CN116685302A - 局部组合物 - Google Patents

Abstract

一种用于应用于皮肤的局部组合物，所述局部组合物包含NO供体和NO反作用剂，所述NO反作用剂平衡所述NO供体在皮肤中的作用。

Description

局部组合物

技术领域

本发明涉及局部组合物，该局部组合物包含第一药剂和第二药剂，第一药剂是一氧化氮供体，第二药剂具有抑制NO的作用的性质；以及使用此类组合物进行局部治疗的方法。

背景技术

一氧化氮(“NO”)是一种小的气体分子，也被称为一氧化氮(nitrogen monoxide)，化学式为NO，已经表明它是包括人体(并且特别是皮肤及其下面的组织)的生物体中非常重要的信号传导分子。

在皮肤中，NO增强皮肤微循环，它通过紫外线诱导的黑素生成参与皮肤色素沉着，据报道，它通过细胞增殖和血管生成促进伤口愈合，并且具有针对微生物的抗微生物性质。NO在T细胞介导的皮肤疾病中也起着重要的作用，并且根据其浓度、细胞类型和其他底物的可用性，它具有促凋亡性质和抗凋亡性质两者。

因此，将NO施用到皮肤中是有益的；然而，以将促进此类生物效应或赋予治疗效果的方式将气态的NO应用于皮肤是不切实际的，因此，已经提出了使用某些NO供体。

虽然NO具有如上所述的有益作用，但由于其强大的促炎性质，它也具有产生显著的皮肤副作用的潜力。已知NO介导皮肤水肿和炎症，并且可能导致皮肤屏障功能受损。

因此，对于将有效量的NO施用到皮肤中，同时抑制其不利的促炎性质的需求仍然未得到满足。

发明内容

本发明的一个方面涉及用于应用于皮肤的局部组合物，所述局部组合物包含NO供体和NO反作用剂(counter-NO agent)，所述NO反作用剂平衡NO供体在皮肤中的作用。

在一个或多个实施方案中，所述NO供体选自由以下项组成的组：无机亚硝酸盐、无机硝酸盐、有机亚硝酸盐、有机硝酸盐、硝普钠(sodium nitroprusside)、吗多明(molsidomine)、二醇二氮烯鎓(diazeniumdiolates)、S-亚硝基硫醇、介离子噁三唑(mesoionic oxatriazole)、铁-硫亚硝酰基(iron-sulphur nitrosyls)、西硝地尔(Sinitrodil)、L-精氨酸和L-瓜氨酸；及其化妆品上或药学上可接受的盐、异构体、类似物和衍生物。

在一个或多个实施方案中，所述NO供体是硝化甘油。

在一个或多个实施方案中，硝化甘油的浓度选自约4％-约12％、约4％-8％和约8％-12％的组。

在一个或多个实施方案中，所述NO供体选自L-精氨酸及其盐、异构体、类似物和衍生物的组。

在一个或多个实施方案中，精氨酸的浓度选自约6％-约25％、约6％-8％、约8％-10％、约10％-14％、约14％-18％和约18％-25％的组。

在一个或多个实施方案中，所述NO供体选自L-瓜氨酸及其盐、异构体、类似物和衍生物的组。

在一个或多个实施方案中，瓜氨酸的浓度选自约4％-约20％、约4％-6％、约6％-10％、约10％-14％和约14％-20％的群组。

在一个或多个实施方案中，所述NO反作用剂选自由以下组成的群组：NOS抑制剂、eNOS抑制剂、iNOS抑制剂、nNOS抑制剂、细胞对eNOS的表达的抑制剂和NOS产生的抑制剂。

在一个或多个实施方案中，所述NO反作用剂选自由以下项组成的组：l-NG-硝基精氨酸、NG-硝基-L-精氨酸甲酯和NG-单甲基-l-精氨酸、NG-硝基-L-精氨酸的甲酯、L-NG-硝基精氨酸、NG-氨基-L-精氨酸、NG.NG-二甲基-精氨酸、S-乙基异硫脲二乙基磷酸盐、L-硫代瓜氨酸、S-甲基-L-硫代瓜氨酸、胍丁胺、7-溴硝基吲唑、1-[2-(三氟甲基)苯基-咪唑、S-(2-氨基乙基)异硫脲、亚甲蓝、1H-[1,2,4]噁二唑[4,3-a]喹喔啉-1-酮。

在一个或多个实施方案中，所述NO反作用剂选自由以下项组成的组：烟酰胺及其盐、异构体、类似物和衍生物。

在一个或多个实施方案中，烟酰胺的浓度为约1％-约2％，或约2％-4％，或约4％-6％，或约6％-8％，或约8％-10％。

在一个或多个实施方案中，所述局部组合物中所述NO供体和所述NO反作用剂的比率为约1:2至8:1，或1:2至1:1，或约1:1至2:1，或约2:1至4:1，或约4:1至8:1

在一个或多个实施方案中，当所述NO供体是精氨酸并且所述NO反作用剂是烟酰胺时，其中所述局部组合物中所述精氨酸和烟酰胺的比率为约2:1至8:1，或约2:1至4:1，或约4:1至6:1，或约6:1至8:1。

在一个或多个实施方案中，当所述NO供体是瓜氨酸并且所述NO反作用剂是烟酰胺时，其中所述局部组合物中所述瓜氨酸和烟酰胺的比率为约2:1至8:1，或约2:1至4:1，或约4:1至6:1，或约6:1至8:1。

在一个或多个实施方案中，当局部应用于皮肤上时，所述组合物发挥可容忍的刺痛效果。

本发明的另一方面涉及治疗、缓解或预防皮肤病状的方法，所述方法包括向皮肤局部施用有效量的如本文公开的组合物。

本发明的又另一方面涉及如本文公开的用于治疗、缓解或预防皮肤病状的组合物，包括向受试者的皮肤局部施用有效量的如本文公开的组合物。

在一个或多个实施方案中，所述皮肤病状与皮肤老化相关。

在一个或多个实施方案中，所述皮肤病状包括以下中的至少一种：光诱导的皮肤老化、经表皮水分损失增加、皮肤干燥、细纹、皱纹、色素沉着过度和皮肤变色。

在一个或多个实施方案中，所述NO供体是精氨酸，并且所述NO反作用剂是烟酰胺，其中应用与神经毒素的皮肤施用同时进行。

在一个或多个实施方案中，所述组合物中精氨酸的浓度选自约6％-约25％、约6％-8％、约8％-10％、约10％-14％、约14％-18％和约18％-25％的组。

在一个或多个实施方案中，所述组合物中烟酰胺的浓度为约1％-约2％，或约2％-4％，或约4％-6％，或约6％-8％，或约8％-10％。

在一个或多个实施方案中，所述局部组合物中所述精氨酸和烟酰胺的比率为约2:1至8:1，或约2:1至4:1，或约4:1至6:1，或约6:1至8:1。

在一个或多个实施方案中，所述NO供体是瓜氨酸，并且所述NO反作用剂是烟酰胺，其中应用与神经毒素的皮肤施用同时进行。

在一个或多个实施方案中，组合物中瓜氨酸的浓度选自约4％-约20％、约4％-6％、约6％-10％、约10％-14％和约14％-20％的组，并且烟酰胺的浓度为约1％-约2％、或约2％-4％、或约4％-6％、或约6％-8％、或约8％-10％。

在一个或多个实施方案中，所述组合物的应用增加了对皮肤组织的氧气和营养物质的供应。

在一个或多个实施方案中，所述组合物的应用增强了神经毒素的作用和/或延长了神经毒素的作用的持续时间。

在一个或多个实施方案中，所述组合物的应用在施用所述神经毒素之前，或在施用所述神经毒素之后持续不断地进行。

在一个或多个实施方案中，所述组合物的应用减轻了在施用所述神经毒素后诱导的炎症和或萎缩。

在一个或多个实施方案中，所述组合物的形式选自由以下项组成的组：液体、溶液、乳液、洗剂、霜剂(cream)、凝胶、泡沫剂、唇膏、面膜和精华液。

具体实施方式

尽管出于说明的目的，下面的详细描述包含许多细节，但是本领域的普通技术人员将会理解，可以对下面的细节进行许多变化和改变，并且这些变化和改变被认为包括在本文中。因此，阐述了以下实施方案，而没有对所阐述的任何权利要求丧失任何一般性，并且也没有对所阐述的任何权利要求施加限制。还应理解，本文中所使用的术语仅出于描述特定实施方案的目的，而不意图为限制性的。除非另有定义，否则本文所使用的所有技术和科学术语具有与本公开所属领域的普通技术人员通常所理解的相同含义。

本发明涉及局部组合物，该局部组合物包含NO供体以及NO反作用剂，该NO反作用剂平衡皮肤中NO的作用。

本发明进一步涉及治疗、缓解或预防皮肤病学、美容或粘膜病状的方法，该方法包括向患有所述病症的受试者局部施用治疗有效量的本文所述的任何组合物。

一氧化氮供体

具有分子式NO的一氧化氮是一种非常小的分子，从组合物中释放后可以快速迁移并到达其目标部位。一氧化氮是一种非常通用的生物学信使。NO的化学性质对确定其生物学作用至关重要，既作为心血管和神经系统中的跨细胞信号，又作为在炎性反应过程释放的细胞毒性抗病原体剂。在其他性质中，NO被认为是一种抗生素。如本文使用的术语“抗生素”包括但不限于对细菌的生长的破坏性或抑制作用；或抑制细菌的生长或破坏细菌的能力。同样，已知NO能有效地根除真菌、酵母、霉菌和病毒。NO可以进一步具有抗炎作用和皮肤活力恢复作用，并且还已知它增强伤口愈合。它可以进一步用于治疗各种皮肤病和角化病。

在渗透到皮肤中并穿透皮肤时，NO可以引起外周血管舒张，也被称为皮肤中的血流增强，这有助于改善向皮下组织(真皮和表皮)提供氧气和营养物质。

还已知外周血管舒张可降低收缩压和舒张压。

已知各种化合物都是NO供体。在一个示例性实施方案中，NO供体可以选自若干类别，包括但不限于无机亚硝酸盐和硝酸盐(例如亚硝酸钠和硝酸钠)、有机亚硝酸盐和硝酸盐、硝普钠、吗多明及其代谢物、二醇二氮烯鎓、S-亚硝基硫醇、介离子噁三唑及其衍生物、铁-硫亚硝酰基、西硝地尔及其衍生物以及氨基酸L-精氨酸和L-瓜氨酸。出于澄清的目的，亚硝酸盐为NO₂ ^-，并且硝酸盐为NO₃ ^-。

在本发明的一个实施方案中，有机NO供体包括至少一种有机亚硝酸酯，其包括硝酸的酯，并且可以是无环或环状化合物。例如，有机硝酸酯可以是硝化甘油、乙二醇二硝酸酯；硝酸异丙酯；亚硝酸戊酯、硝酸戊酯、亚硝酸乙酯、亚硝酸丁酯、亚硝酸异丁酯、亚硝酸辛酯、甘油-1-单硝酸酯、甘油-1,2-二硝酸酯、甘油-1,3-二硝酸酯、丁烷-1,2,4-三醇-三硝酸酯；赤藓醇四硝酸酯；季戊四醇四硝酸酯；硝普钠、氯硝酸酯(clonitrate)、赤藓醇四硝酸酯、单硝酸异山梨酯、二硝酸异山梨酯、甘露醇六硝酸酯、季戊四醇四硝酸酯、戊烯三醇、三乙醇胺三硝酸酯、磷酸三硝乙醇胺(trolnitrate phosphate)(三乙醇胺三硝酸酯二磷酸酯)、丙帕硝酯(propatylnitrate)、糖的亚硝酸酯、糖的硝酸酯、多元醇的亚硝酸酯、多元醇的硝酸酯、尼可地尔(nicorandil)、阿普利素宁(apresoline)、二氮嗪(diazoxide)、肼苯哒嗪(hydralazine)、氢氯噻嗪、米诺地尔(minoxidil)、季戊四醇、妥拉唑啉(tolazoline)、滨蒿内酯(scoparone)(6,7-二甲氧基香豆素)及其药学上可接受的盐、异构体、类似物和衍生物。

作为实例，以下方程式示出了亚硝酸盐形成一氧化氮的平衡反应：

在这种情况下，NO供体是亚硝酸盐(MN02)，如亚硝酸钠。

在一个实施方案中，精氨酸是NO供体，并且NO在由一氧化氮合酶催化的反应中由皮肤中的精氨酸产生，如下所示：

根据美国专利5,895,658，局部施用12.5％的精氨酸制剂有助于诱导毛发生长，然而，当应用于凉爽的皮肤时，注意到皮肤温度升高，高达10℃，这可能给被治疗者带来不便，因此，不依从治疗。

L-精氨酸和L-瓜氨酸可以作为游离碱或作为盐(如盐酸盐)，或通过化学或酶促过程转化为精氨酸的任何盐、异构体、类似物和衍生物使用。

在本发明的一个实施方案中，NO供体是精氨酸(精氨酸、1-精氨酸和L-精氨酸在本文中可互换使用)；并且在另一个实施方案中，NO供体是瓜氨酸(瓜氨酸、l-瓜氨酸和L-瓜氨酸在本文中可互换使用)。

在一个实施方案中，NO供体连接到聚合物上。在另一个实施方案中，NO供体是N-二醇二氮烯鎓(N-diazeniumdiolate)。在又一个实施方案中，NO供体包括结合至聚合物的N-二醇二氮烯鎓；并且在另外的实施方案中，NO供体包括聚硅氧烷聚合物主链，该聚硅氧烷聚合物主链在整个聚合物结构中含有共价结合的N-二醇二氮烯鎓一氧化氮供体，如以下例所示。

在这种情况下，NO供体被结合至聚合物，并在应用于皮肤时逐渐释放NO，如上所述。在这种情况下，NO供体是亚硝酸盐(MN0₂，其中M是阳离子金属)，如亚硝酸钠。

然而，NO供体的另一个实例是与NO释放部分连接的皮质类固醇。此类NO供体的实例是氢化可的松的衍生物，编码为“NCX1022”，其具有以下结构：

根据本发明，能够在应用于皮肤时在皮肤层内释放NO的任何其他化合物都适合作为NO前体或NO供体。

由于NO的上述属性，当它以生物学上有效的浓度存在于皮肤中时，它可以是有益的，它可以对皮肤疾病或病状具有有益的作用。例如，NO具有抗微生物性质，即抗细菌、抗真菌和抗病毒性质，因此它具有用于治疗皮肤感染的潜力，皮肤感染包括但不限于：

细菌感染，如蜂窝组织炎、脓疱病、疖子和麻风病；

病毒感染，如带状疱疹(shingles)(带状疱疹(herpes zoster))、水痘、传染性软疣、疣、麻疹、手足口病；

真菌感染，如脚癣、酵母菌感染、癣、指甲真菌和口腔鹅口疮(oral thrush)，以及尿布疹。

皮肤感染的症状根据类型而变化。常见的症状包括皮肤发红和皮疹。受感染的人也可能会出现其他症状，如瘙痒、疼痛和压痛。严重感染的迹象包括脓液、水泡、皮肤脱落、破裂、皮肤变黑、出现坏死性皮肤、或者皮肤变色和疼痛。

痤疮是一种涉及厌氧细菌物种痤疮丙酸杆菌(Cutibacterium acnes)(也被称为痤疮丙酸杆菌(Propionibacterium acnes))感染的疾病；并且酒渣鼻还与微生物感染(例如，由蔬菜芽孢杆菌(Bacillus oleronius)引起的感染)有关。

可能涉及微生物感染的其他皮肤病状包括但不限于特应性皮炎、湿疹和银屑病。

因此，局部施用包含足够量的NO供体的组合物具有治疗任何上述皮肤感染和/或其相应症状的潜力。

同样，NO供体或NO供体的局部施用具有治疗某些皮肤症状的潜力，这些症状被认为是“美容性的”。

皮肤干燥是皮肤的失水屏障受损的结果，这是受损的皮肤的典型特征，如在特应性皮炎以及皮肤老化的情况下。用盐酸精氨酸对患有特应性皮炎的患者进行局部治疗已经显示出显著地增加了角质层中的尿素以及皮肤水分的增加，并且因此改善了皮肤干燥的临床症状。皮肤干燥的最令人不安的后果之一是皱纹的形成，皱纹可以遍布全身表面(特别是在脸、咽喉和胸部上)，因此，防止皮肤屏障功能的受损可以进一步阻止皱纹的形成。此外，由于NO诱导外周血流，因此它可以将增加水平的氧气和营养物质动员到皮肤层，从而促进组织的重建和减少皱纹的出现。

如上所述，皮肤中高浓度的NO可以导致皮肤的发热和炎症，伴随皮肤发红(红斑)、肿胀(水肿)和烧灼感。这些被认为是不利的影响，它们可能会阻止有需要的人使用产品，尽管产品有潜在的益处。

NO反作用剂

我们惊奇地发现，将NO供体与抑制NO的药剂组合可以保留NO的有益作用，同时减少不想要的副作用。此类药剂在本文中被称为“NO反作用剂”。

在本发明的一个实施方案中，NO反作用剂是抑制一氧化氮合酶(“NOS”)的活性的药剂。存在NOS的三种同种型：脑或神经元形式(“nNOS”)、内皮形式(“eNOS”)和诱导形式(“iNOS”)。在皮肤中更普遍的NOS的形式是eNOS，并且eNOS抑制剂的实例包括但不限于l-N^G-硝基精氨酸(NArg)、NG-硝基-L-精氨酸甲酯(L-NAME)和NG-单甲基-1-精氨酸(1-NMMA)、NG-硝基-L-精氨酸的甲酯(NAME)、L-N^G-硝基精氨酸(NNA)、NG-氨基-L-精氨酸(NAA)、N^G.N^G-二甲基-精氨酸(不对称二甲基精氨酸，ADMA)。S-乙基异硫脲二乙基磷酸盐(商品名为Difetur)是另外的示例性eNOS抑制剂，其被证明对于局部应用是安全的。

SDMA(NG,NG'-二甲基-L-精氨酸)、L-硫代瓜氨酸、S-甲基-L-硫代瓜氨酸、胍丁胺(1-氨基-4-胍基丁烷)、L-NIO Nδ-(亚氨基乙基)-L-鸟氨酸、乙烯基-L-NIO、乙基-L-NIO、7-NI(7-硝基吲唑)、7-NI-Br(7-溴硝基吲唑)、1-[2-(三氟甲基)苯基-咪唑)、S-(2-氨基乙基)异硫脲、亚甲蓝、[1H-[1,2,4]噁二唑[4,3-a]喹喔啉-1-酮](来自Pharmaceuticals(Basel).2010Jan；3(1):273-299.Nitric Oxide Synthase Inhibitors asAntidepressants by Gregers Wegener,and Vallo Volke)。

然而，降低eNOS的活性的另一种方法是抑制细胞对eNOS的表达，从而限制其合成并减少组织中NO的量。非限制性的实例是烟酰胺(维生素B3的一种形式)，它减少NOS蛋白的表达并减少NO从细胞中的释放。

值得注意的是，已知烟酰胺在施用于皮肤时发挥多种有益效果，包括但不限于，修复光诱导的皮肤老化(它有助于防止UV和蓝光损伤，减少细纹和皱纹的出现，改善皮肤的弹性，重新平衡不均匀的肤色并减少变色；它有助于恢复皮肤屏障功能，并且减少经表皮水分流失，这是诱发皮肤老化的潜在因素)。

还已经证明烟酰胺在预防和/或治疗皮肤疾病中是有效的，包括但不限于治疗痤疮和酒渣鼻，减轻瘙痒(pruritus)(瘙痒(itch))，并且还表明它在非黑色素瘤皮肤癌中具有化学预防作用。

具有NO反作用性质的烟酰胺的任何盐、异构体、类似物和衍生物都适用于本发明的上下文。

组合物中NO供体和NO反作用剂的浓度

本发明的局部组合物中NO供体的浓度由在局部应用该组合物时足以提高皮肤中NO水平的量决定。因为测量人体内的NO水平是不切实际的，所以这种升高可以通过皮肤发红(红斑)、肿胀(水肿)和烧灼感的出现来观察，烧灼感随着浓度的升高而加剧。

例如，在硝化甘油的情况下，2％是不够的。在更高的浓度下，从约4％，注意到轻微的烧灼感。这种感觉随着硝化甘油浓度的增加而增强。因此，在某些实施方案中，作为NO供体的硝化甘油的浓度为约4％-约12％；并且在其他实施方案中，它可以为约4％-8％，或者约8％-12％。

在精氨酸的情况下，5％是不够的。在更高的浓度下，从约6％，注意到轻微的烧灼感，并且伴随有刺痛感。这种感觉随着精氨酸浓度的增加而增强。因此，在某些实施方案中，作为NO供体的精氨酸的浓度为约6％-约25％；并且在其他实施方案中，它可以为约6％-8％，或约8％-10％，或约10％-14％，或约14％-18％，或约18％-25％。

同样，在瓜氨酸的情况下，在某些实施方案中，瓜氨酸的浓度为约4％-约20％；并且在其他实施方案中，它可以为约4％-6％，或约6％-10％，或约10％-14％，或约14％-20％。

确定NO反作用剂的浓度，以便减少或消除由NO供体引起的皮肤发红(红斑)、肿胀(水肿)和烧灼感。例如，在烟酰胺的情况下，0.5％是不够的。在某些实施方案中，作为NO反作用剂的烟酰胺的浓度为约1％-约2％；并且在其他实施方案中，它可以为约2％-4％，或约4％-6％，或约6％-8％，或约8％-10％。

在一项观察试验中，当受试者局部应用包含10％精氨酸和2％烟酰胺的组合物时，若干名受试者感觉到皮肤的非常轻微的温热感或轻微的刺痛感，而其余的受试者没有任何此类感觉。值得注意的是，皮肤的非常轻微的温热感或轻微的刺痛感并没有被受试者认为是禁止的，他们表示“感觉好像产品起作用了”。

因此，在某些实施方案中，局部组合物中NO供体和NO反作用剂之间的比率为约1:2至8:1；并且在其他实施方案中，它可以为约1:2至1:1，或约1:1至2:1，或约2:1至4:1，或约4:1至8:1。

在一个实施方案中，当NO供体是精氨酸或其盐、异构体、类似物或衍生物并且NO反作用剂是烟酰胺或其盐、异构体、类似物或衍生物时，局部组合物中NO供体和NO反作用剂之间的比率为约2:1至8:1；并且在其他实施方案中，它可以为约2:1至4:1，或约4:1至6:1，或约6:1至8:1。

在一个实施方案中，精氨酸的浓度为约7.5％至12.5％，并且烟酰胺的浓度为约1％至10％。在另外的实施方案中，精氨酸的浓度为约10％，并且烟酰胺的浓度为约2％。

协同效应

在某些情况下，除了NO抑制作用之外，NO反作用剂对应用的目标部位具有有益的作用。

一个实例是烟酰胺及其盐、异构体、类似物和衍生物，如上所述，它们本身具有治疗效果。在此类情况下，NO供体(如精氨酸)的治疗效果和NO反作用剂(如烟酰胺)的治疗效果协同地组合以获得改善的结果，这优于每种单独的药剂；并且没有其高浓度的NO供体的固有副作用。

刺痛效应

如上所述，高浓度的NO供体可以引起皮肤发红(红斑)、肿胀(水肿)和烧灼感，这可以使此类组合物无法忍受。所述NO供体与NO反作用剂的组合降低了这些副作用的强度，并且在许多情况下，注意到了轻微的刺痛效应，这是很好耐受的，并且甚至被应用此类组合物的受试者认为是积极的迹象。在我们的人体测试中，若干名受试者表示“感觉好像产品起作用了”，继续使用该产品，并且体验到积极的治疗结果。

因此，在一个实施方案中，本发明涉及局部组合物，该局部组合物包含NO供体和NO反作用剂，其在局部应用时产生可耐受的刺痛效应。

另外的治疗剂

若干种病状涉及其中一些受NO影响的病因因素以及需要另外治疗方式的其他病因因素的组合。例如，银屑病可以用NO以及类固醇药物治疗，因此组合的治疗将是有益的。同样，涉及微生物感染、过量角蛋白产生、过量皮脂产生和炎症的痤疮可以受益于用NO和另外的治疗剂的组合的治疗，另外的治疗剂选自由以下项组成的组：抗炎剂、抗生素剂、皮脂抑制剂和角质溶解剂。因此，在许多情况下，在组合物中包含另外的治疗剂有助于NO的临床活性。

合适的另外的治疗剂包括但不限于活性草药提取物、草药油、草药酊剂、杀螨剂、老年斑和角质去除剂、过敏原、镇痛剂、抗痤疮剂、抗过敏剂、抗老化剂、抗细菌剂、抗生素、抗灼伤剂、抗癌剂、抗头皮屑剂、抗抑郁剂、抗皮炎剂、抗水肿剂、抗组胺剂、抗蠕虫药、抗过度角化剂、抗炎剂、抗刺激剂、抗高血脂药、抗微生物剂、抗真菌剂、抗增殖剂、抗氧化剂、抗皱剂、止痒剂、抗银屑病剂、抗酒渣鼻剂、抗脂溢剂、防腐剂、抗肿胀剂、抗病毒剂、抗酵母剂、收敛剂、局部心血管药剂、化疗药剂、皮质类固醇、二羧酸、消毒剂、杀真菌剂、毛发生长调节剂、激素、羟基酸、免疫抑制剂、免疫调节剂、杀虫剂、驱虫剂、角质溶解剂、内酰胺、金属、局部麻醉剂、金属氧化物、杀有丝分裂剂、神经肽、非甾体抗炎剂、氧化剂、杀虱剂、光动力治疗剂、类视黄醇、杀疥虫剂、自鞣剂、皮肤增白剂、血管收缩剂、血管扩张剂、维生素、维生素D衍生物、伤口愈合剂和疣去除剂。如本领域技术人员所已知的，在一些情况下，特定的活性药剂可能具有多于一种的活性、功能或效果。

组合物的形式

本发明的组合物包含载体、NO供体和NO反作用剂。虽然该组合物可以具有各种流变特性，但是出于说明的目的，提供了该组合物的形式的以下非限制性实例。

在一个实施方案中，组合物是液体。液体组合物是可流动的。

在一个实施方案中，组合物是水性液体，其中NO供体和NO反作用剂在溶液中或者在悬浮液中。

在另外的实施方案中，组合物是半固体。在某些实施方案中，组合物具有大于约5000Cps的粘度，并且它可以具有选自以下项的组的粘度：约5000Cps至约100000Cps、约5000Cps至约20000Cps、约20000Cps至约60000Cps和约60000Cps至约100000Cps。

在一个实施方案中，组合物是凝胶。凝胶的粘度可以使用常规的聚合物药剂或胶凝药剂来获得。示例性的聚合物药剂或胶凝药剂以非限制性方式包括天然存在的聚合物材料，如刺槐豆胶、海藻酸钠、酪蛋白酸钠、卵清蛋白、明胶琼脂、卡拉胶、海藻酸钠、黄原胶、木瓜籽提取物、黄蓍胶、瓜尔胶、阳离子瓜尔胶、羟丙基瓜尔胶、淀粉、含胺聚合物如壳聚糖；可从天然来源获得的酸性聚合物，例如海藻酸和透明质酸；化学改性淀粉等、羧基乙烯基聚合物、聚乙烯吡咯烷酮、聚乙烯醇、聚丙烯酸聚合物、聚甲基丙烯酸聚合物、聚乙酸乙烯酯聚合物、聚氯乙烯聚合物、聚偏二氯乙烯聚合物等。

另外的示例性聚合物药剂包括半合成聚合物材料，如纤维素醚，如甲基纤维素、羟丙基纤维素、羟丙基甲基纤维素、羟乙基纤维素、羟丙基甲基纤维素、甲基羟乙基纤维素、甲基羟丙基纤维素、羟乙基羧甲基纤维素、羧甲基纤维素、羧甲基纤维素羧甲基羟乙基纤维素和阳离子纤维素。分子量为1000或更大的聚乙二醇(例如，PEG 1000、PEG 4000、PEG 6000和PEG 10000)也具有胶凝能力，并且虽然它们在本文中被认为是“第二极性溶剂”，如本文所详述的，它们也被认为是聚合物药剂。

考虑了上述聚合物药剂的混合物。

在一个实施方案中，组合物是水性凝胶，即含有水的凝胶，其中NO供体和NO反作用剂在溶液中或者在悬浮液中。

然而，在另外的实施方案中，组合物是乳液、或微乳液、或纳米乳液，其包括水相和有机载剂相。包含乳液的局部剂型的实例是霜剂、洗剂和基于乳液的喷雾剂和泡沫剂。

然而，在另外的实施方案中，在过去，唇膏主要集中于给嘴唇带来装饰性的益处(色调、光泽)。我们的唇膏提供功能性的益处，如恢复活力，增加自然活力，并且提供营养物质和治疗剂。

该药剂还将减缓/消除注射的透明质酸和其他丰唇药剂的酶促降解。

与霜剂(参见形式和组成部分)相比，唇膏包含色素(着色剂)、油和蜡。许多油可以用于唇膏，如蓖麻油、矿物油和氢化植物油。油的粘度范围从液体到接近蜡状，并且它们在唇膏中起到着色剂的分散剂以及内聚力增强剂的作用。典型的油浓度在6％至10％的范围内。

唇膏中最常用的蜡是蜂蜡和巴西棕榈蜡。蜡用来增加唇膏的粘度，并且平衡油和酯的效果。蜡是较硬的成分，并且它们提高制剂的熔点。这种对唇膏的熔化温度的控制也控制了唇膏的收益，即从唇膏转移到嘴唇上的产品的量。典型的蜡浓度在8％至18％的范围内。

最后，可以加入聚合物以赋予唇膏成膜性质，以及有助于形成的膜的内聚力。聚合物的另一个益处是增强了耐磨性。通常，高分子量聚合物用于膜粘附和柔性以跟随嘴唇的运动，而低分子量支化聚合物可以在膜内产生三维局部网络并且捕获着色剂。聚合物的实例：丙烯酸酯/C12-22烷基甲基丙烯酸酯共聚物

有机载剂选自疏水性有机载剂(本文也被称为“疏水性载剂”)、润肤剂及其混合物。

在一个或多个实施方案中，疏水性载剂是油，如矿物油。根据一个或多个实施方案，疏水性载剂是源自植物、海洋或动物来源的油。作为实例，植物油可以是橄榄油、玉米油、大豆油、菜籽油、棉籽油、椰子油、芝麻油、向日葵油、琉璃苣籽油(borage seed oil)、丁香油(syzigium aromaticum oil)、大麻籽油、鲱鱼油、鱼肝油、鲑鱼油、亚麻籽油、小麦胚芽油、月见草油或其任何比例的混合物。

合适的疏水性载剂还包括含有例如ω-3和ω-6脂肪酸的多不饱和油。此类多不饱和脂肪酸的实例是亚油酸和亚麻酸、γ-亚油酸(GLA)、二十碳五烯酸(EPA)和二十二碳六烯酸(DHA)。此类不饱和脂肪酸以其皮肤调理作用而闻名，这可能有助于NO的治疗益处。

在本发明的上下文中，具有治疗有益性质的油被称为“治疗活性油”。

也可以使用硅油。合适的硅油包括非挥发性硅酮，如聚烷基硅氧烷、聚芳基硅氧烷、聚烷基芳基硅氧烷和聚醚硅氧烷共聚物、聚二甲基硅氧烷(聚二甲基硅氧烷(dimethicones))和聚(二甲基硅氧烷)-(二苯基硅氧烷)共聚物。这些选自含有约3至约9个，优选地约4至约5个硅原子的环状或线性聚二甲基硅氧烷。也可以使用挥发性硅酮，如环甲基硅酮(cyclomethicones)。硅油由于其屏障保持和保护性质也被认为是治疗活性的油。

有机载剂可以含有上述疏水性载剂中的两种或更多种的任何比例的混合物。

另一类有机载剂包括尤其是当应用于身体部位(如皮肤和粘膜表面)时具有软化或舒缓作用的“润肤剂”。润肤剂不一定是疏水的。合适的润肤剂的实例包括己二醇、丙二醇、异硬脂酸衍生物、棕榈酸异丙酯、异硬脂酸异丙酯、己二酸二异丙酯、二聚酸二异丙酯(diisopropyl dimerate)、马来酸化大豆油、棕榈酸辛酯、乳酸十六烷基酯、蓖麻油酸十六烷基酯、醋酸生育酚酯、乙酰化羊毛脂醇、乙酸十六烷基酯、苯基三甲基硅氧烷、油酸甘油酯、亚油酸生育酚酯、小麦胚芽甘油酯、花生醇丙酸酯、乳酸肉豆蔻酯、油酸癸酯、蓖麻油酸丙二醇酯、羊毛脂酸异丙酯、季戊四醇硬脂酸酯、新戊二醇二辛酸酯/二癸酸酯、异壬酸异壬酯、异壬酸异十三烷基酯、肉豆蔻酸肉豆蔻酯、三异鲸蜡醇柠檬酸酯、辛基十二烷醇、脂肪酸的蔗糖酯、羟基硬脂酸辛酯及其混合物。

表面活性剂(surface-active agent)(也被称为“表面活性剂(surfactant)”)包括以乳液形式在组合物中连接油和水的任何药剂。表面活性剂的亲水/亲油平衡(HLB)描述了乳化剂对水或油的亲和力。HLB量表在1(完全亲脂性)至20(完全亲水性)的范围内，其中10代表两种特性的等量平衡。亲脂性乳液形成油包水(w/o)乳液；亲水性表面活性剂形成水包油(o/w)乳液。两种乳化剂的混合物的HLB等于乳化剂A的重量分数乘以其HLB值加上乳化剂B的重量分数乘以其HLB值(加权平均值)。

根据本发明的一个或多个实施方案，表面活性剂具有约9至约14的亲水亲油平衡值(HLB)，这是疏水性载剂或油所需的HLB(稳定给定油的O/W乳液所需的HLB)。因此，在一个或多个实施方案中，组合物含有HLB值为约9至14的单一表面活性剂，并且在一个或多个实施方案中，组合物含有多于一种的表面活性剂，并且它们的HLB值的加权平均值为约9至约14。然而，在其他实施方案中，当需要油包水乳液时，该组合物含有HLB值为约2至约9的一种或多种表面活性剂。

表面活性剂选自阴离子表面活性剂、阳离子表面活性剂、非离子表面活性剂、两性离子表面活性剂、两性(amphoteric)表面活性剂和两性(ampholytic)表面活性剂，以及这些表面活性剂的混合物。此类表面活性剂是治疗和化妆品制剂领域的技术人员所熟知的。可能的表面活性剂的非限制性实例包括聚山梨醇酯，如聚氧乙烯(20)山梨醇单硬脂酸酯(吐温60)和聚氧乙烯(20)山梨醇单油酸酯(吐温80)；聚(氧乙烯)(POE)脂肪酸酯，如Myrj45、Myrj 49、Myrj 52和Myrj 59；聚(氧乙烯)烷基醚，如聚(氧乙烯)十六烷基醚、聚(氧乙烯)棕榈基醚、聚环氧乙烷十六烷基醚、聚乙二醇十六烷基醚、brij 38、brij 52、brij 56和brij Wl；蔗糖酯，山梨糖醇及其酸酐的偏酯，如脱水山梨醇单月桂酸酯和脱水山梨醇单月桂酸酯；甘油一酯或甘油二酯、异鲸蜡醇聚醚-20(isoceteth-20)、甲基椰油酰基牛磺酸钠、甲基油酰基牛磺酸钠、月桂基硫酸钠、月桂基硫酸三乙醇胺和甜菜碱。

在一个实施方案中，本发明的组合物是精华液。

在一个实施方案中，本发明的组合物是泡沫剂。

在一个实施方案中，将本发明的组合物附着在面膜上，以应用于皮肤以用于封闭治疗；并且在延长的时间段的应用之后被去除。

治疗/疗法

如本文中可互换使用的术语“疗法”和“治疗”涵盖疾病或病症或美容状况的任何治疗，并且包括例如：

-治愈疾病或病症或美容状况；

-防止该疾病或病症或美容状况在可能易患该疾病但尚未被诊断为患有该疾病的受试者中发生；

-抑制疾病或病症或美容状况；

-缓解疾病或病症或美容状况；

-导致疾病或美容状况的消退；

-改善已知影响疾病或病症或美容状况的治疗剂的效果；

-提供有益的免疫效果；

-改善患有疾病或病症的受试者的生活质量；并且，在美容治疗的情况下

-清洁、美化、提升吸引力或改变外观，而不影响身体的结构或功能。在下文中，将详细地描述一些非限制性的实例和实验。本发明不限于这些实例和实验。许多变化将表明它们在所附权利要求的全部预期范围内。

制药应用领域

通过包含产生NO的合适的NO供体，本发明的组合物可用于治疗患有多种皮肤病症(也被称为“皮肤病”)中的任一种的患者，该皮肤病症如以非限制性示例性方式根据以下组分类：皮炎，包括接触性皮炎、特应性皮炎、脂溢性皮炎、钱币状皮炎、手足慢性皮炎、泛发性剥脱性皮炎、淤滞性皮炎；慢性单纯性苔藓；尿布疹；细菌感染，包括蜂窝组织炎、急性淋巴管炎、淋巴结炎、丹毒、皮肤脓肿、坏死性皮下感染、葡萄球菌烫伤样皮肤综合征、毛囊炎、疖、化脓性汗腺炎、痈、甲沟炎感染、红斑；真菌感染，包括皮肤真菌感染、酵母菌感染；寄生虫感染，包括疥疮、虱病、爬疹；病毒感染；毛囊和皮脂腺的病症，包括痤疮、酒渣鼻、口周皮炎、多毛症(hypertrichosis)(多毛症(hirsutism))、脱发、男性型脱发、斑秃、泛发性秃发(alopecia universalis)和全秃；须部假性毛囊炎(pseudofolliculitis barbae)、角质囊肿；鳞屑性丘疹性疾病，包括银屑病、玫瑰糠疹、扁平苔藓、毛发红糠疹；良性肿瘤，包括痣、发育异常痣(dysplastic nevi)、皮赘(skin tags)、脂肪瘤、血管瘤、化脓性肉芽肿、脂溢性角化病、皮肤纤维瘤、角化棘皮瘤、瘢痕疙瘩；恶性肿瘤，包括基底细胞癌、鳞状细胞癌、黑色素瘤、佩吉特乳头病(paget's disease of the nipples)、卡波西肉瘤；对日光的反应，包括晒伤、日光的慢性作用、光敏性；大疱性疾病，包括天疱疮、大疱性类天疱疮(bullouspemphigoid)、疱疹样皮炎、线性免疫球蛋白A疾病；色素沉着病症，包括色素沉着不足、白癜风、白化病、炎症后色素沉着不足、炎症后色素沉着过度、黑斑病、黄褐斑、药物诱导的色素沉着过度；角化病症，包括鱼鳞病、毛发角化病、老茧、鸡眼、光化性角化病；压疮；出汗病症；炎性反应，包括药疹、中毒性表皮坏死松解症；多形性红斑、结节性红斑、环状肉芽肿。

在一个实施方案中，NO供体是精氨酸。

在一个实施方案中，当NO供体是精氨酸并且NO反作用剂是烟酰胺时，本发明的组合物可用于治疗选自由以下项组成的组的皮肤病状：皮肤感染、痤疮、酒渣鼻、特应性皮炎、湿疹和银屑病。

在一个实施方案中，NO供体是瓜氨酸。

在一个实施方案中，当NO供体是瓜氨酸并且NO反作用剂是烟酰胺时，本发明的组合物可用于治疗选自由以下项组成的组的皮肤病状：皮肤感染、痤疮、酒渣鼻、特应性皮炎、湿疹和银屑病。

在另外的实施方案中，当NO供体是精氨酸并且NO反作用剂是烟酰胺时，本发明的组合物可用于治疗皮肤老化迹象，包括光诱导的皮肤老化、经表皮水分损失(TEWL)增加、皮肤干燥、细纹、皱纹、色素沉着过度和皮肤变色。

然而，在另外的实施方案中，当NO供体是精氨酸并且NO反作用剂是烟酰胺时，本发明的组合物可用于与神经毒素如肉毒杆菌毒素A(“BTX”)的皮肤施用同时应用。据报道，皮内注射肉毒杆菌毒素A消除了皮肤血管舒张(Brett et al.,TEMPERATURE 2017；4/1:41-59)；并且通过这样做，BTX减少了对皮肤组织的氧气和营养物质的供应。另外已经发现局部施用NO供体增强了BTX的肌肉放松作用(Lysy at al.,Gut 2001；48:221-224)。

因此，将NO释放到皮肤中的本发明的组合物可以促进对皮肤组织的增加的氧气和营养物质的供应，增强BTX的作用并延长该作用的持续时间。该组合物可以在BTX注射前使用，然后在BTX注射后持续不断地使用。该组合物还可以用于缓解BTX注射后引起的炎症。

含有NO供体的本发明的组合物可以进一步用于减轻由于BTX注射引起的皮肤的萎缩。

本发明的组合物可用于治疗对活性药剂的局部/经皮递送有响应的非皮肤病症。作为实例，此类病症包括局部疼痛和/或一般疼痛，以及关节疼痛、肌肉疼痛、背疼痛、风湿性疼痛、关节炎、骨关节炎和急性软组织损伤和运动损伤。这类其他病症包括对激素疗法如激素替代疗法、经皮尼古丁施用有响应的病状，以及药物递送领域中已知的其他相应病症。

因此，本发明的组合物可用于治疗患有多种妇科病症中任一种的患者，该妇科病症例如以非限制性示例性方式根据以下组分类：骨盆疼痛，包括经前综合征(PMS)、经间痛(由于排卵引起的严重中期疼痛)、痛经(与月经周期有关的疼痛)、子宫内膜异位症、异位妊娠、卵巢囊肿和肿块、急性盆腔炎、骨盆充血综合征和外阴痛；外阴阴道感染，包括细菌性阴道病、念珠菌性阴道炎、阴道毛滴虫、单纯疱疹性生殖器溃疡和疣、盆腔炎、宫颈炎、急性和慢性输卵管炎；子宫内膜异位症；妇科肿瘤，包括子宫内膜癌、卵巢癌、宫颈癌、外阴癌、阴道癌、输卵管癌和妊娠滋养细胞疾病；良性肿瘤；性传播疾病；对药物疗法有响应的性功能障碍病症，包括性唤起病症、女性性高潮病症、性交困难和阴道痉挛；以及对激素疗法有响应的各种妇科病症。

直肠应用包括，例如，肛门脓肿/瘘管、肛癌、肛疣、痔疮、肛门和肛周瘙痒、疼痛、擦伤、肛周鹅口疮、肛裂、大便失禁、便秘、克罗恩氏病、炎性肠病以及结肠和直肠息肉。

本发明的组合物进一步可用于性传播和非性传播传染性疾病(STD)的阴道内和直肠内治疗。

在一个或多个实施方案中，本发明提供了治疗皮肤、粘膜、肛门、直肠、胃肠系统、阴道、阴茎尿道、眼睛、呼吸系统(包括口腔、鼻腔、鼻窦、咽、喉、气管、支气管和肺)、牙科系统和耳道的疾病或病症的方法，该方法包括局部施用本发明的组合物，由此将治疗有效浓度的一种或多种NO供体局部施用到患病区域。

如在本书面描述中所使用的，单数形式“一个”、“一种”和“该/所述”包括对复数指代物的明确支持，除非上下文另有明确指示。因此，例如，提及“气体”包括多种此类气体。

在本申请中，“包含(comprises)”、“包含(comprising)”、“含有(containing)”和“具有”等可以具有美国专利法赋予它们的含义，并且可以意指“包括(includes)”、“包括(including)”等，并且通常被解释为开放式术语。术语“由……组成(consisting of)”或“由……组成(consists of)”是封闭式术语，并且仅包括结合此类术语具体列出的组分、结构、步骤等，以及符合美国专利法的内容。“基本上由……组成(consisting essentiallyof)”或“基本上由……组成(consists essentially of)”具有美国专利法通常赋予它们的含义。特别地，此类术语通常是封闭式术语，除了允许包括另外的项目、材料、组分、步骤或元件，这些另外的项目、材料、组分、步骤或元件不会实质上影响与其结合使用的项目的基本和新颖的特征或功能。例如，存在于组合物中但不影响组合物性质或特性的痕量元素，如果以“基本上由……组成”的语言存在，即使没有在此类术语后的项目的列表中明确列举，也将是允许的。当在本书面描述中使用开放式术语(如“包含”或“包括”)时，应当理解，也应当给予“基本上由……组成”语言以及“由……组成”语言的直接支持，就像明确陈述的一样，并且反之亦然。

说明书和权利要求书中的术语“第一”、“第二”、“第三”、“第四”等，如果有的话，用于区分相似的元件，而不一定用于描述特定的顺序或时间顺序。应当理解，如此使用的任何术语在适当的情况下是可互换的，使得本文描述的实施方案例如能够以除了本文示出或以其他方式描述的顺序之前的顺序操作。类似地，如果一种方法在本文中被描述为包括一系列步骤，则如在本文中呈现的此类步骤的顺序不一定是可以执行此类步骤的唯一顺序，并且某些所述步骤可能被省略和/或某些在本文中未描述的其他步骤可能被添加到该方法中。

说明书和权利要求书中的术语“左”、“右”、“前”、“后”、“顶部”、“底部”、“在……上方”、“在……下面”等，如果有的话，用于描述目的，而不一定用于描述永久的相对位置。应当理解，如此使用的术语在适当的情况下是可互换的，使得本文描述的实施方案例如能够在除了本文示出或以其他方式描述的方向之外的其他方向上操作。如使用的术语“耦接”被定义为以电或非电的方式直接或间接连接。在本文中被描述为彼此“相邻”的对象可以彼此物理接触、彼此非常接近、或者彼此在相同的大致区域或面积中，这适合于该短语使用的上下文。本文出现的短语“在一个实施方案中”或“在一个方面”不一定都是指同一实施方案或方面。

如本文所使用的，比较性术语如“增加的”、“减少的”、“更好”、“更差”、“更高”、“更低”、“增强的”、“最大化的”、“最小化的”等是指装置、部件或活动的性质，该性质与周围或相邻区域中、单个装置中或多个可比较的装置中、一组或一类中、多组或多类中的其他装置、部件或活动或与现有技术的已知状态相比可测量地不同。例如，具有“增加的”治疗效果或结果的过程可以指与旨在治疗相同病状或经历的类似或不同过程相比，通过该过程获得的改善的结果或功效。

如本文所用，术语“基本上”是指作用、特征、特性、状态、结构、条项或结果的完整或几乎完整的范围或程度。例如，“基本上”封闭的对象将会意味着对象被完全封闭或几乎完全封闭在某些情况下，与绝对完全性的偏差的精确允许程度可以取决于具体的上下文。然而，一般来说，对完整的接近程度将具有相同的整体结果，如同获得绝对和总体完整一般。“基本上”的使用当在负面涵义中使用时同样适用，是指完全或几乎完全缺乏作用、特征、特性、状态、结构、条项或结果。例如，“基本上不含”颗粒的组合物将完全没有颗粒，或者几乎完全没有颗粒，其效果将与完全没有颗粒是相同的。换句话说，“基本上不含”一种成分或要素的组合物仍可实际上含有此类项目，只要不存在其可测量效果即可。

如本文所用，术语“约”用于通过在给定值可“略高于”或“略低于”端点条件下提供数值范围端点的灵活性。除非另有说明，否则根据具体数值或数值范围的术语“约”的使用也应当被理解为提供对没有术语“约”的此类数值术语或范围的支持。例如，为了方便和简洁起见，“约50埃至约80埃”的数值范围也应该被理解为提供对“50埃至80埃”的范围的支持。此外，应当理解，在本说明书中，即使在术语“约”与其一起使用时，也提供了对实际数值的支持。例如，对“约”30的叙述应该被理解为不仅提供对略高于和略低于30的值的支持，而且还提供对30的实际数值的支持。

如本文中所使用，为方便起见，多个物品、结构元件、组成元件和/或材料可呈现于共同列表中。然而，这些列表应被解释为好像列表的每个部件都被单独地标识为独立且独特的部件。因此，在不存在相反于以下情况的指示的情况下，不应仅仅基于其在共同群组中的呈现，将这类列表的单独的部件理解为实际上等效于同一列表的任何其他部件。

浓度、量和其他数字数据可以在本文中以范围格式表达或呈现。应理解，此范围格式是为了便利和简洁而使用，并且因此应灵活地解释，不仅包含明确地指定为范围限值的数值，而且包含涵盖于所述范围内的所有个别数值或子范围，如同明确地指定每一数值和子范围一般。作为说明，“约1到约5”的数值范围应解释为不仅包括明确叙述的约1到约5的值，并且还包括在指示范围内的个别值和子范围。因此，包括在此数值范围中的为个别值，如2、3和4，和子范围，如1-3、2-4和3-5等以及单独地1、2、3、4和5。

此相同原则应用于叙述仅一个数值的范围，如最小或最大值。此外，无论所描述的范围或特点的宽泛性如何，都应当应用此类解释。

术语“受试者”是指人类或非人类哺乳动物。

在整个说明书中提及“实例”意味着结合该实例描述的特定特征、结构或特性被包括在至少一个实施方案中。因此，在整个说明书的不同地方出现的短语“在一个实例中”不一定都是指同一实施方案。

实例1.霜剂组合物

包含L-精氨酸和烟酰胺(烟酰胺)的组合物#1

制备程序

·相A

о将水和EDTA结合，混合以溶解EDTA，将veegum plus缓慢地分散到搅动水中。

о将KELTROL缓慢地分散到相a中，开始将批次加热至75℃，加入剩余的相A成分。

о以约3500rpm将相A匀化持续2分钟。

·相B

о合并相B成分，并在混合下加热至75℃

о将相B缓慢地加入到相A中，同时混合相C，使用相C将批次的pH调节至6.3-7.5，将批次冷却至40℃。

·相D

о首先在水中结合相d的成分甘氨酸，混合直到粉末溶解。

о加入剩余的成分，逐个混合直到均匀，最后加入L-亮氨酸，然后在混合的情况下加入到批次中。

·相E

о将成分和水结合，混合直到均匀。

о使用柠檬酸将pH调节至6.74。

о调节pH将使该相变成澄清的溶液。

о在混合的情况下加入到批次中。

·相F

о向批次中一次添加相F成分，在每次添加之间混合2分钟。

·相G

о通过添加氢氧化钠溶液，将该批次的pH调节至6.9-7.0。о将批次冷却至30℃。

·相H

о将相H缓慢地加入到该批次中。

·包装

pH：6.15

粘度(Cps)：约60000

包含L-精氨酸(不含烟酰胺)的组合物#2

制备-类似于实例#1

实例2.老化皮肤的治疗(初步研究#1)

目的：确定在1个月后组合物#1和#3对中年女性的影响。方法：两名超过40岁的女性自愿接受一个月组合物#1和组合物#2的供应。要求她们每天在脸的两侧使用这两种组合物持续28天，并且通过使用后问卷提供信息。

结果：结果总结在下表中。

结论：

1.含有10％精氨酸+2％烟酰胺的组合物#1在紧致和提升皮肤以及减少皱纹方面非常有效。含有10％精氨酸但不含烟酰胺的组合物#2效果稍差。

2.组合物#2引起显著的烧灼感，这使得两个受试者都中度或较差地耐受。相比之下，组合物#1是高度耐受的，具有轻微的刺痛感，这对于两个受试者来说都不是禁止性的。

实例3.老化皮肤的治疗(研究#2)

目的：为了确定组合物#1在连续使用28天后对中年女性的影响。

方法：3个国家(美国、意大利和以色列)的20名超过40岁的女性自愿接受一个月的组合物#1的供应，用作她们的日霜。她们被要求每天使用霜剂持续28天，并且提供无指导的输入(自由形式)

结果：20名女性中有13名提供了反馈，其总结在下表中。

总结：

1.给出其反馈的所有受试者都注意到组合物#1满足或超过他们对日霜的预期。他们注意到在治疗皮肤老化的症状方面的高功效。

2.具体地，该组合物显著地减少了皱纹的出现。

3.添加烟酰胺解决了以前的烧灼感和过度刺痛的问题(研究#1)。

实例4：包含精氨酸或瓜氨酸和烟酰胺的凝胶制剂

成分

#3

#4

#5

#6

#7

#8

精氨酸

8％

10％

-

10％

10％

瓜氨酸

12％

12

烟酰胺

2％

2％

2％

4％

2％

2％

卡波普940

0.4％

0.5％

0.6％

-

-

-

甲基纤维素

-

-

-

1％

3％

6％

丙二醇

10％

10％

10％

10％

10％

10％

三乙醇胺

0.5％

0.5％

0.5％

0.5％

0.5％

0.5％

防腐剂

0.3％

0.3％

0.3％

0.3％

0.3％

0.3％

纯净水补足到

100％

100％

100％

100％

100％

100％

实例5：包含精氨酸或瓜氨酸和烟酰胺的精华液制剂

成分	#9	#10	#11	#12	#13
						精氨酸	8％	10％	-	10％
瓜氨酸			12％		10％
						烟酰胺	2％	2％	2％	4％	2％
透明质酸HMW	0.2％	0.2％	0.2％	0.2％	0.2％
						甘油	5％	5％	5％	5％	5％
PEG 12聚二甲基硅氧烷	3％	3％	3％	3％	3％
						二丙烯酸钠	1％	1％	1％	1％	1％
苯氧乙醇	1％	1％	1％	1％	1％
						纯净水补足到	100％	100％	100％	100％	100％

实例6：日霜制剂

Claims (44)

1.用于应用于皮肤的局部组合物，所述局部组合物包含NO供体和NO反作用剂，所述NO反作用剂平衡所述NO供体在所述皮肤中的作用。

2.根据权利要求1所述的组合物，其中所述NO供体选自由以下项组成的组：无机亚硝酸盐、无机硝酸盐、有机亚硝酸盐、有机硝酸盐、硝普钠、吗多明、二醇二氮烯鎓、S-亚硝基硫醇、介离子噁三唑、铁-硫亚硝酰基、西硝地尔、L-精氨酸和L-瓜氨酸；及其化妆品上或药学上可接受的盐、异构体、类似物和衍生物。

3.根据权利要求1所述的组合物，其中所述NO供体是硝化甘油。

4.根据权利要求3所述的组合物，其中硝化甘油的浓度选自约4％-约12％、约4％-8％和约8％-12％的组。

5.根据权利要求1所述的组合物，其中所述NO供体选自L-精氨酸及其盐、异构体、类似物和衍生物的组。

6.根据权利要求5所述的组合物，其中精氨酸的浓度选自约6％-约25％、约6％-8％、约8％-10％、约10％-14％、约14％-18％和约18％-25％的组。

7.根据权利要求1所述的组合物，其中所述NO供体选自L-瓜氨酸及其盐、异构体、类似物和衍生物的组。

8.根据权利要求7所述的组合物，其中瓜氨酸的浓度选自约4％-约20％、约4％-6％、约6％-10％、约10％-14％和约14％-20％的组。

9.根据权利要求1所述的组合物，其中所述NO反作用剂选自由以下项组成的组：NOS抑制剂、eNOS抑制剂、iNOS抑制剂、NNOS抑制剂、细胞对eNOS的表达的抑制剂和NOS产生的抑制剂。

10.根据权利要求1所述的组合物，其中所述NO反作用剂选自由以下项组成的组：l-NG-硝基精氨酸、NG-硝基-L-精氨酸甲酯和NG-单甲基-l-精氨酸、NG-硝基-L-精氨酸的甲酯、L-NG-硝基精氨酸、NG-氨基-L-精氨酸、NG.NG-二甲基-精氨酸、S-乙基异硫脲二乙基磷酸盐、L-硫代瓜氨酸、S-甲基-L-硫代瓜氨酸、胍丁胺、7-溴硝基吲唑、1-[2-(三氟甲基)苯基-咪唑、S-(2-氨基乙基)异硫脲、亚甲蓝、1H-[1,2,4]噁二唑[4,3-a]喹喔啉-1-酮。

11.根据权利要求1所述的组合物，其中所述NO反作用剂选自由以下项组成的组：烟酰胺及其盐、异构体、类似物和衍生物。

12.根据权利要求11所述的组合物，其中烟酰胺的浓度为约1％-约2％，或约2％-4％，或约4％-6％，或约6％-8％，或约8％-10％。

13.根据权利要求1所述的组合物，其中所述局部组合物中的所述NO供体和所述NO反作用剂之间的比率为约1:2至8:1，或1:2至1:1，或约1:1至2:1，或约2:1至4:1，或约4:1至8:1。

14.根据权利要求1所述的组合物，当所述NO供体是精氨酸并且所述NO反作用剂是烟酰胺时，其中所述局部组合物中所述精氨酸和烟酰胺之间的比率为约2:1至8:1，或约2:1至4:1，或约4:1至6:1，或约6:1至8:1。

15.根据权利要求1所述的组合物，当所述NO供体是瓜氨酸并且所述NO反作用剂是烟酰胺时，其中所述局部组合物中所述瓜氨酸和烟酰胺之间的比率为约2:1至8:1，或约2:1至4:1，或约4:1至6:1，或约6:1至8:1。

16.根据权利要求1所述的组合物，其中当局部应用于皮肤时，所述组合物发挥可容忍的刺痛效果。

17.一种治疗、缓解或预防皮肤病状的方法，所述方法包括向皮肤局部施用有效量的根据权利要求1至16中任一项所述的组合物。

18.根据权利要求17所述的方法，其中所述皮肤病状与皮肤老化相关。

19.根据权利要求18所述的方法，其中所述皮肤病状包括以下项中的至少一种：光诱导的皮肤老化、经表皮水分损失增加、皮肤干燥、细纹、皱纹、色素沉着过度和皮肤变色。

20.根据权利要求17所述的方法，其中所述NO供体是精氨酸，并且所述NO反作用剂是烟酰胺，其中应用与神经毒素的皮肤施用同时进行。

21.根据权利要求20所述的组合物，其中所述组合物中精氨酸的浓度选自约6％-约25％、约6％-8％、约8％-10％、约10％-14％、约14％-18％和约18％-25％的组。

22.根据权利要求20所述的方法，其中所述组合物中烟酰胺的浓度为约1％-约2％，或约2％-4％，或约4％-6％，或约6％-8％，或约8％-10％。

23.根据权利要求20所述的方法，其中所述局部组合物中所述精氨酸和烟酰胺之间的比率为约2:1至8:1，或约2:1至4:1，或约4:1至6:1，或约6:1至8:1。

24.根据权利要求17所述的方法，其中所述NO供体是瓜氨酸，并且所述NO反作用剂是烟酰胺，其中应用与神经毒素的皮肤施用同时进行。

25.根据权利要求24所述的方法，其中所述组合物中瓜氨酸的浓度选自约4％-约20％、约4％-6％、约6％-10％、约10％-14％和约14％-20％的组，并且烟酰胺的浓度为约1％-约2％、或约2％-4％、或约4％-6％、或约6％-8％、或约8％-10％。

26.根据权利要求20或24所述的方法，其中所述组合物的应用增加了对皮肤组织的氧气和营养物质的供应。

27.根据权利要求20或24所述的方法，其中所述组合物的应用增强了所述神经毒素的作用和/或延长了所述神经毒素的作用的持续时间。

28.根据权利要求20或24所述的方法，其中所述组合物的应用在施用所述神经毒素之前进行，或者在施用所述神经毒素之后持续不断地进行。

29.根据权利要求28所述的方法，其中所述组合物的应用减轻了在施用所述神经毒素后诱导的炎症和/或萎缩。

30.根据权利要求1所述的组合物，其中所述组合物的形式选自由以下项组成的组：液体、溶液、乳液、洗剂、霜剂、凝胶、泡沫剂、唇膏、面膜和精华液。

31.根据权利要求1至16中任一项所述的组合物，其用于治疗、缓解或预防皮肤病状，其中所述组合物用于局部施用于受试者的皮肤。

32.根据权利要求31所述的组合物，其中所述皮肤病状与皮肤老化相关。

33.根据权利要求31所述的组合物，其中所述皮肤病状包括以下项中的至少一种：光诱导的皮肤老化、经表皮水分损失增加、皮肤干燥、细纹、皱纹、色素沉着过度和皮肤变色。

34.根据权利要求31所述的组合物，其中所述NO供体是精氨酸，并且所述NO反作用剂是烟酰胺，其中应用与神经毒素的皮肤施用同时进行。

35.根据权利要求31所述的组合物，其中所述组合物中精氨酸的浓度选自约6％-约25％、约6％-8％、约8％-10％、约10％-14％、约14％-18％和约18％-25％的组。

36.根据权利要求31所述的组合物，其中所述组合物中烟酰胺的浓度为约1％-约2％，或约2％-4％，或约4％-6％，或约6％-8％，或约8％-10％。

37.根据权利要求31所述的组合物，其中所述局部组合物中所述精氨酸和烟酰胺之间的比率为约2:1至8:1，或约2:1至4:1，或约4:1至6:1，或约6:1至8:1。

38.根据权利要求31所述的组合物，其中所述NO供体是瓜氨酸，并且所述NO反作用剂是烟酰胺，其中应用与神经毒素的皮肤施用同时进行。

39.根据权利要求38所述的组合物，其中所述组合物中瓜氨酸的浓度选自约4％-约20％、约4％-6％、约6％-10％、约10％-14％和约14％-20％的组，并且烟酰胺的浓度为约1％-约2％、或约2％-4％、或约4％-6％、或约6％-8％、或约8％-10％。

40.根据权利要求31所述的组合物，其中所述组合物的应用增加了对皮肤组织的氧气和营养物质的供应。

41.根据权利要求38所述的组合物，其中所述组合物的应用增强了所述神经毒素的作用和/或延长了所述神经毒素的作用的持续时间。

42.根据权利要求38所述的组合物，其中所述组合物的应用在施用所述神经毒素之前进行，或者在施用所述神经毒素之后持续不断地进行。

43.根据权利要求38所述的组合物，其中所述组合物的应用减轻了在施用所述神经毒素后诱导的炎症和/或萎缩。

44.根据权利要求31所述的组合物，其中所述组合物的形式选自由以下项组成的组：液体、溶液、乳液、洗剂、霜剂、凝胶、泡沫剂、唇膏、面膜和精华液。