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CN116685319A - 用于治疗皮肤转移性癌的方法 - Google Patents

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CN116685319A CN202180083467.5A CN202180083467A CN116685319A CN 116685319 A CN116685319 A CN 116685319A CN 202180083467 A CN202180083467 A CN 202180083467A CN 116685319 A CN116685319 A CN 116685319A
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Abstract

一种用于治疗皮肤转移性癌的方法，其包括向患有皮肤转移性癌的受试者给予乙基锡初紫红素(SnET2)，并使受试者以预先选择的部位暴露于足以实现治疗的波长和光剂量的光以实现治疗。

Description

用于治疗皮肤转移性癌的方法
相关申请的交叉引用
该申请要求2020年12月10日提交的第63/123,955号美国申请的权益，该美国申请通过引用以其整体明确地并入本文。
背景
大约5-19％的乳腺癌患者在乳房切除术后遭遇胸壁复发。特别是有症状的局部区域的乳腺癌复发对身体和心理健康有很大影响，并不断提醒患者存在进展的疾病。皮肤转移乳腺癌(CMBC)是远远未满足的医疗需求，并且仍然是治疗挑战，几乎没有治疗选择。通常，这些患者同时具有CMBC和全身转移，尽管有目前的干预，但两者都可能进展。CMBC患者中的源自皮肤的(或相关的)症状不同；通常报告的是源自这些病变的持续瘙痒和/或疼痛以及由于不适引起的运动受限。病变经常最终变得融合，开始渗液和出血，并可能变成感染的、恶臭的且溃烂的块，导致生活质量(QoL)非常差。如果肿瘤病变限于局部，可以尝试手术切除。然而，这些病变经常遍及胸壁广泛分布或涉及大剂量辐照的组织。由于担心源自所需的高剂量辐照的另外的发病，通常不指示对以前辐照过的病变再次辐照。这样的皮肤转移也发生于其他类型的癌症，包括其他转移性腺癌，但一般发生频率较低。因此，由于目前没有其他成功的局部治疗可用，许多辐照难治的患者将因这些进展性皮肤肿瘤而遭受痛苦。
多项研究表明，光动力疗法(PDT)可以提供有效的肿瘤控制或消除原发性皮肤恶性肿瘤，并已经显示了PDT用于控制乳腺癌真皮转移的潜力。PDT基于光氧化诱导的选择性肿瘤破坏。该过程涉及给予被肿瘤细胞和肿瘤血管保留的光敏药物，随后进行局部光照以激活光敏药物。
在包括CMBC的皮肤癌的治疗中，局部递送足够波长和剂量(每单位面积的能量)的光，诸如采用使用光纤光递送装置以将活化光照射在皮肤表面上的激光器。该光激活光敏药物，然后所述光敏药物作为催化剂起作用以产生提供作用机制的高反应性氧中间体。这些中间体不可逆地氧化必需的细胞组分。导致的关键细胞器和血管的光破坏最终经由细胞凋亡、坏死和血管闭塞使细胞死亡。先前的临床试验中最常提到的与治疗相关的不良反应是身体疼痛和光敏性。
以乳腺癌为例，自2012年以来，美国每年有超过230000名女性已经被诊断出患有乳腺癌；2017年诊断出近253000人。尽管乳腺癌治疗已经取得了显著进展，但转移性乳腺癌仍是不治之症。每年大约有40000名女性死于乳腺癌。转移性乳腺癌的治疗重点是尽可能长时间地控制疾病，同时保持可接受的生活质量。在激素受体阳性(HR阳性)转移性乳腺癌的情况下，治疗主要基于抗雌激素策略。然而，大多数患有转移性疾病的患者将由于内分泌耐药而将有疾病进展。这样的患者然后将需要用于控制癌症和减轻疾病的症状的化疗。类似地，在HER2阳性乳腺癌中，大多数具有转移性疾病的患者在一线或二线HER2靶向治疗后经历疾病进展，并且将需要使用化疗。在三阴性乳腺癌(TNBC)的情况下，不存在这样的靶向疗法，治疗选择更加有限。
在过去的二十年中，蒽环霉素和环磷酰胺已作为辅助治疗用于早期乳腺癌患者。最近，紫杉烷类已成为乳腺癌辅助治疗的另一种重要化疗选择。使用这些标准化疗药物而经历疾病进展的患者有几种其他化疗选择。这些包括批准用于基础癌症(underlyingcancer)的任何药物疗法，包括但不限于艾日布林、卡培他滨、长春瑞滨、吉西他滨、卡铂或伊沙匹隆。
美国临床肿瘤学会指南支持在患有转移性乳腺癌的患者中使用序贯单药化疗，除非在即将发生内脏危象，通常可能优选联合化疗的临床情况下。使用这些化疗方案中的任何一种都被认为是可以接受的，通常由医生的选择或药物的毒性谱决定。
尽管转移性乳腺癌的治疗取得了进展，但存在对用以改善治疗效果的包括联合疗法的另外的疗法的需求。本发明寻求满足该需求并提供进一步的相关优点。
概述
本发明提供用于治疗皮肤转移性癌的方法，以及乙基锡初紫红素(tinethyletiopurpurin)作为光敏剂在皮肤转移性癌的光动力治疗中的用途。
一方面，本发明提供一种用于治疗皮肤转移性癌(例如，皮肤转移性腺癌)的方法。在某些实施方案中，所述方法包括：
(a)以约0.5至约1.0mg/kg的剂量向患有皮肤转移性癌的受试者给予乙基锡初紫红素(SnET2)，和
(b)使受试者以预先选择的部位暴露于足以实现治疗的波长和光剂量的光。
在上述方法的某些实施方案中，受试者已经或正在用化疗剂治疗，所述化疗剂选自艾日布林、卡培他滨、吉西他滨、长春瑞滨和紫杉烷类(例如多西他赛、紫杉醇)。
在上述方法的某些实施方案中，SnET2以约0.8mg/kg的剂量给予。在上述方法的某些实施方案中，SnET2以小于约0.8mg/kg的剂量给予。在上述方法的某些实施方案中，SnET2以0.8至1.0mg/kg的剂量给予。
在相关方面，本发明提供一种用于治疗皮肤转移性癌的方法，其包括：
(a)以约0.5至约1.0mg/kg的剂量向患有皮肤转移性癌并且正在接受治疗医师的选择(Treatment Physician’s Choice)系统疗法的受试者给予乙基锡初紫红素(SnET2)，和
(b)使受试者以预先选择的部位暴露于足以实现治疗的波长和光剂量的光。
在上述方法的某些实施方案中，SnET2以约0.5至约0.8mg/kg的剂量给予。在其他实施方案中，SnET2以约1.0mg/kg的剂量给予。在其他实施方案中，SnET2以约0.8mg/kg的剂量给予。
在上述方法的某些实施方案中，治疗医师的选择系统疗法是化疗。在这些实施方案中的某些实施方案中，治疗医师的选择系统疗法包括给予选自以下的化疗剂：艾日布林、卡培他滨、吉西他滨、长春瑞滨和紫杉烷类(例如多西他赛、紫杉醇)。
在上述方法的某些实施方案中，皮肤转移性癌是皮肤转移性腺癌。可通过本发明方法治疗的代表性皮肤转移性腺癌包括皮肤转移性乳腺癌、皮肤转移性结肠癌、皮肤转移性结肠直肠癌、皮肤转移性肺癌和皮肤转移性头颈癌。在一个实施方案中，皮肤转移性腺癌是皮肤转移性乳腺癌。
在上述方法的其他实施方案中，皮肤转移性癌是浅表炎性乳腺癌、皮肤T细胞淋巴瘤、神经内分泌肿瘤或黑色素瘤转移。
在上述方法的某些实施方案中，受试者是放射疗法难治的(refractive)或不适合放射疗法的。在其他实施方案中，受试者是没有指示手术情况下的受试者。
在上述方法的某些实施方案中，受试者是HR阳性/HER2阴性，并且是内分泌疗法难治的。
在上述方法的其他实施方案中，受试者是HER2阳性的，并且其曲妥珠单抗±帕妥珠单抗和曲妥珠单抗-美坦新偶联物(ado-trastuzumab emtansine)治疗方案失败。
在上述方法的某些实施方案中，SnET2作为具有约1.0mg/mL的SnET2浓度的SnET2乳剂以约2mL/kg/hr的速率静脉内给予。
在上述方法的某些实施方案中，使受试者以预先选择的部位暴露于足以实现治疗的波长和光剂量的光包括SnET2给药后约12至约72小时的初始光治疗。在某些实施方案中，实现治疗的波长和光剂量的光通过二极管激光光源递送。在某些实施方案中，实现治疗的波长为约660至约680nm。在某些实施方案中，足以实现治疗的波长为约664nm(例如，±7nm)。
在上述方法的某些实施方案中，足以实现治疗的波长和光剂量的光通过在治疗部位具有约50mW/cm2至约300mW/cm2的功率密度的激光器递送。在其他实施方案中，足以实现治疗的波长的光通过在治疗部位具有约50mW/cm2至约150mW/cm2的功率密度的激光器递送。在进一步的实施方案中，足以实现治疗的波长的光通过在治疗部位具有约150mW/cm2的功率密度的激光器递送。
在上述方法的某些实施方案中，足以实现治疗的波长和光剂量的光以约每处病变100J/cm2至约每处病变200J/cm2的光剂量递送。在其他实施方案中，足以实现治疗的波长的光以约每处病变100J/cm2的光剂量递送。
在上述方法的某些实施方案中，所述方法还包括防止光到达正常皮肤或先前治疗的病变，以避免光的过度暴露。
在上述方法的某些实施方案中，所述方法还包括针对高于200mW/cm2的辐照度水平主动冷却受试者的皮肤。
详述
本发明提供用于治疗皮肤转移性癌的方法，以及乙基锡初紫红素作为光敏剂在皮肤转移性癌的光动力治疗中的用途。
本文描述的方法是光动力治疗方法，其将光敏剂用作在治疗部位累积的活性剂。在所述方法中，局部递送足够波长和剂量(每单位面积的能量)的光，诸如采用使用光纤光递送装置以将活化光照射在皮肤表面上(即辐照具有累积的光敏剂的治疗部位)的激光器。
一方面，本发明提供用于治疗皮肤转移性癌症(例如，皮肤转移性腺癌)的方法。
在一个实施方案中，所述方法包括：
(a)以约0.5至约1.0mg/kg的剂量向患有皮肤转移性癌的受试者给予乙基锡初紫红素(SnET2)，和
(b)使受试者以预先选择的部位暴露于足以实现治疗的波长和光剂量的光。
在这些实施方案的某些实施方案中，SnET2以约0.8mg/kg的剂量给予。在这些实施方案的其它实施方案中，SnET2以小于约0.8mg/kg的剂量给予。在某些实施方案的某些实施方案中，SnET2以约0.8mg/kg至约1.0mg/kg的剂量给予。
在另一个实施方案中，所述方法包括：
(a)以约0.5至约1.0mg/kg的剂量向患有皮肤转移性癌并且正在接受治疗医师的选择系统疗法的受试者给予乙基锡初紫红素(SnET2)，和
(b)使受试者以预先选择的部位暴露于足以实现治疗的波长和光剂量的光。
在这些实施方案的某些实施方案中，SnET2以约0.8至约1.0mg/kg的剂量给予。在这些实施方案的其它实施方案中，SnET2以约0.5至约0.8mg/kg的剂量给予。在这些实施方案的进一步实施方案中，SnET2以约0.8mg/kg的剂量或约1.0mg/kg的剂量给予。
在上述方法中，预先选择的部位是皮肤转移性癌(即患者的病变)的治疗部位。
对具有各种类型病变的受试者进行的初始光敏剂(即SnET2)剂量范围研究表明，药物剂量阈值为约0.5至约0.8mg/kg(即低于该水平没有观察到反应，在该水平和更高水平(1.2mg/kg)观察到良好反应)。最初的研究没有表明100J/cm2至200J/cm2的光剂量或给药后范围从24至72小时的治疗时间点有显著差异。
随后的研究以1.2mg/kg光敏剂、200J/cm2光的剂量参数和给药后24小时作为治疗时间点进行。在这些研究中，观察到治疗后缓慢治愈。
如本文描述的，在较低的光敏剂剂量，诸如0.8mg/kg下，可实现有利的短期治愈和长期功效。在本文描述方法的某些实施方案中，光敏剂剂量为约0.5mg/kg至约1.0mg/kg。在其他实施方案中，光敏剂剂量为约0.5-0.8mg/kg。在进一步的实施方案中，光敏剂剂量为约0.8mg/kg或约1.0mg/kg。
应当理解，在本文描述的方法中，可以变化光敏剂剂量和光剂量以获得最佳结果。然而，由于上述原因，本发明的方法不包括1.2mg/kg的光敏剂剂量和200J/cm2的光剂量的组合。
在上述方法的某些实施方案中，皮肤转移性癌是皮肤转移性腺癌。可通过本发明方法治疗的代表性皮肤转移性腺癌包括皮肤转移性乳腺癌、皮肤转移性结肠癌、皮肤转移性结肠直肠癌、皮肤转移性肺癌和皮肤转移性头颈癌。在一个实施方案中，皮肤转移性腺癌是皮肤转移性乳腺癌。
在上述方法的其他实施方案中，皮肤转移性癌是浅表炎性乳腺癌、皮肤T细胞淋巴瘤、神经内分泌肿瘤或黑色素瘤转移。
可通过本文描述的方法治疗的皮肤转移性癌的病变是在临床上无法区分的，使得所述方法可用于治疗各种皮肤癌。
在所述方法中，将光敏剂乙基锡初紫红素(SnET2)给予待治疗的受试者。SnET2是合成的二氢卟酚，分子式为C37H42Cl2N4O2Sn，分子量为764.4克/摩尔。SnET2的化学结构如下所示。
SnET2是两种光活性对映体的外消旋混合物，在C-18和C-19具有两个不对称中心。NMR波谱和单晶x-射线分析表明存在两种对映体(18R，19S和18S，19R)，并且手性色谱证实存在大约相等比例的两种对映体。旋光数据也表明等量的两种对映异构体的混合物。
在所述方法的实施中，SnET2作为乳剂静脉内给予。在某些实施方案中，乳剂是用于静脉内输注到人体中的无菌的、疏水的、等张的(isotonic)、等渗的(iso-osmotic)脂质乳液。可用于本发明方法的乳剂描述于第5,616,342号美国专利，该美国专利通过引用以其整体明确地并入本文。
在某些实施方案中，适合给予水溶性差、具有药理学活性的光敏化合物(例如SnET2)的代表性乳剂包含作为亲水相的药理学上可接受的类脂、有效量的光反应性化合物、表面活性剂和助表面活性剂。在这些实施方案的某些实施方案中，助表面活性剂是选自胆酸、脱氧胆酸、甘氨胆酸及其混合物的胆汁酸的盐。代表性的乳剂不是脂质体制剂。
合适的疏水组分(类脂)包括药学上可接受的甘油三酯，诸如植物或动物性质的油或脂肪，优选选自大豆油、红花油、海洋油、黑加仑籽油、琉璃苣油、棕榈仁油、棉籽油、玉米油、葵花籽油、橄榄油或椰子油。如果期望，可以使用油的物理混合物和/或互酯化的混合物。优选的油是具有C8-C10链长的中等链长甘油三酯，更优选是饱和的。优选的甘油三酯是从椰子油获得的馏出物。乳液的脂肪或油含量通常为约5至约50g/100mL，优选为约10至约30g/100mL，典型的实例为约20g/100mL乳液。
乳液可以包含稳定剂，诸如磷脂、大豆磷脂、聚氧乙烯和聚氧丙烯的非离子嵌段共聚物(例如泊洛沙姆)、合成或半合成磷脂等。优选的稳定剂是纯化的蛋黄磷脂。稳定剂通常以约0.1至约10克/100毫升，优选约0.3至约3克/100毫升的量存在于组合物中，典型的实例为约1.5克/100毫升。
在某些实施方案中，乳液有利地包含作为共稳定剂的胆汁酸盐。所述盐是选自胆酸、脱氧胆酸和甘氨胆酸，优选胆酸的胆汁酸的药理学上可接受的盐。盐一般是碱金属或碱土金属盐，优选钠、钾、钙或镁盐，最优选钠盐。如果期望，可以使用胆汁酸盐的混合物。胆汁酸盐的用量通常为约0.01至约1.0克/100毫升，优选为约0.05至约0.4克/100毫升，典型的实例为约0.2克/100毫升，
乳液的pH值一般为约7.5至约9.5，优选为约8.5。如果必需，可以通过添加药学上可接受的碱，诸如氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化钙、氢氧化镁和氢氧化铵，将pH值调节到期望的值。
乳液还包含必要量的用于注射的水，以提供期望体积。如果期望，乳液可以包含辅助成分，诸如助表面活性剂、等渗剂(isotonic agent)、抗氧化剂、营养剂、微量元素和维生素。
在乳剂的某些实施方案中，所述光敏化合物的量为约0.01至约1g/100mL，所述类脂的量为约5至约40g/100mL，所述胆汁酸的盐的量为约0.05至约0.4g/100mL。
在这些实施方案的某些实施方案中，乳剂包含作为分散在亲水相中的疏水相的药理学上可接受的脂质、有效量的光敏剂(例如SnET2)、磷脂稳定剂和作为共稳定剂的胆汁酸的药学上可接受的盐，所述胆汁酸选自胆酸、脱氧胆酸、甘氨胆酸和其混合物，其中所述药学上可接受的盐的浓度为约0.01至约1.0g/100mL乳液。
表1中总结了可用于所述方法的代表性SnET2乳剂。
表1.用于静脉内输注的代表性SnET2乳液的组成。
1剂量注射体积(基于1.2mg/kg的剂量)
注：氮气(气体)，NF用于在每批次的制造期间保持惰性气氛。
NF＝国家处方集
USP＝美国药典
Ph.Eur.＝欧洲药典
如上所述，在本发明的方法中，乙基锡初紫红素(SnET2)作为脂质乳液静脉内给予。在这些实施方案的某些实施方案中，SnET2作为具有约1.0mg/mL的SnET2浓度的SnET2乳剂以约2mL/kg/hr的速率给予。
在本发明方法的实施中，一旦已经给予SnET2，受试者以预先选择的部位(癌性病变)暴露于一定波长的光和实现治疗的光剂量包括SnET2给药后约12至约72小时(例如，24±2小时)的初始光治疗。一般，患者在第一天进行输注，第二天进行光治疗。在某些实施方案中，再治疗间隔为约3个月。
在所述方法中，足以实现治疗的波长(或波长带)的光对于激活光敏剂SnET2是有效的。应当理解，光的波长是以波长为中心的波长带。尽管激光器和二极管被认为是提供特定波长的光，但是光是以波长带(例如，以特定波长为中心的窄带)递送的。
当SnET2是光敏剂时，波长在约640至约680nm的范围内(例如，约665nm)。在某些实施方案中，足够的波长是从约660nm至约680nm。在代表性实施方案中，波长为约664nm(例如，±7nm)，例如，665nm(例如，±5nm)。在某些实施方案中，足以实现治疗的光通过二极管激光光源递送。
在某些实施方案中，激光器在治疗部位的功率密度为约50mW/cm2至约300mW/cm2。在这些实施方案的其他实施方案中，激光器在治疗部位的功率密度为约50mW/cm2至约150mW/cm2。在另一个实施方案中，激光器在治疗部位的功率密度为约150mW/em2。如本文所用的，术语“功率密度”(也称为“辐照度”)被定义为递送给组织的功率(mW)除以被辐照组织的面积(cm2)。功率密度(mW/cm2)通过将光剂量(J/cm2)除以治疗持续时间(s)来计算。
在这些实施方案的某些实施方案中，光以约每处病变100J/cm2至约每处病变200J/cm2的光剂量递送。在某些实施方案中，光剂量为约每处病变100J/cm2。在其他实施方案中，光剂量为约每处病变200J/cm2。在进一步的实施方案中，光剂量为约每处病变150J/cm2。如本文所用的，术语“光剂量”是指每单位面积被治疗表面被给予的能量的总量。光剂量(J/cm2)通过将功率密度(W/cm2)乘以治疗持续时间(s)来计算。
在本文描述的方法中，用于递送光的合适的装置包括激光器和发光二极管，并且优选基于二极管的激光器装置。在一个实施方案中，所述装置包括耦合在光纤(例如，400μm)中的嵌入式二极管激光器(例如，5W)，并且递送665±5nm的光(90％的660至670nm的光谱功率)。代表性的装置将光作为基本上圆形的点来递送，所述点具有从约1.0至约6.0cm的可调节直径，所有点在目标(治疗光束)处的辐照度为150mW/cm2。所述装置可以包括瞄准光束(例如，532±20nm)。
为了限制对正常皮肤的潜在副反应，在某些实施方案中，所述方法还包括防止光到达正常皮肤。在一个实施方案中，防止光到达正常皮肤包括将布帘置于患者的病变区域上。例如，对于一系列直线长度5cm的病变，治疗包括用直径约6cm的圆形光场辐照，并导致正常皮肤被暴露。在另一个实施方案中，防止光到达正常皮肤包括将布帘置于患者身上，布帘具有大体上被切割成病变区域形状的开口。在另一个实施方案中，防止光到达正常皮肤包括在正常皮肤上施加光散射(或吸收)成分(例如油脂)，使得防止光到达正常皮肤。代表性的光散射成分是氧化锌，代表性的光吸收材料是炭黑成分。
为了进一步限制对正常皮肤的潜在副反应，在某些实施方案中，所述方法包括针对高于200mW/cm2的辐照度水平主动冷却患者的皮肤。
在本文描述的方法的某些实施方案中，所述方法是联合疗法：除了使用乙基锡初紫红素(SnET2)的光动力治疗外，受试者还接受另一种疗法，诸如化疗或放疗。在这些实施方案的某些实施方案中，其他疗法是治疗医师的选择系统疗法。在这些实施方案中，治疗医师的选择系统疗法是已知有效治疗(例如，经FDA批准用于治疗)皮肤转移性癌，诸如皮肤转移性乳腺癌(CMBC)的化疗(即给予化疗剂)。
大多数肿瘤学家将认为卡培他滨是具有内分泌耐药激素受体阳性转移性乳腺癌、绝大多数具有骨骼疾病的患者的理想化疗选择，尤其是因为它是其他静脉内选择的口服替代方案。艾日布林是活性剂，其已在一项名为EMBRACE试验的大型随机III期试验中被研究。EMBRACE试验中的患者随机接受研究药物(艾日布林)或医师选择的任何化疗。该研究表明，艾日布林是转移性乳腺癌的活性化疗药物。有趣的是，它显示长春瑞滨、吉西他滨、卡培他滨和紫杉烷类是该研究对照组中最常见的选择。三种紫杉烷选择-白蛋白结合型紫杉醇(nab-paclitaxel)、紫杉醇和多西他赛-都已经进行了相互对比的研究。一般，所有三种药物被认为是可以互换的，因为它们具有相似的疗效，但具有不同的副作用谱。
当务之急是在为医师提供合适的供选择的治疗选择和降低这些药物的试验干预的副作用改变的可能性之间平衡需求。在该方面，为治疗医师提供五种化疗选择一艾日布林、卡培他滨、紫杉烷类、吉西他滨和长春瑞滨-以提供足够的灵活性，来确保适当的转移性乳腺癌(MBC)管理，并提供对有效性的任何混杂影响的充分理解。
以下描述用于患有转移性乳腺癌包括皮肤转移性乳腺癌的患者的经批准的治疗医师的选择系统疗法的实例。
(艾日布林甲磺酸盐)注射剂。艾日布林是机制独特的微管动力学抑制剂，主要结合到现有微管正端处的少量高亲和力位点。艾日布林具有细胞毒性和非细胞毒性两种作用机制。其细胞毒性作用与其抗有丝分裂活性有关，其中癌细胞的凋亡是在长期和不可逆的有丝分裂阻断后被诱导的。
(卡培他滨)片剂。卡培他滨是起抗代谢物作用的化疗剂。给予卡培他滨导致卡培他滨转化为氟尿嘧啶，氟尿嘧啶是常见的化疗剂，其阻止细胞制造和修复癌细胞生长和增殖所需的DNA。
用于注射的 (吉西他滨)。吉西他滨是抑制胸苷酸合成酶的化疗剂，导致DNA合成抑制和细胞死亡。吉西他滨是前药，其活性来自脱氧胞苷激酶在细胞内转化的两种活性代谢物，吉西他滨二磷酸和吉西他滨三磷酸。
(多西他赛注射剂)； (白蛋白结合型紫杉醇)； 和 (紫杉醇注射剂)。紫杉烷类属于用于乳腺癌的一线治疗药物。紫杉醇是紫杉烷家族的化疗剂。紫杉醇利用仅一组高亲和力的结合位点以特定的且可饱和的方式与细胞结合。微管细胞骨架在紫杉醇的存在下重组，并且在组织培养中生长的细胞中形成大量平行阵列或稳定的微管束。紫杉醇将细胞阻滞在细胞周期的G2/M期，并且这样的细胞不能形成正常的有丝分裂器。
多西他赛是紫杉烷家族的第二代化疗剂。作为紫杉醇的衍生物和上市的第一种紫杉烷，多西他赛的主要作用机制是结合β-微管蛋白，促进其增殖并稳定其构象。这样做抑制微管正确组装成有丝分裂纺锤体，将细胞周期阻止在G2/M期。多西他赛还降低bcl-2基因的表达，bcl-2基因是抗凋亡基因，其经常由癌细胞过度表达，使得存活率提高。通过下调该基因，肿瘤细胞可以更容易地经历凋亡。因此，多西他赛被认为具有抗肿瘤活性的双重机制：(1)抑制微管解聚，和(2)衰减bcl-2和bcl-xL基因表达的作用。紫杉烷诱导的微管稳定将细胞阻止在细胞周期的G2/M期，并诱导bcl-2磷酸化，从而促进一系列最终导致凋亡细胞死亡的事件。
(酒石酸长春瑞滨(vinorelbine tartare))。长春瑞滨是具有广谱抗肿瘤活性的长春花生物碱。长春花生物碱类被归类为纺锤体毒物，它们的作用机制是干扰微管蛋白的聚合，微管蛋白是负责构建细胞分裂期间出现的微管系统的蛋白质。
长春瑞滨是有丝分裂纺锤体毒物，其在有丝分裂期间破坏染色体分离。长春瑞滨与微管结合并阻止有丝分裂纺锤体的形成，导致肿瘤细胞生长被阻止在细胞周期的G2/M期。
因为上述用于皮肤转移性乳腺癌的治疗医师的选择系统疗法的作用机制独立于且不同于使用乙基锡初紫红素(SnET2)的光动力治疗，所以预计没有由于乙基锡初紫红素(SnET2)与上述用于皮肤转移性乳腺癌的任何一种治疗医师的选择系统疗法的相互作用而导致治疗无效或不良副作用的干扰。
因此，在皮肤转移性癌是皮肤转移性乳腺癌的实施方案中，治疗医师的选择系统疗法包括给予选自以下的化疗剂：艾日布林、卡培他滨、吉西他滨、长春瑞滨和紫杉烷类(例如多西他赛、紫杉醇)。
在某些实施方案中，本发明提供用于治疗皮肤转移性癌的方法，其包括用如本文描述的乙基锡初紫红素(SnET2)的光疗治疗和化疗剂的组合来治疗患有皮肤转移性癌的受试者，所述化疗剂选自艾日布林、卡培他滨、吉西他滨、长春瑞滨和紫杉烷(例如多西他赛、紫杉醇)。
用于患有包括皮肤转移性乳腺癌的转移性乳腺癌的患者的经批准的治疗医师的选择系统疗法还包括放射疗法。
适合通过本发明的方法治疗的受试者包括放射疗法难治的或不适合放射疗法的那些；没有指示手术的情况下的那些；HR阳性/HER2阴性且内分泌疗法难治的那些；或HER2阳性且其曲妥珠单抗±帕妥珠单抗和曲妥珠单抗-美坦新偶联物治疗方案失败的那些。
以下是本发明用于治疗皮肤转移性乳腺癌的代表性方法的描述。
如本文描述的，在一个实施方案中，本发明提供使用SnET2光动力疗法(PDT)治疗皮肤转移性乳腺癌的方法，其涉及激光光源、光纤光递送装置和光敏剂SnET2。在该代表性方法中，SnET2作为浓度为1.0 mg/ml的乳剂提供，适合以一次性使用的20mL玻璃小瓶肠胃外使用。将SnET2给予患有有症状的皮肤转移性乳腺癌的患者。在某些实施方案中，将SnET2给予已经或正在用治疗医师的选择(TPC)全身疗法治疗的患者。
剂量、给药和时间表
以本文描述的剂量(例如，0.5-1.0mg/kg、0.5-0.8mg/kg、0.8-1.0mg/kg、0.8mg/kg或1.0mg/kg)通过静脉内注射，例如，以2mL/kg/hr的速率向患者给予SnET2。
受试者在光敏剂SnET2输注后的第二天(例如，24±2小时)接受光治疗。用发射约664nm(例如，664±7nm)，例如665±5nm的光的二极管激光光源施加光治疗。根据适当的剂量测定表，根据以下光剂量测定进行光治疗：
·在皮肤表面递送的功率密度为50mW/cm2至150mW/cm2
·光剂量为每处病变100-200J/cm2(例如，每处病变100或200J/cm2)
·通过微透镜光纤光递送探头或类似装置递送的表面(非接触)照明进行对病变的治疗，所述装置提供等效照明，诸如在治疗部位等效的空间均匀的光(平均辐照度的+/-33％以内)
·将光治疗区域的最大直径限制为6cm(对应于28.28cm2)，治疗光区域应延伸不超过待治疗的病变区域的最大尺寸0.5cm
·单个的光治疗区域必须相隔至少1cm。
临床剂量测定
两个1/2期研究确立了临床剂量测定。第一研究是剂量递增研究，所述研究共招募了22名具有由基底细胞癌、鳞状细胞癌或CMBC引起的皮肤病变的患者。使用范围为0.1-1.2mg/kg的光敏剂(即SnET2)剂量，100、150或200J/cm2的光剂量和输注后24、48或72小时的治疗时间点治疗总共213个病变。在这些研究中使用了两个关键量度，病变反应和病变响应。病变反应是治疗效果的急性表征，所述急性表征根据以下等级进行至治疗后1周：
0级＝无可见的红斑或水肿
1级＝微小红斑和/或轻度水肿
2级＝中度红斑和水肿
3级＝严重变色、水肿、脱落或焦痂
从治疗后一个月开始，然后在治疗后3个月和6个月，根据以下评分系统进行病变响应评估：
完全响应(病变完全减少)
部分响应(病变减少50％以上)
失败(病变减少不到50％)。
研究结果显示，随着治疗时间点的变化，响应变化最小，即当在给予光敏剂后24、48或72小时给予光时，响应率相似。因此，在接下来的分析中，已经将来自所有三个治疗时间点的结果组合。
就单个病变响应而言，表2显示在每个剂量组合(光敏剂剂量范围为0.1-1.2mg/kg，光剂量为100、150或200J/cm2)下治疗的病变数量。
表2.单个病变响应。
该研究的结果显示0.8mg/kg剂量的阈值。以小于0.8mg/kg剂量治疗的111个病变中只有1个有响应，而以0.8mg/kg或更高剂量治疗的102个病变中有95个有响应。
当比较单个患者的响应时，观察到类似的结果。在这些研究中，单个患者接受单一药物剂量，然后每个患者以不同的光剂量(100、150或200J/cm2)和治疗时间点(输注后24、48、72小时)治疗单个病变。在表3中，提供了以0.8mg/kg或更高剂量治疗的每个患者的结果。在每个药物剂量的情况下，以三个光剂量之一和三个治疗时间点之一治疗单个病变，对于表中每个单个患者的结果而言，所有这些都已经组合。
表3.单个受试者的病变响应。
正如这些结果所显示的，除了一名以0.8mg/kg给药的患者以外，所有以0.8mg/kg或更高剂量治疗的患者均有100％的响应率。
进行进一步分析以探索急性病变反应和病变响应之间的关系。该回顾性检查表明，急性病变反应也可以作为预测治疗恢复时间的有用替代物。以下是来自在治疗后第1周对病变反应进行评分并接受0.8mg/kg或更高药物剂量的患者的结果。参考表4，最右侧的列(在第1周具有最大Rx评分的％)显示在治疗后第1周(测量病变反应的最后时间点)以获得最大病变反应等级的相应剂量组合治疗的病变的百分比。对于0.8mg/kg的情况，37个病变中只有5个(14％)获得最高病变反应评分。在1.2mg/kg剂量组的情况下，具有最大病变反应评分的病变百分比显著更高，22个中有13个(59％)。
表4.按剂量对响应者百分比和病变反应评分的汇总。
注：以上数据针对病变而非患者汇总响应者％，未考虑病变之间的患者自身相关性。
延迟的病变响应评价
影响临床结果的因素是治疗后效应消除所需的时间延迟。在四个后续的CMBC病变的2/3期研究的结果中观察到该因素，所述研究使用在输注后约24小时给予的1.2mg/kg的固定药物剂量和200J/cm2的固定光剂量。在这些研究中，首先对病变的病变反应评分，然后在病变反应消除后对病变治疗响应评分。在病变反应评分的情况下，反应首先由研究者以大约4周的间隔进行评估，并根据以下定义的术语给出反应评分：
0＝无红斑、水肿或残余焦痂
1＝存在轻度(微小)红斑和/或轻微水肿
2＝存在中度红斑和水肿
3＝存在严重红斑和水肿
4＝存在脱落、溃烂和/或焦痂
5＝需要清创的焦痂
一旦病变的反应评分为0或1，则认为其已被适当治愈用来评价，此时通过两个最长尺寸的目视测量来量化其治疗响应。在达到0-1的反应评分之前患者离开研究的那些情况下，这些病变被分类为不可评价。
在这些相同的四个2/3期CMBC试验中，对病变评价的中位时间(达到O或1的反应评分的时间)进行的分析表明，治疗后效应消除的时间延迟与急性(治疗后1-2周)病变反应评分密切相关，较高的急性反应评分与较长的病变评价时间相关，与需要较长时间消除的更严重的治疗反应一致。表5显示在这四项研究中作为它们的急性反应评分的函数被评价的病变的数量，以及随后的可评价的病变处的病变响应率和中位周。因为较大的病变最有可能是临床上相关的，所以该表仅包括来自相同的四个CMBC 2/3期试验的基线尺寸大于1cm的那些病变。
表5.病变反应评分差的病变的比例和按急性病变反应评分响应的病变的百分比的汇总。
1这些研究中使用的病变反应评分等级见上文。
注：以上统计基于病变而非患者作为分析的统计单位。
如这些结果所示，4-5的急性反应(焦痂或溃烂)的中位评价时间为12周，而具有2-3的急性病变反应的病变的中位评价时间为6周。然而，这些组的病变响应率差异是适度的(88％相对81％)。
如本文所用的，术语“约”是指指定值的±5％。
虽然已经说明和描述了说明性实施方案，但是应当理解，在不脱离本发明的精神和范围的情况下，可以对其进行各种改变。

Claims (29)

1.一种用于治疗皮肤转移性癌的方法，其包括：
(a)以约0.5至约1.0 mg/kg的剂量向患有皮肤转移性癌的受试者给予乙基锡初紫红素(SnET2)，和
(b)使受试者以预先选择的部位暴露于足以实现治疗的波长和光剂量的光。
2.一种用于治疗皮肤转移性癌的方法，其包括：
(a)以约0.5至约1.0 mg/kg的剂量向患有皮肤转移性癌并接受治疗医师的选择(Treatment Physician's Choice)系统疗法的受试者给予乙基锡初紫红素(SnET2)，和
(b)使受试者以预先选择的部位暴露于足以实现治疗的波长和光剂量的光。
3.权利要求1或2所述的方法，其中所述皮肤转移性癌是皮肤转移性腺癌。
4.权利要求3所述的方法，其中所述皮肤转移性腺癌选自皮肤转移性乳腺癌、皮肤转移性结肠癌、皮肤转移性结肠直肠癌、皮肤转移性肺癌和皮肤转移性头颈癌。
5.权利要求1或2所述的方法，其中所述皮肤转移性癌为浅表炎性乳腺癌、皮肤T细胞淋巴瘤、神经内分泌肿瘤或黑色素瘤转移。
6.权利要求2所述的方法，其中所述治疗医师的选择系统疗法是化疗或放射。
7.权利要求2中任一项所述的方法，其中所述治疗医师的选择系统疗法包括给予选自艾日布林、卡培他滨、吉西他滨、长春瑞滨和紫杉烷类的化疗剂。
8.权利要求1所述的方法，其中所述受试者已经或正在用化疗剂治疗，所述化疗剂选自艾日布林、卡培他滨、吉西他滨、长春瑞滨和紫杉烷类。
9.权利要求1-8中任一项所述的方法，其中所述受试者是放射疗法难治的(refractive)或不适合放射疗法的。
10.权利要求1-8中任一项所述的方法，其中所述受试者是没有指示手术情况下的受试者。
11.权利要求1-8中任一项所述的方法，其中所述受试者为HR阳性/HER2阴性且内分泌疗法难治的。
12.权利要求1-8中任一项所述的方法，其中所述受试者为HER2阳性且其曲妥珠单抗±帕妥珠单抗和曲妥珠单抗-美坦新偶联物(ado-trastuzumab emtansine)治疗方案已经失败。
13.权利要求1或2所述的方法，其中以约0.8mg/kg的剂量给予SnET2。
14.权利要求1或2所述的方法，其中以小于约0.8mg/kg的剂量给予SnET2。
15.权利要求1或2所述的方法，其中以约0.8至约1.0mg/kg的剂量给予SnET2。
16.权利要求1或2所述的方法，其中以约0.5至约0.8mg/kg的剂量给予SnET2。
17.权利要求2所述的方法，其中以约1.0mg/kg的剂量给予SnET2。
18.权利要求1-17中任一项所述的方法，其中SnET2作为具有约1.0mg/mL的SnET2浓度的SnET2乳剂以约2mL/kg/hr的速率静脉内给予。
19.权利要求1-17中任一项所述的方法，其中使受试者以预先选择的部位暴露于足以实现治疗的波长的光包括SnET2给药后约12至约72小时的初始光治疗。
20.权利要求1-17中任一项所述的方法，其中足以实现治疗波长的波长的光通过二极管激光光源递送。
21.权利要求1-17中任一项所述的方法，其中足以实现治疗的波长为约660至约680nm。
22.权利要求1-17中任一项所述的方法，其中足以实现治疗的波长为约665nm。
23.权利要求1-22中任一项所述的方法，其中足以实现治疗的波长的光通过在治疗部位具有约50mW/cm2至约300mW/cm2的功率密度的激光器递送。
24.权利要求1-22中任一项所述的方法，其中足以实现治疗的波长的光通过在治疗部位具有约50mW/cm2至约150mW/cm2的功率密度的激光器递送。
25.权利要求1-22中任一项所述的方法，其中足以实现治疗的波长的光通过在治疗部位具有约150mW/cm2的功率密度的激光器递送。
26.权利要求1-22中任一项所述的方法，其中足以实现治疗的波长的光以约每处病变100J/cm2至约每处病变200J/cm2的光剂量递送。
27.权利要求1-22中任一项所述的方法，其中足以实现治疗的波长的光以约每处病变100J/cm2的光剂量递送。
28.权利要求1-27中任一项所述的方法，其还包括防止光到达正常皮肤。
29.权利要求1-27中任一项所述的方法，其还包括针对高于200mW/cm2的辐照度水平主动冷却受试者的皮肤。
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