felodipine)、氟米龙(flurometholone)、氟伐他汀(fluvastatin)、氯雷他定(loratadine)、洛伐他汀(lovastatin)、美托拉宗(metolazone)、尼伐地平(nilvadipine)、尼索地平(nisoldipine)、奥沙米特(oxatomide)、普卡霉素(plicamycin)、丙环唑、利福昔明(rifaximin)、利美索龙(rimexolone)、利奥地平(riodipine)、辛伐他汀(simvastatin)、螺沙群(spiroxatrine)、teniliodona、特康唑(terconanzole)、睾酮、曲格列酮(troglitazone)以及扎鲁司特(zafirlukast)。
在某些实施方案中，生物异源剂是STAT3和/或MAPK的肠激活剂。
在某些实施方案中，生物异源剂是非核苷逆转录酶抑制剂、抗逆转录病毒剂或其组合。在某些特定实施方案中，生物异源剂选自洛匹那韦(lopinavir)、阿扎那韦(atazanavir)、福沙那韦(fosamprenavir)、沙奎那韦(saquinavir)、地瑞那韦(darunavir)、替拉那韦(tipranavir)、依法韦伦(efavirenz)、奈韦拉平(nevirapine)、替诺福韦(tenofovir)、阿巴卡韦(abacavir)、齐多夫定(zidovudine)、司他夫定(stavudine)、利托那韦(ritonavir)、安普那韦(amprenavir)、茚地那韦(indinavir)和奈非那韦(nelfinavir)。
在某些实施方案中，生物异源剂是抗精神病剂。在某些特定实施方案中，抗精神病剂选自乙酰丙嗪(acepromazine)、醋奋乃静(acetophenazine)、苯哌利多(benperidol)、溴哌利多(bromperidol)、布他哌嗪(butaperazine)、卡奋乃静(carfenazine)、氯丙沙嗪(chlorproethazine)、氯丙嗪(chlorpromazine)、氯普噻吨(chlorprothixene)、氯哌噻吨(clopenthixol)、氰美马嗪(cyamemazine)、地西拉嗪(dixyrazine)、氟哌利多(droperidol)、氟阿尼酮(fluanisone)、氟哌噻吨(flupentixol)、氟奋乃静(fluphenazine)、氟斯必灵(fluspirilene)、氟哌啶醇(haloperidol)、左美丙嗪(levomepromazine)、仑哌隆(lenperone)、洛沙平(loxapine)、美索哒嗪(mesoridazine)、甲替平(metitepine)、吗茚酮(molindone)、莫哌隆(moperone)、奥昔哌汀(oxypertine)、奥昔替平(oxyprotepine)、五氟利多(penfluridol)、培拉嗪(perazine)、哌氰嗪(periciazine)、奋乃静(perphenazine)、哌咪清(pimozide)、匹泮哌隆(pipamperone)、哌西他嗪(piperacetazine)、哌泊噻嗪(pipotiazine)、普鲁氯嗪(prochlorperazine)、普马嗪(promazine)、丙硫喷地(prothipendyl)、螺哌隆(spiperone)、磺达嗪(sulforidazine)、醋酸奋乃静(thiopropazate)、硫丙拉嗪(thioproperazine)、硫利达嗪(thioridazine)、替沃噻吨(thiothixene)、替米哌隆(timiperone)、三氟拉嗪(trifluoperazine)、三氟哌多(trifluperidol)、三氟丙嗪(triflupromazine)、珠氯噻醇(zuclopenthixol)、阿莫沙平(amoxapine)、氨磺必利(amisulpride)、阿立哌唑(aripiprazole)、阿塞那平(asenapine)、布南色林(blonanserin)、依匹哌唑(brexpiprazole)、卡利拉嗪(cariprazine)、卡匹帕明(carpipramine)、氯卡帕明(clocapramine)、氯替平(clorotepine)、氯噻平(clotiapine)、氯氮平(clozapine)、伊潘立酮(iloperidone)、左舒必利(levosulpiride)、鲁拉西酮(lurasidone)、美哌隆(melperone)、莫沙帕明(mosapramine)、奈莫必利(nemonapride)、奥氮平(olanzapine)、帕潘立酮(paliperidone)、哌罗匹隆(perospirone)、奎硫平(quetiapine)、瑞莫必利(remoxipride)、利血平(reserpine)、利培酮(risperidone)、舍吲哚(sertindole)、舒必利(sulpiride)、舒托必利(sultopride)、泰必利(tiapride)、维拉必利(veralipride)、齐拉西酮(ziprasidone)以及佐替平(zotepine)。
“生物异源物感测受体(xenobiotic-sensing receptor)”或“生物异源物受体”是结合生物异源剂的受体。参见，例如，Mackowiak等人,Drug Metabolism and Disposition2018年9月,46(9)1361-1371。在某些实施方案中，一种或多种生物异源物传感器受体选自孕烷X受体(PXR)和组成型活性/雄甾烷受体(CAR)。参见，例如，Timsit等人,Steroids.2007,72(3):231–46。
化合物
本文提供的方法包括向受试者施用有效量的组合物，所述组合物包含调节微粒体甘油三酯转移蛋白(MTP)、尼曼-皮克C1样1蛋白(NPC1N1)、二酰基甘油O-酰基转移酶(DGAT)或单酰基甘油酰基转移酶(MGAT)的活性、或阻断载脂蛋白B(ApoB)组装和分泌的化合物。此类化合物在例如美国专利号8,980,915和9,656,960中有所描述，其内容通过引用整体并入本文。
在某些实施方案中，化合物具有式(I)的结构：
或其药学上可接受的盐、溶剂化物、酯或水合物，其中：
R1为烷基、环烷基、杂环基或R4R5NC(O)CH2；
X1为直接键、O、S、N(R6)、C(O)NR6或N(R6)C(O)；
X2为O、N(R6)或S；
X3为直接键、O、N(R6)CH2、亚芳基或S；
R3为H、烷基、烷氧基、杂烷基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、芳氧基、烷氧基羰基、芳基羰基、芳氧基羰基、-OH、-SH或NR4Rs；
R4和R5在每次出现时独立地为H、烷基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、杂烷基、芳烷基、氨基羰基、烷基羰基、烷氧基羰基、芳基羰基或芳氧基羰基；
R6在每次出现时独立地为H或烷基；
m为0或1；并且
n为0至3的整数；
条件是如果m为0，则X3为直接键或CH2。
在某些实施方案中，X1为O。
在某些实施方案中，R1为烷基。在某些实施方案中，R1为甲基。在某些实施方案中，R1和X1一起形成选自(C1-C6-烷基)-O-的部分；
在某些实施方案中，R1和X1一起形成H3C-O-、CH3CH2-O-或(CH3)2CH-O-。
在某些实施方案中，R3为芳基。在某些实施方案中，R3为取代或未取代的苯基。
在某些实施方案中，m为1。
在某些实施方案中，所述部分：
代表以下基团中的一个：
在某些实施方案中，所述化合物具有式(II)的结构：
或其药学上可接受的盐、酯、异构体或水合物，其中：
R11为H或烷基-O-，其中烷基为取代或未取代的；并且
R12为取代或未取代的杂烷基。
在某些实施方案中，R11为：
在某些实施方案中，R12为：
在某些实施方案中，所述化合物具有选自以下的结构：
以及其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物或酯。
在某些实施方案中，所述化合物为2-((3-二甲基氨甲酰基-4-((4'-三氟甲基联苯基-2-羰基)氨基)苯基)乙酰氧基甲基)-2-苯基丙二酸二乙酯、或其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物或酯。
在某些实施方案中，所述化合物为胃肠选择性MTP抑制剂。
在某些实施方案中，所述化合物不抑制PXR的活性。在某些实施方案中，所述化合物基本上不抑制PXR的活性。
在某些实施方案中，所述化合物不激活或诱导细胞色素P450酶。
在某些实施方案中，所述化合物是可全身利用的MTP、NPC1N1、DGAT、MGAT或ApoB分泌抑制剂，并且其中所述组合物被配制成限制所述化合物的口服生物利用度。
在某些实施方案中，所述化合物是可全身利用的MTP、NPC1N1、DGAT、MGAT或ApoB分泌抑制剂，并且其中所述组合物被配制成促进所述化合物的胃肠选择性。
在某些实施方案中，所述化合物具有小于10％的口服生物利用度。在某些实施方案中，所述化合物具有小于3％的口服生物利用度。在某些实施方案中，所述化合物具有小于1％的口服生物利用度。
组合物
在某些实施方案中，所述组合物被配制用于立即释放。在某些实施方案中，所述组合物被配制用于延长释放。
在某些实施方案中，所述组合物还包含另外的治疗剂。在某些实施方案中，另外的治疗剂调节脂质、胆固醇和/或微生物代谢物在受试者胃肠道中的吸收、组装和/或转运。在某些实施方案中，另外的治疗剂是依泽替米贝(ezetimibe)。在某些实施方案中，另外的治疗剂是胆汁酸螯合剂。在某些实施方案中，胆汁酸螯合剂选自考来替泊(colestipol)和考来烯胺(cholestryramine)。
在某些实施方案中，另外的治疗剂调节脂质在受试者体内的产生、分泌、转运和/或稳态。在某些实施方案中，另外的治疗剂是HMG-CoA还原酶抑制剂、纤维酸类似物、烟酸、ω-3脂肪酸或PCSK9抑制剂。
在某些实施方案中，另外的治疗剂调节受试者的胃肠道中的5'单磷酸腺苷活化蛋白激酶(AMPK)途径的活化。在某些实施方案中，另外的治疗剂是二甲双胍或其药学上可接受的盐或衍生物。
在某些实施方案中，另外的治疗剂是贝培多酸(bempedoic acid)或其药学上可接受的前药或盐。
在某些实施方案中，另外的治疗剂是多酚。在某些实施方案中，多酚是表没食子儿茶素没食子酸酯、槲皮素、芹菜素、白藜芦醇、黄连素、鼠尾草酚、姜黄素、噻吩并吡啶酮、水杨酸、或其药学上可接受的盐、酯或衍生物。在某些实施方案中，多酚是曲格列酮(troglitazone)、S17834([6,8-二烯丙基5,7-二羟基2-(2-烯丙基3-羟基4-甲氧基苯基)1-H苯并(b)吡喃-4-酮])或MT 63-78(CAS号：1179347-65-9)。参见，例如，国际专利公布号WO2003/05993，其内容通过引用整体并入本文。
在某些实施方案中，另外的治疗剂是双胍、噻唑烷二酮或Rho激酶抑制剂。参见，例如，国际专利公布号WO 2008/054599和WO 2015/054317，其内容通过引用整体并入本文。
在某些实施方案中，另外的治疗剂是选自以下的AMPK激活剂：PF-249(CAS号：1467059-70-6)、PF-739(CAS号：1852452-14-2)、MK-8722(CAS号：1394371-71-1)、AICAR(N1-(β-D-呋喃核糖基)-5-氨基咪唑-4-甲酰胺)、A-769662(6,7-二氢-4-羟基-3-(2'-羟基[1,1'-联苯基]-4-基)-6-氧代-噻吩并[2,3-b]吡啶-5-甲腈)、隐丹参酮(1,2,6,7,8,9-六氢-1,6,6-三甲基[1,2-b]呋喃-10,11-二酮)、RSVA405(2-[[4-(二乙基氨基)-2-羟基苯基]亚甲基]酰肼-4-吡啶羧酸)、ZLN 024(2-[[2-(2-溴-4-甲基苯氧基)乙基]硫基]嘧啶)、PT-1(2-氯-5-[[5-[[5-(4,5-二甲基-2-硝基苯基)-2-呋喃基]亚甲基]-4,5-二氢-4-氧代-2-噻唑基]氨基]苯甲酸)、PF-06409577(6-氯-5-[4-(1-羟基环丁基)苯基]-1H-吲哚-3-羧酸)、α-硫辛酸、C-2(苯并咪唑、5-(5-羟基-异噁唑-3-基)-呋喃-2-膦酸)、C-13(C-2的前药；参见，例如，Hu等人,Tumour Biol.2016年1月；37(1):1071-8)、化合物991(CAS号：1219739-36-2)以及人参皂苷。
其他AMPK激活剂公开于国际专利公布号WO 2009/124636、WO 2009/100130、WO2011/029855、WO 2011/138307、WO 2011/080277、WO 2011/032320和WO 2011/033099中，其内容通过引用整体并入本文。
在某些实施方案中，另外的治疗剂是CD1d调节剂，即调节CD1d功能的化合物。在某些实施方案中，另外的治疗剂是CD1d抑制剂，即抑制CD1d功能的化合物。在某些实施方案中，CD1d调节剂或抑制剂是抗炎药。
在某些实施方案中，抗炎药是非甾体抗炎药(NSAID)、皮质类固醇(例如，布地奈德)、氨基水杨酸盐(例如，5-ASA和美沙拉嗪(mesalamine))或抗体(例如，美泊利单抗(mepolizumab)、阿达木单抗(adalimumab)、戈利木单抗(golimumab)、赛妥珠单抗(certolizumab)、英夫利昔单抗(infliximab)、泰斯巴利(tysbari)、维多珠单抗(vedolizumab)和优特克单抗(ustekinumab))。
在某些实施方案中，另外的治疗剂是免疫系统阻抑药。在某些实施方案中，免疫系统阻抑药是硫唑嘌呤、巯嘌呤、环孢菌素或甲氨蝶呤。
在某些实施方案中，另外的治疗剂是TNF-α抑制剂、二肽基二肽酶-4(DPP-4)抑制剂(例如，西格列汀)或钠-葡萄糖协同转运蛋白2(SGLT2)抑制剂。
药物组合物、施用和剂量
本文所述的药物组合物可以通过药理学领域已知的任何方法制备。通常，此类制备方法包括使本文所述的化合物(即，“活性成分”)与载剂或赋形剂和/或一种或多种其他辅助成分缔合，然后，如果有必要和/或期望的话，将产品成型和/或包装成期望的单剂量或多剂量单位。
药物组合物可以作为单一单位剂量和/或作为多个单一单位剂量整批制备、包装和/或出售。“单位剂量”是包含预定量的活性成分的药物组合物的离散量。活性成分的量通常等于将施用于受试者的活性成分的剂量和/或此剂量的适宜部分，诸如此剂量的一半或三分之一。
本文所述的药物组合物中的活性成分、药学上可接受的赋形剂和/或任何另外成分的相对量将根据所治疗的受试者的身份、体型和/或疾患而变化，并且还根据组合物的施用途径而变化。组合物可包含0.1％与100％(w/w)之间的活性成分。
在某些实施方案中，药物组合物被配制用于经口施用。用于经口施用的固体剂型包括胶囊、片剂、丸剂、粉末和颗粒剂。在某些实施方案中，药物组合物被配制用于经肠递送。本文提供的化合物通常被配制成便于施用和剂量均匀性的剂量单位形式。然而，应理解，将由主治医师在可靠的医学判断范围内决定本发明的组合物的总的每日用法。对于任何特定受试者或生物体，具体的治疗有效剂量水平将取决于多种因素，所述因素包括正在治疗的疾病、病症或疾患和所述病症的严重程度；采用的具体活性成分的活性；采用的具体组合物；受试者的年龄、体重、一般健康状况、性别和饮食；施用时间、施用途径和采用的具体活性成分的排泄速率；治疗持续时间；与采用的具体活性成分联合或一致使用的药物；以及医药领域熟知的类似因素。
在某些实施方案中，药物组合物被配制用于在受试者的小肠或结肠内受控释放。这种药物组合物可进一步被配制用于经肠递送。本发明的组合物(例如，药物组合物)的固体剂型可任选地被刻痕或被制备有包衣和壳，诸如肠溶包衣和其他包衣。它们也可被配制以提供其中活性成分的缓慢或持续释放，例如使用不同比例的乙基纤维素、羟丙基纤维素、羟丙基甲基纤维素以及其组合，以提供期望的释放曲线，其他聚合物基质。它们可例如通过经由细菌滞留过滤器过滤或通过并入灭菌剂来灭菌，所述灭菌剂呈在立即使用之前可溶解于无菌水或一些其他无菌可注射介质中的无菌固体组合物的形式。这些组合物还可任选地含有遮光剂并且可以为这样的组合物，即它们在胃肠道的某一部位，任选地以延迟的方式，仅释放活性成分。可使用的包埋组合物的实例包括聚合物质。
固体剂型上的包衣(例如，以实现受控或持续释放)可以有机或含水溶液或分散体的形式应用。可应用包衣以获得基质的约1％至约25％的重量增加，以获得期望的持续释放曲线或受控释放曲线。此类制剂在例如美国专利号5,273,760和5,286,493中有详细描述；两者均通过引用整体并入本文。可根据本发明使用的受控和持续释放制剂和包衣的其他实例包括美国专利号5,324,351；5,356,467和5,472,712；所有这些都通过引用整体并入本文。
本文所述的化合物的“有效量”是指足以引起期望生物学反应的量。本文所述的化合物的有效量可根据诸如期望的生物学终点、化合物的药代动力学、所治疗的疾患、施用模式以及受试者的年龄和健康状况等因素而变化。在某些实施方案中，有效量是治疗有效量。在某些实施方案中，有效量是预防性治疗。在某些实施方案中，有效量是单剂量中本文所述的化合物的量。在某些实施方案中，有效量是多剂量中本文所述的化合物的组合量。
实现有效量所需的化合物的确切量将根据例如受试者的物种、年龄和一般健康状况、副作用或病症的严重程度、一种或多种特定化合物的身份、施用模式等而随受试者变化。期望剂量可以每天三次、每天两次、每天一次、每隔一天、每三天、每周、每两周、每三周或每四周递送。在某些实施方案中，期望剂量可使用多次施用(例如，两次、三次、四次、五次、六次、七次、八次、九次、十次、十一次、十二次、十三次、十四次或更多次施用)进行递送。
应当认识到，如本文所述的剂量范围为向成人施用所提供的药物组合物提供了指导。例如向儿童或青少年施用的量可由医疗从业者或本领域技术人员确定，并且可低于向成年人施用的量或与向成年人施用的量相同。
在某些实施方案中，有效量的组合物含有约0.1至约5000mg范围内的剂量的化合物。例如，化合物的剂量可在0.1-10mg、0.1-50mg、0.1-100mg、0.1-200mg、0.1-400mg、0.1-800mg、0.1-1200mg、0.1-2000mg、0.1-3000mg或0.1-4000mg范围内。化合物的剂量可在1-10mg、1-50mg、1-100mg、1-200mg、1-400mg、1-800mg、1-1200mg、1-2000mg、1-3000mg或1-4000mg范围内。化合物的剂量可在10-50mg、10-100mg、10-200mg、10-400mg、10-800mg、10-1200mg、10-2000mg、10-3000mg或10-4000mg范围内。化合物的剂量可在100-200mg、100-400mg、100-800mg、100-1200mg、100-2000mg、100-3000mg或100-4000mg范围内。化合物的剂量可在200-1000mg、400-1000mg、800-1000mg、1000-2000mg、2000-3000mg或3000-4000mg范围内。
在某些实施方案中，有效量的组合物含有约1至约1200mg/kg体重范围内的剂量的化合物。在某些实施方案中，有效量的组合物含有约5至约800mg/kg体重范围内的剂量的化合物。在某些实施方案中，有效量的组合物含有约0.1至约15mg/kg体重范围内的剂量的化合物。在某些实施方案中，有效量的组合物含有约1至约5mg/kg体重范围内的剂量的化合物。
在另一方面，本文提供了一种药物组合物，其包含调节微粒体甘油三酯转移蛋白(MTP)、尼曼-皮克C1样1蛋白(NPC1N1)、二酰基甘油O-酰基转移酶(DGAT)或单酰基甘油酰基转移酶(MGAT)的活性、或阻断载脂蛋白B(ApoB)组装和分泌的化合物，其中化合物如以上任何实施方案中所定义。在一个特定实施方案中，所述化合物为化合物2：
在另一方面，本文提供了一种试剂盒，其包含调节微粒体甘油三酯转移蛋白(MTP)、尼曼-皮克C1样1蛋白(NPC1N1)、二酰基甘油O-酰基转移酶(DGAT)或单酰基甘油酰基转移酶(MGAT)的活性、或阻断载脂蛋白B(ApoB)组装和分泌的化合物，其中化合物如以上任何实施方案中所定义；以及任选地如以上任何实施方案中所定义的另外的治疗剂。
多不饱和脂肪酸组合物
在另一方面，本文提供了一种药物组合物，其包含为多不饱和脂肪酸(例如，ω-3脂肪酸或其前药)的第一化合物和为微粒体甘油三酯转移蛋白(MTP)的抑制剂的第二化合物。
在某些实施方案中，第一化合物是亚油酸(ALA)、二十碳五烯酸(EPA)、二十二碳五烯酸(DPA)、二十二碳六烯酸(DHA)或其前药。在某些实施方案中，第一化合物是两种或更多种ω-3脂肪酸或其前药。
在某些实施方案中，二十碳五烯酸或其前药以药物组合物中存在的所有脂肪酸或其前药的约70重量％至约90重量％的量存在。在某些实施方案中，二十二碳五烯酸或其前药以药物组合物中存在的所有脂肪酸的至多约10重量％的量存在。在某些实施方案中，二十二碳五烯酸或其前药以药物组合物中存在的所有脂肪酸的至多约5重量％的量存在。在某些实施方案中，二十二碳五烯酸或其前药以药物组合物中存在的所有脂肪酸的约5重量％的量存在。
在某些实施方案中，多不饱和脂肪酸(例如，ω-3脂肪酸)的前药形式是酯。在某些实施方案中，酯是取代或未取代的烷基酯、或取代或未取代的杂烷基酯。在某些实施方案中，酯是未取代的烷基酯。在某些实施方案中，未取代的烷基酯是甲酯、乙酯、丙酯、异丙酯、正丁酯或异丁酯。
在某些实施方案中，第二化合物是小分子、多肽或多核苷酸。在一个特定实施方案中，第二化合物是小分子。
在某些实施方案中，第二化合物具有式(I)的结构：
或其药学上可接受的盐、溶剂化物、酯或水合物，其中：
R1为烷基、环烷基、杂环基或R4R5NC(O)CH2；
X1为直接键、O、S、N(R6)、C(O)NR6或N(R6)C(O)；
X2为O、N(R6)或S；
X3为直接键、O、N(R6)CH2、亚芳基或S；
R3为H、烷基、烷氧基、杂烷基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、芳氧基、烷氧基羰基、芳基羰基、芳氧基羰基、-OH、-SH或NR4Rs；
R4和R5在每次出现时独立地为H、烷基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、杂烷基、芳烷基、氨基羰基、烷基羰基、烷氧基羰基、芳基羰基或芳氧基羰基；
R6在每次出现时独立地为H或烷基；
m为0或1；并且
n为0至3的整数；
条件是如果m为0，则X3为直接键或CH2。
在某些实施方案中，第二化合物具有式(II)的结构：
或其药学上可接受的盐、酯、异构体或水合物，其中：
R11为H或烷基-O-，其中烷基为取代或未取代的；并且
R12为取代或未取代的杂烷基。
在某些实施方案中，第二化合物具有选自化合物1、2、3、4、5、6、7、8、9、10的结构以及其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物或酯。
在某些实施方案中，第二化合物为2-((3-二甲基氨甲酰基-4-((4'-三氟甲基联苯基-2-羰基)氨基)苯基)乙酰氧基甲基)-2-苯基丙二酸二乙酯、或其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物或酯。
在某些实施方案中，第二化合物是胃肠选择性的。在某些实施方案中，第二化合物不抑制PXR的活性。在某些实施方案中，所述化合物基本上不抑制PXR的活性。
在某些实施方案中，所述组合物被配制用于立即释放。在某些实施方案中，所述组合物被配制用于延长释放，如本文所述。
在某些实施方案中，组合物中第一化合物的重量百分比为1-5％、5-7％、7-10％、5-15％、10-20％、15-25％、20-30％、25-35％、30-40％、35-45％、40-50％、45-55％、50-60％、55-65％、60-70％、65-75％、70-80％、75-85％、80-90％、85-95％、90-93％、93-95％或95-99％。在某些实施方案中，组合物中第二化合物的重量百分比为1-5％、5-7％、7-10％、5-15％、10-20％、15-25％、20-30％、25-35％、30-40％、35-45％、40-50％、45-55％、50-60％、55-65％、60-70％、65-75％、70-80％、75-85％、80-90％、85-95％、90-93％、93-95％或95-99％。
在某些实施方案中，所述组合物包含约10mg至约5000mg的量的第一化合物。例如，第一化合物的量可在10-50mg、10-100mg、10-200mg、10-400mg、10-800mg、10-1200mg、10-2000mg、10-3000mg或10-4000mg的范围内。第一化合物的量可在100-200mg、100-400mg、100-800mg、100-1200mg、100-2000mg、100-3000mg、100-4000mg或100-5000mg的范围内。第一化合物的量可在200-1000mg、400-1000mg、800-1000mg、1000-2000mg、2000-3000mg、3000-4000mg或4000-5000mg的范围内。
在一个特定实施方案中，所述组合物包含约750mg至约950mg的量的二十碳五烯酸。在另一个特定实施方案中，所述组合物包含约1mg至约1200mg的量的第二化合物。
在另一方面，本文提供了一种治疗有需要的受试者的疾病或病症的方法，其包括向受试者施用为ω-3脂肪酸或其前药的第一化合物和为微粒体甘油三酯转移蛋白(MTP)的抑制剂的第二化合物。
在某些实施方案中，疾病或病症是代谢性疾病。例如，在某些实施方案中，代谢性疾病是高甘油三酯血症、混合性血脂异常、动脉粥样硬化、肥胖症或糖尿病。
在某些实施方案中，第一化合物是亚油酸(ALA)、二十碳五烯酸(EPA)、二十二碳六烯酸(DHA)或其前药。在某些实施方案中，第一化合物是两种或更多种ω-3脂肪酸或其前药。
在某些实施方案中，前药是第一化合物的酯形式。在某些实施方案中，酯是取代或未取代的烷基酯、或取代或未取代的杂烷基酯。在某些实施方案中，酯是未取代的烷基酯。在某些实施方案中，未取代的烷基酯是甲酯、乙酯、丙酯、异丙酯、正丁酯或异丁酯。
在某些实施方案中，第二化合物是小分子、多肽或多核苷酸。在某些实施方案中，第二化合物是小分子。
在某些实施方案中，第二化合物具有如本文所定义的式(I)的结构或其药学上可接受的盐、溶剂化物、酯或水合物。
在某些实施方案中，第二化合物具有如本文所定义的式(II)的结构或其药学上可接受的盐、溶剂化物、酯或水合物。
在某些实施方案中，第二化合物具有选自化合物1、2、3、4、5、6、7、8、9、10的结构以及其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物或酯。
在某些实施方案中，第二化合物为2-((3-二甲基氨甲酰基-4-((4'-三氟甲基联苯基-2-羰基)氨基)苯基)乙酰氧基甲基)-2-苯基丙二酸二乙酯、或其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物或酯。
在某些实施方案中，第二化合物是胃肠选择性的。
在所述方法的某些实施方案中，第一化合物在第二化合物之前施用，例如，之前少于1小时、之前1-2小时之间、之前2-4小时之间、之前4-8小时之间、之前8-16小时之间、或之前16-48小时之间。在其他实施方案中，第一化合物在第二化合物之后施用，例如，之后少于1小时、之后1-2小时之间、之后2-4小时之间、之后4-8小时之间、之后8-16小时之间、或之后16-48小时之间。
在某些实施方案中，第一化合物和第二化合物同时施用。在某些特定实施方案中，所述方法包括向受试者施用药物组合物，所述药物组合物包含为多不饱和脂肪酸(例如，ω-3脂肪酸或其前药)的第一化合物和为微粒体甘油三酯转移蛋白(MTP)的抑制剂的第二化合物，如本文的各种实施方案中所述。
在某些实施方案中，受试者具有急性心力衰竭、心房颤动、低白蛋白血症或高炎症活动的病史。
在某些实施方案中，所述治疗包括降低受试者的血清甘油三酯。在某些实施方案中，与禁食状态相比，血清甘油三酯降低。在某些实施方案中，与非禁食状态相比，血清甘油三酯降低。在某些实施方案中，与一段时间诸如24小时、48小时、72小时、96小时、一周、两周、一个月、两个月、六个月或一年内的平均血清甘油三酯水平相比，血清甘油三酯降低。
在某些实施方案中，治疗包括每天施用第一化合物和第二化合物两次或更多次。
在某些实施方案中，治疗包括每天施用第一化合物一次或多次和每天另外施用第二化合物两次。在某些实施方案中，治疗包括每天施用第一化合物两次或更多次和每天另外施用第二化合物一次。
在某些实施方案中，与单独的第一化合物的功效相比，通过第二化合物的施用改善了第一化合物的功效。例如，第一化合物的所述功效是第一化合物降低受试者的血清甘油三酯的能力。
定义
术语“施用(administer)”、“施用(administering)”或“施用(administration)”是指将本文所述的化合物或其组合物植入、吸收、摄取、注射、吸入或以其他方式引入受试者中或受试者上。
术语“治疗(treatment)”、“治疗(treat)”和“治疗(treating)”是指逆转、减轻、延缓发作或抑制本文所述疾病的进展。在一些实施方案中，可以在疾病的一种或多种体征或症状已经发展或已经观察到之后施用治疗。在其他实施方案中，可以在没有疾病的体征或症状的情况下施用治疗。例如，可以在症状发作之前对易感受试者施用治疗(例如，根据症状史)。症状缓解后，也可继续治疗，例如以延迟或防止复发。
如本文所用，术语“激活(activate)”和“激活(activation)”在生物学受体的上下文中是指通过剂对受体的直接、间接或变构相互作用来促进受体的功能。
如本文所用，术语“调节(modulate)”在生物学受体的上下文中是指通过剂对受体的直接、间接或变构相互作用来定量改变，例如增加或减少、或定性改变受体功能的行为。
术语“炎症”是指任何类型的炎症，诸如由免疫系统(免疫介导的炎症)和神经系统(神经源性炎症)引起的那些，以及炎症的任何症状，包括发红、发热、肿胀、疼痛、功能丧失和/或免疫细胞募集和激活。
术语“疾患”、“疾病”和“病症”可互换使用。
术语“炎性疾病”是指由炎症引起、造成或导致的疾病。术语“炎性疾病”还可指失调的炎性反应，其引起巨噬细胞、粒细胞和/或T淋巴细胞的过度反应，从而导致异常组织损伤和/或细胞死亡。炎性疾病可以是急性或慢性炎性疾患，并且可以由感染性或非感染性原因引起。炎性疾病包括但不限于动脉粥样硬化、动脉硬化、自身免疫性病症、多发性硬化、系统性红斑狼疮、风湿性多肌痛(PMR)、痛风性关节炎、退行性关节炎、肌腱炎、滑囊炎、牛皮癣、囊性纤维化、关节骨炎、类风湿性关节炎、炎性关节炎、干燥综合征、巨细胞动脉炎、进行性系统性硬化症(硬皮病)、强直性脊柱炎、多肌炎、皮肌炎、天疱疮、类天疱疮、糖尿病(例如，I型)、重症肌无力、桥本甲状腺炎(Hashimoto’sthyroiditis)、格雷夫斯病(Graves’disease)、古德巴斯捷氏病(Goodpasture’s disease)、混合性结缔组织病、硬化性胆管炎、炎性肠病、克罗恩病(Crohn’s disease)、溃疡性结肠炎、恶性贫血、炎性皮肤病、普通间质性肺炎(UIP)、石棉肺、硅肺、支气管扩张、铍中毒、滑石症、尘肺、结节病、脱屑性间质性肺炎、淋巴间质性肺炎、巨细胞间质性肺炎、细胞间质性肺炎、生物异源性过敏性肺泡炎、韦格纳肉芽肿和相关形式的血管炎(颞动脉炎和结节性多动脉炎)、炎性皮肤病、肝炎、迟发型过敏反应(例如，毒藤皮炎)、肺炎、呼吸道炎症、成人呼吸窘迫综合征(ARDS)、脑炎、速发型超敏反应、哮喘、花粉症、过敏、急性过敏反应、风湿热、肾小球肾炎、肾盂肾炎、蜂窝组织炎、膀胱炎、慢性胆囊炎、缺血(缺血性损伤)、再灌注损伤、同种异体移植排斥、宿主抗移植物排斥、阑尾炎、动脉炎、睑缘炎、细支气管炎、支气管炎、宫颈炎、胆管炎、绒毛膜羊膜炎、结膜炎、泪腺炎、皮肌炎、心内膜炎、子宫内膜炎、肠炎、小肠结肠炎、上髁炎、附睾炎、筋膜炎、纤维炎、胃炎、肠胃炎、牙龈炎、回肠炎、虹膜炎、喉炎、米黄体炎、心肌炎、肾炎、脐炎、卵巢炎、睾丸炎(orchitis)、骨炎、中耳炎、胰腺炎、腮腺炎、心包炎、咽炎、胸膜炎、静脉炎、肺炎、直肠炎、前列腺炎、鼻炎、输卵管炎、鼻窦炎、口腔炎、滑膜炎、睾丸炎(testitis)、扁桃体炎、尿道炎、膀胱炎、葡萄膜炎、阴道炎、血管炎、外阴炎、外阴阴道炎、血管炎、慢性支气管炎、骨髓炎、视神经炎、颞动脉炎、横贯性脊髓炎、坏死性筋膜炎和坏死性小肠结肠炎。眼部炎性疾病包括但不限于术后炎症。炎性疾病还包括餐后炎症，这是在摄入高脂肪膳食后发生的甘油三酯长期升高后的炎症。
“自身免疫性疾病”是指由受试者的身体对体内正常存在的物质和组织的不适当的免疫反应引起的疾病。换句话说，免疫系统将身体的某一部分误认为是病原体并攻击其自身的细胞。这可能仅限于某些器官(例如，在自身免疫性甲状腺炎中)或涉及不同部位的特定组织(例如，可能影响肺和肾的基底膜的古德巴斯捷氏病(Goodpasture’sdisease))。自身免疫性疾病的治疗通常使用免疫阻抑，例如降低免疫反应的药物。示例性自身免疫性疾病包括但不限于肾小球性肾炎、古德巴斯捷氏综合征、坏死性血管炎、淋巴结炎、结节性动脉周围炎、系统性红斑狼疮、类风湿性关节炎、牛皮癣关节炎、系统性红斑狼疮、牛皮癣、溃疡性结肠炎、系统性硬化症、皮肌炎/多发性肌炎、抗磷脂抗体综合征、硬皮病、寻常型天疱疮、ANCA相关血管炎(例如，韦格纳肉芽肿、显微镜下多血管炎)、葡萄膜炎、干燥综合征、克罗恩病、瑞特综合征、强直性脊柱炎、莱姆病、格林-巴利综合征、桥本甲状腺炎和心肌病。
术语“代谢病症(metabolic disorder)”是指涉及碳水化合物、脂质、蛋白质、核酸或其组合的正常代谢的改变的任何病症。代谢病症与代谢途径中导致核酸、蛋白质、脂质和/或碳水化合物的代谢失衡的缺陷或过量相关。影响代谢的因素包括并且不限于内分泌(激素)控制系统(例如，胰岛素途径、肠内分泌激素，包括GLP-1、PYY等)、神经控制系统(例如，脑中的GLP-1)等等。代谢病症的实例包括但不限于糖尿病(例如，I型糖尿病、II型糖尿病、妊娠糖尿病)、高血糖症、血脂异常、高脂血症、代谢综合征、脂质相关代谢病症、高胰岛素血症、胰岛素抵抗和肥胖症。
如本文所用的术语“药学上可接受的盐”是指在合理医学判断的范围内，适合与人和低等动物的组织接触使用而无不适当的毒性、刺激、过敏反应等并且与合理的益处/风险比相称的那些盐。药学上可接受的盐在本领域中是熟知的。例如，Berge等人在以引用方式并入本文的J.Pharmaceutical Sciences,1977,66,1–19中详细描述了药学上可接受的盐。本发明的化合物的药学上可接受的盐包括由合适的无机和有机酸和碱所衍生的那些。药学上可接受的无毒酸加成盐的实例是氨基与无机酸(诸如盐酸、氢溴酸、磷酸、硫酸和高氯酸)或与有机酸(诸如乙酸、草酸、马来酸、酒石酸、柠檬酸、琥珀酸或丙二酸)形成的盐，或通过使用本领域中所用的其他方法(诸如离子交换法)形成的盐。其他药学上可接受的盐包括己二酸盐、藻酸盐、抗坏血酸盐、天冬氨酸盐、苯磺酸盐、苯甲酸盐、硫酸氢盐、硼酸盐、丁酸盐、樟脑酸盐、樟脑磺酸盐、柠檬酸盐、环戊烷丙酸盐、二葡糖酸盐、十二烷基硫酸盐、乙烷磺酸盐、甲酸盐、富马酸盐、葡庚糖酸盐、甘油磷酸盐、葡糖酸盐、半硫酸盐、庚酸盐、己酸盐、氢碘化物、2-羟基-乙磺酸盐、乳糖醛酸盐、乳酸盐、月桂酸盐、月桂基硫酸盐、苹果酸盐、马来酸盐、丙二酸盐、甲磺酸盐、2-萘磺酸盐、烟酸盐、硝酸盐、油酸盐、草酸盐、棕榈酸盐、双羟萘酸盐、果胶酸盐、过硫酸盐、3-苯基丙酸盐、磷酸盐、苦味酸盐、新戊酸盐、丙酸盐、硬脂酸盐、琥珀酸盐、硫酸盐、酒石酸盐、硫氰酸盐、对甲苯磺酸盐、十一烷酸盐、戊酸盐等。衍生自适当的碱的盐包括碱金属盐、碱土金属盐、铵盐以及N+(C1-4烷基)4盐。代表性碱金属或碱土金属盐包括钠、锂、钾、钙、镁等。另外的药学上可接受的盐包括，在适当时，使用抗衡离子诸如卤离子、氢氧根、羧酸根、硫酸根、磷酸根、硝酸根、低级烷基磺酸根和芳基磺酸根形成的无毒的铵、季铵和胺阳离子。
术语“剂(agent)”或“治疗剂”是指具有产生期望的通常有益的效果的治疗特性的任何物质。例如，治疗剂可治疗、改善和/或预防疾病。如本文所公开的治疗剂可以是生物制剂或小分子治疗剂。
如本文所用，术语“受试者”是指人或非人哺乳动物或动物。非人哺乳动物包括家畜动物、伴侣动物、实验室动物和非人灵长类动物。非人受试者还具体包括但不限于马、牛、猪、山羊、狗、猫、小鼠、大鼠、豚鼠、沙鼠、仓鼠、貂和兔子。在本发明的一些实施方案中，受试者被称为“患者”。在一些实施方案中，患者或受试者可在医生或其他健康护理工作者的护理下，包括但不限于咨询过医生或其他健康护理工作者、接受来自医生或其他健康护理工作者的建议或接受来自医生或其他健康护理工作者的处方或其他建议的人。
术语“减少(decrease)”、“减少(reduced)”、“减少(reduction)”、“抑制”或“破坏”在本文均用于表示减少统计显著量。在一些实施方案中，“减少(reduce)”、“减少(reduction)”、“减少(decrease)”、“抑制”或“破坏”通常是指与参考水平(例如不存在给定治疗)相比减少至少10％，并且可以包括例如，减少至少约10％、至少约20％、至少约25％、至少约30％、至少约35％、至少约40％、至少约45％、至少约50％、至少约55％、至少约60％、至少约65％、至少约70％、至少约75％、至少约80％、至少约85％、至少约90％、至少约95％、至少约98％、至少约99％或更多。如本文所用，“减少”或“抑制”不包括与参考水平相比的完全抑制或减少。“完全抑制”是与参考水平相比100％抑制。对于没有给定病症的个体来说，减少可以优选地下降至被接受为在正常范围内的水平。
术语“烷基”是指具有1至20个碳原子的直链或支链饱和烃基的基团(“C1–20烷基”)在一些实施方案中，烷基具有1至10个碳原子(“C1–10烷基”)。在一些实施方案中，烷基具有1至9个碳原子(“C1–9烷基”)。在一些实施方案中，烷基具有1至8个碳原子(“C1–8烷基”)。在一些实施方案中，烷基具有1至7个碳原子(“C1–7烷基”)。在一些实施方案中，烷基具有1至6个碳原子(“C1–6烷基”)。在一些实施方案中，烷基具有1至5个碳原子(“C1–5烷基”)。在一些实施方案中，烷基具有1至4个碳原子(“C1–4烷基”)。在一些实施方案中，烷基具有1至3个碳原子(“C1–3烷基”)。在一些实施方案中，烷基具有1至2个碳原子(“C1–2烷基”)。在一些实施方案中，烷基具有1个碳原子(“C1烷基”)。在一些实施方案中，烷基具有2至6个碳原子(“C2–6烷基”)。C1–6烷基的实例包括甲基(C1)、乙基(C2)、丙基(C3)(例如正丙基、异丙基)、丁基(C4)(例如，正丁基、叔丁基、仲丁基、异丁基)、戊基(C5)(例如，正戊基、3–戊烷基、戊基、新戊基、3–甲基–2–丁烷基、叔戊基)以及己基(C6)(例如，正己基)。烷基的另外实例包括正庚基(C7)、正辛基(C8)等。除非另有说明，否则烷基的每个实例独立地为未取代的(“未取代的烷基”)或被一个或多个取代基(例如，卤素，诸如F)取代(“取代的烷基”)。在某些实施方案中，烷基是未取代的C1-10烷基(诸如未取代的C1-6烷基，例如，-CH3(Me)、未取代的乙基(Et)、未取代的丙基(Pr，例如，未取代的正丙基(n-Pr)、未取代的异丙基(i-Pr))、未取代的丁基(Bu，例如未取代的正丁基(n-Bu)、未取代的叔丁基(tert-Bu或t-Bu)、未取代的仲丁基(sec-Bu或s-Bu)、未取代的异丁基(i-Bu))。在某些实施方案中，烷基是取代的C1–10烷基(诸如取代的C1-6烷基，例如，–CH2F、–CHF2、–CF3或苄基(Bn))。烷基可以是支链的或直链的。
“芳烷基”是“烷基”的子集，并且是指被芳基取代的烷基，其中连接点在烷基部分上。
如本文所用，术语“烷氧基”是指具有将烷基连接到连接点的氧原子的烷基：即，烷基-O-。关于烷基部分，烷氧基可具有任何合适数目的碳原子，诸如C1-6或C1-4。烷氧基包括，例如，甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、丁氧基、2-丁氧基、异丁氧基、仲丁氧基、叔丁氧基、戊氧基、己氧基等。烷氧基是未取代的，但在一些实施方案中可以描述为取代的。“取代的烷氧基”可以被一个或多个选自卤基、羟基、氨基、烷基氨基、硝基、氰基和烷氧基的部分取代。
术语“环烷基”是指具有3至10个环碳原子的环烷基(“C3-10环烷基”)。在一些实施方案中，环烷基具有3至8个环碳原子(“C3–8环烷基”)。在一些实施方案中，环烷基具有3至6个环碳原子(“C3–6环烷基”)。在一些实施方案中，环烷基具有5至6个环碳原子(“C5–6环烷基”)。在一些实施方案中，环烷基具有5至10个环碳原子(“C5–10环烷基”)。C5–6环烷基的实例包括环戊基(C5)和环己基(C5)。C3–6环烷基的实例包括前述的C5–6环烷基以及环丙基(C3)和环丁基(C4)。C3–8环烷基的实例包括前述的C3–6环烷基以及环庚基(C7)和环辛基(C8)。除非另外规定，否则环烷基的每个实例是独立地未取代的(“未取代的环烷基”)或被一个或多个取代基取代的(“取代的环烷基”)。在某些实施方案中，环烷基是未取代的C3–10环烷基。在某些实施方案中，环烷基是取代的C3–10环烷基。
如本文所用，术语“杂烷基”是指如本文所定义的烷基，其中一个或多个组成碳原子已被杂原子或任选取代的杂原子，例如氮(例如，)、氧(例如)或硫(例如，)置换。杂烷基可任选地被一个、两个、三个或在具有两个或更多个碳的烷基的情况下被四个、五个或六个独立地选自本文所述的任何取代基的取代基取代。杂烷基取代基包括：(1)羰基；(2)卤基；(3)C6-C10芳基；以及(4)C3-C10碳环基。杂亚烷基是二价杂烷基。
术语“芳基”是指具有在芳族环系中提供的6–14个环碳原子和零个杂原子的单环或多环(例如，双环或三环)4n+2芳族环系(例如，具有环阵列中共有的6个、10个或14个π电子)的基团(“C6–14芳基”)。在一些实施方案中，芳基具有6个环碳原子(“C6芳基”；例如，苯基)。在一些实施方案中，芳基具有10个环碳原子(“C10芳基”；例如，萘基，诸如1-萘基和2-萘基)。在一些实施方案中，芳基具有14个环碳原子(“C14芳基”；例如，蒽基)。“芳基”还包括环系，其中如上定义的芳基环与一个或多个碳环基或杂环基稠合，其中连接基团或连接点在芳基环上，并且在此类情况下，碳原子的数目继续表示芳基环系中的碳原子数目。除非另有说明，否则芳基的每个实例独立地为未取代的(“未取代的芳基”)或被一个或多个取代基(例如，-F、-OH或-O(C1-6烷基)取代(“取代的芳基”)。在某些实施方案中，芳基是未取代的C6–14芳基。在某些实施方案中，芳基是取代的C6–14芳基。
术语“芳氧基”是指-O-芳基取代基。
术语“杂芳基”是指具有在芳族环系中提供的环碳原子和1–4个环杂原子的5–14元单环或多环(例如，双环、三环)4n+2芳族环系(例如，具有环阵列中共有的6个、10个或14个π电子)的基团，其中每个杂原子独立地选自氮、氧和硫(“5–14元杂芳基”)。在含有一个或多个氮原子的杂芳基中，在化合价允许的情况下，连接点可以是碳或氮原子。杂芳基多环环系可在一个或两个环中包括一个或多个杂原子。“杂芳基”包括环系，其中如上定义的杂芳基环与一个或多个碳环基或杂环基稠合，其中连接点在杂芳基环上，并且在此类情况下，环成员的数目继续表示杂芳基环系中的环成员数目。“杂芳基”还包括环系，其中如上定义的杂芳基环与一个或多个芳基稠合，其中连接点在芳基或杂芳基环上，并且在此类情况下，环成员的数目表示稠合多环(芳基/杂芳基)环系中的环成员数目。多环杂芳基，其中一个环不含杂原子(例如，吲哚基、喹啉基、咔唑基等)，连接点可在任一环上，例如，带有杂原子的环(例如，2–吲哚基)或不含杂原子的环(例如，5–吲哚基)。在某些实施方案中，杂芳基是取代或未取代的5或6元单环杂芳基，其中杂芳环系中的1、2、3或4个原子独立地为氧、氮或硫。在某些实施方案中，杂芳基是取代或未取代的9或10元双环杂芳基，其中杂芳基环系中的1、2、3或4个原子独立地为氧、氮或硫。
在一些实施方案中，杂芳基是具有在芳族环系中提供的环碳原子和1–4个环杂原子的5–10元芳族环系，其中每个杂原子独立地选自氮、氧和硫(“5–10元杂芳基”)。在一些实施方案中，杂芳基是具有在芳族环系中提供的环碳原子和1–4个环杂原子的5–8元芳族环系，其中每个杂原子独立地选自氮、氧和硫(“5–8元杂芳基”)。在一些实施方案中，杂芳基是具有在芳族环系中提供的环碳原子和1–4个环杂原子的5–6元芳族环系，其中每个杂原子独立地选自氮、氧和硫(“5–6元杂芳基”)。在一些实施方案中，5–6元杂芳基具有1–3个选自氮、氧和硫的环杂原子。在一些实施方案中，5–6元杂芳基具有1–2个选自氮、氧和硫的环杂原子。在一些实施方案中，5–6元杂芳基具有1个选自氮、氧和硫的环杂原子。除非另外规定，否则杂芳基的每个实例独立地为未取代的(“未取代的杂芳基”)或被一个或多个取代基取代(“取代的杂芳基”)。在某些实施方案中，杂芳基是未取代的5–14元杂芳基。在某些实施方案中，杂芳基是取代的5–14元杂芳基。
术语“杂环基”或“杂环的”是指具有环碳原子和1至4个环杂原子的3至14元非芳族环系的基团，其中每个杂原子独立地选自氮、氧和硫(“3-14元杂环基”)。在含有一个或多个氮原子的杂环基中，在化合价允许的情况下，连接点可以是碳或氮原子。杂环基可以是单环的(“单环杂环基”)或多环的(例如，稠合、桥接或螺环系统，诸如双环系统(“双环杂环基”)或三环系统(“三环杂环基”))，并且可以是饱和的或可含有一个或多个碳-碳双键或三键。杂环基多环环系可在一个或两个环中包括一个或多个杂原子。“杂环基”还包括环系，其中如上定义的杂环基环与一个或多个碳环基稠合，其中连接点在碳环基或杂环基环上；或者包括环系，其中如上定义的杂环基环与一个或多个芳基或杂芳基稠合，其中连接点在杂环基环上，并且在此类情况下，环成员的数目继续表示杂环基环系中的环成员的数目。除非另外指出，否则杂环基的每个实例独立地为未取代的(“未取代的杂环基”)或被一个或多个取代基取代(“取代的杂环基”)。在某些实施方案中，杂环基是未取代的3–14元杂环基。在某些实施方案中，杂环基是取代的3–14元杂环基。在某些实施方案中，杂环基是取代或未取代的3至7元单环杂环基，其中在化合价允许的情况下，杂环环系中的1、2或3个原子独立地为氧、氮或硫。
在一些实施方案中，杂环基是具有环碳原子和1–4个环杂原子的5–10元非芳族环系，其中每个杂原子独立地选自氮、氧和硫(“5–10元杂环基”)。在一些实施方案中，杂环基是具有环碳原子和1–4个环杂原子的5–8元非芳族环系，其中每个杂原子独立地选自氮、氧和硫(“5–8元杂环基”)。在一些实施方案中，杂环基是具有环碳原子和1–4个环杂原子的5–6元非芳族环系，其中每个杂原子独立地选自氮、氧和硫(“5–6元杂环基”)。在一些实施方案中，5–6元杂环基具有1–3个选自氮、氧和硫的环杂原子。在一些实施方案中，5–6元杂环基具有1–2个选自氮、氧和硫的环杂原子。在一些实施方案中，5–6元杂环基具有1个选自氮、氧和硫的环杂原子。
术语“羰基”是指这样的基团，其中直接连接至母体分子的碳是sp2杂化的，并且被氧、氮或硫原子取代，例如，选自以下的基团：酮(例如，–C(＝O)Raa)、羧酸(例如，–CO2H)、醛(–CHO)、酯(例如，–CO2Raa、–C(＝O)SRaa、–C(＝S)SRaa)、酰胺(例如，–C(＝O)N(Rbb)2、–C(＝O)NRbbSO2Raa、–C(＝S)N(Rbb)2)，以及亚胺(例如，–C(＝NRbb)Raa、–C(＝NRbb)ORaa)、–C(＝NRbb)N(Rbb)2)，其中Raa和Rbb如本文所定义。
如本文所用，术语“脂质”是指一组有机化合物，包括但不限于脂肪酸的酯，并且其特征在于不溶于水，但可溶于许多有机溶剂。脂质通常分为至少三类：(1)“简单脂质”，包括脂肪和油以及蜡；(2)“复合脂质”，包括磷脂和糖脂；以及(3)“衍生脂质”，诸如类固醇。脂质的单独脂质组分的选择。
如本文所用，术语“氨基”表示–N(RN)2，其中每个RN独立地为H、OH、NO2、N(RN0)2、SO2ORN0、SO2RN0、SORN0、N-保护基、烷基、烷氧基、芳基、环烷基、酰基(例如，乙酰基、三氟乙酰基或本文所述的其他酰基)，其中这些列举的RN基团中的每一个可以任选地被取代；或两个RN组合形成亚烷基或杂亚烷基，并且其中每个RN0独立地为H、烷基或芳基。本公开的氨基可以是未取代的氨基(即，-NH2)或取代的氨基(即，-N(RN)2)。
如本文所用的术语“取代的”是指至少一个氢原子通过键置换为非氢原子，诸如但不限于：卤素原子，诸如F、Cl、Br和I；诸如羟基、烷氧基和酯基等基团中的氧原子；诸如硫醇基、硫代烷基、砜基、磺酰基和亚砜基等基团中的硫原子；诸如胺、酰胺、烷基胺、二烷基胺、芳基胺、烷基芳基胺、二芳基胺、N-氧化物、酰亚胺和烯胺等基团中的氮原子；诸如三烷基甲硅烷基、二烷基芳基甲硅烷基、烷基二芳基甲硅烷基和三芳基甲硅烷基等基团中的硅原子；以及各种其他基团中的其他杂原子。“取代的”还指一个或多个氢原子通过更高级的键(例如，双键或三键)置换为杂原子，诸如氧代基、羰基、羧基和酯基中的氧；以及诸如亚胺、肟、腙和腈等基团中的氮。例如，在一些实施方案中，“取代的”是指一个或多个氢原子被-NRgRh、-NRgC(＝O)Rh、-NRgC(＝O)NRgRh、-NRgC(＝O)ORh、-NRgSO2Rh、-OC(＝O)NRgRh、-ORg、-SRg、-SORg、-SO2Rg、-OSO2Rg、-SO2ORg、＝NSO2Rg和-SO2NRgRh置换。“取代的还表示一个或多个氢原子被-C(＝O)Rg、-C(＝O)ORg、-C(＝O)NRgRh、-CH2SO2Rg、-CH2SO2NRgRh置换。在上文中，Rg和Rh是相同或不同的，并且独立地为氢、烷基、烷氧基、烷基氨酰基(alkylaminyl)、硫代烷基、芳基、芳烷基、环烷基、环烷基烷基、卤代烷基、杂环基、N-杂环基、杂环基烷基、杂芳基、N-杂芳基和/或杂芳基烷基。“取代的”还表示一个或多个氢原子通过键被置换为氨酰基(aminyl)、氰基、羟基、亚氨基、硝基、氧代基、硫代基(thioxo)、卤基、烷基、烷氧基、烷基氨酰基、硫代烷基、芳基、芳烷基、环烷基、环烷基烷基、卤代烷基、杂环基、N-杂环基、杂环基烷基、杂芳基、N-杂芳基和/或杂芳基烷基。此外，上述取代基中的每一个也可任选地被一个或多个以上取代基取代。
术语“前药”是指具有一个或多个可裂解基团的化合物，所述可裂解基团通过溶剂分解或在生理条件下被裂解以提供母体化合物(例如，多不饱和脂肪酸)，所述母体化合物在体内具有药学活性。此类实例包括但不限于酯，诸如烷基或杂烷基酯衍生物、胆碱酯衍生物等、N-烷基吗啉酯等。本文所述化合物的其他衍生物在其酸和酸衍生物形式下均具有活性，但在酸敏感形式下通常提供溶解性、组织相容性或在哺乳动物生物体中延迟释放的优点(参见Bundgard,H.,Design of Prodrugs,第7-9页,21-24,Elsevier,Amsterdam 1985)。前药包括本领域从业人员熟知的酸衍生物，例如通过母体酸与合适的醇反应制备的酯，或通过母体酸化合物与取代或未取代的胺反应制备的酰胺，或酸酐，或混合酸酐。由侧接在本文所述的化合物上的酸性基团衍生的简单脂族或芳族酯、酰胺和酸酐是特定的前药。在一些情况下，期望制备双酯型前药，诸如(酰氧基)烷基酯或((烷氧基羰基)氧基)烷基酯。本文所述的化合物的C1-C4烷基、C1-C6烷基、C1-C8烷基、C2-C8烯基、C2-C8炔基、芳基、C7-C12取代芳基和C7-C12芳基烷基酯可以是优选的。
术语“小分子”是指具有相对低分子量的分子，无论是天然存在的还是人工产生的(例如，通过化学合成)。通常，小分子是有机化合物(例如，它含有碳)。小分子可包含多个碳-碳键、立构中心和其他官能团(例如，胺、羟基、羰基和杂环等)。在某些实施方案中，小分子的分子量不超过约1,000g/mol、不超过约900g/mol、不超过约800g/mol、不超过约700g/mol、不超过约600g/mol、不超过约500g/mol、不超过约400g/mol、不超过约300g/mol、不超过约200g/mol或不超过约100g/mol。在某些实施方案中，小分子的分子量为至少约100g/mol、至少约200g/mol、至少约300g/mol、至少约400g/mol、至少约500g/mol、至少约600g/mol、至少约700g/mol、至少约800g/mol、或至少约900g/mol、或至少约1,000g/mol。上述范围的组合(例如，至少约200g/mol且不超过约500g/mol)也是可能的。在某些实施方案中，小分子是治疗活性剂，诸如药物(例如，如美国联邦法规(C.F.R.)中提供的由美国食品和药物管理局(U.S.Food and Drug Administration)批准的分子)。小分子也可与一种或多种金属原子和/或金属离子络合。在这种情况下，小分子也称为“小有机金属分子”。优选的小分子具有生物活性，因为它们在动物，优选哺乳动物，更优选人中产生生物学效应。小分子包括但不限于放射性核素和显像剂。在某些实施方案中，小分子是药物。优选地，但不是必须地，药物是已经被适当的政府机构或监管机构认为可安全有效地用于人或动物的药物。例如，FDA根据21C.F.R.§§330.5、331至361和440至460(通过引用并入本文)列出获批用于人使用的药物；FDA根据21C.F.R.§§500至589(通过引用并入本文)列出兽医用药物。根据本发明，所有列出的药物都被认为是对于使用可接受的。
“蛋白质”、“肽”或“多肽”包含通过肽键连接在一起的氨基酸残基的聚合物。该术语是指任何大小、结构或功能的蛋白质、多肽和肽。通常，蛋白质将长至少三个氨基酸。蛋白质可指单独蛋白质或蛋白质的集合。本发明的蛋白质优选地仅包含天然氨基酸，但是可替代地使用非天然氨基酸(即，自然界中不存在但可掺入多肽链中的化合物)和/或本领域已知的氨基酸类似物。此外，蛋白质中的一个或多个氨基酸可以被修饰，例如，通过添加化学实体，诸如碳水化合物基团、羟基、磷酸酯基团、法尼基、异法尼基、脂肪酸基团、用于缀合或官能化的接头、或其他修饰。蛋白质也可以是单个分子或可以是多分子复合物。蛋白质可以是天然存在的蛋白质或肽的片段。蛋白质可以是天然存在的、重组的、合成的、或这些的任何组合。

Claims (127)

1.一种治疗受试者的由生物异源剂激活所述受试者中的一种或多种生物异源物传感器受体引起的病症的方法，其包括向所述受试者施用有效量的组合物，所述组合物包含调节微粒体甘油三酯转移蛋白(MTP)、尼曼-皮克C1样1蛋白(NPC1N1)、二酰基甘油O-酰基转移酶(DGAT)或单酰基甘油酰基转移酶(MGAT)的活性、或阻断载脂蛋白B(ApoB)组装和分泌的化合物。
2.如权利要求1所述的方法，其中所述病症是与肠稳态丧失相关的病症、炎性病症或自身免疫性疾病。
3.如权利要求2所述的方法，其中与肠稳态丧失相关的所述病症是血脂异常、高脂血症、代谢综合征、或脂质相关代谢病症。
4.如权利要求2所述的方法，其中所述炎性病症是餐后相关炎症。
5.如前述权利要求中任一项所述的方法，其中将所述组合物施用于所述受试者导致脂质、胆固醇和/或微生物代谢物在所述受试者的胃肠道中的吸收、组装和/或转运受到抑制。
6.如权利要求5所述的方法，其中所述脂质选自甘油二酯、甘油三酯、脂肪酸、磷脂、胆固醇、胆固醇酯、糖脂、胆汁酸和微生物代谢物。
7.如权利要求6所述的方法，其中所述微生物代谢物选自糖、糖脂、游离脂肪酸和微生物肽。
8.如前述权利要求中任一项所述的方法，其中所述一种或多种生物异源物传感器受体选自孕烷X受体(PXR)和组成型活性/雄甾烷受体(CAR)。
9.如前述权利要求中任一项所述的方法，其中所述生物异源剂在细胞PXR测定中具有小于10μM的EC50。
10.如前述权利要求中任一项所述的方法，其中所述生物异源剂导致MTP的肠道特异性增加。
11.如前述权利要求中任一项所述的方法，其中所述生物异源剂激活或诱导一种或多种细胞色素P450酶。
12.如前述权利要求中任一项所述的方法，其中所述生物异源剂是已知引起血脂异常的化合物，选自胺碘酮、β-阻断剂、髓袢利尿剂、噻嗪利尿剂。
13.如前述权利要求中任一项所述的方法，其中所述生物异源剂选自吩噻嗪、噻吨、苯扎托品、皮质类固醇、唑、二氢吡啶、噻唑烷二酮、噻嗪、瘦素和瘦素模拟物。
14.如前述权利要求中任一项所述的方法，其中所述生物异源剂选自利福平、地塞米松、安贝生坦、氨氯地平、阿托伐他汀、波生坦、布美卡因、环格列酮、clofenvinfosum、考福新、地美可新、地布酸盐、地克珠利、多库酯、屈大麻酚、象牙酮宁、ecopipamum、泛普法宗、非洛地平、氟米龙、氟伐他汀、氯雷他定、洛伐他汀、美托拉宗、尼伐地平、尼索地平、奥沙米特、普卡霉素、丙环唑、利福昔明、利美索龙、利奥地平、辛伐他汀、螺沙群、teniliodona、特康唑、睾酮、曲格列酮和扎鲁司特。
15.如前述权利要求中任一项所述的方法，其中所述生物异源剂是STAT3和/或MAPK的肠激活剂、非核苷逆转录酶抑制剂、抗逆转录病毒剂或其组合。
16.如权利要求15所述的方法，其中所述生物异源剂选自洛匹那韦、阿扎那韦、福沙那韦、沙奎那韦、地瑞那韦、替拉那韦、依法韦伦、奈韦拉平、替诺福韦、阿巴卡韦、齐多夫定、司他夫定、利托那韦、安普那韦、茚地那韦和奈非那韦。
17.如权利要求1-11中任一项所述的方法，其中所述生物异源剂是抗精神病剂。
18.如权利要求17所述的方法，其中所述抗精神病剂选自乙酰丙嗪、醋奋乃静、苯哌利多、溴哌利多、布他哌嗪、卡奋乃静、氯丙沙嗪、氯丙嗪、氯普噻吨、氯哌噻吨、氰美马嗪、地西拉嗪、氟哌利多、氟阿尼酮、氟哌噻吨、氟奋乃静、氟斯必灵、氟哌啶醇、左美丙嗪、仑哌隆、洛沙平、美索哒嗪、甲替平、吗茚酮、莫哌隆、奥昔哌汀、奥昔替平、五氟利多、培拉嗪、哌氰嗪、奋乃静、哌咪清、匹泮哌隆、哌西他嗪、哌泊噻嗪、普鲁氯嗪、普马嗪、丙硫喷地、螺哌隆、磺达嗪、醋酸奋乃静、硫丙拉嗪、硫利达嗪、替沃噻吨、替米哌隆、三氟拉嗪、三氟哌多、三氟丙嗪、珠氯噻醇、阿莫沙平、氨磺必利、阿立哌唑、阿塞那平、布南色林、依匹哌唑、卡利拉嗪、卡匹帕明、氯卡帕明、氯替平、氯噻平、氯氮平、伊潘立酮、左舒必利、鲁拉西酮、美哌隆、莫沙帕明、奈莫必利、奥氮平、帕潘立酮、哌罗匹隆、奎硫平、瑞莫必利、利血平、利培酮、舍吲哚、舒必利、舒托必利、泰必利、维拉必利、齐拉西酮和佐替平。
19.如前述权利要求中任一项所述的方法，其中所述化合物具有式(I)的结构：
或其药学上可接受的盐、溶剂化物、酯或水合物，其中：
R1为烷基、环烷基、杂环基或R4R5NC(O)CH2；
X1为直接键、O、S、N(R6)、C(O)NR6或N(R6)C(O)；
X2为O、N(R6)或S；
X3为直接键、O、N(R6)CH2、亚芳基或S；
R3为H、烷基、烷氧基、杂烷基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、芳氧基、烷氧基羰基、芳基羰基、芳氧基羰基、-OH、-SH或NR4Rs；
R4和R5在每次出现时独立地为H、烷基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、杂烷基、芳烷基、氨基羰基、烷基羰基、烷氧基羰基、芳基羰基或芳氧基羰基；
R6在每次出现时独立地为H或烷基；
m为0或1；并且
n为0至3的整数；
条件是如果m为0，则X3为直接键或CH2。
20.如权利要求19所述的方法，其中X1为O。
21.如权利要求19-20中任一项所述的方法，其中R1为烷基。
22.如权利要求19-21中任一项所述的方法，其中R1为甲基。
23.如权利要求19-20中任一项所述的方法，其中R1和X1一起形成选自(C1-C6-烷基)-O-的部分；
24.如权利要求23所述的方法，其中R1和X1一起形成H3C-O-、CH3CH2-O-或(CH3)2CH-O-。
25.如权利要求19-24中任一项所述的方法，其中R3为芳基。
26.如权利要求25所述的方法，其中R3为取代或未取代的苯基。
27.如权利要求19-25中任一项所述的方法，其中m为1。
28.如权利要求19-27中任一项所述的方法，其中所述部分：
代表以下基团中的一个：
29.如权利要求1-18中任一项所述的方法，其中所述化合物具有式(II)的结构：
或其药学上可接受的盐、酯、异构体或水合物，其中：
R11为H或烷基-O-，其中所述烷基为取代或未取代的；并且
R12为取代或未取代的杂烷基。
30.如权利要求29所述的方法，其中R11为：
31.如权利要求29-30中任一项所述的方法，其中R12为：
32.如权利要求1-31中任一项所述的方法，其中所述化合物具有选自以下的结构：
以及其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物或酯。
33.如权利要求1-18中任一项所述的方法，其中所述化合物为2-((3-二甲基氨甲酰基-4-((4'-三氟甲基联苯基-2-羰基)氨基)苯基)乙酰氧基甲基)-2-苯基丙二酸二乙酯、或其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物或酯。
34.如前述权利要求中任一项所述的方法，其中所述化合物为胃肠选择性MTP抑制剂。
35.如前述权利要求中任一项所述的方法，其中所述组合物被配制用于立即释放。
36.如前述权利要求中任一项所述的方法，其中所述组合物被配制用于延长释放。
37.如前述权利要求中任一项所述的方法，其中所述化合物是可全身利用的MTP、NPC1N1、DGAT、MGAT或ApoB分泌抑制剂，并且其中所述组合物被配制成限制所述化合物的口服生物利用度。
38.如前述权利要求中任一项所述的方法，其中所述化合物是可全身利用的MTP、NPC1N1、DGAT、MGAT或ApoB分泌抑制剂，并且其中所述组合物被配制成促进所述化合物的胃肠选择性。
39.如前述权利要求中任一项所述的方法，其中所述化合物具有小于10％的口服生物利用度。
40.如权利要求39所述的方法，其中所述化合物具有小于3％的口服生物利用度。
41.如权利要求39所述的方法，其中所述化合物具有小于1％的口服生物利用度。
42.如前述权利要求中任一项所述的方法，其中所述组合物还包含另外的治疗剂。
43.如权利要求42所述的方法，其中所述另外的治疗剂调节脂质、胆固醇和/或微生物代谢物在所述受试者的胃肠道中的吸收、组装和/或转运。
44.如权利要求42-43中任一项所述的方法，其中所述另外的治疗剂是依泽替米贝。
45.如权利要求42-44中任一项所述的方法，其中所述另外的治疗剂是胆汁酸螯合剂。
46.如权利要求45所述的方法，其中所述胆汁酸螯合剂选自考来替泊和考来烯胺。
47.如权利要求42所述的方法，其中所述另外的治疗剂调节脂质在所述受试者体内的产生、分泌、转运和/或稳态。
48.如权利要求47所述的方法，其中所述另外的治疗剂是HMG-CoA还原酶抑制剂、纤维酸类似物、烟酸、ω-3脂肪酸或PCSK9抑制剂。
49.如权利要求42-43中任一项所述的方法，其中所述另外的治疗剂调节所述受试者的胃肠道中的5'单磷酸腺苷活化蛋白激酶(AMPK)途径的活化。
50.如权利要求49所述的方法，其中所述另外的治疗剂是二甲双胍或其药学上可接受的盐或衍生物。
51.如权利要求42-43中任一项所述的方法，其中所述另外的治疗剂是多酚。
52.如权利要求51所述的方法，其中所述多酚是表没食子儿茶素没食子酸酯、槲皮素、芹菜素、白藜芦醇、黄连素、鼠尾草酚、姜黄素、噻吩并吡啶酮、水杨酸、或其药学上可接受的盐、酯或衍生物。
53.如权利要求49所述的方法，其中所述另外的治疗剂是双胍、噻唑烷二酮或Rho激酶抑制剂。
54.如权利要求51所述的方法，其中所述多酚是曲格列酮、S17834([6,8-二烯丙基5,7-二羟基2-(2-烯丙基3-羟基4-甲氧基苯基)1-H苯并(b)吡喃-4-酮])或MT 63-78。
55.如权利要求49所述的方法，其中所述另外的治疗剂是选自以下的AMPK激活剂：PF-249、PF-739、MK-8722、AICAR(N1-(β-D-呋喃核糖基)-5-氨基咪唑-4-甲酰胺)、A-769662(6,7-二氢-4-羟基-3-(2'-羟基[1,1'-联苯基]-4-基)-6-氧代-噻吩并[2,3-b]吡啶-5-甲腈)、隐丹参酮(1,2,6,7,8,9-六氢-1,6,6-三甲基[1,2-b]呋喃-10,11-二酮)、RSVA405(2-[[4-(二乙基氨基)-2-羟基苯基]亚甲基]酰肼-4-吡啶羧酸)、ZLN 024(2-[[2-(2-溴-4-甲基苯氧基)乙基]硫基]嘧啶)、PT-1(2-氯-5-[[5-[[5-(4,5-二甲基-2-硝基苯基)-2-呋喃基]亚甲基]-4,5-二氢-4-氧代-2-噻唑基]氨基]苯甲酸)、PF-06409577(6-氯-5-[4-(1-羟基环丁基)苯基]-1H-吲哚-3-羧酸)、α-硫辛酸、C-2(苯并咪唑、5-(5-羟基-异噁唑-3-基)-呋喃-2-膦酸)、C-13(C-2的前药、化合物991以及人参皂苷。
56.如权利要求42-43中任一项所述的方法，其中所述另外的治疗剂是CD1d的调节剂。
57.如权利要求56所述的方法，其中所述CD1d调节剂是抗炎药。
58.如权利要求57所述的方法，其中所述抗炎药是非甾体抗炎药(NSAID)、皮质类固醇(例如，布地奈德)、氨基水杨酸盐(例如，5-ASA和美沙拉嗪)或抗体(例如，美泊利单抗、阿达木单抗、戈利木单抗、赛妥珠单抗、英夫利昔单抗、泰斯巴利、维多珠单抗和优特克单抗)。
59.如权利要求58所述的方法，其中所述另外的治疗剂是免疫系统阻抑药。
60.如权利要求59所述的方法，其中所述免疫系统阻抑药是硫唑嘌呤、巯嘌呤、环孢菌素或甲氨蝶呤。
61.如权利要求42-43中任一项所述的方法，其中所述另外的治疗剂是TNF-α抑制剂、二肽基二肽酶-4(DPP-4)抑制剂(例如，西格列汀)或钠-葡萄糖协同转运蛋白2(SGLT2)抑制剂。
62.如前述权利要求中任一项所述的方法，其还包括向所述受试者施用所述生物异源剂。
63.如权利要求62所述的方法，其中将所述组合物和所述生物异源剂同时施用于所述受试者。
64.如权利要求62所述的方法，其中在施用所述生物异源剂之后将所述组合物施用于所述受试者。
65.如权利要求62所述的方法，其中在施用所述生物异源剂之前将所述组合物施用于所述受试者。
66.如前述权利要求中任一项所述的方法，其中所述有效量的所述组合物含有约0.1至约5000mg范围内的剂量的所述化合物。
67.如权利要求66所述的方法，其中所述有效量的所述组合物含有约1至约1200mg体重范围内的剂量的所述化合物。
68.如权利要求66所述的方法，其中所述有效量的所述组合物含有约5至约800mg体重范围内的剂量的所述化合物。
69.如前述权利要求中任一项所述的方法，其中所述有效量的所述组合物含有约0.1至约15mg/kg体重范围内的剂量的所述化合物。
70.如前述权利要求中任一项所述的方法，其中所述有效量的所述组合物含有约1至约5mg/kg体重范围内的剂量的所述化合物。
71.如前述权利要求中任一项所述的方法，其中所述化合物不抑制PXR的活性。
72.如前述权利要求中任一项所述的方法，其中所述化合物不激活或诱导细胞色素P450酶。
73.一种药物组合物，其用于在如权利要求1-72中任一项所述的方法中。
74.如权利要求73所述的药物组合物，其中调节微粒体甘油三酯转移蛋白(MTP)、尼曼-皮克C1样1蛋白(NPC1N1)、二酰基甘油O-酰基转移酶(DGAT)或单酰基甘油酰基转移酶(MGAT)的活性、或阻断载脂蛋白B(ApoB)组装和分泌的所述化合物是化合物2：
75.一种试剂盒，其包含如权利要求1-41中任一项所限定的调节微粒体甘油三酯转移蛋白(MTP)、尼曼-皮克C1样1蛋白(NPC1N1)、二酰基甘油O-酰基转移酶(DGAT)或单酰基甘油酰基转移酶(MGAT)的活性、或阻断载脂蛋白B(ApoB)组装和分泌的化合物，以及任选地如权利要求42-61中任一项所限定的另外的治疗剂。
76.一种药物组合物，其包含为ω-3脂肪酸或其前药的第一化合物和为微粒体甘油三酯转移蛋白(MTP)的抑制剂的第二化合物。
77.如权利要求76所述的药物组合物，其中所述第一化合物是亚油酸(ALA)、二十碳五烯酸(EPA)、二十二碳五烯酸(DPA)、二十二碳六烯酸(DHA)或其前药。
78.如权利要求76-77中任一项所述的药物组合物，其中所述第一化合物是两种或更多种ω-3脂肪酸或其前药。
79.如权利要求76-78中任一项所述的药物组合物，其中二十碳五烯酸或其前药以所述药物组合物中存在的所有脂肪酸或其前药的约70重量％至约90重量％的量存在。
80.如权利要求76-78中任一项所述的药物组合物，其中二十二碳五烯酸或其前药以所述药物组合物中存在的所有脂肪酸的至多约10重量％的量存在。
81.如权利要求78所述的药物组合物，其中二十二碳五烯酸或其前药以所述药物组合物中存在的所有脂肪酸的至多约5重量％的量存在。
82.如权利要求79所述的药物组合物，其中二十二碳五烯酸或其前药以所述药物组合物中存在的所有脂肪酸的约5重量％的量存在。
83.如权利要求76-82中任一项所述的药物组合物，其中所述前药是酯。
84.如权利要求83所述的药物组合物，其中所述酯是取代或未取代的烷基酯、或取代或未取代的杂烷基酯。
85.如权利要求84所述的药物组合物，其中所述酯是未取代的烷基酯。
86.如权利要求85所述的药物组合物，其中所述未取代的烷基酯是甲酯、乙酯、丙酯、异丙酯、正丁酯或异丁酯。
87.如权利要求76-86中任一项所述的药物组合物，其中所述第二化合物是小分子、多肽或多核苷酸。
88.如权利要求87所述的药物组合物，其中所述第二化合物是小分子。
89.如权利要求76-88中任一项所述的药物组合物，其中所述第二具有式(I)的结构：
或其药学上可接受的盐、溶剂化物、酯或水合物，其中：
R1为烷基、环烷基、杂环基或R4R5NC(O)CH2；
X1为直接键、O、S、N(R6)、C(O)NR6或N(R6)C(O)；
X2为O、N(R6)或S；
X3为直接键、O、N(R6)CH2、亚芳基或S；
R3为H、烷基、烷氧基、杂烷基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、芳氧基、烷氧基羰基、芳基羰基、芳氧基羰基、-OH、-SH或NR4Rs；
R4和R5在每次出现时独立地为H、烷基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、杂烷基、芳烷基、氨基羰基、烷基羰基、烷氧基羰基、芳基羰基或芳氧基羰基；
R6在每次出现时独立地为H或烷基；
m为0或1；并且
n为0至3的整数；
条件是如果m为0，则X3为直接键或CH2。
90.如权利要求76-88中任一项所述的药物组合物，其中所述第二化合物具有式(II)的结构：
或其药学上可接受的盐、酯、异构体或水合物，其中：
R11为H或烷基-O-，其中所述烷基为取代或未取代的；并且
R12为取代或未取代的杂烷基。
91.如权利要求76-90中任一项所述的药物组合物，其中所述第二化合物具有选自以下的结构：
以及其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物或酯。
92.如权利要求76-91中任一项所述的药物组合物，其中所述第二化合物为2-((3-二甲基氨甲酰基-4-((4'-三氟甲基联苯基-2-羰基)氨基)苯基)乙酰氧基甲基)-2-苯基丙二酸二乙酯、或其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物或酯。
93.如权利要求76-92中任一项所述的药物组合物，其中所述第二化合物是胃肠选择性的。
94.如权利要求76-93中任一项所述的药物组合物，其中所述组合物被配制用于立即释放。
95.如权利要求76-93中任一项所述的药物组合物，其中所述组合物被配制用于延长释放。
96.如权利要求76-95中任一项所述的药物组合物，其中所述组合物中所述第一化合物的重量百分比为1-5％、5-7％、7-10％、5-15％、10-20％、15-25％、20-30％、25-35％、30-40％、35-45％、40-50％、45-55％、50-60％、55-65％、60-70％、65-75％、70-80％、75-85％、80-90％、85-95％、90-93％、93-95％或95-99％。
97.如权利要求76-96中任一项所述的药物组合物，其中所述组合物中所述第二化合物的重量百分比为1-5％、5-7％、7-10％、5-15％、10-20％、15-25％、20-30％、25-35％、30-40％、35-45％、40-50％、45-55％、50-60％、55-65％、60-70％、65-75％、70-80％、75-85％、80-90％、85-95％、90-93％、93-95％或95-99％。
98.如权利要求76-97中任一项所述的药物组合物，其中所述药物组合物包含约10mg至约5000mg的量的所述第一化合物。
99.如权利要求76-98中任一项所述的药物组合物，其中所述药物组合物包含约750mg至约950mg的量的二十碳五烯酸。
100.如权利要求76-99中任一项所述的药物组合物，其中所述药物组合物包含约1mg至约1200mg的量的所述第二化合物。
101.一种治疗有需要的受试者的疾病或病症的方法，其包括向所述受试者施用为ω-3脂肪酸或其前药的第一化合物和为微粒体甘油三酯转移蛋白(MTP)的抑制剂的第二化合物。
102.如权利要求101所述的方法，其中所述疾病或病症是代谢性疾病。
103.如权利要求102所述的方法，其中所述代谢性疾病是高甘油三酯血症、混合性血脂异常、动脉粥样硬化、肥胖症或糖尿病。
104.如权利要求101-103中任一项所述的方法，其中所述第一化合物是亚油酸(ALA)、二十碳五烯酸(EPA)、二十二碳六烯酸(DHA)或其前药。
105.如权利要求101-104中任一项所述的方法，其中所述第一化合物是两种或更多种ω-3脂肪酸或其前药。
106.如权利要求101-105中任一项所述的方法，其中所述前药是酯。
107.如权利要求106所述的方法，其中所述酯是取代或未取代的烷基酯、或取代或未取代的杂烷基酯。
108.如权利要求107所述的方法，其中所述酯是未取代的烷基酯。
109.如权利要求108所述的方法，其中所述未取代的烷基酯是甲酯、乙酯、丙酯、异丙酯、正丁酯或异丁酯。
110.如权利要求101-109中任一项所述的方法，其中所述第二化合物是小分子、多肽或多核苷酸。
111.如权利要求110所述的方法，其中所述第二化合物是小分子。
112.如权利要求101-111中任一项所述的方法，其中所述第二化合物具有式(I)的结构：
或其药学上可接受的盐、溶剂化物、酯或水合物，其中：
R1为烷基、环烷基、杂环基或R4R5NC(O)CH2；
X1为直接键、O、S、N(R6)、C(O)NR6或N(R6)C(O)；
X2为O、N(R6)或S；
X3为直接键、O、N(R6)CH2、亚芳基或S；
R3为H、烷基、烷氧基、杂烷基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、芳氧基、烷氧基羰基、芳基羰基、芳氧基羰基、-OH、-SH或NR4Rs；
R4和R5在每次出现时独立地为H、烷基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、杂烷基、芳烷基、氨基羰基、烷基羰基、烷氧基羰基、芳基羰基或芳氧基羰基；
R6在每次出现时独立地为H或烷基；
m为0或1；并且
n为0至3的整数；
条件是如果m为0，则X3为直接键或CH2。
113.如权利要求101-111中任一项所述的方法，其中所述第二化合物具有式(II)的结构：
或其药学上可接受的盐、酯、异构体或水合物，其中：
R11为H或烷基-O-，其中所述烷基为取代或未取代的；并且
R12为取代或未取代的杂烷基。
114.如权利要求101-113中任一项所述的方法，其中所述第二化合物具有选自以下的结构：
以及其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物或酯。
115.如权利要求101-114中任一项所述的方法，其中所述第二化合物为2-((3-二甲基氨甲酰基-4-((4'-三氟甲基联苯基-2-羰基)氨基)苯基)乙酰氧基甲基)-2-苯基丙二酸二乙酯、或其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物或酯。
116.如权利要求101-115中任一项所述的方法，其中所述第二化合物是胃肠选择性的。
117.如权利要求101-116中任一项所述的方法，其中所述第一化合物在所述第二化合物之前施用，例如，之前少于1小时、之前1-2小时之间、之前2-4小时之间、之前4-8小时之间、之前8-16小时之间、或之前16-48小时之间。
118.如权利要求101-116中任一项所述的方法，其中所述第一化合物在所述第二化合物之后施用，例如，之后少于1小时、之后1-2小时之间、之后2-4小时之间、之后4-8小时之间、之后8-16小时之间、或之后16-48小时之间。
119.如权利要求101-116中任一项所述的方法，其中所述第一化合物和所述第二化合物同时施用。
120.如权利要求101所述的方法，其包括向所述受试者施用如权利要求76-100中任一项所述的药物组合物。
121.如权利要求101-120中任一项所述的方法，其中所述受试者具有急性心力衰竭、心房颤动、低白蛋白血症或高炎症活动的病史。
122.如权利要求101-121中任一项所述的方法，其中治疗包括降低所述受试者的血清甘油三酯。
123.如权利要求101-122中任一项所述的方法，其中所述治疗包括每天施用所述第一化合物和所述第二化合物两次或更多次。
124.如权利要求101-122中任一项所述的方法，其中所述治疗包括每天施用所述第一化合物一次或多次和每天另外施用所述第二化合物两次。
125.如权利要求101-122中任一项所述的方法，其中所述治疗包括每天施用所述第一化合物两次或更多次和每天另外施用所述第二化合物一次。
126.如权利要求101-125中任一项所述的方法，其中与单独的所述第一化合物的功效相比，通过所述第二化合物改善了所述第一化合物的功效。
127.如权利要求126所述的方法，其中所述第一化合物的所述功效是所述第一化合物降低所述受试者的血清甘油三酯的能力。
CN202180065176.3A 2020-08-06 2021-08-06 用于治疗代谢失调的组合物和方法 Pending CN116710083A (zh)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US202063061899P 2020-08-06 2020-08-06
US63/061,899 2020-08-06
PCT/US2021/044916 WO2022032077A2 (en) 2020-08-06 2021-08-06 Compositions and methods for treating metabolic dysregulation

Publications (1)

Publication Number Publication Date
CN116710083A true CN116710083A (zh) 2023-09-05

Family

ID=80120144

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CN202180065176.3A Pending CN116710083A (zh) 2020-08-06 2021-08-06 用于治疗代谢失调的组合物和方法

Country Status (11)

Country Link
US (1) US20230321073A1 (zh)
EP (1) EP4192579A4 (zh)
JP (1) JP2023537038A (zh)
KR (1) KR20230087441A (zh)
CN (1) CN116710083A (zh)
AU (1) AU2021321539A1 (zh)
BR (1) BR112023002074A2 (zh)
CA (1) CA3188537A1 (zh)
IL (1) IL300401A (zh)
MX (1) MX2023001549A (zh)
WO (1) WO2022032077A2 (zh)

Families Citing this family (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US12453728B1 (en) 2024-08-08 2025-10-28 Redux Therapeutics, Llc Compositions comprising inhibitors of microsomal triglyceride transfer protein and Apo-B secretion

Family Cites Families (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB0013378D0 (en) * 2000-06-01 2000-07-26 Glaxo Group Ltd Use of therapeutic benzamide derivatives
US8980915B2 (en) * 2005-04-19 2015-03-17 Surface Logix, Inc. Inhibitors of microsomal triglyceride transfer protein and apo-B secretion
US20080249130A1 (en) * 2007-02-09 2008-10-09 Sirtris Pharmaceuticals, Inc. Gut microsomal triglyceride transport protein inhibitors
US20120095028A1 (en) * 2009-03-20 2012-04-19 Pfizer Inc. 3-oxa-7-azabicyclo[3.3.1]nonanes
NZ807894A (en) * 2009-04-29 2025-08-29 Amarin Pharmaceuticals Ie Ltd Pharmaceutical compositions comprising epa and a cardiovascular agent and methods of using the same
WO2015073901A1 (en) * 2013-11-15 2015-05-21 Catabasis Pharmaceuticals, Inc. Fatty acid niacin conjugates

Also Published As

Publication number Publication date
WO2022032077A3 (en) 2022-03-10
IL300401A (en) 2023-04-01
AU2021321539A1 (en) 2023-03-02
US20230321073A1 (en) 2023-10-12
EP4192579A4 (en) 2024-08-14
EP4192579A2 (en) 2023-06-14
BR112023002074A2 (pt) 2023-05-02
KR20230087441A (ko) 2023-06-16
WO2022032077A2 (en) 2022-02-10
CA3188537A1 (en) 2022-02-10
MX2023001549A (es) 2023-05-26
JP2023537038A (ja) 2023-08-30

Similar Documents

Publication Publication Date Title
JP7697885B2 (ja) 化合物の製剤およびそれらの使用
AU2020200427B2 (en) Treatment of metabolic disorders in equine animals
EP3986420A1 (en) Nicotinyl riboside compounds and their uses
KR20120008024A (ko) 니타족사니드의 서방성 제약 제형
AU2017274521A1 (en) Method of treating liver fibrosis
EP3411026B1 (en) Use of stimulators of soluble guanylate cyclase for the treatment of nonalcoholic steatohepatitis (nash)
CA3163455A1 (en) Treatment of metabolic disorders in feline animals
CN116710083A (zh) 用于治疗代谢失调的组合物和方法
US20220079895A1 (en) Composition for preventing or treating liver diseases
KR100844256B1 (ko) 리세드로네이트와 비타민 ｄ를 포함하는 대사성 골질환치료용 약제조성물 및 이의 제조방법
US20080171779A1 (en) Use of 5-ht6 antagonists to prevent relapse into addiction
JP7224303B2 (ja) 薬剤、組成物、及びそれに関連する方法
JP2008214252A (ja) プロテインホスファターゼ２ｃ活性化剤
US11918591B2 (en) Pharmaceutical composition for inhibiting the infectivity of lipid bilayer viruses, treating associated diseases and their complications
HK40062449A (zh) 化合物的製劑及其用途
TW202311256A (zh) 用於治療ｆｘｒ誘發之搔癢之ｉｌ－３１調節劑
TW202541800A (zh) 化合物之調配物及其用途
WO2013137382A1 (ja) 骨代謝改善剤
HK40001613B (zh) 可溶性鸟苷酸环化酶刺激剂在治疗非酒精性脂肪性肝炎（nash）中的用途

Legal Events

Date Code Title Description
PB01 Publication
PB01 Publication
SE01 Entry into force of request for substantive examination
SE01 Entry into force of request for substantive examination