CN116687888A - 伐地那非和达泊西汀复方干粉吸入制剂及其制备方法 - Google Patents
伐地那非和达泊西汀复方干粉吸入制剂及其制备方法 Download PDFInfo
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Abstract
本发明公开了一种伐地那非和达泊西汀复方干粉吸入制剂及其制备方法，属于干粉吸入剂技术领域。该复方干粉吸入制剂，包括第一活性药物、第二活性药物和可选的载体；其中，第一活性药物为伐地那非；第二活性药物为达泊西汀；载体为乳糖、甘露糖、壳聚糖、DPPC、DSPC中的至少一种。本发明在传统的制剂中引入了干粉吸入剂的制备工艺，传统的口服制剂活性成分在消化道易被破坏，生物利用度低，有肝首过效应，起效慢，传统的雾化吸入溶液，便携性差，递药剂量不精准，传统的注射液，会致使皮肤损伤。在干粉吸入制剂中，本发明选用的载体成分具有毒性低、刺激性小特点，制得具有显著性改善男性性功能障碍的伐地那非和达泊西汀复方干粉吸入剂。
Description
技术领域
本发明属于干粉吸入剂技术领域，具体地说，涉及一种伐地那非和达泊西汀复方干粉吸入制剂及其制备方法。
背景技术
早泄(PE)是一种常见的男性性功能障碍，与严重的个人和人际消极心理后果有关，对PE进行药物治疗是常见、有效且安全的。专门用于治疗PE的药物的开发和监管批准将减少对标签外治疗的依赖，并有助于填补未满足的治疗需求，勃起功能障碍是无法达到或维持足以令人满意的性行为的阴茎勃起。伐地那非是一种口服片剂，用于改善患有勃起功能障碍的男性的勃起功能。在自然环境下，即通过性刺激，它通过增加流向阴茎的血流量来恢复受损的勃起功能。阴茎勃起是一个血液动力学过程。在性刺激期间，会释放一氧化氮，它激活鸟苷酸环化酶，导致海绵体中环磷酸鸟苷(cGMP)水平升高。这反过来会导致平滑肌松弛，从而增加流入阴茎的血液。在伐地那非片剂中，伐地那非被迅速吸收，在一些男性中观察到的最大血药浓度早在口服给药后15分钟就达到了。然而，90％的时间，在禁食状态下口服给药后30至120分钟(中值60分钟)内达到最大血浆浓度。平均绝对口服生物利用度为15％。口服伐地那非后，AUC和Cmax与推荐剂量范围(5-20mg)成比例增加。达泊西汀吸收和消除迅速，导致蓄积最小，药代动力学与剂量成正比，不受多次给药的影响，并且在种族间没有差异，达泊西汀可有效阻断克隆的Kv4.3钾电压门控通道，该通道参与神经递质释放的调节。达泊西汀是一种有效的SSRI，可在计划的性接触前1-3小时按需给药。它被迅速吸收和消除，导致最小蓄积，并且具有不受多次给药影响的剂量正比药代动力学。达泊西汀作为第一个针对PE开发的药物，是治疗PE的有效且安全的药物，代表着性医学的重大进步。
吸入制剂系指通过特定的装置将药物以雾状形式传输至呼吸道和/或肺部以发挥局部或全身作用的制剂。目前，被广泛应用于哮喘和慢性阻塞性肺疾病的治疗，是国内外权威专家共识和诊疗指南推荐剂型。2015版《中国药典》将吸入制剂作为一个单独剂型收载，并对其检测指标和检测方法进行了叙述。吸入制剂根据其给药装置差异可以分为四大类：干粉吸入剂(DPI)、气雾剂(MDI)、雾化吸入溶液(NEB)、喷雾剂。干粉吸入剂(dry powderinhaler，DPI)又称粉雾剂，指的是微细粒子药物单独或与载体混合，贮存于胶囊、泡囊或多剂量储库中，利用患者吸气产生的气流，作用于特别设计的干粉吸入装置，使装置产生的湍动气流来雾化和排空药物，将分散的药物递送至肺部，从而产生疗效的制剂。DPI不含抛射剂，多为呼吸驱动，即“被动式”。DPI具有众多优势，如：不含氢氟烷烃类抛射剂，避免环境污染；对于多肽和蛋白质药物，干粉的室温稳定性好且吸入的效率高，不易被微生物污染等。
尽管已经进行了很多研究，目前尚无专门供临床上吸入使用的伐地那非和达泊西汀复方干粉吸入制剂。
发明内容
基于背景技术存在的问题，本发明提供一种伐地那非和达泊西汀复方的干粉吸入制剂及其制备方法，制备的伐地那非和达泊西汀复方干粉吸入剂，能具有生产工艺简单、便携、对呼吸道刺激性轻微、同时提高了生物利用度。
本发明通过以下技术方案实施：
一种伐地那非和达泊西汀复方干粉吸入制剂，包括第一活性药物、第二活性药物和可选的载体。
进一步地，第一活性药物为伐地那非；
第二活性药物为达泊西汀；
载体为乳糖、甘露糖、壳聚糖、DPPC、DSPC中的至少一种。
进一步地，第一活性药物、第二活性药物和载体的含量比例为(5-20)：(10-80)：(0-80)。
一种伐地那非和达泊西汀复方干粉吸入制剂的制备方法，包括加入活性药物制备吸入粉雾剂的步骤，包括后加入的活性药物与载体混合后或无载体制备吸入颗粒的步骤。
进一步地，吸入颗粒的制备方法包括以下步骤：
S01，将第一活性药物，第二活性药物分别经过微粉化，得到第一组分和第二组分；
S02，将第一组分和第二组分与载体进行混合，得到第三组分；
S03，将第三组分制成干粉制剂，装入相应装置备用。
进一步地，步骤S01中，微粉化过程包含但不限于气流粉碎、喷雾干燥、喷雾冷冻干燥、重结晶或球磨；步骤S02中，混合过程包含但不限于高剪切混合、气流混合或三维混合；步骤S03中，装置包含但不限于装置、/>装置、都保/>装置或装置。
进一步地，第一活性药物和第二活性药物粒径D90均为1-10um；载体粒径D90为3-200um，D50为0.5-100um。
进一步地，在步骤S01和S02中，将第一活性药物，第二活性药物通过粉碎混合装置进行微粉化，之后将第一组分、第二组分和载体通过粉碎混合装置进行混合；
粉碎混合装置包括壳体，壳体内设有粉碎箱，粉碎箱与壳体左右两侧内壁滑动连接，粉碎箱上安装有两个左右对称的进料管，进料管向上延伸出粉碎箱，且进料管与粉碎箱延伸位置滑动连接，壳体上端固定设有驱动电机，驱动电机下侧输出端固定连接转动杆，转动杆向下穿过壳体延伸进粉碎箱内，且转动杆与壳体延伸位置转动连接，转动杆与粉碎箱延伸位置处固定设有往复丝杠，往复丝杠与粉碎箱螺纹连接，粉碎箱下端设有过滤网，转动杆与过滤网转动连接，转动杆上固定设有若干切割刀；
壳体上还安装有循环气泵，循环气泵下侧安装有两个左右对称的出气管，出气管向下延伸进壳体内，且出气管与壳体延伸位置固定连接，壳体上侧内壁上固定设有进气箱，进气箱与出气管贯通连接，转动杆向下穿过进气箱，且转动杆与进气箱穿过位置转动连接，进气箱内设有若干通孔，转动杆设置为中空，若干通孔安装于转动杆上，粉碎箱内设有若干喷气孔，若干喷气孔安装于转动杆上。
进一步地，粉碎箱下端安装有承接箱，承接箱与粉碎箱贯通连接，且承接箱与粉碎箱的贯通位置设有过滤网，承接箱左右两侧贯通安装有出粉管，出粉管的另一端贯通连接辅助箱，辅助箱固定设置于壳体左右两侧内壁上，辅助箱内安装有袋式过滤网，袋式过滤网与辅助箱内壁滑动连接，袋式过滤网相互靠近的一侧固定设有驱动杆，辅助箱相互靠近的一侧壁上开设有通槽，驱动杆穿过通槽延伸出辅助箱，且驱动杆与通槽滑动连接，通槽上设有密封垫，密封垫用于在驱动杆移动时对通槽进行密封；
粉碎箱左右两侧壁上设有凹槽，辅助箱上侧贯通连接有气管，气管向上穿过凹槽延伸出壳体，气管与壳体延伸位置固定连接，气管的另一端贯通连接循环气泵；
转动杆上还固定设有伞齿轮一，伞齿轮一左右两侧啮合连接有伞齿轮二，伞齿轮二相互远离的一侧固定连接转动轴，转动轴与辅助箱转动连接，且转动轴上固定设有凸轮，凸轮与驱动杆接触配合。
进一步地，壳体下侧内壁上设有开口，开口处安装有混合箱，混合箱左右两侧贯通连接有载体管，载体管延伸出壳体，且载体管与壳体延伸位置固定连接，混合箱左右两侧还贯通设有组分管，组分管与辅助箱下表面贯通连接，转动杆向下延伸进混合箱内，转动杆与混合箱延伸位置转动连接，转动杆下端固定设有两个左右对称的搅拌杆，搅拌杆相互远离的一端固定设有刮板，刮板与混合箱内壁抵接；
混合箱上侧内壁上固定设有若干均匀分布的固定杆，固定杆下端固定设有固定圆壳，固定圆壳上开设有若干第一混合槽，混合箱内还设有旋转圆壳，旋转圆壳内壁上固定设有若干叶片，若干叶片的另一端固定设有圆环，圆环固定安装于转动杆上，且旋转圆壳与固定圆壳相配合。
本发明的有益效果：
本发明在传统的制剂中引入了干粉吸入剂的制备工艺，传统的口服制剂活性成分在消化道易被破坏，生物利用度低，有肝首过效应，起效慢，传统的雾化吸入溶液，便携性差，递药剂量不精准，传统的注射液，会致使皮肤损伤。在干粉吸入制剂中，本发明选用的载体成分具有毒性低、刺激性小特点，制得具有显著性改善男性性功能障碍的伐地那非和达泊西汀复方干粉吸入剂。试验证明，制备的伐地那非达泊西汀复方干粉吸入剂，可以有效提高生物利用度，改善临床使用效果。
附图说明
图1为本发明的粉碎混合装置的结构示意图；
图2为本发明的图1的A处放大图；
图3为本发明的凸轮的结构示意图；
图4为本发明的旋转圆壳与固定圆壳的配合示意图；
图5为本发明的旋转圆壳的内部结构图。
图中：1、壳体；2、粉碎箱；3、切割刀；4、进料管；5、出气管；6、循环气泵；7、驱动电机；8、进气箱；9、气管；10、往复丝杠；11、转动杆；12、喷气孔；13、过滤网；14、袋式过滤网；15、辅助箱；16、载体管；17、混合箱；18、支撑柱；19、搅拌杆；20、旋转圆壳；21、固定圆壳；22、刮板；23、固定杆；24、组分管；25、出粉管；26、转动轴；27、承接箱；28、伞齿轮一；29、伞齿轮二；30、第一混合槽；31、驱动杆；32、凸轮；33、圆环；34、叶片；35、第二混合槽。
具体实施方式
下面结合具体实施例对本发明的技术方案做进一步的详述，但本发明的保护范围并不仅限于以下实施例。
实施例1
本实施例的伐地那非和达泊西汀复方干粉吸入制剂，包括以下原料：第一活性药物、第二活性药物和载体；
其中，第一活性药物组分为伐地那非，占总量的质量百分比为15％，粒径D90为5um；
第二活性药物组分为达泊西汀，占总量的质量百分比为60％，粒径D90为5um；
载体为乳糖，占总量的质量百分比为25％，粒径D90为150um，D50为50um。
伐地那非和达泊西汀复方干粉吸入制剂的制备方法如下：
S01，将第一活性药物，第二活性药物分别经过微粉化，得到第一组分和第二组分；
S02，将第一组分和第二组分与载体进行混合，得到第三组分；
S03，将第三组分制成干粉制剂，将得到均一的混合物，选择泡罩型装置( 装置)分装20mg。
其中，S01中气流粉碎的进料压力为8bar，其中气流粉碎的出料压力为8bar；
S02中混合方式为气流混合，气流混合的进料压力为6bar，其中粉碎的出料压力为1bar。
实施例2
本实施例的伐地那非和达泊西汀复方干粉吸入制剂，包括以下原料：第一活性药物、第二活性药物和载体；
其中，第一活性药物组分为伐地那非，占总量的质量百分比为10％，粒径D90为5um；
第二活性药物组分为达泊西汀，占总量的质量百分比为35％，粒径D90为5um；
载体为乳糖，占总量的质量百分比为55％，粒径D90为5um，D50为3um。
伐地那非和达泊西汀复方干粉吸入制剂的制备方法如下：
S01，将第一活性药物，第二活性药物分别经过微粉化，得到第一组分和第二组分；
S02，将第一组分和第二组分与载体进行混合，得到第三组分；
S03，将第三组分制成干粉制剂，将得到均一的混合物，选择胶囊类型装置(装置)分装20mg。
其中，S01中气流粉碎的进料压力为8bar，其中气流粉碎的出料压力为8bar；S02中混合方式为高剪切混合，混合的转速为600rpm，时间为30min。
实施例3
本实施例的伐地那非和达泊西汀复方干粉吸入制剂，包括以下原料：第一活性药物、第二活性药物和载体；
其中，第一活性药物组分为伐地那非，占总量的质量百分比为10％，粒径D90为5um；
第二活性药物组分为达泊西汀，占总量的质量百分比为35％，粒径D90为5um；
载体为乳糖，占总量的质量百分比为55％，粒径D90为5um，D50为3um。
伐地那非和达泊西汀复方干粉吸入制剂的制备方法如下：
S01，将第一活性药物，第二活性药物分别经过微粉化，得到第一组分和第二组分；
S02，将第一组分和第二组分与载体进行混合，得到第三组分；
S03，将第三组分制成干粉制剂，将得到均一的混合物，选择胶囊类型装置(装置)分装20mg。
其中，S01中气流粉碎的进料压力为8bar，其中气流粉碎的出料压力为8bar；S02中的混合方式为三维混合。
实施例4
本实施例的伐地那非和达泊西汀复方干粉吸入制剂，包括以下原料：第一活性药物和第二活性药物；
其中，第一活性药物组分为伐地那非，占总量的质量百分比为20％；第二活性药物组分为达泊西汀，占总量的质量百分比为80％。
伐地那非和达泊西汀复方干粉吸入制剂的制备方法如下：
S01，将第一活性药物经过喷雾干燥，得到第一组分，粒径D90为4.6um；
S02，将第二活性药物经过喷雾干燥，得到第二组分，粒径D90为4.3um；
S03，将第一组分和第二组分经过气流混合，混合得到均一的混合物，选择胶囊类型装置(装置)分装20mg。
其中，步骤S01中的喷雾干燥条件为：浓度0.5％(W/V)，水溶液，进口温度120℃，出口温度83℃，样品流速200mL/h，雾化压力0.3MPa；
步骤S02中的喷雾干燥条件为：浓度0.5％(W/V)，水溶液，进口温度70℃，出口温度42℃，样品流速200mL/h，雾化压力0.3MPa；
步骤S03中，气流混合的进料压力为6bar，其中粉碎的出料压力为1bar。
实施例5
本实施例的伐地那非和达泊西汀复方干粉吸入制剂，包括以下原料：第一活性药物、第二活性药物和载体；
其中，第一活性药物组分为伐地那非，占总量的质量百分比为5％；第二活性药物组分为达泊西汀，占总量的质量百分比为15％，载体为乳糖，总量的质量百分比为80％。
伐地那非和达泊西汀复方干粉吸入制剂的制备方法如下：
S01，将第一活性药物经过喷雾干燥，得到第一组分，粒径D90为4.6um；
S02，将第二活性药物经过喷雾干燥，得到第二组分，粒径D90为4.3um；
S03，将第一组分与载体进行混合，得到第一混合物；
S04，将第一混合物与第二组分进行混合，得到均一的混合物，选择胶囊类型装置(装置)分装20mg。
其中，步骤S01中的喷雾干燥条件为：浓度0.5％(W/V)，水溶液，进口温度120℃，出口温度83℃，样品流速200mL/h，雾化压力0.3MPa；
步骤S02中的喷雾干燥条件为：浓度0.5％(W/V)，水溶液，进口温度70℃，出口温度42℃，样品流速200mL/h，雾化压力0.3MPa；
步骤S03和S04中混合方式为气流混合，气流混合的进料压力为6bar，其中粉碎的出料压力为1bar。
对比例1
本对比例基本同实施例1，不同之处在于：将载体乳糖去除。
包括以下原料：第一活性药物和第二活性药物；
其中，第一活性药物组分为伐地那非，占总量的质量百分比为30％，粒径D90为5um；
第二活性药物组分为达泊西汀，占总量的质量百分比为70％，粒径D90为5um。
伐地那非和达泊西汀复方干粉吸入制剂的制备方法如下：
S01，将第一活性药物，第二活性药物分别经过微粉化，得到第一组分和第二组分；
S02，将第一组分和第二组分进行混合，将得到均一的混合物，选择泡罩型装置(装置)分装20mg。
其中，S01中气流粉碎的进料压力为8bar，其中气流粉碎的出料压力为8bar；
S02中混合方式为气流混合，气流混合的进料压力为6bar，其中粉碎的出料压力为1bar。
对比例2
本对比例基本同实施例2，不同之处在于：将载体乳糖去除。
包括以下原料：第一活性药物和第二活性药物；
其中，第一活性药物组分为伐地那非，占总量的质量百分比为20％，粒径D90为5um；
第二活性药物组分为达泊西汀，占总量的质量百分比为80％，粒径D90为5um。
伐地那非和达泊西汀复方干粉吸入制剂的制备方法如下：
S01，将第一活性药物，第二活性药物分别经过微粉化，得到第一组分和第二组分；
S02，将第一组分和第二组分与载体进行混合，将得到均一的混合物，选择胶囊类型装置(装置)分装20mg。
其中，S01中气流粉碎的进料压力为8bar，其中气流粉碎的出料压力为8bar；S02中混合方式为高剪切混合，混合的转速为600rpm，时间为30min。
试验例一
将实施例1-5和对比例1-2中制备的干粉吸入剂进行雾粒分布测试和稳定性考察。
雾粒分布测试：采用新一代撞击器(NGI)进行雾粒分布测试。NGI由七个阶段组成，可以在30、60和100LPM的流速下进行校准。与ACI相比，ACI的冲击器级是堆叠的，NGI的级都在一个平面上。收集杯用于收集NGI每个阶段下方的颗粒。参见美国专利No.8,614,255，其全部内容通过引用并入本发明。除非另有说明，否则NGI本发明公开的表征根据需要4kPa压降下获得(USP<601>)。
采用高效液相紫外色谱法对其活性组分伐地那非和达泊西汀进行测定，色谱条件如下：用十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂；以0.05％甲酸水溶液(A)/乙腈(B)，梯度洗脱程序为:0-2min20％A,2-7minB相梯度达到30％，7-8minB相梯度达到40％，8-10minB相梯度达到60％，12-14minB相梯度降至40％并且在14-15minB相梯度降至20％。检测波长230nm；流速1.0ml/min；进样体积5μl。
雾粒分布具体测试结果如表1所示。
表1 0天雾粒分布数据
将实施例1-5和对比例1-2中干粉吸入制剂置40℃/75％RH条件下进行稳定性试验考察，具体加速3个月雾粒分布具体测试结果如表2所示。
表2加速3个月雾粒分布数据
从表1和表2数据可以看出，本发明实施例1-3中，FPF值均无显著性差异，且加速3个月后，实施例1-3的雾粒分布无下降趋势，而实施例4-5中以及对比例1-2中低于0天的FPF值，实施例4和对比例1-2中是由于无乳糖作为载体时，原料容易聚结，使其制剂不稳定。实施例5中因为喷雾干燥工艺过程中产生了一定量的无定型化合物，具有一定的引湿性。
试验例二
将实施例1-5中干粉吸入剂与市售口服药进行大鼠Pk实验。
测试方法：采用大鼠气管插管方法进行测试，并参考Tonnis W F,Bagerman M,Weij M,et al.A novel aerosol generator for homogenous distribution of powderover the lungs after pulmonary administration to small laboratory animals[J].European Journal of Pharmaceutics&Biopharmaceutics,2014,88(3):1056-1063.的试验方法：
选择大鼠进行体内Pk试验
雌雄各半，随机分成三组(其中一组用于空白对照组)，每组10只
动物饲养于25±3℃，相对湿度60％-75％，昼夜明暗交替时间12h，自由摄食、饮水，适应性饲养一周后用于实验。
随后进行动物Pk试验，具体如表3和表4所示。
表3大鼠体内达泊西汀Pk数据90％CI
表4大鼠体内伐地那非Pk数据90％CI
从表3和表4结果可以看出，实施例1-5中血浆中的达泊西汀和伐地那非浓度在几分钟内即可达到峰值，而上市口服药都要1小时以后才能达到峰值。
实施例1-3制备的伐地那非和达泊西汀复方干粉吸入制剂，表现出快速的药物吸收，可以有效提升活性成分生物利用度。
如图1-5所示，在步骤S01和S02中，将第一活性药物，第二活性药物通过粉碎混合装置进行微粉化，之后将第一组分、第二组分和载体通过粉碎混合装置进行混合；
粉碎混合装置包括壳体1，壳体1内设有粉碎箱2，壳体1下端固定设有两个左右对称的支撑柱18，粉碎箱2与壳体1左右两侧内壁滑动连接，粉碎箱2上安装有两个左右对称的进料管4，进料管4向上延伸出粉碎箱2，且进料管4与粉碎箱2延伸位置滑动连接，壳体1上端固定设有驱动电机7，驱动电机7下侧输出端固定连接转动杆11，转动杆11向下穿过壳体1延伸进粉碎箱2内，且转动杆11与壳体1延伸位置转动连接，转动杆11与粉碎箱2延伸位置处固定设有往复丝杠10，往复丝杠10与粉碎箱2螺纹连接，粉碎箱2下端设有过滤网13，转动杆11与过滤网13转动连接，转动杆11上固定设有若干切割刀3；
壳体1上还安装有循环气泵6，循环气泵6下侧安装有两个左右对称的出气管5，出气管5向下延伸进壳体1内，且出气管5与壳体1延伸位置固定连接，壳体1上侧内壁上固定设有进气箱8，进气箱8与出气管5贯通连接，转动杆11向下穿过进气箱8，且转动杆11与进气箱8穿过位置转动连接，进气箱8内设有若干通孔，转动杆11设置为中空，若干通孔安装于转动杆11上，粉碎箱2内设有若干喷气孔12，若干喷气孔12安装于转动杆11上。
其中，优选的，粉碎箱2下端安装有承接箱27，承接箱27与粉碎箱2贯通连接，且承接箱27与粉碎箱2的贯通位置设有过滤网13，承接箱27左右两侧贯通安装有出粉管25，出粉管25的另一端贯通连接辅助箱15，辅助箱15固定设置于壳体1左右两侧内壁上，辅助箱15内安装有袋式过滤网14，袋式过滤网14与辅助箱15内壁滑动连接，袋式过滤网14相互靠近的一侧固定设有驱动杆31，辅助箱15相互靠近的一侧壁上开设有通槽，驱动杆31穿过通槽延伸出辅助箱15，且驱动杆31与通槽滑动连接，通槽上设有密封垫，密封垫用于在驱动杆31移动时对通槽进行密封；
粉碎箱2左右两侧壁上设有凹槽，辅助箱15上侧贯通连接有气管9，气管9向上穿过凹槽延伸出壳体1，气管9与壳体1延伸位置固定连接，气管9的另一端贯通连接循环气泵6；
转动杆11上还固定设有伞齿轮一28，伞齿轮一28左右两侧啮合连接有伞齿轮二29，伞齿轮二29相互远离的一侧固定连接转动轴26，转动轴26与辅助箱15转动连接，且转动轴26上固定设有凸轮32，凸轮32与驱动杆31接触配合。
其中，优选的，壳体1下侧内壁上设有开口，开口处安装有混合箱17，混合箱17左右两侧贯通连接有载体管16，载体管16延伸出壳体1，且载体管16与壳体1延伸位置固定连接，混合箱17左右两侧还贯通设有组分管24，组分管24与辅助箱15下表面贯通连接，转动杆11向下延伸进混合箱17内，转动杆11与混合箱17延伸位置转动连接，转动杆11下端固定设有两个左右对称的搅拌杆19，搅拌杆19相互远离的一端固定设有刮板22，刮板22与混合箱17内壁抵接；
混合箱17上侧内壁上固定设有若干均匀分布的固定杆23，固定杆23下端固定设有固定圆壳21，固定圆壳21上开设有若干第一混合槽30，混合箱17内还设有旋转圆壳20，旋转圆壳20内壁上固定设有若干叶片34，若干叶片34的另一端固定设有圆环33，圆环33固定安装于转动杆11上，旋转圆壳20上还设有若干第二混合槽35，且旋转圆壳20与固定圆壳21相配合。
上述技术方案的工作原理及有益效果为：将第一活性药物通过进料管4进入粉碎箱2内，之后启动驱动电机7和循环气泵6，驱动电机7带动转动杆11旋转，转动杆11带动切割刀3对第一活性药物进行切割，同时循环气泵6产生的气体通过出气管5、进气箱8进入转动杆11内，之后从喷气孔12进入粉碎箱2内，通过高速气流对第一活性药物进行切割，经过切割刀3和气体切割后，第一活性药物微粉化形成第一组分，比过滤网13滤孔小的颗粒进入承接箱27内；
之后在气体的作用下，第一组分通过出粉管25进入辅助箱15内，由于循环气泵6从气管9进气又从出气管5出气，较小的颗粒会吸附到袋式过滤网14上，较大的颗粒会通过组分管24落入到混合箱17内；在转动杆11旋转时，转动杆11会带动往复丝杠10旋转，从而使得粉碎箱2上下移动，使得粉碎箱2内的活性药物被切割的速度更快，有效提高实用性，在粉碎箱2上下移动的过程中，粉碎箱2会带动进料管4一起上下移动，从而也方便工作人员观察整个装置是否还在工作；
同时在转动杆11旋转的过程中，转动杆11会带动伞齿轮一28旋转，伞齿轮一28带动伞齿轮二29旋转，伞齿轮二29带动转动轴26旋转，转动轴26带动凸轮32旋转，凸轮32带动驱动杆31缓慢上升后快速下落，起到对袋式过滤网14的振动效果，防止细小的颗粒太多从而对14进行堵塞，从而导致气体循环不畅(在驱动杆驱动杆31上下移动的过程中，通过密封垫对通槽的密封可以使得辅助箱15内的气体尽可能的不泄露，即使出现少量泄露，循环气泵6对辅助箱15内空气的吸附力，也足以使得较小的颗粒物吸附到袋式过滤网14上，从而使得出气管5、气管9、循环气泵6形成一个完成的气体循环)；
同时在微粉化完成后，本领域技术人员可以对袋式过滤网14上的粉末进行收集，节约原材料；之后将第二活性药物通过进料管4进入粉碎箱2内，重复上述步骤即可；当第一组分和第二组分投入混合箱17后，通过载体管16向混合箱17内投入载体，此时由于转动杆11的旋转，转动杆11会带动圆环33和旋转圆壳20一起旋转，第一组分、第二组分和载体受到第一混合槽30和第二混合槽35强烈的机械挤压等综合作用，将第一组分和第二组分快速均匀的分布到载体上，对第一组分、第二组分和载体进行有效混合，在转动杆11旋转的同时，转动杆11会带动搅拌杆19旋转，搅拌杆19带动刮板22旋转，对混合箱17的内壁进行刮除，搅拌一段时间后，从混合箱17下端排出第三组分即可；
上述结构中，仅仅通过设置一个驱动电机7来带动转动杆11的旋转，转动杆11旋转，可以完成旋转切割、振动袋式过滤网14以及混合第一组分和第二组分等功能，结构创新性强，仅需设置一个动力源，有效节约能源，其次，通过设置循环气泵6，可以使得粉碎箱2内的活性药物受到气流剪切，而实现微粉化，同时还可以将进入辅助箱15内的小颗粒组分吸入到袋式过滤网14上，另行收集，节约原材料，之后通过气管9将气体循环至循环气泵6中，形成一个完整的气体循环通道；仅需通过设置粉碎混合装置，即可完成S01和S02步骤，有效提高装置的实用性和功能性。
对于本领域技术人员而言，显然本发明不限于上述示范性实施例的细节，而且在不背离本发明的精神或基本特征的情况下，能够以其他的具体形式实现本发明。因此，无论从哪一点来看，均应将实施例看作是示范性的，而且是非限制性的，本发明的范围由所附权利要求而不是上述说明限定，因此旨在将落在权利要求的等同要件的含义和范围内的所有变化囊括在本发明内。
此外，应当理解，虽然本说明书按照实施方式加以描述，但并非每个实施方式仅包含一个独立的技术方案，说明书的这种叙述方式仅仅是为清楚起见，本领域技术人员应当将说明书作为一个整体，各实施例中的技术方案也可以经适当组合，形成本领域技术人员可以理解的其他实施方式。
Claims (10)
1.一种伐地那非和达泊西汀复方干粉吸入制剂，其特征在于，包括第一活性药物、第二活性药物和可选的载体。
2.根据权利要求1中复方干粉吸入制剂，其特征在于，第一活性药物为伐地那非；
第二活性药物为达泊西汀；
载体为乳糖、甘露糖、壳聚糖、DPPC、DSPC中的至少一种。
3.根据权利要求1中复方干粉吸入制剂，其特征在于，第一活性药物、第二活性药物和载体的含量比例为(5-20)：(10-80)：(0-80)。
4.根据权利要求1-3中任一复方干粉吸入制剂的制备方法，其特征在于，包括加入活性药物制备吸入粉雾剂的步骤，包括后加入的活性药物与载体混合后或无载体制备吸入颗粒的步骤。
5.根据权利要求4中复方干粉吸入制剂的制备方法，其特征在于，吸入颗粒的制备方法包括以下步骤：
S01，将第一活性药物，第二活性药物分别经过微粉化，得到第一组分和第二组分；
S02，将第一组分和第二组分与载体进行混合，得到第三组分；
S03，将第三组分制成干粉制剂，装入相应装置备用。
6.根据权利要求5中复方干粉吸入制剂的制备方法，其特征在于，步骤S01中，微粉化过程包含但不限于气流粉碎、喷雾干燥、喷雾冷冻干燥、重结晶或球磨；
步骤S02中，混合过程包含但不限于高剪切混合、气流混合或三维混合；
步骤S03中，装置包含但不限于装置、/>装置、都保/>装置或/>装置。
7.根据权利要求5中复方干粉吸入制剂的制备方法，其特征在于，第一活性药物和第二活性药物粒径D90均为1-10um；载体粒径D90为3-200um，D50为0.5-100um。
8.根据权利要求5中复方干粉吸入制剂的制备方法，其特征在于，在步骤S01和S02中，将第一活性药物，第二活性药物通过粉碎混合装置进行微粉化，之后将第一组分、第二组分和载体通过粉碎混合装置进行混合；
粉碎混合装置包括壳体(1)，壳体(1)内设有粉碎箱(2)，壳体(1)下端固定设有两个左右对称的支撑柱(18)，粉碎箱(2)与壳体(1)左右两侧内壁滑动连接，粉碎箱(2)上安装有两个左右对称的进料管(4)，进料管(4)向上延伸出粉碎箱(2)，且进料管(4)与粉碎箱(2)延伸位置滑动连接，壳体(1)上端固定设有驱动电机(7)，驱动电机(7)下侧输出端固定连接转动杆(11)，转动杆(11)向下穿过壳体(1)延伸进粉碎箱(2)内，且转动杆(11)与壳体(1)延伸位置转动连接，转动杆(11)与粉碎箱(2)延伸位置处固定设有往复丝杠(10)，往复丝杠(10)与粉碎箱(2)螺纹连接，粉碎箱(2)下端设有过滤网(13)，转动杆(11)与过滤网(13)转动连接，转动杆(11)上固定设有若干切割刀(3)；
壳体(1)上还安装有循环气泵(6)，循环气泵(6)下侧安装有两个左右对称的出气管(5)，出气管(5)向下延伸进壳体(1)内，且出气管(5)与壳体(1)延伸位置固定连接，壳体(1)上侧内壁上固定设有进气箱(8)，进气箱(8)与出气管(5)贯通连接，转动杆(11)向下穿过进气箱(8)，且转动杆(11)与进气箱(8)穿过位置转动连接，进气箱(8)内设有若干通孔，转动杆(11)设置为中空，若干通孔安装于转动杆(11)上，粉碎箱(2)内设有若干喷气孔(12)，若干喷气孔(12)安装于转动杆(11)上。
9.根据权利要求8中复方干粉吸入制剂的制备方法，其特征在于，粉碎箱(2)下端安装有承接箱(27)，承接箱(27)与粉碎箱(2)贯通连接，且承接箱(27)与粉碎箱(2)的贯通位置设有过滤网(13)，承接箱(27)左右两侧贯通安装有出粉管(25)，出粉管(25)的另一端贯通连接辅助箱(15)，辅助箱(15)固定设置于壳体(1)左右两侧内壁上，辅助箱(15)内安装有袋式过滤网(14)，袋式过滤网(14)与辅助箱(15)内壁滑动连接，袋式过滤网(14)相互靠近的一侧固定设有驱动杆(31)，辅助箱(15)相互靠近的一侧壁上开设有通槽，驱动杆(31)穿过通槽延伸出辅助箱(15)，且驱动杆(31)与通槽滑动连接，通槽上设有密封垫，密封垫用于在驱动杆(31)移动时对通槽进行密封；
粉碎箱(2)左右两侧壁上设有凹槽，辅助箱(15)上侧贯通连接有气管(9)，气管(9)向上穿过凹槽延伸出壳体(1)，气管(9)与壳体(1)延伸位置固定连接，气管(9)的另一端贯通连接循环气泵(6)；
转动杆(11)上还固定设有伞齿轮一(28)，伞齿轮一(28)左右两侧啮合连接有伞齿轮二(29)，伞齿轮二(29)相互远离的一侧固定连接转动轴(26)，转动轴(26)与辅助箱(15)转动连接，且转动轴(26)上固定设有凸轮(32)，凸轮(32)与驱动杆(31)接触配合。
10.根据权利要求8中复方干粉吸入制剂的制备方法，其特征在于，壳体(1)下侧内壁上设有开口，开口处安装有混合箱(17)，混合箱(17)左右两侧贯通连接有载体管(16)，载体管(16)延伸出壳体(1)，且载体管(16)与壳体(1)延伸位置固定连接，混合箱(17)左右两侧还贯通设有组分管(24)，组分管(24)与辅助箱(15)下表面贯通连接，转动杆(11)向下延伸进混合箱(17)内，转动杆(11)与混合箱(17)延伸位置转动连接，转动杆(11)下端固定设有两个左右对称的搅拌杆(19)，搅拌杆(19)相互远离的一端固定设有刮板(22)，刮板(22)与混合箱(17)内壁抵接；
混合箱(17)上侧内壁上固定设有若干均匀分布的固定杆(23)，固定杆(23)下端固定设有固定圆壳(21)，固定圆壳(21)上开设有若干第一混合槽(30)，混合箱(17)内还设有旋转圆壳(20)，旋转圆壳(20)内壁上固定设有若干叶片(34)，若干叶片(34)的另一端固定设有圆环(33)，圆环(33)固定安装于转动杆(11)上，旋转圆壳(20)上还设有若干第二混合槽(35)，且旋转圆壳(20)与固定圆壳(21)相配合。
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Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2025095852A1 (en) * | 2023-11-01 | 2025-05-08 | Asg Inspiration Laboratory (Singapore) Pte. Ltd. | Pharmaceutical composition for dry powder inhalation and preparation method thereof |
Citations (23)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US20020037828A1 (en) * | 1997-10-28 | 2002-03-28 | Wilson Leland F. | Administration of phosphodiesterase inhibitors for the treatment of premature ejaculation |
| US20050026810A1 (en) * | 2003-07-23 | 2005-02-03 | Pfizer Inc. | Treatment of male sexual dysfunction |
| WO2005025550A1 (en) * | 2003-09-15 | 2005-03-24 | Vectura Limited | Pharmaceutical compositions for treating premature ejaculation by pulmonary inhalation |
| WO2009115235A1 (en) * | 2008-03-20 | 2009-09-24 | Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft | Pde inhibitors for the treatment of pulmonary hypertension |
| CN101856345A (zh) * | 2010-06-21 | 2010-10-13 | 于清 | 适合吸入式给药的药粉制造方法 |
| WO2011048553A2 (en) * | 2009-10-22 | 2011-04-28 | Abdi Ibrahim Ilac Sanayi Ve Ticaret Anonim Sirketi | Pharmaceutical compositions of pde-5 inhibitors and dapoxetine |
| US20150005307A1 (en) * | 2011-12-21 | 2015-01-01 | Londonpharma Ltd. | Drug Delivery Technology |
| US20150216798A1 (en) * | 2012-08-17 | 2015-08-06 | Sanovel Ilac Sanayi Ve Ticaret Anonim Sirketi | Novel orally administered pharmaceutical formulations |
| US20150320677A1 (en) * | 2012-08-17 | 2015-11-12 | Sanovel Ilac Sanayi Ve Ticaret Anonim Sirketi | Effervescent tablet formulations of dapoxetine and a pde5 inhibitor |
| CN105310984A (zh) * | 2014-06-10 | 2016-02-10 | 合肥贝霓医药科技有限公司 | 一种pde5抑制剂的超微粉体及其制备方法 |
| US20160317542A1 (en) * | 2013-12-09 | 2016-11-03 | Respira Therapeutics, Inc. | Pde5 inhibitor powder formulations and methods relating thereto |
| CN107684096A (zh) * | 2017-10-20 | 2018-02-13 | 袁良 | 一种利用植物秸秆加工饲料装置 |
| CN108310560A (zh) * | 2015-05-16 | 2018-07-24 | 苏州汉方医药有限公司 | 一种药物器械组合成的用于治疗男性或女性功能低下的药盒 |
| CN108380323A (zh) * | 2018-05-15 | 2018-08-10 | 江西蓝蜻蜓实业有限公司 | 一种改进的百叶窗余料处理的进料装置 |
| WO2019074464A2 (en) * | 2017-10-09 | 2019-04-18 | Montero Gida Sanayi Ve Ticaret Anonim Sirketi | PHARMACEUTICAL COMBINATION COMPRISING DAPOXETINE AND PHOSPHODIESTERASE TYPE 5 |
| CN110381951A (zh) * | 2016-12-14 | 2019-10-25 | 瑞必治公司 | 用于治疗肺性高血压和其他肺病症的方法及组合物 |
| CN111111862A (zh) * | 2019-12-31 | 2020-05-08 | 重庆城市管理职业学院 | 一种生物质颗粒成型机的粉碎机构 |
| CN111407734A (zh) * | 2019-01-05 | 2020-07-14 | 厦门赛诺邦格生物科技股份有限公司 | 一种阳痿早泄治疗药物的固体制剂 |
| CN212915944U (zh) * | 2020-05-15 | 2021-04-09 | 靳侠英 | 一种高效的食品加工用粉碎装置 |
| CN114344270A (zh) * | 2022-01-26 | 2022-04-15 | 福建瑞泰来医药科技有限公司 | 一种pde5抑制剂与达泊西汀包芯片及其制备方法 |
| CN114904100A (zh) * | 2016-01-29 | 2022-08-16 | 曼金德公司 | 干粉吸入器 |
| CN114917818A (zh) * | 2022-06-16 | 2022-08-19 | 徐国芬 | 一种用于兽医药物配比捣碎装置 |
| CN115364075A (zh) * | 2022-09-16 | 2022-11-22 | 苏州易合医药有限公司 | 一种吸入颗粒组合物及其制备方法 |
-
2023
- 2023-06-02 CN CN202310649477.1A patent/CN116687888A/zh active Pending
Patent Citations (23)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US20020037828A1 (en) * | 1997-10-28 | 2002-03-28 | Wilson Leland F. | Administration of phosphodiesterase inhibitors for the treatment of premature ejaculation |
| US20050026810A1 (en) * | 2003-07-23 | 2005-02-03 | Pfizer Inc. | Treatment of male sexual dysfunction |
| WO2005025550A1 (en) * | 2003-09-15 | 2005-03-24 | Vectura Limited | Pharmaceutical compositions for treating premature ejaculation by pulmonary inhalation |
| WO2009115235A1 (en) * | 2008-03-20 | 2009-09-24 | Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft | Pde inhibitors for the treatment of pulmonary hypertension |
| WO2011048553A2 (en) * | 2009-10-22 | 2011-04-28 | Abdi Ibrahim Ilac Sanayi Ve Ticaret Anonim Sirketi | Pharmaceutical compositions of pde-5 inhibitors and dapoxetine |
| CN101856345A (zh) * | 2010-06-21 | 2010-10-13 | 于清 | 适合吸入式给药的药粉制造方法 |
| US20150005307A1 (en) * | 2011-12-21 | 2015-01-01 | Londonpharma Ltd. | Drug Delivery Technology |
| US20150216798A1 (en) * | 2012-08-17 | 2015-08-06 | Sanovel Ilac Sanayi Ve Ticaret Anonim Sirketi | Novel orally administered pharmaceutical formulations |
| US20150320677A1 (en) * | 2012-08-17 | 2015-11-12 | Sanovel Ilac Sanayi Ve Ticaret Anonim Sirketi | Effervescent tablet formulations of dapoxetine and a pde5 inhibitor |
| US20160317542A1 (en) * | 2013-12-09 | 2016-11-03 | Respira Therapeutics, Inc. | Pde5 inhibitor powder formulations and methods relating thereto |
| CN105310984A (zh) * | 2014-06-10 | 2016-02-10 | 合肥贝霓医药科技有限公司 | 一种pde5抑制剂的超微粉体及其制备方法 |
| CN108310560A (zh) * | 2015-05-16 | 2018-07-24 | 苏州汉方医药有限公司 | 一种药物器械组合成的用于治疗男性或女性功能低下的药盒 |
| CN114904100A (zh) * | 2016-01-29 | 2022-08-16 | 曼金德公司 | 干粉吸入器 |
| CN110381951A (zh) * | 2016-12-14 | 2019-10-25 | 瑞必治公司 | 用于治疗肺性高血压和其他肺病症的方法及组合物 |
| WO2019074464A2 (en) * | 2017-10-09 | 2019-04-18 | Montero Gida Sanayi Ve Ticaret Anonim Sirketi | PHARMACEUTICAL COMBINATION COMPRISING DAPOXETINE AND PHOSPHODIESTERASE TYPE 5 |
| CN107684096A (zh) * | 2017-10-20 | 2018-02-13 | 袁良 | 一种利用植物秸秆加工饲料装置 |
| CN108380323A (zh) * | 2018-05-15 | 2018-08-10 | 江西蓝蜻蜓实业有限公司 | 一种改进的百叶窗余料处理的进料装置 |
| CN111407734A (zh) * | 2019-01-05 | 2020-07-14 | 厦门赛诺邦格生物科技股份有限公司 | 一种阳痿早泄治疗药物的固体制剂 |
| CN111111862A (zh) * | 2019-12-31 | 2020-05-08 | 重庆城市管理职业学院 | 一种生物质颗粒成型机的粉碎机构 |
| CN212915944U (zh) * | 2020-05-15 | 2021-04-09 | 靳侠英 | 一种高效的食品加工用粉碎装置 |
| CN114344270A (zh) * | 2022-01-26 | 2022-04-15 | 福建瑞泰来医药科技有限公司 | 一种pde5抑制剂与达泊西汀包芯片及其制备方法 |
| CN114917818A (zh) * | 2022-06-16 | 2022-08-19 | 徐国芬 | 一种用于兽医药物配比捣碎装置 |
| CN115364075A (zh) * | 2022-09-16 | 2022-11-22 | 苏州易合医药有限公司 | 一种吸入颗粒组合物及其制备方法 |
Non-Patent Citations (4)
| Title |
|---|
| COOPER, KATY等: "Interventions to treat premature ejaculation: a systematic review short report", 《HEALTH TECHNOLOGY ASSESSMENT》, vol. 19, no. 21, 1 March 2015 (2015-03-01), pages 1 * |
| ELDON, MICHAEL A等: "Safety, Tolerability, and Pharmacokinetics of RT234 (Vardenafil Inhalation Powder): A First-in-Human, Ascending Single- and Multiple-Dose Study in Healthy Subjects", 《JOURNAL OF AEROSOL MEDICINE AND PULMONARY DRUG DELIVERY》, vol. 34, no. 4, 1 January 2021 (2021-01-01), pages 251 - 261 * |
| 樊斌等: "枸橼酸西地那非肺部给药的剂型研究进展", 《中国药师》, vol. 22, no. 05, 5 May 2019 (2019-05-05), pages 911 - 913 * |
| 王盈: "载盐酸达泊西汀的经鼻给药用即型分散纳米载体粉末系统(IDNPs)的研制和评价", 《中国医药工业杂志》, vol. 49, no. 8, 31 August 2018 (2018-08-31), pages 1107 * |
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2025095852A1 (en) * | 2023-11-01 | 2025-05-08 | Asg Inspiration Laboratory (Singapore) Pte. Ltd. | Pharmaceutical composition for dry powder inhalation and preparation method thereof |
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