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CN116675685A - 含吡啶联噁唑烷酮类化合物及其合成方法和应用 - Google Patents

含吡啶联噁唑烷酮类化合物及其合成方法和应用 Download PDF

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CN116675685A
CN116675685A CN202210182957.7A CN202210182957A CN116675685A CN 116675685 A CN116675685 A CN 116675685A CN 202210182957 A CN202210182957 A CN 202210182957A CN 116675685 A CN116675685 A CN 116675685A
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acetamide
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oxazolidinone
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CN202210182957.7A
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杨洪亮
金博
盛尊来
张秀英
陈俭清
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Northeast Agricultural University
Original Assignee
Northeast Agricultural University
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Abstract

本发明公开了含吡啶联噁唑烷酮类化合物及其合成方法和应用。本发明所提供的含吡啶联噁唑烷酮类化合物的结构通式为通式I所示。本发明将利奈唑胺的B环苯环替换为吡啶杂环，吡啶环的引入改变了电子云的分布，增加了分子的碱性，并进一步对C环进行了改造。为进一步提高抗菌活性，本发明在部分产物的吡啶环上连上氟，其抗菌活性得到明显提高。体外抗菌活性测试表明，本发明所提供的含吡啶联噁唑烷酮类化合物均具有确切的抗菌活性，有望成为利奈唑胺的替代品用于临床。

Description

含吡啶联噁唑烷酮类化合物及其合成方法和应用
技术领域
本发明涉及一种含吡啶结构的噁唑烷酮化合物，或其旋光异构体、药学上可接受的盐和/或溶剂化物，本发明进一步涉及该化合物的合成方法以及作为抗菌药的用途，属于含吡啶联噁唑烷酮类化合物及其应用用途。
背景技术
多年以来，临床上耐药菌、多药耐药菌和交叉耐药菌的大量发现导致感染性疾病死亡率急剧上升。自多药耐药菌产生后，欧洲只上市了奎奴普汀、利奈唑胺和达托霉素三种药物。其中，利奈唑胺作为噁唑烷酮类化合物中的先导化合物，自2000年开始，经FDA批准用于临床上治疗多药耐药菌株如耐甲氧西林金黄色葡萄球菌(MRSA)和耐万古霉素肠球菌(VRE)感染。其作用机制为与核糖体50S亚甲基结合，从而抑制起始复合物核糖体70S亚基生效，最终抑制细菌蛋白的合成。这种独特的作用机制使其能够治疗耐药菌的感染且不易于其它药物产生交叉耐药。近年来，也报道了一些耐利奈唑胺菌株的产生，这些案例是由50S大亚基核糖体免疫区域蛋白质区域突变引发的，或是由于内源性核糖体甲基转移酶外排泵将药物排除。随着其耐药性问题的出现，需要对其结构做进一步优化，设计出更新颖的化合物以克服其耐药性。
为了合理的对利奈唑胺结构进行改造，可以按照噁唑烷酮类药物命名方法，如图1所示将利奈唑胺的分子结构分为四个组成部分：1)A环，由噁唑烷酮结构组成的五元杂环；2)B环，连接在噁唑烷酮环N原子上的芳环3)C环，连接在苯环上的吗啉环，一个柔性环，在结构上不是平面刚性结构；4)C-5侧链，由与噁唑烷酮上C-5位相连的官能团组成一般与A环处于等阻位置。
目前，对C-5侧链的改造不胜枚举，对利奈唑胺A、C环引入杂环改造的报道也有很多。例如将吗啉环(C环)改为吡啶环并在远端引入1,2,4-二噁唑杂环，还有将噁唑烷酮环(A环)改为五元芳杂环异噁唑以维持生物活性的报道(图2)。迄今为止，仍少见有将苯环(B环)做改造的尝试和发明，尚未发现抑菌效果特别好的药物。利奈唑胺上市已久，其在临床上的细菌耐药性问题已经相当普遍，目前亟待需要提供一种能够替代利奈唑胺的结构新颖的抗菌化合物。
发明内容
本发明的目的之一是提供一种抑菌活性的含吡啶联噁唑烷酮类化合物；
本发明的目的之二是提供一种合成所述含吡啶联噁唑烷酮类化合物的方法；
本发明的目的之三是将所述的所述含吡啶联噁唑烷酮类化合物应用于制备治疗细菌感染性疾病的药物。
本发明的上述目的是通过以下技术方案来实现的：
本发明首先提供了一种含吡啶联噁唑烷酮类化合物，其结构式为通式I所示：
其中，X1和X2分别独立地选自O或N；
R1、R3为彼此种类不同的取代基，其包括但不限于乙酰基、丙酰基、异戊酰基、环己基甲酰基、苯丙酰基、4-三氟甲基苯甲酰基、3-吡啶甲酰基、2-呋喃甲酰基、2-四氢呋喃甲酰基、3-吡啶甲酰基、6-氯吡啶-3-甲酰基、2-呋喃丙烯酰基、3-吡啶丙烯酰基、甲磺酰基、苯磺酰基、4-三氟甲基苯磺酰基、4-硝基苯磺酰基、4-甲氧基苯磺酰基、环己基氨基或4-氯苯氨基中的任何一种；R2为氢或F。
R4选自乙酰基、丙酰基、异戊酰基、环己基甲酰基、苯丙酰基、4-三氟甲基苯甲酰基、3-吡啶甲酰基、2-呋喃甲酰基、2-四氢呋喃甲酰基、3-吡啶甲酰基、6-氯吡啶-3-甲酰基、2-呋喃丙烯酰基、3-吡啶丙烯酰基、甲磺酰基、苯磺酰基、4-三氟甲基苯磺酰基、4-硝基苯磺酰基、4-甲氧基苯磺酰基、环己基氨基或4-氯苯氨基中的任何一种。
本发明通式I化合物含有手性中心，因此存在对映异构体和消旋体，相应的，本发明还包括通式I化合物的外消旋体、炫光活性异构体、多晶型形式或其混合物，这些化合物均具备发明所述的有用性质。本发明还涉及有用性质的两种对映体以及含有两种异构体的混合物。
本发明还包括通式I化合物的溶剂化物，所述的溶剂化物的溶剂可以是乙醇、水等，其中，可含有不同量的水，如一水合物、半水合物、一个半水合物、二水合物或者三水合物等。
本发明通式I的化合物可以与酸生成其药学上可接受的盐。所述酸可以包括无机酸或有机酸，与下列酸形成的盐是特别优选的：盐酸、氢溴酸、氢氟酸、硫酸、磷酸、硝酸、甲酸、乙酸、丙酸、草酸、丙二酸、琥珀酸、富马酸、马来酸、乳酸、苹果酸、酒石酸、柠檬酸、苦味酸、甲磺酸、乙磺酸、甲苯磺酸、苯磺酸、萘磺酸、三氟乙酸和天冬氨酸。
本发明还包括通式I化合物的前药。依据本发明，前药是通式I化合物的衍生物，它们自身可能具有较弱的活性或没有活性，但是在给药后，在生理条件下(例如通过代谢、溶剂分解或另外的方式)被转化成相应的生物活性形式。
作为本发明的一种具体的实施方案，所述通式I化合物可以是下述这些具体化合物中的任何一种，但是下述这些具体的化合物并不意味着对本发明构成任何限制：
(S)-N-{[3-(6-吗啉吡啶-3-基)-2-噁唑烷酮-5-基]甲基}乙酰胺；
(S)-N-{[(3-(6-吗啉吡啶-3-基)-2-噁唑烷酮-5-基]甲基}-3-苯基丙酰胺；
(S)-N-{[(3-(6-吗啉吡啶-3-基)-2-噁唑烷酮-5-基]甲基}环己甲酰胺；
(S)-N-{[(3-(6-吗啉吡啶-3-基)-2-噁唑烷酮-5-基]甲基}烟酰胺；
(S)-N-{[(3-(6-吗啉吡啶-3-基)-2-噁唑烷酮-5-基]甲基}呋喃-2-甲酰胺；
(S)-N-{[(3-(6-吗啉吡啶-3-基)-2-噁唑烷酮-5-基]甲基}-4-(三氟甲基)苯甲酰胺；
N-{[(S)-3-(6-吗啉吡啶-3-基)-2-噁唑烷酮-5-基]甲基}四氢呋喃-2-甲酰胺；
(R)-N-{[3-(6-吗啉吡啶-3-基)-2-噁唑烷酮-5-基]甲基}甲磺酰胺；
(R)-N-{[3-(6-吗啉吡啶-3-基)-2-噁唑烷酮-5-基]甲基}苯磺酰胺；
(S)-1-环己基-3-{[3-(6-吗啉吡啶-3-基)-2-噁唑烷酮-5-基]甲基}脲；
(S)-3-甲基-N-{[3-(6-吗啉吡啶-3-基)-2-噁唑烷酮-5-基]甲基}丁酰胺；
(S)-1-(4-氯苯基)-3-{[3-(6-吗啉吡啶-3-基)-2-噁唑烷酮-5-基]甲基}脲；
(S)-N-{3-[6-(4-丙酰哌嗪-1-基)吡啶-3-基-2-噁唑烷酮-5-基]甲基}乙酰胺；
(S)-N-[({3-[6-(4-环己羰基)哌嗪-1-基]吡啶-3-基}-2-噁唑烷酮-5-基)甲基]乙酰胺；
(S)-N-[(3-(6-{4-[4-(三氟甲基)苯甲酰基]哌嗪-1-基}吡啶-3-基)-2-噁唑烷酮-5-基)甲基]乙酰胺；
(S)-N-[(3-{6-[4-(6-氯烟酰胺基)哌嗪-1-基]吡啶-3-基}-2-噁唑烷酮-5-基)甲基]乙酰胺；
(S)-N-[(3-{6-[4-(呋喃-2-羰基)哌嗪-1-基]吡啶-3-基}-2-噁唑烷酮-5-)甲基]乙酰胺；
(S)-N-[(3-{6-[4-(3-苯基丙酰基)哌嗪-1-基]吡啶-3-基}-2-噁唑烷酮-5-基)甲基]乙酰胺；
(S，E)-N-[(3-(6-{4-[3-(呋喃-2-基)丙烯酰基]哌嗪-1-基}吡啶-3-基)-2-噁唑烷酮-5-基)甲基]乙酰胺；
(S)-N-[(3-(6-(4-{[4-(三氟甲基)苯基]磺酰基}哌嗪-1-基)吡啶-3-基)-2-噁唑烷酮-5-基)甲基]乙酰胺；
(S)-N-{[3-(6-{4-[(4-甲氧基苯基)磺酰基]哌嗪-1-基}吡啶-3-基)-2-噁唑烷酮-5-基]甲基}乙酰胺；
(S)-N-{[3-(6-{4-[(4-硝基苯基)磺酰基]哌嗪-1-基}吡啶-3-基)-2-噁唑烷酮-5-基]甲基}乙酰胺；
(S)-4-{5-[5-(乙酰胺甲基)-2-噁唑烷酮-3-基]吡啶-2-基}-N-环己基哌嗪-1-甲酰胺；
(S)-4-{5-[5-(乙酰胺甲基)-2-噁唑烷酮-3-基]吡啶-2-基}-N-(4-氯苯基)哌嗪-1-甲酰胺；
(S)-N-({3-[5-氟-6-(4-丙酰哌嗪-1-基)吡啶-3-基]-2-噁唑烷酮-5-基}甲基)乙酰胺；
(S)-N-[(3-{6-[4-(环己烷羰基)哌嗪-1-基]-5-氟吡啶-3-基}-2-噁唑烷酮-5-基)甲基]乙酰胺；
(S)-N-[(3-{5-氟-6-[4-(3-苯基丙酰基)哌嗪-1-基]吡啶-3-基}-2-噁唑烷酮-5-基)甲基]乙酰胺；
(S,E)-N-{[3-(5-氟-6-{4-[3-(呋喃-2-基)丙烯酰基]哌嗪-1-基}吡啶-3-基)-2-噁唑烷酮-5-基]甲基} 乙酰胺；
(S,E)-N-{[3-(5-氟-6-{4-[3-(吡啶-3-基)丙烯酰基]哌嗪-1-基}吡啶-3-基)-2-噁唑烷酮-5-基]甲基} 乙酰胺；
(S)-4-{5-[5-(乙酰氨甲基)-2-噁唑烷酮-3-基]-3-氟吡啶-2-基}-N-(4-氯苯基)哌嗪-1-甲酰胺；
(S)-N-((3-(6-(4-(2-氯嘧啶-4-基)哌嗪-1-基)-5-氟吡啶-3-基)-2-噁唑烷酮-5-基)甲基)乙酰胺；
(S)-N-((3-(6-(4-(4-氯嘧啶-2-基)哌嗪-1-基)-5-氟吡啶-3-基)-2-噁唑烷酮-5-基)甲基)乙酰胺；
(S)-N-((3-(6-(4-(2-(苄基氨基)嘧啶-4-基)哌嗪-1-基)-5-氟吡啶-3-基)-2-噁唑烷酮-5-基)甲基)乙酰胺；
(S)-N-((3-(6-(4-(2-吗啉嘧啶-4-基)哌嗪-1-基)-5-氟吡啶-3-基)-2-噁唑烷酮-5-基)甲基)乙酰胺；
(S)-N-((3-(6-(4-(2-(甲氨基)嘧啶-4-基)哌嗪-1-基)-5-氟吡啶-3-基)-2-噁唑烷酮-5-基)甲基)乙酰胺；
(S)-N-((3-(5-氟-6-(4-(2-(异丙基氨基)嘧啶-4-基)哌嗪-1-基)吡啶-3-基)-2-噁唑烷酮-5-基)甲基)乙酰胺；
(S)-N-((3-(5-氟-6-(4-(2-((3-吗啉丙基)氨基)嘧啶-4-基)哌嗪-1-基)吡啶-3-基)-2-噁唑烷酮-5-基)甲基)乙酰胺；
(S)-N-((3-(6-(4-(4-甲基哌啶-1-基)嘧啶)4-基)哌嗪-1-基)-5-氟吡啶-3-基)-2-噁唑烷酮-5-基)甲基) 乙酰胺；
(S)-N-((3-(6-(4-(2-(萘-1-基氨基)嘧啶-4-基)哌嗪-1-基)-5-氟吡啶-3-基)-2-噁唑烷酮-5-基2-噁唑烷酮-5-基)甲基)乙酰胺；
(S)-N-((3-(6-(4-(2-((2,2-二氟乙基)氨基)嘧啶-4-基)哌嗪-1-基)-5-氟吡啶-3-基)-2-噁唑烷酮-5-基) 甲基)乙酰胺；
(S)-N-((3-(6-(4-(2-(喹啉-5-基氨基)嘧啶-4-基)哌嗪-1-基)-5-氟吡啶-3-基)-2-噁唑烷酮-5-基)甲基) 乙酰胺；
(S)-N-((3-(6-(4-(2-(苯基氨基)嘧啶-4-基)哌嗪-1-基)-5-氟吡啶-3-基)-2-噁唑烷酮-5-基)甲基)乙酰胺；
(S)-N-((3-(6-(4-(2-(烯丙基氨基)嘧啶-4-基)哌嗪-1-基)-5-氟吡啶-3-基)-2-噁唑烷酮-5-基)甲基)乙酰胺；
(S)-N-((-3-(6-(4-(2-(炔丙基氨基)嘧啶-4-基)哌嗪-1-基)-5-氟吡啶-3-基)-2-噁唑烷酮-5-基)甲基)乙酰胺；
(S)-N-((3-(6-(4-(2-((6-氯吡啶-3-基)氨基)嘧啶-4-基)哌嗪-1-基)-5-氟吡啶-3-基)-2-噁唑烷酮-5-基) 甲基)乙酰胺；
(S)-N-((3-(6-(4-(6-氯嘧啶-4-基)哌嗪-1-基)-5-氟吡啶-3-基)-2-噁唑烷酮-5-基)甲基)乙酰胺；
(S)-4-(4-(5-(5-(乙酰胺甲基)-2-噁唑烷酮-3-基)-3-氟吡啶-2-基)哌嗪-1-基)-2-(甲硫基)嘧啶-5-乙酸乙酯；
(S)-N-((3-(5-氟-6-(4-(5-甲基嘧啶-2-基)哌嗪-1-基)吡啶-3-基)-2-噁唑烷酮-5-基)甲基)乙酰胺；
(S)-N-((3-(6-(4-(4,6-二氯嘧啶-2-基)哌嗪-1-基)-5-氟吡啶-3-基)-2-噁唑烷酮-5-基)甲基)乙酰胺；
(S)-N-((3-(6-(4-(2,6-二氯嘧啶-4-基)哌嗪-1-基)-5-氟吡啶-3-基)-2-噁唑烷酮-5-基)甲基)乙酰胺；
(S)-N-((3-(6-(4-(5-溴嘧啶-2-基)哌嗪-1-基)-5-氟吡啶-3-基)-2-噁唑烷酮-5-基)甲基)乙酰胺；
(S)-N-((3-(6-(4-(2,5-二氯嘧啶-4-基)哌嗪-1-基)-5-氟吡啶-3-基)-2-噁唑烷酮-5-基)甲基)乙酰胺；
(S)-N-((3-(6-(4-(5-溴-2-氯嘧啶-4-基)哌嗪-1-基)-5-氟吡啶-3-基)-2-噁唑烷酮-5-基)甲基)乙酰胺；
(S)-N-((3-(5-氟-6-(4-(2,5,6-三氯嘧啶-4-基)哌嗪-1-基)吡啶-3-基)-2-噁唑烷酮-5-基)甲基)乙酰胺；
(S)-N-((3-(6-(4-(2-氯-5-甲基嘧啶-4-基)哌嗪-1-基)-5-氟吡啶-3-基)-2-噁唑烷酮-5-基)甲基)乙酰胺；
(S)-N-((3-(6-(4-(2-氯-5-氟嘧啶-4-基)哌嗪-1-基)-5-氟吡啶-3-基)-2-噁唑烷酮-5-基)甲基)乙酰胺；
(S)-N-((3-(6-(4-(2-氨基嘧啶-4-基)哌嗪-1-基)-5-氟吡啶-3-基)-2-噁唑烷酮-5-基)甲基)乙酰胺；
(S)-N-((3-(6-(4-(4-氨基嘧啶-2-基)哌嗪-1-基)-5-氟吡啶-3-基)-2-噁唑烷酮-5-基)甲基)乙酰胺；
(S)-2,2-二氯-N-(3-(6-(4-(2,5-二氯嘧啶-4-基)哌嗪-1-基)-5-氟吡啶-3-基)-2-噁唑烷酮-5-基)甲基) 乙酰胺；
(S)-N-((3-(6-(4-(5-溴-2-氯嘧啶-4-基)哌嗪-1-基)-5-氟吡啶-3-基)-2-噁唑烷酮-5-基)甲基)-2,2-二氯乙酰胺；
(S)-2,2-二氯-N-((3-(6-(4-(2-氯-5-甲基嘧啶-4-基)哌嗪-1-基)-5-氟吡啶-3-基)-2-噁唑烷酮-5-基)甲基)乙酰胺；
(S)-2,2-二氯-N-((3-(6-(4-(2-氯-5-氟嘧啶-4-基)哌嗪-1-基)-5-氟吡啶-3-基)-2-噁唑烷酮-5-基)甲基) 乙酰胺。
本发明进一步提供了通式I的化合物的合成方法，所述合成方法包括但不限于以下方法(Ⅰ)、 (Ⅱ)或者(Ⅲ)中的任何一种。
(Ⅰ)一种通式I化合物的合成方法，所述合成方法包括：
(1)2-氯-5-硝基吡啶与吗啉反应制得中间体A-1；(2)将中间体A-1用钯碳、氢气还原生成中间体A-2；(3)向中间体A-2的胺基上引入Cbz保护基得到中间体A-3；(4)中间体A-3和 (R)-(-)-缩水甘油丁酯环合生成噁唑烷酮环的产物A-4；(5)产物A-4引入甲磺酰基生成A-5； (6)A-5与邻苯二甲酰亚胺钾反应生成A-6；(7)A-6在甲氨醇溶液脱去邻苯二甲酰亚胺基得到 A-7；(8)将中间体A-7的胺基上连接不同取代基，即得；
作为本发明上述合成方法的优选的具体实施方案，步骤(4)中在78℃条件下在正丁基锂与四氢呋喃反应液中，中间体A-3和(R)-(-)-缩水甘油丁酯低温环合生成噁唑烷酮环的产物A-4；
步骤(7)中将A-6在甲氨醇溶液脱去邻苯二甲酰亚胺基得到A-7；
步骤(8)中所述的取代基选自乙酰基、丙酰基、异戊酰基、环己基甲酰基、苯丙酰基、4-三氟甲基苯甲酰基、3-吡啶甲酰基、2-呋喃甲酰基、2-四氢呋喃甲酰基、3-吡啶甲酰基、6-氯吡啶-3- 甲酰基、2-呋喃丙烯酰基、3-吡啶丙烯酰基、甲磺酰基、苯磺酰基、4-三氟甲基苯磺酰基、4-硝基苯磺酰基、4-甲氧基苯磺酰基、环己基氨基或4-氯苯氨基中的任何一种。
(Ⅱ)本发明提供的通式I化合物的另一种合成方法，所述合成方法包括：
(1)2-氯-5-硝基吡啶与1-Boc-哌嗪反应制得中间体B-1；(2)将中间体B-1还原生成中间体 B-2；(3)向中间体B-2引入Cbz保护基得到中间体B-3；(4)将1-氨基-3-氯丙烷-2-醇与乙酸酐回流得到关环用中间体B-4；(5)中间体B-3与中间体B-4环合生成噁唑烷酮环的产物B-5； (6)B-5脱Boc得到中间体B-6；(7)中间体B-6进一步连接不同取代基，即得；所述的取代基包括但不限于乙酰基、丙酰基、异戊酰基、环己基甲酰基、苯丙酰基、4-三氟甲基苯甲酰基、3-吡啶甲酰基、2-呋喃甲酰基、2-四氢呋喃甲酰基、3-吡啶甲酰基、6-氯吡啶-3-甲酰基、2-呋喃丙烯酰基、3-吡啶丙烯酰基、甲磺酰基、苯磺酰基、4-三氟甲基苯磺酰基、4-硝基苯磺酰基、4-甲氧基苯磺酰基、环己基氨基或4-氯苯氨基中的任何一种。
作为本发明上述第(Ⅱ)种合法方法的优选的实施方案，步骤(2)中将中间体B-1用钯碳、甲酸铵还原生成中间体B-2；步骤(4)中将1-氨基-3-氯丙烷-2-醇与乙酸酐在三乙胺催化下回流得到关环用中间体B-4；步骤(6)中B-5用三氟乙酸脱Boc得到中间体B-6。
(Ⅲ)本发明提供的一种通式I化合物的第三种合成方法，所述合成方法包括：
(1)将3-氟-2-羟基吡啶连接硝基得到中间体C-1；(2)中间体C-1回流氯化得到中间体C-2； (3)中间体C-2与1-Boc-哌嗪反应制得中间体C-3；(4)将中间体C-3还原生成中间体C-4；(5) 将中间体C-4引入Cbz保护基得到中间体C-5；(6)1-氨基-3-氯丙烷-2-醇与乙酸酐在三乙胺催化下回流得到关环用中间体B-4；(7)中间体C-5与关环用中间体B-4环合生成噁唑烷酮环的产物C-6； (8)C-6脱Boc得到中间体C-7；(9)中间体C-7进一步连接不同取代基，即得。
作为本发明上述第(Ⅲ)种合法方法的优选的实施方案，步骤(1)中将3-氟-2-羟基吡啶用浓硝酸连硝基制得中间体C-1；步骤(2)中将中间体C-1用POCl3、PCl5回流氯化得到中间体C-2；步骤(4)中将中间体C-3用钯碳、甲酸铵还原生成中间体C-4；步骤(8)中冰浴下，C-6用三氟乙酸脱Boc得到中间体C-7；步骤(9)中所述的取代基包括但不限于乙酰基、丙酰基、异戊酰基、环己基甲酰基、苯丙酰基、4-三氟甲基苯甲酰基、3-吡啶甲酰基、2-呋喃甲酰基、2-四氢呋喃甲酰基、3-吡啶甲酰基、6-氯吡啶-3-甲酰基、2-呋喃丙烯酰基、3-吡啶丙烯酰基、甲磺酰基、苯磺酰基、4-三氟甲基苯磺酰基、4-硝基苯磺酰基、4-甲氧基苯磺酰基、环己基氨基或4-氯苯氨基中的任何一种。
本发明的另外一个目的是提供一种抑制细菌感染的药物组合物，该药物组合物由预防或治疗上有效量的权利要求1所述的通式I化合物、或通式I化合物的对映异构体、消旋体，溶剂化物、与酸生成其药学上可接受的盐或前药与药学上可接受的载体配合而成；将药学上可接受用量的通式I化合物与药学上可接受的载体或辅料配合后，按本领域常规的制剂方法将其制备成任意一种适宜的药物组合物。通常该组合物适合于口服给药和注射给药，也适合其他的给药方法。该组合物可以是片剂、胶囊剂、粉剂、颗粒剂、锭剂、栓剂或口服液等液体制剂形式。根据不同的给药方法，本发明药物组合物可以含有0.1％-99％重量，优选10-60％重量的通式I化合物。其中，所述的辅料可以是抗氧络合剂、填充剂、骨架材料等；所述的药学上可接受的载体是木糖醇、甘露醇、乳糖、果糖、葡聚糖、葡萄糖、聚乙烯吡咯烷酮、低分子右旋糖酐、氯化钠、葡萄糖酸钙或磷酸钙中的一种或几种，优选为甘露醇或乳糖。
目前关于利奈唑胺改造的报道有很多，大多集中在A环、C环或A环5位侧链上的改造，或是在分子中再引入其他杂环，对B环苯环的改造极少，大多都是保持B环苯环不变。本发明将利奈唑胺的B环苯环替换为吡啶杂环，吡啶环的引入改变了电子云的分布，增加了分子的碱性。
根据本发明的实施例1-12可见，在将B环替换为嘧啶环后，C环不变的前提下，侧链形成酰胺、磺酰胺和脲类化合物，所得化合物只对金黄色葡萄球菌ATCC25923有一定的作用，对其他细菌几乎没有作用或只有微弱的活性。后来对C环进行了改造，所得化合物(实施例13-24)抗菌谱有一定改善，对多种菌都有作用，但是效果普遍较弱。在吡啶环上连上氟之后的产物(实施例25- 30)抗菌活性才有进一步的提高，部分化合物的MIC值接近利奈唑胺的药效。尽管抗菌效果略弱于利奈唑胺，但利奈唑胺上市已久，其在临床上的细菌耐药性问题已经相当普遍，在这种情况下，鉴于上述化合物结构新颖，有望成为利奈唑胺的替代品用于临床。
体外抗菌活性测试表明，本发明提供的含吡啶联噁唑烷酮类化合物均具有确切的抗菌活性。
附图说明
图1利奈唑胺的分子结构的四个组成部分示意图。
图2现有技术对利奈唑胺的C-5侧链的改造示例。
图3本发明提供的含吡啶联噁唑烷酮类化合物的一种合成路线图。
图4本发明提供的含吡啶联噁唑烷酮类化合物的另一种合成路线图。
图5本发明提供的含吡啶联噁唑烷酮类化合物的第三种合成路线图。
图6本发明的提供的实施例31-58所制备的化合物的合成路线图。
图7本发明的提供的实施例59-62所制备的化合物的合成路线图。
图8本发明提供的含吡啶联噁唑烷酮类化合物的分子结构式。
具体实施方式
以下结合具体实施例来进一步描述本发明，本发明的优点和特点将会随着描述而更为清楚。但这些实施例仅是范例性的，并不对本发明的范围构成任何限制。本领域技术人员应该理解的是，在不偏离本发明的精神和范围下可以对本发明的细节和形式进行修改或替换，但这些修改和替换均落入本发明的保护范围内。
表1实施例1-30合成的化合物的结构式及其化学名称
预备实施例1中间体A-1～A-8的制备
1.中间体A-1的制备
室温条件下，将3.11mL吗啡啉(35.7mmol)和5mL三乙胺(35.7mmol)加入4.79g 2-氯-5- 硝基吡啶(29.7mmol)的80mL二氯甲烷中，室温搅拌过夜。TLC检测反应完全，用二氯甲烷和水(3×100mL)萃取，有机相合并蒸干，得到粗产物。硅胶柱层析分离[V(PE)：V(EA)＝1：1]得到目标产物中间体A-1。产物为黄色固体,收率为66.1％,熔点144.2–144.9℃。1H-NMR(400MHz, CDCl3)δ9.04(d,J＝2.8Hz,1H),8.23(dd,J＝9.6,2.8Hz,1H),6.57(d,J＝9.6Hz,1H),3.88–3.79 (m,4H),3.79–3.70(m,4H)。13C-NMR(75MHz,DMSO-d6)δ160.2,145.9,134.5,132.8,105.6, 65.8,44.7。
2.中间体A-2的制备
将6.73g化合物A-1(32.2mmol)用300mL二氯甲烷溶解，再氮气保护下加入1.01g钯碳 (15％)和6.09g甲酸铵(96.6mmol)室温搅拌，反应过夜。TLC监测反应完全，硅藻土抽滤除去钯碳，抽滤后用二氯甲烷洗涤硅藻土，有机相合并，减压蒸馏除溶剂，用二氯甲烷和水(3×200
mL)萃取，合并有机相，饱和食盐水洗，减压蒸馏得到粗产物，硅胶柱层析分离[V(二氯甲烷)：V(甲醇)＝80：1]，得到目标产物中间体A-2。产物为古铜色固体,收率为86％，熔点146.3–149.6℃。1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ7.80(d,J＝2.8Hz,1H),7.01(dd,J＝8.8,2.8Hz,1H), 6.57(d,J＝8.8Hz,1H),3.95–3.69(m,4H),3.43–3.23(m,4H),3.22–3.05(s,2H)。13C-NMR(75 MHz,DMSO-d6)δ152.8,138.0,124.9,108.7,66.5,47.3。
3.中间体A-3的制备
将0.179g化合物A-2(1mmol)加入[V(丙酮)：V(水)＝2：1](4.5mL)溶解，加入0.17mL氯甲酸苄酯(1.2mmol)和0.127g碳酸钠(1.2mmol)，冰浴条件下搅拌过夜，TLC监测反应完全，减压蒸除溶剂，加入乙酸乙酯和水(3×20mL)萃取，合并有机相，饱和食盐水洗，减压蒸馏蒸除溶剂得到目标产物中间体A-3。产物为棕色固体,收率为97.3％,熔点163.1–166.0℃。1H-NMR (400MHz,CDCl3)δ8.08(d,J＝2.8Hz,1H),7.77(s,1H),7.45–7.29(m,5H),6.62(d,J＝9.2Hz, 1H),5.19(s,2H),3.98–3.63(m,4H),3.56–3.30(m,4H)。13C-NMR(75MHz,DMSO-d6)δ155.7, 153.7,138.4,136.6,129.2,128.4,128.0,127.0,126.4,107.0,65.9,65.8,45.7。
4.中间体A-4的制备
在-78℃的条件下，将1.64g化合物A-3(5.24mmol)溶于20mL无水四氢呋喃，通入氮气保护，-78℃条件下往瓶里加入4.2mL正丁基锂(2mmol)，搅拌50min后，再加入溶于5mL无水四氢呋喃的0.88mL(R)-(-)-缩水甘油丁酯(6.288mmol)，-78℃反应1h后自然升至室温，搅拌16 h。TLC监测反应完全，减压蒸干溶剂，乙酸乙酯和水萃取(3×40mL)，合并有机相，饱和食盐水洗，减压蒸馏蒸除溶剂得到目标产物中间体A-4。产物为黄色固体,收率为68.5％,熔点160.2– 162.9℃。1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.24(d,J＝2.8Hz,1H),7.86(dd,J＝9.2,2.8Hz,1H), 6.89(d,J＝9.2Hz,1H),5.20(t,J＝5.6Hz,1H),4.71–4.66(m,1H),4.06–4.01(m,1H),3.80– 3.77(m,1H),3.71–3.69(m,4H),3.65–3.64(m,1H),3.59–3.53(m,1H),3.40–3.38(m,4H)。13C-NMR(75MHz,DMSO-d6)δ156.0,154.0,138.1,128.9,126.7,107.0,73.5,65.9,61.7,46.1, 45.5。
5.中间体A-5的制备
将279mg化合物A-4(1mmol)溶于10mL二氯甲烷中，加入0.12mL甲磺酰氯(1.5mmol)， 0.28mL三乙胺(2mmol)，冰浴条件下反应过夜过夜，TLC监测反应完全，蒸干溶剂，乙酸乙酯和水萃取(3×10mL)，合并有机相，饱和食盐水洗，减压蒸馏蒸除溶剂得粗产物，硅胶柱层析分离 [V(石油醚)：V(乙酸乙酯)＝5：1]，得到目标产物中间体A-5。产物为淡黄色固体,收率为99.4％, 熔点254.0–254.4℃。1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.23(d,J＝2.8Hz,1H),7.82(dd,J＝9.2, 2.8Hz,1H),6.90(d,J＝9.2Hz,1H),5.02–4.96(m,1H),4.53–4.44(m,2H),4.17–4.12(m,1H), 3.80–3.76(m,1H),3.71–3.69(m,4H),3.41–3.39(m,4H),3.26(s,3H)。13C-NMR(100MHz, DMSO-d6)δ156.8,154.7,139.3,130.1,126.6,107.5,70.8,70.3,66.4,46.6,45.9,37.3。
6.中间体A-6的制备
将840mg化合物A-5(2.35mmol)溶于N,N-二甲基甲酰胺(20mL)中，加入522.35mg邻苯二甲酰亚胺钾(2.82mmol)、498.2mg无水碳酸钠(4.7mmol)，置于油浴锅中80℃条件下搅拌2 h，TLC监测反应完全，乙酸乙酯和水萃取(3×10mL)洗去N,N-二甲基甲酰胺，合并有机相，饱和食盐水洗涤，减压蒸馏蒸除溶剂得到目标产物中间体A-6。产物为淡黄色固体,收率为96.4％, 熔点206.0–208.1℃。1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.19(d,J＝2.8Hz,1H),7.93–7.86(m, 4H),7.77(dd,J＝9.2,2.8Hz,1H),6.88(d,J＝9.2Hz,1H),4.97–4.90(m,1H),4.18–4.14(m,1H), 4.04–3.98(m,1H),3.94–3.85(m,2H),3.71–3.68(m,4H),3.40–3.38(m,4H)。13C-NMR(100 MHz,DMSO-d6)δ168.3,156.8,154.7,139.3,135.1,132.0,130.0,126.7,123.7,107.4,70.8,66.4, 48.5,45.9,40.1。
7.中间体A-7的制备
将0.98g化合物A-6(2.4mmol)溶于甲胺醇溶液(25mL)，置于反应釜中，置于油浴锅中 80℃条件下搅拌4h，TLC监测反应完全，蒸干溶剂，乙酸乙酯和水萃取(3×5mL)，合并有机相，饱和食盐水洗，减压蒸馏蒸除溶剂得粗产物，硅胶柱层析分离[V(二氯甲烷)：V(甲醇)＝30： 1]，得到目标产物中间体A-7.产物为白色固体,收率为34.3％,熔点185.4–187.7℃。1H-NMR (400MHz,DMSO-d6)δ8.24(d,J＝2.8Hz,1H),7.85(dd,J＝9.2,2.8Hz,1H),6.89(d,J＝9.2Hz, 1H),4.67–4.60(m,1H),4.05–4.00(m,1H),3.83–3.80(m,1H),3.71–3.69(m,4H),3.40–3.38 (m,4H),3.01(s,2H),2.92–2.82(m,2H)。13C-NMR(75MHz,DMSO-d6)δ156.1,154.7,138.4, 129.2,126.6,106.9,73.7,65.9,47.2,45.5,43.9。
预备实施例2中间体B-1～B-6的制备
1.中间体B-1的制备
室温条件下，将6.65g N-Boc-哌嗪(35.7mmol)和5mL三乙胺(35.7mmol)加入4.79g2-氯-5- 硝基吡啶(29.7mmol)的80mL二氯甲烷中，室温搅拌过夜。TLC检测反应完全，用二氯甲烷和水 (3×100mL)萃取，有机相合并蒸干，得到粗产物。硅胶柱层析分离[V(PE)：V(EA)＝1：1]得到目标产物中间体B-1。产物为黄色固体,收率为67.0％,熔点160.5–163.3℃。
2.中间体B-2的制备
将9.93g化合物B-1(32.2mmol)用300mL二氯甲烷溶解，再氮气保护下加入1.01g钯碳 (15％)和6.09g甲酸铵(96.6mmol)室温搅拌，反应过夜。TLC监测反应完全，硅藻土抽滤除去钯碳，抽滤后用二氯甲烷洗涤硅藻土，有机相合并，减压蒸馏除溶剂，用二氯甲烷和水(3×200mL) 萃取，合并有机相，饱和食盐水洗，减压蒸馏得到粗产物，硅胶柱层析分离[V(二氯甲烷)：V(甲醇)＝80：1]，得到目标产物中间体B-2，产物为古铜色油状物。
3.中间体B-3的制备
将0.278g化合物B-2(1mmol)加入[V(丙酮)：V(水)＝2：1](4.5mL)溶解，加入0.17mL氯甲酸苄酯(1.2mmol)和0.127g碳酸钠(1.2mmol)，冰浴条件下搅拌过夜，TLC监测反应完全，减压蒸除溶剂，加入乙酸乙酯和水(3×20mL)萃取，合并有机相，饱和食盐水洗，减压蒸馏蒸除溶剂得到目标产物中间体B-3。产物为棕色固体,收率为92.7％,熔点125.8–128.8℃。
4.中间体B-4的制备
将7.0g(S)-1-氨基-3-氯-2-丙醇盐酸盐(47.9mmol)溶于200mL二氯甲烷，加入20mL三乙胺(143.7mmol)，35℃回流条件下往瓶里加入11.32mL乙酸酐(119.86mmol)，搅拌2h后反应完全，二氯甲烷和水萃取(3×200mL)，合并有机相，饱和食盐水洗，减压蒸馏蒸除溶剂，得到黄色油状混合物，加石油醚重结晶得到目标产物中间体B-4。产物为白固体,收率为86.5％,熔点31.4– 31.9℃。
5.中间体B-5的制备
将466mg化合物B-3(1.13mmol)溶于3mL无水四氢呋喃，反应液中加入1滴N,N-二甲基甲酰胺和0.1mL甲醇(2.49mmol)，通入氮气保护，0℃条件下往瓶里加入1.55mL叔丁醇锂四氢呋喃溶液(2.2M,3.39mmol)，搅拌30min后，室温条件下加入溶于1mL无水四氢呋喃的437mg B-4(6.288mmol)，室温搅拌18h。TLC监测反应完全，减压蒸干溶剂，乙酸乙酯和水萃取(3×40 mL)，合并有机相，饱和食盐水洗，减压蒸馏蒸除溶剂得到粗产物。硅胶柱层析分离[V(PE)： V(EA)＝1：3]得到目标产物中间体B-5。产物为棕色固体,收率为66.0％,熔点160.1–161.3℃。1H NMR(600MHz,DMSO-d6)δ8.31(t,J＝6.0Hz,1H),8.21(d,J＝3.0Hz,1H),7.80(dd,J＝9.0,3.0 Hz,1H),6.91(d,J＝9.0Hz,1H),4.74–4.67(m,1H),4.08–4.05(m,1H),3.73–3.70(m,1H),3.45 –3.38(m,8H),1.84(s,3H),1.42(s,9H)。
6.中间体B-6的制备
将474mg化合物B-5(1.13mmol)溶于5mL二氯甲烷，0℃条件下往瓶里加入1mL三氟乙酸，搅拌2h。TLC监测反应完全，加三乙胺至碱性，减压蒸干溶剂，得到目标产物中间体B-5。产物为棕色油状。
预备实施例3中间体C-1～C-6的制备
1中间体C-1的制备
冰水浴下，30min内将10g 3-氟吡啶-2-醇(88.5mmol)分批溶于66mL浓硫酸(1062mmol)，控温0℃下缓缓滴加12mL浓硝酸(177mmol)，搅拌过夜，自然升至室温。反应结束后倒入冰水，搅拌30min后析出产物中间体C-1。产物为黄色固体，收率为58.5％。熔点221.1–221.8℃. 1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ9.13(d,J＝2.4Hz,1H),8.31(dd,J＝7.2,2.4Hz,1H)。
2中间体C-2的制备
将7.4g中间体C-1(46.8mmol)溶于150mL三氯氧磷，50min内分批、缓缓加入14.6g五氯化磷(70.3mmol)反应液60℃搅拌2h。反应完成，蒸除溶剂，反应液加40mL冰水，用乙酸乙酯 (3×50mL)萃取。有机相用饱和碳酸钠洗涤，有机相蒸干得到中间体C-2。产物为黄色固体，收率为52.1％.熔点38.5–39.7℃.1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ9.13(d,J＝2.4Hz,1H),8.31(dd,J ＝7.2,2.4Hz,1H)。
3.中间体C-3的制备
室温条件下，将6.65g N-Boc-哌嗪(35.7mmol)和5mL三乙胺(35.7mmol)加入5.24gC-2 (29.7mmol)的80mL二氯甲烷中，室温搅拌过夜。TLC检测反应完全，用二氯甲烷和水(3×100 mL)萃取，有机相合并蒸干，得到粗产物。硅胶柱层析分离[V(PE)：V(EA)＝1：1]得到目标产物中间体C-3。产物为黄色固体,收率为67.1％,熔点160.6–163.3℃。1H NMR(300MHz,CDCl3)δ 8.89(dd,J＝2.4,1.2Hz,1H),8.00(dd,J＝13.2,2.4Hz,1H),3.89–3.79(m,4H),3.62–3.53(m, 4H),1.50(s,9H)。13C NMR(150MHz,DMSO-d6)δ154.3,151.6,145.9(d,JC-F＝259.4Hz),141.1, 139.9,119.5,79.4,46.8,43.0,28.5。
4.中间体C-4的制备
将10.51g化合物C-3(32.2mmol)用300mL二氯甲烷溶解，再氮气保护下加入1.01g钯碳 (15％)和6.09g甲酸铵(96.6mmol)室温搅拌，反应过夜。TLC监测反应完全，硅藻土抽滤除去钯碳，抽滤后用二氯甲烷洗涤硅藻土，有机相合并，减压蒸馏除溶剂，用二氯甲烷和水(3×200mL) 萃取，合并有机相，饱和食盐水洗，减压蒸馏得到粗产物，硅胶柱层析分离[V(二氯甲烷)：V(甲醇)＝80：1]，得到目标产物中间体C-4。产物为棕色油状。1H NMR(600MHz,DMSO-d6)δ7.46 (d,J＝2.4Hz,1H),6.81(dd,J＝14.4,2.4Hz,1H),5.11(s,2H),3.43–3.41(m,4H),3.07–2.98(m, 4H),1.40(s,9H)。13C NMR(150MHz,DMSO-d6)δ154.4,151.3(d,JC-F＝254.1Hz),142.3,140.9, 128.6,110.6,79.4,49.1,45.7,28.5。
5.中间体C-5的制备
将0.296g化合物C-4(1mmol)加入[V(丙酮)：V(水)＝2：1](4.5mL)溶解，加入0.17mL氯甲酸苄酯(1.2mmol)和0.127g碳酸钠(1.2mmol)，冰浴条件下搅拌过夜，TLC监测反应完全，减压蒸除溶剂，加入乙酸乙酯和水(3×20mL)萃取，合并有机相，饱和食盐水洗，减压蒸馏蒸除溶剂得到目标产物中间体C-5。产物为棕色固体,收率为93.3％,熔点163.3–165.5℃。1H NMR(600 MHz,DMSO-d6)δ9.93(s,1H),8.12(d,J＝2.4Hz,1H),7.70(dd,J＝14.4,2.4Hz,1H),7.43–7.34 (m,5H),5.16(s,2H),3.45–3.43(m,4H),3.24–3.20(m,4H),1.42(s,9H)。13C NMR(150MHz, DMSO-d6)δ154.4,154.0,149.41(d,J＝257.1Hz),145.3,145.2,136.8,133.0,129.0,128.6,128.5, 126.3,79.5,66.6,48.1,48.1,28.5。
6.中间体C-6的制备
将486mg化合物C-5(1.13mmol)溶于3mL无水四氢呋喃，反应液中加入1滴N,N-二甲基甲酰胺和0.1mL甲醇(2.49mmol)，通入氮气保护，0℃条件下往瓶里加入1.55mL叔丁醇锂四氢呋喃溶液(2.2M,3.39mmol)，搅拌30min后，室温条件下加入溶于1mL无水四氢呋喃的437mg B-4(6.288mmol)，室温搅拌18h。TLC监测反应完全，减压蒸干溶剂，乙酸乙酯和水萃取(3×40 mL)，合并有机相，饱和食盐水洗，减压蒸馏蒸除溶剂得到粗产物。硅胶柱层析分离[V(PE)： V(EA)＝1：3]得到目标产物中间体C-6。产物为棕色固体,收率为61.0％,熔点161.1–163.3℃。1H NMR(600MHz,DMSO-d6)δ8.24(t,J＝6.0Hz,1H),8.12(d,J＝2.4Hz,1H),7.92(dd,J＝14.4, 2.4Hz,1H),4.78–4.71(m,1H),4.12–4.10(m,1H),3.74–3.71(m,1H),3.47–3.45(m,4H),3.42 –3.41(m,2H),3.31–3.26(m,4H),1.84(s,3H),1.42(s,9H)。
实施例1(S)-N-{[3-(6-吗啉吡啶-3-基)-2-噁唑烷酮-5-基]甲基}乙酰胺的制备
将100mg化合物A-7(0.36mmol)溶于5mL二氯甲烷，加入0.04mL乙酰氯(0.54mmol)、0.064mL三乙胺(0.432mmol)和1滴N,N-二甲基甲酰胺，冰浴条件下搅拌过夜，TLC监测反应完全，蒸干溶剂，得到目标产物(S)-N-{[3-(6-吗啉吡啶-3-基)-2-噁唑烷酮-5-基]甲基}乙酰胺。产物为浅黄褐色固体,收率为20％,熔点148.8–152.6℃。1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.24–8.21(m, 2H),7.80(dd,J＝9.2,2.8Hz,1H),6.89(d,J＝9.2Hz,1H),4.74–4.63(m,1H),4.09–4.05(m,1H), 3.71–3.67(m,5H),3.42–3.38(m,5H),1.84(s,3H)。13C-NMR(75MHz,DMSO-d6)δ169.9, 156.2,154.5,138.7,129.4,126.4,106.9,71.8,65.9,47.5,45.5,41.5,22.4。
实施例2(S)-N-{[(3-(6-吗啉吡啶-3-基)-2-噁唑烷酮-5-基]甲基}-3-苯基丙酰胺的制备
将100mg化合物A-7(0.36mmol)溶于10mL二氯甲烷中，加入65mg苯丙酸(0.432mmol)，22mg 4-二甲基氨基吡啶(0.18mmol)、103.4mg 1-乙基-(3-二甲基氨基丙基)碳酰二亚胺盐酸盐(0.54mmol)，室温条件下搅拌过夜，TLC监测反应完全，蒸干溶剂，二氯甲烷和水萃取(3× 10mL)，合并有机相，饱和食盐水洗，减压蒸馏蒸除溶剂得到目标产物(S)-N-{[(3-(6-吗啉吡啶-3- 基-2-噁唑烷酮-5-基]甲基}-3-苯基丙酰胺。产物为白色固体,收率为33.4％,熔点213.5–214.4℃。 IR Vmax(cm-1；KBr pellets):3332(-NH),2963(-CH),1735(C＝O),1656(C＝N),1429(C-N),1230(C-O)。1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.24(t,J＝5.6Hz,1H),8.21(d,J＝2.8Hz,1H),7.79(dd,J＝9.2, 2.8Hz,1H),7.19(m,5H),6.89(d,J＝9.2Hz,1H),4.71–4.65(m,1H),4.04–3.99(m,1H),3.70(m, 4H),3.67–3.30(m,1H),3.47–3.20(m,6H),3.10–2.76(m,2H),2.43–2.40(m,2H)。13C-NMR(75 MHz,DMSO-d6)δ172.2,156.2,154.5,141.1,138.5,129.2,128.2,128.1,126.4,125.8,106.9, 71.8,65.9,47.3,45.5,41.3,36.8,31.0。
实施例3(S)-N-{[(3-(6-吗啉吡啶-3-基)-2-噁唑烷酮-5-基]甲基}环己烷甲酰胺的制备
将111mg化合物A-7(0.4mmol)溶于10mL二氯甲烷中，加入0.06mL环己烷羧酸(0.48mmol)，24.4mg 4-二甲基氨基吡啶(0.2mmol)和115mg 1-乙基-(3-二甲基氨基丙基)碳酰二亚胺盐酸盐(0.6mmol)，室温条件下搅拌过夜，TLC监测反应完全，蒸干溶剂，二氯甲烷和水萃取(3× 10mL)，合并有机相，饱和食盐水洗，减压蒸馏蒸除溶剂得到目标产物(S)-N-{[(3-(6-吗啉吡啶-3- 基-2-噁唑烷酮-5-基]甲基}环己烷甲酰胺。产物为白色固体,收率为56.2％,熔点183.3–184.9℃。1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.20(d,J＝2.8Hz,1H),8.07(t,J＝5.6Hz,1H),7.79(dd,J＝9.2, 2.8Hz,1H),6.89(d,J＝9.2Hz,1H),4.74–4.68(m,1H),4.08–4.03(m,1H),3.74–3.66(m,5H), 3.48–3.41(m,1H),3.40–3.38(m,4H),3.36–3.33(m,1H),2.17–2.10(m,1H),1.66–1.58(m, 5H),1.38–0.94(m,5H)。13C-NMR(75MHz,DMSO-d6)δ176.6,156.6,155.0,138.9,129.7,126.9, 107.4,72.3,66.4,47.8,46.0,44.3,41.7,29.6,25.9,25.7。
实施例4(S)-N-{[(3-(6-吗啉吡啶-3-基)-2-噁唑烷酮-5-基]甲基}烟酰胺的制备
将111mg化合物A-7(0.4mmol)溶于10mL二氯甲烷中，加入73.8mg烟酸(0.6mmol)，24.4 mg 4-二甲基氨基吡啶(0.2mmol)和115mg 1-乙基-(3-二甲基氨基丙基)碳酰二亚胺盐酸盐(0.6 mmol)，室温条件下搅拌过夜，TLC监测反应完全，蒸干溶剂，二氯甲烷和水萃取(3×10mL)，合并有机相，饱和食盐水洗，减压蒸馏蒸除溶剂得到目标产物(S)-N-{[(3-(6-吗啉吡啶-3-基)-2-噁唑烷酮-5-基]甲基}烟酰胺。产物为黄色固体,收率为43.6％，熔点178.1–180.2℃。1H-NMR(400 MHz,DMSO-d6)δ9.04(t,J＝5.6Hz,1H),9.00(s,1H),8.71(d,J＝4.8Hz,1H),8.22(d,J＝2.8Hz, 1H),8.20–8.17(m,1H),7.81(dd,J＝9.2,2.8Hz,1H),7.53–7.50(m,1H),6.88(d,J＝9.2Hz,1H), 4.90–4.84(m,1H),4.17–4.12(m,1H),3.87–3.83(m,1H),3.71–3.64(m,6H),3.48–3.34(m, 4H)。13C-NMR(75MHz,DMSO-d6)δ165.6,156.2,154.5,152.0,148.4,138.6,135.0,129.5,129.3, 126.4,123.4,106.9,71.5,65.9,47.7,45.5,42.3。
实施例5(S)-N-{[(3-(6-吗啉吡啶-3-基)-2-噁唑烷酮-5-基]甲基}呋喃-2-甲酰胺的制备
将111mg化合物A-7(0.4mmol)溶于10mL二氯甲烷中，加入67.2mg 2-呋喃甲酸(0.6mmol)，24.4mg 4-二甲基氨基吡啶(0.2mmol)和115mg 1-乙基-(3-二甲基氨基丙基)碳酰二亚胺盐酸盐(0.6mmol)，室温条件下搅拌过夜，TLC监测反应完全，蒸干溶剂，二氯甲烷和水萃取(3× 10mL)，合并有机相，饱和食盐水洗，减压蒸馏蒸除溶剂得到目标产物(S)-N-{[(3-(6-吗啉吡啶-3- 基)-2-噁唑烷酮-5-基]甲基}呋喃-2-甲酰胺。产物为白色固体,收率为53.5％,熔点173.0–173.4℃. 1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.69(t,J＝6.0Hz,1H),8.21(d,J＝2.8Hz,1H),7.85(d,J＝1.6 Hz,1H),7.79(dd,J＝9.2,2.8Hz,1H),7.15(d,J＝3.6Hz,1H),6.88(d,J＝9.2Hz,1H),6.64–6.62 (m,1H),4.81(m,1H),4.14–4.10(m,1H),3.83–3.80(m,1H),3.75–3.64(m,4H),3.62–3.53(m, 2H),3.45–3.32(m,4H)。13C-NMR(75MHz,DMSO-d6)δ158.8,156.7,155.0,148.0,145.7,139.2, 129.9,126.9,114.3,112.4,107.4,72.0,66.4,48.2,46.0,42.1。
实施例6(S)-N-{[(3-(6-吗啉吡啶-3-基)-2-噁唑烷酮-5-基]甲基}-4-(三氟甲基)苯甲酰胺的制备
将111mg化合物A-7(0.4mmol)溶于10mL二氯甲烷中，加入114.12mg 4-(三氟甲基)苯甲酸(0.6mmol)，24.4mg 4-二甲基氨基吡啶(0.2mmol)、115mg 1-乙基-(3-二甲基氨基丙基)碳酰二亚胺盐酸盐(0.6mmol)，室温条件下搅拌过夜，TLC监测反应完全，蒸干溶剂，二氯甲烷和水萃取(3×10mL)，合并有机相，饱和食盐水洗，减压蒸馏蒸除溶剂得到目标产物(S)-N-{[(3-(6-吗啉吡啶-3-基)-2-噁唑烷酮-5-基]甲基}-4-(三氟甲基)苯甲酰胺。产物为白色固体,收率为37.8％,熔点 226.1–227.7℃.1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.07(t,J＝5.6Hz,1H),8.22(d,J＝2.4Hz,1H), 8.05(d,J＝8.0Hz,2H),7.86(d,J＝8.0Hz,2H),7.81(dd,J＝9.2,2.4Hz,1H),6.88(d,J＝9.2Hz, 1H),4.91–4.84(m,1H),4.17–4.12(m,1H),3.86–3.82(m,1H),3.73–3.67(m,4H),3.65–3.62 (m,1H),3.42–3.36(m,4H).13C-NMR(75MHz,DMSO-d6)δ165.8,156.2,154.5,138.6,137.8, 131.5,129.3(q,JC-F＝216.8Hz),128.2,126.4,125.5,106.9,71.5,65.9,47.7,45.5,42.5。
实施例7 N-{[(S)-3-(6-吗啉吡啶-3-基)-2-噁唑烷酮-5-基]甲基}四氢呋喃-2-甲酰胺的制备
将111mg化合物A-7(0.4mmol)溶于10mL二氯甲烷中，加入69.6mg四氢呋喃-2-甲酸(0.6 mmol)，24.4mg 4-二甲基氨基吡啶(0.2mmol)和115mg 1-乙基-(3-二甲基氨基丙基)碳酰二亚胺盐酸盐(0.6mmol)，室温条件下搅拌过夜，TLC监测反应完全，蒸干溶剂，二氯甲烷和水萃取(3× 10mL)，合并有机相，饱和食盐水洗，减压蒸馏蒸除溶剂得到目标产物N-{[(S)-3-(6-吗啉吡啶-3- 基)-2-噁唑烷酮-5-基]甲基}四氢呋喃-2-甲酰胺。产物为灰色固体,收率为36.9％,熔点130.0– 132.2℃。1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.21(d,J＝2.8Hz,1H),8.08(t,J＝5.6Hz,1H),7.80 (dd,J＝9.2,2.8,1.3Hz,1H),6.89(d,J＝9.2Hz,1H),4.78–4.71(m,1H),4.25–4.21(m,1H),4.09 –4.04(m,1H),3.91–3.72(m,3H),3.72–3.65(m,4H),3.53–3.42(m,2H),3.42–3.36(m,4H), 2.14–2.06(m,1H),1.87–1.68(m,3H)。13C-NMR(75MHz,DMSO-d6)δ173.4,156.2,154.5, 138.5,129.2,126.4,106.9,77.6,71.5,68.5,65.9,47.4,45.5,41.2,30.0,24.8。
实施例8(R)-N-{[3-(6-吗啉吡啶-3-基)-2-噁唑烷酮-5-基]甲基}甲磺酰胺的制备
将111mg化合物A-7(0.4mmol)溶于10mL二氯甲烷中，加入0.0325mL甲磺酰氯(0.42mmol)、0.11mL三乙胺(0.8mmol)和9.76mg 4-二甲基氨基吡啶(0.08mmol)，冰浴条件下反应过夜，TLC监测反应完全，蒸干溶剂，二氯甲烷和水萃取(3×10mL)，合并有机相，饱和食盐水洗，减压蒸馏蒸除溶剂得粗产物，硅胶柱层析分离[V(二氯甲烷)：V(甲醇)＝80：1]，得到目标产物(R)-N-{[3-(6-吗啉吡啶-3-基)-2-噁唑烷酮-5-基]甲基}甲磺酰胺。产物为白色固体,收率为60.0％, 熔点248.7–249.8℃。1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.23(d,J＝2.8Hz,1H),7.82(dd,J＝9.2, 2.8Hz,1H),7.48(t,J＝6.4Hz,1H),6.90(d,J＝9.2Hz,1H),4.79–4.72(m,1H),4.12–4.08(m, 1H),3.79–3.75(m,1H),3.74–3.62(m,4H),3.46–3.33(m,4H),3.35–3.25(m,2H),2.95(s, 3H)。13C-NMR(75MHz,DMSO-d6)δ156.2,154.5,138.7,129.5,126.4,107.0,71.7,65.9,47.2, 45.5,45.1,39.9。
实施例9(R)-N-{[3-(6-吗啉吡啶-3-基)-2-噁唑烷酮-5-基]甲基}苯磺酰胺的制备
将111mg化合物A-7(0.4mmol)溶于10mL二氯甲烷中，加入0.0325mL苯磺酰氯(0.42mmol)、0.11mL三乙胺(0.8mmol)和9.76mg 4-二甲基氨基吡啶(0.08mmol)，冰浴条件下反应过夜，TLC监测反应完全，蒸干溶剂，二氯甲烷和水萃取(3×10mL)，合并有机相，饱和食盐水洗，减压蒸馏蒸除溶剂得粗产物，硅胶柱层析分离[V(二氯甲烷)：V(甲醇)＝80：1]，得到目标产物(R)-N-{[3-(6-吗啉吡啶-3-基)-2-噁唑烷酮-5-基]甲基}苯磺酰胺。产物为黄色固体,熔点121.3– 123.8℃.1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.27–8.11(m,2H),7.93–7.74(m,3H),7.70–7.50(m, 3H),6.90(d,J＝9.2Hz,1H),4.75–4.67(m,1H),4.10–4.03(m,1H),3.78–3.73(m,1H),3.79– 3.62(m,4H),3.41–3.38(m,4H),3.13–3.10(m,2H)。13C-NMR(75MHz,DMSO-d6)δ156.7, 154.8,140.9,139.1,133.0,129.9,129.8,126.9,126.8,107.5,72.0,66.4,47.6,46.0,45.8。
实施例10(S)-1-环己基-3-{[3-(6-吗啉吡啶-3-基)-2-噁唑烷酮-5-基]甲基}脲的制备
将111mg化合物A-7(0.4mmol)溶于10mL二氯甲烷中，加入0.1mL环己基异氰酸酯(0.8 mmol)和0.083mL三乙胺(0.6mmol)，冰浴条件下反应过夜，TLC监测反应完全，蒸干溶剂，二氯甲烷和水萃取(3×10mL)，合并有机相，饱和食盐水洗，减压蒸馏蒸除溶剂得到目标产物(S)-1- 环己基-3-{[3-(6-吗啉吡啶-3-基)-2-噁唑烷酮-5-基]甲基}脲。产物为白色固体,收率为47.1％,熔点 181.4–185.3℃.1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.22(d,J＝2.8Hz,1H),7.80(dd,J＝9.2,2.8Hz, 1H),6.88(d,J＝9.2Hz,1H),6.07(t,J＝6.0Hz,1H),5.90(d,J＝8.0Hz,1H),4.71–4.65(m,1H), 4.07–4.03(m,1H),3.76–3.61(m,5H),3.44–3.35(m,4H),3.37–3.31(m,3H),1.81–1.37(m, 5H),1.30–0.90(m,5H)。13C-NMR(75MHz,DMSO-d6)δ157.4,156.2,154.6,138.7,129.3,126.5, 106.9,72.6,65.9,47.7,47.3,45.5,42.1,33.1,25.3,24.3。
实施例11(S)-3-甲基-N-{[3-(6-吗啉吡啶-3-基)-2-噁唑烷酮-5-基]甲基}丁酰胺的制备
将111mg化合物A-7(0.4mmol)溶于10mL二氯甲烷中，加入0.066mL 3-甲基丁酸(0.6 mmol)、24.4mg 4-二甲基氨基吡啶(0.2mmol)和115mg 1-乙基-(3-二甲基氨基丙基)碳酰二亚胺盐酸盐(0.6mmol)，室温条件下搅拌反应过夜，TLC监测反应完全，蒸干溶剂，二氯甲烷和水萃取(3 ×10mL)，合并有机相，饱和食盐水洗，减压蒸馏蒸除溶剂得粗产物，硅胶柱层析分离[V(二氯甲烷)：V(甲醇)＝120：1]，得到目标产物(S)-3-甲基-N-{[3-(6-吗啉吡啶-3-基)-2-噁唑烷酮-5-基]甲基} 丁酰胺。产物为白色固体,收率为39.6％，熔点184.4–187.9℃.1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 8.21(d,J＝2.8Hz,1H),8.17(t,J＝5.6Hz,1H),7.80(dd,J＝9.2,2.8Hz,1H),6.89(d,J＝9.2Hz, 1H),4.75–4.69(m,1H),4.10–4.05(m,1H),3.75–3.61(m,5H),3.51–3.40(m,2H),3.43–3.35 (m,4H),2.05–1.85(m,2H),0.83(dd,J＝8.4,6.4Hz,6H)。13C-NMR(75MHz,DMSO-d6)δ172.3, 156.2,154.5,138.5,129.3,126.4,106.9,71.8,65.9,47.4,45.5,44.5,41.2,25.5,22.2。
实施例12(S)-1-(4-氯苯基)-3-{[3-(6-吗啉吡啶-3-基)-2-噁唑烷酮-5-基]甲基}脲的制备
将111mg化合物A-7(0.4mmol)溶于10mL二氯甲烷中，加入122.88mg 1-氯-4-苯异氰酸酯 (0.8mmol)和0.83mL三乙胺(0.6mmol)，冰浴条件下反应过夜，TLC监测反应完全，蒸干溶剂，二氯甲烷和水萃取(3×10mL)，合并有机相，饱和食盐水洗，减压蒸馏蒸除溶剂得粗产物，硅胶柱层析分离[V(二氯甲烷)：V(甲醇)＝80：1]，得到目标产物(S)-1-(4-氯苯基)-3-{[3-(6-吗啉吡啶- 3-基)-2-噁唑烷酮-5-基]甲基}脲。产物为白色固体,收率为57.4％,熔点229.1–229.5℃。1H-NMR (400MHz,DMSO-d6)δ8.81(s,1H),8.24(d,J＝2.0Hz,1H),7.82(dd,J＝9.2,2.0Hz,1H),7.65(s, 1H),7.31–7.09(m,2H),6.96–6.87(m,2H),6.59(t,J＝5.6Hz,2H),4.81–4.75(m,1H),4.13– 4.08(m,1H),3.80–3.72(m,1H),3.72–3.67(m,4H),3.49–3.46(m,2H),3.42–3.35(m,4H)。13C-NMR(75MHz,DMSO-d6)δ155.2,152.2,141.0,138.6,133.2,130.3,121.7,120.9,117.7,116.8, 106.9,72.2,65.9,47.3,45.5,42.0。
实施例13(S)-N-{3-[6-(4-丙酰哌嗪-1-基)吡啶-3-基-2-噁唑烷酮-5-基]甲基}乙酰胺的制备
将159.5mg化合物B-6(0.5mmol)加5mL二氯甲烷使其溶解，再加入57μL乙酰氯(0.65 mmol)、48μL三乙胺(0.65mmol)和2mL二氯甲烷，冰浴条件下搅拌过夜，TLC监测反应完全，二氯甲烷和水萃取(3×10mL)，合并有机相，并用饱和食盐水清洗，减压蒸馏蒸除溶剂得粗产物，PE/EA重结晶即得目标产物(S)-N-{3-[6-(4-丙酰哌嗪-1-基)吡啶-3-基-2-噁唑烷酮-5-基]甲基}乙酰胺。产物为棕色固体，熔点105.4–108.5℃。1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.25(t,J＝6.0Hz, 1H),8.22(d,J＝2.8Hz,1H),7.81(dd,J＝9.2,2.8Hz,1H),6.92(d,J＝9.2Hz,1H),4.73–4.69(m, 1H),4.09–4.06(m,1H),3.71–3.68(m,1H),3.60–3.50(m,4H),3.50–3.49(m,2H),3.44–3.40 (m,4H),2.36(q,J＝7.2Hz,2H),1.01(t,J＝7.2Hz,3H)。13C-NMR(75MHz,DMSO-d6)δ170.6, 155.6,150.6,139.0,129.6,127.0,125.2,108.0,72.3,47.9,45.8,44.9,42.0,22.9。
实施例14(S)-N-[({3-[6-(4-环己羰基)哌嗪-1-基]吡啶-3-基}-2-噁唑烷酮-5-基)甲基]乙酰胺的制备
将159.5mg化合物B-6(0.5mmol)，加5mL二氯甲烷使其溶解，再加入128mg环己烷羧酸 (1mmol)、12.2mg 4-二甲氨基吡啶(0.1mmol)和143.6mg 1-乙基-(3-二甲基氨基丙基)碳酰二亚胺盐酸盐(0.75mmol)，冰浴条件下搅拌过夜，TLC监测反应完全，二氯甲烷和水萃取(3×10mL)，合并有机相，并用饱和食盐水清洗，减压蒸馏蒸除溶剂得粗产物，PE/EA重结晶即得目标产物(S)- N-[({3-[6-(4-环己羰基)哌嗪-1-基]吡啶-3-基}-2-噁唑烷酮-5-基)甲基]乙酰胺。产物为棕色固体，熔点164.7–165.3℃.1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.25(t,J＝6.0Hz,1H),8.22(d,J＝2.8Hz,1H), 7.81(dd,J＝9.2,2.8Hz,1H),6.92(d,J＝9.2Hz,1H),4.73–4.69(m,1H),4.09–4.06(m,1H),3.71 –3.68(m,1H),3.65–3.51(m,5H),3.49–3.48(m,2H),3.42–3.38(m,4H),1.84(s,3H),1.74– 1.53(m,5H),1.35–1.29(m,5H)。13C-NMR(75MHz,DMSO-d6)δ170.6,156.2,155.1,141.8, 139.2,128.9,128.7,107.7,72.3,48.0,45.6,45.4,44.9,42.0,41.1,34.4,31.2,22.9。
实施例15(S)-N-[(3-(6-{4-[4-(三氟甲基)苯甲酰基]哌嗪-1-基}吡啶-3-基)-2-噁唑烷酮-5-基)甲基]乙酰胺的制备
将475mg对三氟甲基苯甲酸(2.5mmol)，先加5mL氯化亚砜和1滴N,N-二甲基甲酰胺反应 30min，蒸出氯化亚砜后加5mL二氯甲烷溶解，冰浴条件下加入159.5mg化合物B-6(0.5mmol)，冰浴条件下搅拌过夜，TLC监测反应完全，二氯甲烷和水萃取(3×10mL)，合并有机相，并用饱和食盐水清洗，减压蒸馏蒸除溶剂得粗产物，PE/EA重结晶即得目标产物(S)-N-[(3-(6- {4-[4-(三氟甲基)苯甲酰基]哌嗪-1-基}吡啶-3-基)-2-噁唑烷酮-5-基)甲基]乙酰胺。产物为白色固体，熔点167.3–169.1℃.1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.24(t,J＝5.6Hz,1H),8.23(d,J＝2.8 Hz,1H),7.84(d,J＝8.0Hz,2H),7.82(dd,J＝9.2,2.8Hz,1H),7.68(d,J＝8.0Hz,2H),6.92(d,J＝ 9.2Hz,1H),4.73–4.69(m,1H),4.09–4.06(m,1H),3.78–3.72(m,2H),3.71–3.68(m,1H),3.56 –3.52(m,4H),3.42–3.40(m,4H),1.84(s,3H)。13C-NMR(75MHz,DMSO-d6)δ170.6,158.6, 155.7,155.0,139.4,138.9,133.5,129.9(q,JC-F＝251.2Hz),129.0,127.2,108.0,72.3,46.2,45.9, 44.9,42.0,22.9。
实施例16(S)-N-[(3-{6-[4-(6-氯烟酰胺基)哌嗪-1-基]吡啶-3-基}-2-噁唑烷酮-5-基)甲基]乙酰胺的制备
将472.5mg 6-氯烟酸(3mmol)，先加5mL氯化亚砜和1滴N,N-二甲基甲酰胺反应30min，蒸出氯化亚砜后加5mL二氯甲烷溶解，冰浴条件下加入159.5mg化合物B-6(0.5mmol)，冰浴条件下搅拌过夜，TLC监测反应完全，二氯甲烷和水萃取(3×10mL)，合并有机相，并用饱和食盐水清洗，减压蒸馏蒸除溶剂得粗产物，硅胶柱层析分离[V(二氯甲烷)：V(甲醇)＝80：1]得目标产物(S)-N-[(3-{6-[4-(6-氯烟酰胺基)哌嗪-1-基]吡啶-3-基}-2-噁唑烷酮-5-基)甲基]乙酰胺。产物为黄色油状物，1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.52(d,J＝2.4Hz,1H),8.25(t,J＝6.0Hz,1H),8.23(d, J＝2.8Hz,1H),7.96(dd,J＝8.0,2.4Hz,1H),7.82(dd,J＝9.2,2.8Hz,1H),7.64(d,J＝8.0Hz,1H), 6.93(d,J＝9.2Hz,1H),4.73–4.69(m,1H),4.09–4.06(m,1H),3.71–3.68(m,1H),3.61–3.55 (m,2H),3.48–3.45(m,4H),3.42–3.40(m,4H),1.84(s,3H)。13C-NMR(75MHz,DMSO-d6)δ 170.6,163.3,155.7,155.0,138.9,130.3,129.9,127.0,126.6,115.1,108.0,72.3,56.2,47.9,44.9,42.0, 22.9。
实施例17(S)-N-[(3-{6-[4-(呋喃-2-羰基)哌嗪-1-基]吡啶-3-基}-2-噁唑烷酮-5-基)甲基]乙酰胺的制备
将336mg对三氟甲基苯甲酸(3mmol)，先加5mL氯化亚砜和1滴N,N-二甲基甲酰胺反应30 min，蒸出氯化亚砜后加5mL二氯甲烷溶解，冰浴条件下加入159.5mg化合物B-6(0.5mmol)，冰浴条件下搅拌过夜，TLC监测反应完全，二氯甲烷和水萃取(3×10mL)，合并有机相，并用饱和食盐水清洗，减压蒸馏蒸除溶剂得粗产物，PE/EA重结晶即得目标产物(S)-N-[(3-{6-[4-(呋喃-2- 羰基)哌嗪-1-基]吡啶-3-基}-2-噁唑烷酮-5-基)甲基]乙酰胺。产物为白色固体，熔点191.2–191.8℃. 1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.25(t,J＝6.0Hz,1H),8.23(d,J＝2.8Hz,1H),7.87(d,J＝1.6 Hz,1H),7.82(dd,J＝9.2,2.8Hz,1H),7.04(d,J＝3.6Hz,1H),6.93(d,J＝9.2Hz,1H),6.65(dd,J ＝3.6,1.6Hz,1H),4.73–4.69(m,1H),4.09–4.06(m,1H),3.78–3.74(m,2H),3.71–3.69(m,1H), 3.69–3.46(m,4H),3.42–3.40(m,4H),1.85(s,3H)。13C-NMR(75MHz,DMSO-d6)δ170.7, 166.4,156.1,155.1,151.5,148.7,139.1,131.5,130.0,126.9,124.8,107.8,72.3,48.0,46.2,42.0, 22.9。
实施例18(S)-N-[(3-{6-[4-(3-苯基丙酰基)哌嗪-1-基]吡啶-3-基}-2-噁唑烷酮-5-基)甲基]乙酰胺的制备
将79.75mg化合物B-6(0.25mmol)，加5mL二氯甲烷使其溶解，再加入56.3mg苯丙酸(0.375mmol)、6.1mg 4-二甲氨基吡啶(0.05mmol)和72mg 1-乙基-(3-二甲基氨基丙基)碳酰二亚胺盐酸盐(0.375mmol)，冰浴条件下搅拌过夜，TLC监测反应完全，二氯甲烷和水萃取(3×10 mL)，合并有机相，并用饱和食盐水清洗，减压蒸馏蒸除溶剂得粗产物PE/EA重结晶即得目标产物(S)-N-[(3-{6-[4-(3-苯基丙酰基)哌嗪-1-基]吡啶-3-基}-2-噁唑烷酮-5-基)甲基]乙酰胺。产物为灰色固体，熔点133.2–133.3℃。1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.25(t,J＝6.0Hz,1H),8.21(d,J ＝2.8Hz,1H),7.80(dd,J＝9.2,2.8Hz,1H),7.31–7.23(m,5H),6.90(d,J＝9.2Hz,1H),4.73– 4.69(m,1H),4.09–4.06(m,1H),3.70–3.68(m,1H),3.65–3.49(m,6H),3.42–3.40(m,4H),2.84 (t,J＝7.6Hz,2H),2.67(t,J＝7.6Hz,2H),1.84(s,3H)。13C-NMR(75MHz,DMSO-d6)δ170.5, 164.7,154.8,151.7,149.9,148.2,145.4,133.0,129.5,115.4,114.5,113.0,72.6,48.5,47.6,45.3,41.9, 22.9。
实施例19(S,E)-N-[(3-(6-{4-[3-(呋喃-2-基)丙烯酰基]哌嗪-1-基}吡啶-3-基)-2-噁唑烷酮-5-基)甲基] 乙酰胺的制备
将191.4mg化合物B-6(0.6mmol)，加5mL二氯甲烷使其溶解，再加入166mg呋喃丙烯酸 (1.2mmol)、14.6mg 4-二甲氨基吡啶(0.12mmol)和172mg 1-乙基-(3-二甲基氨基丙基)碳酰二亚胺盐酸盐(0.9mmol)，冰浴条件下搅拌过夜，TLC监测反应完全，二氯甲烷和水萃取(3×10mL)，合并有机相，并用饱和食盐水清洗，减压蒸馏蒸除溶剂得粗产物PE/EA重结晶即得目标产物(S， E)-N-[(3-(6-{4-[3-(呋喃-2-基)丙烯酰基]哌嗪-1-基}吡啶-3-基)-2-噁唑烷酮-5-基)甲基]乙酰胺。产物为黄色固体，熔点182.1–184.2℃.1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.26(t,J＝6.0Hz,1H),8.23(d, J＝2.8Hz,1H),7.84–7.71(m,2H),7.37(d,J＝15.2Hz,1H),6.97(d,J＝15.2Hz,1H),6.93(d,J＝ 9.2Hz,1H),6.88(d,J＝3.2Hz,1H),6.64–6.60(m,1H),4.73–4.69(m,1H),4.09–4.06(m,1H), 3.76–3.72(m,2H),3.73–3.63(m,4H),3.53–3.50(m,5H),1.85(s,3H).13C-NMR(75MHz, DMSO-d6)δ174.2,170.6,156.3,155.1,139.2,130.0,126.8,107.7,72.3,48.0,42.0,29.6,26.1,25.6, 22.9。
实施例20(S)-N-[(3-(6-(4-{[4-(三氟甲基)苯基]磺酰基}哌嗪-1-基)吡啶-3-基)-2-噁唑烷酮-5-基)甲基] 乙酰胺的制备
将144mg化合物B-6(0.358mg)加10mL二氯甲烷使其溶解，再加入131mg对三氟甲基苯磺酰氯(0.537mmol)和0.14mL三乙胺(1mmol)，冰浴条件下搅拌过夜，TLC监测反应完全，二氯甲烷和水萃取(3×10mL)，合并有机相，并用饱和食盐水清洗，减压蒸馏蒸除溶剂得粗产物，硅胶柱层析分离[V(二氯甲烷)：V(甲醇)＝80：1]，即得目标产物(S)-N-[(3-(6-(4-{[4-(三氟甲基)苯基] 磺酰基}哌嗪-1-基)吡啶-3-基)-2-噁唑烷酮-5-基)甲基]乙酰胺。产物为棕色固体，熔点226.4– 226.9℃.1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.23(t,J＝6.0Hz,1H),8.18(d,J＝2.8Hz,1H),8.04(d, J＝8.4Hz,2H),7.99(d,J＝8.4Hz,2H),7.78(dd,J＝9.2,2.8Hz,1H),6.89(d,J＝9.2Hz,1H),4.71 –4.67(m,1H),4.06–4.03(m,1H),3.68–3.65(m,1H),3.58–3.56(m,4H),3.40–3.38(m,2H), 3.06–3.04(m,4H),1.83(s,3H).13C-NMR(75MHz,DMSO-d6)δ170.7,159.0,156.2,155.1,146.3, 139.2,130.1,126.8,116.3,111.8,107.7,72.3,48.0,46.2,45.6,42.0,22.9。
实施例21(S)-N-{[3-(6-{4-[(4-甲氧基苯基)磺酰基]哌嗪-1-基}吡啶-3-基)-2-噁唑烷酮-5-基]甲基}乙酰胺的制备
将159.5g化合物B-6(0.5mmol)加10mL二氯甲烷使其溶解，再加入155mg对甲氧基苯磺酰氯(0.75mmol)和0.14mL三乙胺(1mmol)，冰浴条件下搅拌过夜，TLC监测反应完全，二氯甲烷和水萃取(3×10mL)，合并有机相，并用饱和食盐水清洗，减压蒸馏蒸除溶剂得粗产物，硅胶柱层析分离[V(二氯甲烷)：V(甲醇)＝80：1]，即得目标产物(S)-N-{[3-(6-{4-[(4-甲氧基苯基)磺酰基]哌嗪-1-基}吡啶-3-基)-2-噁唑烷酮-5-基]甲基}乙酰胺。产物为棕色固体，熔点175.8–177.1℃。1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.23(t,J＝6.0Hz,1H),8.17(d,J＝2.8Hz,1H),7.77(dd,J＝9.2, 2.8Hz,1H),7.69(d,J＝8.8Hz,2H),7.16(d,J＝8.8Hz,2H),6.87(d,J＝9.2Hz,1H),4.71–4.67 (m,1H),4.06–4.03(m,1H),3.84(s,3H),3.68–3.66(m,1H),3.57–3.55(m,4H),3.40–3.39(m, 2H),2.94–2.92(m,4H),1.83(s,3H)。13C-NMR(75MHz,DMSO-d6)δ170.6,157.4,156.5,155.1, 139.1,130.0,126.6,107.7,72.3,49.7,48.0,45.4,43.5,33.6,25.6。
实施例22(S)-N-{[3-(6-{4-[(4-硝基苯基)磺酰基]哌嗪-1-基}吡啶-3-基)-2-噁唑烷酮-5-基]甲基}乙酰胺的制备
将159.5g化合物B-6(0.5mmol)加10mL二氯甲烷使其溶解，再加入222mg对硝基苯磺酰氯(1mmol)和0.14mL三乙胺(1mmol)，冰浴条件下搅拌过夜，TLC监测反应完全，二氯甲烷和水萃取(3×10mL)，合并有机相，并用饱和食盐水清洗，减压蒸馏蒸除溶剂得粗产物，硅胶柱层析分离[V(二氯甲烷)：V(甲醇)＝80：1]，即得目标产物(S)-N-{[3-(6-{4-[(4-硝基苯基)磺酰基]哌嗪- 1-基}吡啶-3-基)-2-噁唑烷酮-5-基]甲基}乙酰胺。产物为棕色固体，熔点209.0–209.3℃。1H- NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.44(d,J＝8.8Hz,1H),8.24(t,J＝6.0Hz,1H),8.17(d,J＝2.8Hz, 1H),8.04(d,J＝8.8Hz,2H),7.77(dd,J＝9.2,2.8Hz,1H),6.89(d,J＝9.2Hz,1H),4.74–4.67(m, 1H),4.05–4.02(m,1H),3.69–3.65(m,1H),3.59–3.57(m,4H),3.42–3.38(m,2H),3.08–3.06 (m,4H),1.83(s,3H)。13C-NMR(75MHz,DMSO-d6)δ170.6,156.4,155.3,140.0,139.2,130.0, 128.6,126.7,125.8,121.5,107.8,72.3,48.0,45.4,43.8,42.0,22.9。
实施例23(S)-4-{5-[5-(乙酰胺甲基)-2-噁唑烷酮-3-基]吡啶-2-基}-N-环己基哌嗪-1-甲酰胺的制备
将159.5g化合物B-6(0.5mmol)加10mL二氯甲烷使其溶解，再加入0.13mL环己基异氰酸酯(1mmol)和0.1mL三乙胺(0.75mmol)，冰浴条件下搅拌过夜，TLC监测反应完全，二氯甲烷和水萃取(3×10mL)，合并有机相，并用饱和食盐水清洗，减压蒸馏蒸除溶剂得粗产物，硅胶柱层析分离[V(二氯甲烷)：V(甲醇)＝80：1]，即得目标产物(S)-4-{5-[5-(乙酰胺甲基)-2-噁唑烷酮-3-基] 吡啶-2-基}-N-环己基哌嗪-1-甲酰胺。产物为白色固体,m.p.216.0–216.7℃。1H-NMR(400MHz, DMSO-d6)δ8.22(d,J＝2.8Hz,1H),7.80(dd,J＝9.2,2.8Hz,1H),6.92(d,J＝9.2Hz,1H),6.25(t, J＝6.0Hz,1H),5.67(d,J＝8.0Hz,1H),4.73–4.69(m,1H),4.09–4.05(m,1H),3.72–3.68(m, 1H),3.40–3.35(m,10H),1.84(s,3H),1.78–1.47(m,5H),1.32–1.00(m,5H)。13C-NMR(75 MHz,DMSO-d6)δ170.6,156.2,151.7,139.2,129.4,126.8,114.5,107.7,72.3,48.0,45.9,45.40, 42.0,42.0,22.9。
实施例24(S)-4-{5-[5-(乙酰胺甲基)-2-噁唑烷酮-3-基]吡啶-2-基}-N-(4-氯苯基)哌嗪-1-甲酰胺的制备
将114g化合物B-6(0.358mmol)加10mL二氯甲烷使其溶解，再加入109.6mg对氯苯基异氰酸酯(0.716mmol)和0.1mL三乙胺(0.75mmol)，冰浴条件下搅拌过夜，TLC监测反应完全，二氯甲烷和水萃取(3×10mL)，合并有机相，并用饱和食盐水清洗，减压蒸馏蒸除溶剂得粗产物，硅胶柱层析分离[V(二氯甲烷)：V(甲醇)＝80：1]，即得目标产物(S)-4-{5-[5-(乙酰胺甲基)-2-噁唑烷酮-3-基]吡啶-2-基}-N-(4-氯苯基)哌嗪-1-甲酰胺。产物为白色固体,m.p.248.2–249.1℃.1H- NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.73(s,1H),8.25(t,J＝6.0Hz,1H),8.23(d,J＝2.8Hz,1H),7.82(dd, J＝9.2,2.8Hz,1H),7.52(d,J＝8.8Hz,2H),7.29(d,J＝8.8Hz,2H),6.95(d,J＝9.2Hz,1H),4.73 –4.69(m,1H),4.09–4.07(m,1H),3.71–3.69(m,1H),3.67–3.53(m,4H),3.52–3.48(m,4H), 3.42–3.41(m,2H),1.85(s,3H)。13C-NMR(75MHz,DMSO-d6)δ170.6,168.3,156.2,155.1, 140.4,139.1,130.0,128.3,126.9,126.0,107.8,72.4,48.0,42.0,22.9。
实施例25(S)-N-({3-[5-氟-6-(4-丙酰哌嗪-1-基)吡啶-3-基]-2-噁唑烷酮-5-基}甲基)乙酰胺的制备
将140mg中间体C-6(0.32mmol)溶于5mL二氯甲烷，0℃下加入1mL三氟乙酸反应2h后，TLC监测反应完成，0℃下向反应体系中加入三乙胺调节pH至中性，减压蒸除溶剂。冰水浴下，加入0.7mL TEA，5mL二氯甲烷和36μL丙酰氯(0.416mmol)，反应过夜，自然升至室温，TLC检测反应完全。用二氯甲烷和水萃取(3×10mL)，有机相合并蒸干。PE/EA重结晶得到(S)- N-({3-[5-氟-6-(4-丙酰哌嗪-1-基)吡啶-3-基]-2-噁唑烷酮-5-基}甲基)乙酰胺，产物为棕色固体，熔点173.0–173.6℃。1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.25(t,J＝6.0Hz,1H),8.13(d,J＝2.4Hz, 1H),7.92(dd,J＝14.4,2.4Hz,1H),4.77–4.73(m,1H),3.76–3.68(m,1H),3.59–3.70(m,4H), 3.43–3.41(m,2H),3.29–3.28(m,1H),3.11–3.09(m,4H),2.36(q,J＝7.6Hz,2H),1.84(s,3H), 1.01(t,J＝7.6Hz,3H)。13C-NMR(75MHz,DMSO-d6)δ170.6,152.9,139.1,129.1,128.6,125.9, 121.5,120.3,72.6,48.0,47.6,46.2,44.0,41.9,22.9,9.1。
实施例26(S)-N-[(3-{6-[4-(环己烷羰基)哌嗪-1-基]-5-氟吡啶-3-基}-2-噁唑烷酮-5-基)甲基]乙酰胺的制备
将48mg中间体C-6(0.11mmol)溶于2mL二氯甲烷，0℃下加入0.5mL三氟乙酸反应2h后，TLC监测反应完成，0℃下向反应体系中加入三乙胺调节pH至中性，减压蒸除溶剂。冰水浴下，加入3mg 4-二甲氨基吡啶、33mg 1-乙基-(3-二甲基氨基丙基)碳酰二亚胺盐酸盐(0.16mmol) 和30mg环己烷羧酸(0.22mmol)，升温90℃过夜，TLC检测反应完全。用二氯甲烷和水萃取(3× 10mL)，有机相合并蒸干。PE/EA重结晶得到(S)-N-[(3-{6-[4-(环己烷羰基)哌嗪-1-基]-5-氟吡啶-3- 基}-2-噁唑烷酮-5-基)甲基]乙酰胺，产物为棕色固体，熔点198.1–199.4℃。1H-NMR(400MHz, DMSO-d6)δ8.23(t,J＝6.0Hz,1H),8.13(d,J＝2.0Hz,1H),7.92(dd,J＝14.4,2.0Hz,1H),4.77– 4.73(m,1H),4.13–4.10(m,1H),3.74–3.72(m,1H),3.63–3.57(m,4H),3.43–3.41(m,2H),3.29 –3.27(m,4H),2.66–2.56(m,1H),1.84(s,3H),1.75–1.59(m,5H),1.43–1.20(m,5H)。13C- NMR(75MHz,DMSO-d6)δ174.0,170.5,154.8,148.3,145.8,133.0,129.9,115.4,72.6,48.6,47.6, 45.0,41.9,41.2,29.6,26.1,25.6,22.9。
实施例27(S)-N-[(3-{5-氟-6-[4-(3-苯基丙酰基)-1-基]吡啶-3-基}-2-噁唑烷酮-5-基)甲基]乙酰胺的制备
将140mg中间体C-6(0.32mmol)溶于5mL二氯甲烷，0℃下加入1mL三氟乙酸反应2h后，TLC监测反应完成，0℃下向反应体系中加入三乙胺调节pH至中性，减压蒸除溶剂得到中间体C-7。将270mg苯丙酸(3.6mmol)溶于4mL氯化亚砜，加入1滴N,N-二甲基甲酰胺，升温 70℃反应2h，反应完成，蒸除氯化亚砜。冰水浴下，将蒸干的产物溶于5mL二氯甲烷，加入0.7mL三乙胺和108mg中间体C-7(0.32mmol)，反应过夜，自然升至室温，2h后TLC检测反应完全，体系干净。用二氯甲烷和水萃取(3×10mL)，有机相合并蒸干得到(S)-N-[(3-{5-氟-6-[4- (3-苯基丙酰基)-1-基]吡啶-3-基}-2-噁唑烷酮-5-基)甲基]乙酰胺，产物为棕色固体,熔点143.0– 143.6℃。1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.28(t,J＝6.0Hz,1H),8.12(d,J＝2.4Hz,1H),7.92 (dd,J＝14.4,2.4Hz,1H),7.30–7.20(m,5H),4.77–4.73(m,1H),4.13–4.11(m,1H),3.75–3.72 (m,1H),3.60–3.58(m,2H),3.43–3.38(m,4H),3.28–3.26(m,4H),2.67(t,J＝7.6Hz,2H),2.53 (t,J＝7.6Hz,1H),1.84(s,3H)。13C-NMR(75MHz,DMSO-d6)δ172.0,170.5,170.0,154.8,150.0, 148.3,145.9,139.0,133.0,128.7,127.9,115.5,72.6,47.6,46.2,44.9,41.9,26.0,22.9。
实施例28(S,E)-N-{[3-(5-氟-6-{4-[3-(呋喃-2-基)丙烯酰基]哌嗪-1-基}吡啶-3-基)-2-噁唑烷酮-5-基] 甲基}乙酰胺的制备
将110mg中间体C-6(0.25mmol)溶于5mL二氯甲烷，0℃下加入1mL三氟乙酸反应2h后，TLC监测反应完成，0℃下向反应体系中加入三乙胺调节pH至中性，减压蒸除溶剂得到中间体C-7。将84.25mg中间体C-7(0.25mmol)溶于5mL二氯甲烷，加入6.1mg 4-二甲氨基吡啶(0.05mmol)、72.3mg 1-乙基-(3-二甲基氨基丙基)碳酰二亚胺盐酸盐(0.38mmol)和69.5mg2-四氢呋喃丙烯酸(0.5mmol)，反应过夜，TLC检测反应完全。用二氯甲烷和水萃取(3×10mL)，有机相合并蒸干。PE/EA重结晶得到(S,E)-N-{[3-(5-氟-6-{4-[3-(呋喃-2-基)丙烯酰基]哌嗪-1-基}吡啶-3- 基)-2-噁唑烷酮-5-基]甲基}乙酰胺，产物为白色固体，熔程200.7–202.3℃。1H-NMR(400MHz, DMSO-d6)δ8.16(t,J＝6.0Hz,1H),8.06(d,J＝2.4Hz,1H),7.86(dd,J＝14.4,2.4Hz,1H),7.73(d, J＝1.6Hz,1H),7.30(d,J＝15.2Hz,1H),6.89(d,J＝15.2Hz,1H),6.81(d,J＝3.2Hz,1H),6.54 (dd,J＝3.2,1.6Hz,1H),4.75–4.58(m,1H),4.06–4.03(m,1H),3.79–3.58(m,5H),3.36–3.33 (m,2H),3.31–3.27(m,4H),1.77(s,3H)。13C-NMR(75MHz,DMSO-d6)δ170.5,164.6,154.8, 150.6,149.9,145.7,138.7,135.0,133.0,131.4,124.3,120.7,72.6,47.6,46.1,41.9,22.9。
实施例29(S,E)-N-{[3-(5-氟-6-{4-[3-(吡啶-3-基)丙烯酰基]哌嗪-1-基}吡啶-3-基)-2-噁唑烷酮-5-基] 甲基}乙酰胺的制备
将140mg中间体C-6(0.32mmol)溶于5mL二氯甲烷，0℃下加入1mL三氟乙酸反应2h后，TLC监测反应完成，0℃下向反应体系中加入三乙胺调节pH至中性，减压蒸除溶剂得到中间体C-7。将536mg 3-吡啶丙烯酸(3.6mmol)溶于4mL氯化亚砜，加入1滴N,N-二甲基甲酰胺，升温70℃反应2h，反应完成，蒸除氯化亚砜。冰水浴下，将蒸干的产物溶于5mL二氯甲烷，加入 0.7mL三乙胺和108mg中间体C-7(0.32mmol)，反应过夜，自然升至室温，2h后TLC检测反应完全。用二氯甲烷和水萃取(3×10mL)，有机相合并蒸干，加PE/EA重结晶得到(S,E)-N-{[3-(5-氟 -6-{4-[3-(吡啶-3-基)丙烯酰基]哌嗪-1-基}吡啶-3-基)-2-噁唑烷酮-5-基]甲基}乙酰胺，产物为棕色固体,熔点201.5–202.9℃。1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.90(d,J＝2.0Hz,1H),8.56(dd,J＝ 4.8,2.0Hz,1H),8.25(t,J＝6.0Hz,1H),8.21(d,J＝8.4Hz,1H),8.15(d,J＝2.4Hz,1H),7.94(dd, J＝14.4,2.4Hz,1H),7.56(d,J＝15.2Hz,1H),7.47(d,J＝15.2Hz,1H),7.46(dd,J＝8.4,4.8Hz, 1H),4.78–4.74(m,1H),4.13–4.10(m,1H),3.90–3.88(m,2H),3.75–3.72(m,4H),3.43–3.41 (m,4H),3.12–3.08(m,1H),1.85(s,3H)。13C-NMR(75MHz,DMSO-d6)δ174.2,170.6,158.8, 154.8,149.9,148.2,145.8,141.8,133.0,130.1,126.4,118.7,116.7,115.5,72.6,45.1,41.9,35.7,34.4, 31.2,30.8,22.9。
实施例30(S)-4-{5-[5-(乙酰氨甲基)-2-噁唑烷酮-3-基]-3-氟吡啶-2-基}-N-(4-氯苯基)哌嗪-1-甲酰胺的制备
将100mg中间体C-6(0.23mmol)溶于5mL二氯甲烷，0℃下加入1mL三氟乙酸反应2h后，TLC监测反应完成，0℃下向反应体系中加入三乙胺调节pH至中性，减压蒸除溶剂得到中间体C-7。冰水浴下，将77.51mg中间体C-7(0.23mmol)溶于5mL二氯甲烷，加入0.7mL TEA和70.5mg丙酰氯(0.46mmol)，反应过夜，自然升至室温，TLC检测反应完全。用二氯甲烷和水萃取(3×10mL)，有机相合并蒸干。PE/EA重结晶得到(S)-4-{5-[5-(乙酰氨甲基)-2-噁唑烷酮-3-基]- 3-氟吡啶-2-基}-N-(4-氯苯基)哌嗪-1-甲酰胺，产物为棕色固体,m.p.218.7–220.2℃。1H-NMR (400MHz,DMSO-d6)δ8.73(s,1H),8.25(t,J＝6.0Hz,1H),8.14(d,J＝2.4Hz,1H),7.94(dd,J＝ 14.4,2.4Hz,1H),7.48(d,J＝8.4Hz,2H),7.33(d,J＝8.4Hz,2H),4.78–4.74(m,1H),4.13–4.10 (m,1H),3.75–3.72(m,1H),3.67–3.56(m,4H),3.43–3.41(m,2H),3.40–3.34(m,4H),1.85(s, 3H)。13C-NMR(75MHz,DMSO-d6)δ172.1,170.6,158.8,156.3,155.1,139.2,130.1,128.7,127.9, 126.7,107.7,72.3,48.0,42.0,41.1,26.0,22.9。
表2实施例31-62所制备的化合物的结构式及其化学名称
实施例31(S)-N-((3-(6-(4-(2-氯嘧啶-4-基)哌嗪-1-基)-5-氟吡啶-3-基)-2-噁唑烷酮-5-基)甲基)乙酰胺
和实施例32(S)-N-((3-(6-(4-(4-氯嘧啶-2-基)哌嗪-1-基)-5-氟吡啶-3-基)-2-噁唑烷酮-5-基)甲基)乙酰胺的制备
将218mg中间体C-6(0.5mmol)溶于5mL二氯甲烷，0℃下加入1mL三氟乙酸反应2h后，TLC监测反应完成，0℃下向反应体系中加入三乙胺调节pH至中性，减压蒸除溶剂。向体系中加入3mL乙醇溶解，加入0.14mL三乙胺(1mmol)、97mg 2,4-二氯嘧啶(0.65mmol)，回流反应过夜，TLC监测反应完全。用二氯甲烷和水萃取(3×10mL)，有机相合并，减压蒸馏蒸除溶剂得粗产物，硅胶柱层析分离[V(二氯甲烷)：V(甲醇)：V(三乙胺)＝50：1：1]，得到实施例31和实施例32。
实施例31为棕色固体，收率为5.8％，熔点171.1–173.1℃。1H NMR(600MHz,DMSO-d6) δ8.32(t,J＝6.0Hz,1H),8.14(d,J＝2.4Hz,1H),8.11(d,J＝6.0Hz,1H),7.94(dd,J＝14.4,2.4Hz, 1H),6.88(d,J＝6.0Hz,1H),4.79–4.72(m,1H),4.13–4.10(m,1H),3.79–3.72(m,5H),3.46– 3.40(m,6H),1.84(s,3H)。13C NMR(150MHz,DMSO-d6)δ170.6,163.0,160.0,158.0,154.8, 149.1(d,JC-F＝257.1Hz),145.6,133.0,130.0,115.4,102.9,72.6,55.4,47.6,47.4,41.9,22.9。
实施例32为白色固体，收率为40.4％，熔点160.0–161.1℃。1H NMR(600MHz,DMSO-d6) δ8.35(d,J＝5.4Hz,1H),8.25(t,J＝6.0Hz,1H),8.14(d,J＝2.4Hz,1H),7.94(dd,J＝14.4,2.4Hz, 1H),6.77(d,J＝5.4Hz,1H),4.79–4.72(m,1H),4.14–4.10(m,1H),3.89–3.81(m,4H),3.76–3.60(m,1H),3.46–3.39(m,6H),1.84(s,3H)。13C NMR(150MHz,DMSO-d6)δ170.5,161.5, 160.5,154.8,149.1(d,JC-F＝257.1Hz),145.9,133.0,130.0,128.7,115.4,109.7,72.6,47.7,46.1, 43.7,41.9,22.9。
实施例33(S)-N-((3-(6-(4-(2-(苄基氨基)嘧啶-4-基)哌嗪-1-基)-5-氟吡啶-3-基)-2-噁唑烷酮-5-基)甲基)乙酰胺的制备
将150mg实施例31(0.33mmol)溶于5mL二氧六环，室温下加入17.1mg一水合对甲基苯磺酸(0.09mmol)和0.36mL的苄胺(3.33mmol)，升温回流，反应过夜，TLC监测反应完成，减压蒸馏除去溶剂。用二氯甲烷和水萃取(3×10mL)，有机相合并，减压蒸馏蒸除溶剂得粗产物，硅胶柱层析分离[V(二氯甲烷)：V(甲醇)：V(三乙胺)＝100：1：1]，得到实施例33产物。产物为白色固体，实施例33收率为41.5％，熔点202.7–204.6℃。1H NMR(600MHz,DMSO-d6)δ8.24(t,J ＝6.0Hz,1H),8.13(d,J＝2.4Hz,1H),7.93(dd,J＝14.4,2.4Hz,1H),7.82(d,J＝6.0Hz,1H),7.32 –7.24(m,5H),7.22–7.16(m,1H),6.07(d,J＝6.0Hz,1H),4.79–4.72(m,1H),4.14–4.10(m, 1H),3.74–3.72(m,1H),3.74–3.64(m,4H),3.47–3.38(m,2H),3.36–3.34(m,4H),1.84(s, 3H)。13C NMR(150MHz,DMSO-d6)δ170.5,162.6,162.3,154.8,150.0(d,JC-F＝256.7Hz),146.0, 145.9,141.7,133.0,129.8,128.5,127.6,126.8,115.5,115.4,72.6,47.8,44.5,43.5,41.9,22.9。
实施例34(S)-N-((3-(6-(4-(2-吗啉嘧啶-4-基)哌嗪-1-基)-5-氟吡啶-3-基)-2-噁唑烷酮-5-基)甲基)乙酰胺的制备
将150mg实施例31(0.33mmol)溶于5mL吗啡啉，室温下加入17.1mg一水合对甲基苯磺酸 (0.09mmol)，升温回流，反应过夜，TLC监测反应完成。用二氯甲烷和水萃取(3×10mL)，有机相合并，减压蒸馏蒸除溶剂得粗产物，加乙酸乙酯重结晶得到实施例34产物，产物为白色固体，实施例34产物收率为46.1％，熔点191.3–192.1℃。1H NMR(600MHz,DMSO-d6)δ8.24(t,J＝ 6.0Hz,1H),8.13(d,J＝2.4Hz,1H),7.96–7.90(m,2H),6.17(d,J＝6.0Hz,1H),4.79–4.72(m, 1H),4.13–4.10(m,1H),3.74–3.72(m,1H),3.70–3.69(m,4H),3.64–3.63(m,8H),3.47–3.35 (m,6H),1.84(s,3H)。13C NMR(150MHz,DMSO-d6)δ170.5,162.6,161.6,157.1,154.8,150.0(d, JC-F＝256.7Hz),146.0,133.0,129.9,115.5,115.4,94.1,72.6,66.6,47.7,44.4,43.6,41.9,22.9。
实施例35(S)-N-((3-(6-(4-(2-(甲氨基)嘧啶-4-基)哌嗪-1-基)-5-氟吡啶-3-基)-2-噁唑烷酮-5-基)甲基) 乙酰胺的制备
将200mg实施例31(0.44mmol)溶于4mL甲氨醇溶液，室温下反应3天，TLC监测反应完成，蒸除乙醇。用二氯甲烷和水萃取(3×10mL)，有机相合并，减压蒸除溶剂得粗产物，硅胶柱层析分离[V(二氯甲烷)：V(甲醇)＝30：1]，得到实施例35产物，产物为浅黄色固体，收率为 40.5％，熔点193.3–195.1℃。1H NMR(600MHz,DMSO-d6)δ8.27(t,J＝6.0Hz,1H),8.14(d,J ＝2.4Hz,1H),7.94(dd,J＝14.4,2.4Hz,1H),7.86(d,J＝6.6Hz,1H),7.31–7.30(s,1H),6.31(d,J ＝6.6Hz,1H),4.78–4.73(m,1H),4.13–4.10(m,1H),3.84–3.78(s,4H),3.75–3.73(m,1H),3.43 –3.42(m,6H),2.82(d,J＝4.8Hz,3H),1.84(s,3H)。13C NMR(150MHz,DMSO-d6)δ170.5, 162.0,154.8,149.1(d,JC-F＝257.1Hz),145.7,145.7,133.0,133.0,130.0,115.6,115.5,72.6,47.7, 47.6,43.9,41.9,28.1,22.9。
实施例36(S)-N-((3-(5-氟-6-(4-(2-(异丙基氨基)嘧啶-4-基)哌嗪-1-基)吡啶-3-基)-2-噁唑烷酮-5-基) 甲基)乙酰胺的制备
将200mg实施例31(0.44mmol)溶于4mL异丙胺溶液，密封50℃下反应3天，TLC监测反应完成，蒸除异丙胺。用二氯甲烷和水萃取(3×10mL)，有机相合并，减压蒸馏蒸除溶剂得粗产物，硅胶柱层析分离[V(二氯甲烷)：V(甲醇)＝30：1]，得到实施例36产物，产物为粉色固体，收率为44.4％，熔点196.8–199.5℃。1H NMR(600MHz,DMSO-d6)δ8.24(t,J＝6.0Hz,1H), 8.13(d,J＝2.4Hz,1H),7.93(dd,J＝14.4,2.4Hz,1H),7.82(d,J＝6.0Hz,1H),6.31(s,1H),6.04 (d,J＝6.0Hz,1H),4.79–4.72(m,1H),4.12–4.10(m,1H),4.04–3.95(m,1H),3.74–3.72(m, 1H),3.68–3.66(m,4H),3.49–3.36(m,5H),1.84(s,3H),1.12(d,J＝6.6Hz,6H),1.08–0.94(m, 1H)。13C NMR(150MHz,DMSO-d6)δ170.5,162.7,161.7,157.2,154.8,149.1(d,JC-F＝256.3Hz), 146.0,133.0,129.9,115.5,115.4,72.6,47.8,47.7,47.6,43.5,42.2,41.9,23.1,22.9。
实施例37(S)-N-((3-(5-氟-6-(4-(2-((3-吗啉丙基)氨基)嘧啶-4-基)哌嗪-1-基)吡啶-3-基)-2-噁唑烷酮- 5-基)甲基)乙酰胺的制备
将150mg实施例31(0.33mmol)溶于4mL二氧六环溶液，加入11.4mg一水合对甲苯磺酸 (0.066mmol)和144mg 3-氨丙基吗啉(1mmol)，回流反应过夜，TLC监测反应完成，蒸除二氧六环。用二氯甲烷和水萃取(3×10mL)，有机相合并，减压蒸馏蒸除溶剂得粗产物，硅胶柱层析分离[V(二氯甲烷)：V(甲醇)＝50：1]，得到实施例37产物，产物为褐色油状，收率为48.7％。1H NMR(600MHz,DMSO-d6)δ8.28(t,J＝6.0Hz,1H),8.12(d,J＝2.4Hz,1H),7.92(dd,J＝14.4, 2.4Hz,1H),7.81(d,J＝6.0Hz,1H),6.57(s,1H),6.03(d,J＝6.0Hz,1H),4.77–4.73(m,1H),4.12 –4.09(m,1H),3.75–3.73(m,1H),3.67–3.65(m,4H),3.57–3.56(m,4H),3.44–3.42(m,4H), 3.38–3.35(m,4H),3.27–3.23(m,2H),2.33–2.30(m,4H),1.85(s,3H),1.66–1.64(m,2H)。13C NMR(150MHz,DMSO-d6)δ170.6,162.7,162.3,157.2,154.8,149.1(d,JC-F＝257.1Hz),145.9, 132.9,129.8,115.5,115.3,72.6,66.7,56.7,53.8,47.7,46.1,43.5,41.9,26.5,22.9,7.6。
实施例38(S)-N-((3-(6-(4-(4-甲基哌啶-1-基)嘧啶)4-基)哌嗪-1-基)-5-氟吡啶-3-基)-2-噁唑烷酮-5-基) 甲基)乙酰胺的制备
将150mg实施例31(0.33mmol)溶于4mL二氧六环溶液，加入11.4mg一水合对甲苯磺酸 (0.066mmol)和0.12mL 4-甲基哌啶(1mmol)，回流反应过夜，TLC监测反应完成，蒸除二氧六环。用二氯甲烷和水萃取(3×10mL)，有机相合并，减压蒸馏蒸除溶剂得粗产物，硅胶柱层析分离[V(二氯甲烷)：V(甲醇)＝40：1]，得到实施例38产物，产物为粉色固体，收率为64.4％，熔点198.1–200.5℃。1H NMR(600MHz,DMSO-d6)δ8.24(t,J＝6.0Hz,1H),8.13(d,J＝2.4Hz, 1H),7.93(dd,J＝14.4,2.4Hz,1H),7.89(d,J＝6.0Hz,1H),6.08(d,J＝6.0Hz,1H),4.79–4.72(m, 1H),4.62–4.59(m,2H),4.13–4.10(m,1H),3.74–3.72(m,1H),3.68–3.66(m,4H),3.43–3.41 (m,2H),3.41–3.37(m,4H),2.77–2.73(m,2H),1.84(s,3H),1.64–1.56(m,2H),1.04–0.98(m, 2H),0.91(d,J＝6.6Hz,3H)。13C NMR(150MHz,DMSO-d6)δ170.5,162.7,161.4,157.1,154.8, 149.1(d,JC-F＝256.3Hz),146.0,133.0,129.9,115.5,115.4,93.2,72.6,47.7,44.0,43.6,41.9,34.1, 31.3,22.9,22.4。
实施例39(S)-N-((3-(6-(4-(2-(萘-1-基氨基)嘧啶-4-基)哌嗪-1-基)-5-氟吡啶-3-基)-2-噁唑烷酮-5-基) 甲基)乙酰胺的制备
将150mg实施例31(0.33mmol)溶于4mL二氧六环溶液，加入11.4mg一水合对甲苯磺酸 (0.066mmol)和143mg 1-萘胺(1mmol)，回流反应过夜，TLC监测反应完成，蒸除二氧六环。用二氯甲烷和水萃取(3×10mL)，有机相合并，减压蒸馏蒸除溶剂得粗产物，硅胶柱层析分离[V(二氯甲烷)：V(甲醇)＝30：1]，得到实施例39产物，产物为褐色固体，收率为59.3％，熔点 221.8–223.1℃。1H NMR(600MHz,DMSO-d6)δ9.60(s,1H),8.35(t,J＝6.0Hz,1H),8.13–8.11 (m,2H),7.99–7.90(m,3H),7.80(d,J＝7.2Hz,1H),7.74(d,J＝8.4Hz,1H),7.54–7.50(m,3H), 6.42(d,J＝6.6Hz,1H),4.77–4.75(m,1H),4.12–4.09(m,1H),3.78–3.75(m,1H),3.73–3.71 (m,4H),3.43–3.42(m,2H),3.38–3.34(m,4H),1.85(s,3H)。13C NMR(150MHz,DMSO-d6)δ 170.6,162.1,154.8,152.4,149.1(d,JC-F＝257.1Hz),146.0,145.7,134.9,134.4,133.0,130.0,128.7, 128.6,126.4,126.1,126.0,125.1,123.4,121.7,115.6,115.4,95.8,72.6,63.1,52.5,22.9,7.7。
实施例40(S)-N-((3-(6-(4-(2-((2,2-二氟乙基)氨基)嘧啶-4-基)哌嗪-1-基)-5-氟吡啶-3-基)-2-噁唑烷酮 -5-基)甲基)乙酰胺的制备
将150mg实施例31(0.33mmol)溶于4mL二氧六环溶液，加入11.4mg一水合对甲苯磺酸 (0.066mmol)和0.07mL 2,2-二氟乙胺(1mmol)，密封75℃反应过夜，TLC监测反应完成，蒸除二氧六环。用二氯甲烷和水萃取(3×10mL)，有机相合并，减压蒸馏蒸除溶剂得粗产物，硅胶柱层析分离[V(二氯甲烷)：V(甲醇)＝30：1]，得到实施例40产物，产物为粉色固体，收率为 66.7％，熔点228.1–231.2℃。1H NMR(600MHz,DMSO-d6)δ8.24(t,J＝6.0Hz,1H),8.13(d,J ＝2.4Hz,1H),7.94(dd,J＝14.4,2.4Hz,1H),7.87(d,J＝6.0Hz,1H),7.02(s,1H),6.20(d,J＝6.0 Hz,1H),4.79–4.72(m,1H),4.13–4.10(m,1H),3.76–3.73(m,1H),3.73–3.68(m,5H),3.68– 3.58(m,2H),3.46–3.38(m,6H),1.84(s,3H)。13C NMR(150MHz,DMSO-d6)δ170.5,162.5, 154.8,149.1(d,JC-F＝257.2Hz),145.9,145.8,133.1,133.0,129.9,115.6,115.4,72.6,47.7,47.64, 43.9(t,J＝26.7Hz),43.7,43.6,41.9,22.9。
实施例41(S)-N-((3-(6-(4-(2-(喹啉-5-基氨基)嘧啶-4-基)哌嗪-1-基)-5-氟吡啶-3-基)-2-噁唑烷酮-5- 基)甲基)乙酰胺的制备
将150mg实施例31(0.33mmol)溶于4mL二氧六环溶液，加入11.4mg一水合对甲苯磺酸 (0.066mmol)和150mg 5-氨基喹啉(1mmol)，回流反应过夜，TLC监测反应完成，蒸除二氧六环。用二氯甲烷和水萃取(3×10mL)，有机相合并，减压蒸馏蒸除溶剂得粗产物，硅胶柱层析分离[V(二氯甲烷)：V(甲醇)＝30：1]，得到实施例41产物，产物为白色固体，收率为43％，熔点 226.2–232.2℃。1H NMR(600MHz,DMSO-d6)δ9.15(s,1H),8.87(dd,J＝4.2,1.8Hz,1H),8.53– 8.48(m,1H),8.24(t,J＝6.0Hz,1H),8.15–8.12(m,1H),7.99–7.90(m,2H),7.87(dd,J＝7.2,1.2 Hz,1H),7.77–7.71(m,2H),,7.489–7.47(m,1H),6.33(d,J＝6.0Hz,1H),4.79–4.72(m,1H), 4.13–4.10(m,1H),3.74–3.72(m,1H),3.68–3.66(m,4H),3.43–3.41(m,2H),3.39–3.37(m, 4H),1.84(s,3H)。13C NMR(150MHz,DMSO-d6)δ170.5,162.5,161.1,157.3,154.8,149.7(d,JC-F＝259.1Hz),148.3,145.9,136.9,133.0,132.6,129.9,129.6,124.7,123.6,120.7,120.6,115.6,115.4, 107.8,95.9,72.6,47.7,43.5,41.9,22.9。
实施例42(S)-N-((3-(6-(4-(2-(苯基氨基)嘧啶-4-基)哌嗪-1-基)-5-氟吡啶-3-基)-2-噁唑烷酮-5-基)甲基)乙酰胺的制备
将150mg实施例31(0.33mmol)溶于4mL二氧六环溶液，加入11.4mg一水合对甲苯磺酸 (0.066mmol)和91.15μL苯胺(1mmol)，回流反应过夜，TLC监测反应完成，蒸除二氧六环。用二氯甲烷和水萃取(3×10mL)，有机相合并，减压蒸馏蒸除溶剂得粗产物，硅胶柱层析分离[V(二氯甲烷)：V(甲醇)＝30：1]，得到实施例42产物，产物为白色固体，收率为43％，熔点190.6– 194.4℃。1H NMR(600MHz,DMSO-d6)δ9.17(s,1H),8.24(t,J＝6.0Hz,1H),8.14(d,J＝2.4Hz, 1H),8.00(d,J＝6.0Hz,1H),7.95(dd,J＝14.4,2.4Hz,1H),7.73–7.68(m,2H),7.30–7.24(m, 2H),6.92(t,J＝7.2Hz,1H),6.36(d,J＝6.0Hz,1H),4.79–4.72(m,1H),4.14–4.11(m,1H),3.79 –3.77(m,4H),3.75–3.72(m,1H),3.48–3.39(m,6H),1.84(s,3H)。13C NMR(150MHz,DMSO- d6)δ170.5,165.2,162.5,154.8,149.1(d,JC-F＝256.2Hz),145.7,141.2,140.8,133.0,129.8,128.9, 121.8,119.4,117.3,115.6,95.8,72.6,47.7,43.8,41.9,22.9。
实施例43(S)-N-((3-(6-(4-(2-(烯丙基氨基)嘧啶-4-基)哌嗪-1-基)-5-氟吡啶-3-基)-2-噁唑烷酮-5-基) 甲基)乙酰胺的制备
将150mg实施例31(0.33mmol)溶于4mL二氧六环溶液，加入11.4mg一水合对甲苯磺酸 (0.066mmol)和75μL 2-烯丙基胺(1mmol)，回流反应过夜，TLC监测反应完成，蒸除二氧六环。用二氯甲烷和水萃取(3×10mL)，有机相合并，减压蒸馏蒸除溶剂得粗产物，硅胶柱层析分离[V(二氯甲烷)：V(甲醇)＝30：1]，得到实施例43产物，产物为白色固体，收率为68.1％，熔点182.1–184.6℃。1H NMR(600MHz,DMSO-d6)δ8.25(t,J＝6.0Hz,1H),8.14(d,J＝2.4Hz, 1H),7.94(dd,J＝14.4,2.4Hz,1H),7.85(d,J＝6.6Hz,1H),7.51–7.08(m,1H),6.28(d,J＝6.0Hz, 1H),5.92–5.86(m,1H),5.19(d,J＝17.4Hz,1H),5.08(d,J＝10.2Hz,1H),4.77–4.73(m,1H), 4.13–4.10(m,1H),3.93–3.91(m,2H),3.78–3.75(m,4H),3.74–3.72(m,1H),3.43–3.39(m, 6H),1.84(s,3H)。13C NMR(150MHz,DMSO-d6)δ170.5,162.0,154.8,149.1(d,JC-F＝257.5Hz), 145.8,138.1,136.4,133.0,130.0,128.5,126.0,115.6,115.4,72.6,47.6,43.9,43.4,41.9,22.9,21.2。
实施例44(S)-N-((3-(6-(4-(2-(炔丙基氨基)嘧啶-4-基)哌嗪-1-基)-5-氟吡啶-3-基)-2-噁唑烷酮-5-基) 甲基)乙酰胺的制备
将150mg实施例31(0.33mmol)溶于4mL二氧六环溶液，加入11.4mg一水合对甲苯磺酸 (0.066mmol)和69μL 2-炔丙基胺(1mmol)，回流反应过夜，TLC监测反应完成，蒸除二氧六环。用二氯甲烷和水萃取(3×10mL)，有机相合并，减压蒸馏蒸除溶剂得粗产物，硅胶柱层析分离 [V(二氯甲烷)：V(甲醇)＝30：1]，得到实施例44产物，产物为白色固体，收率为44.9％，熔点 185.6–188.7℃。1H NMR(600MHz,DMSO-d6)δ8.29(t,J＝6.0Hz,1H),8.14(d,J＝2.4Hz,1H), 7.94(dd,J＝14.4,2.4Hz,1H),7.88(d,J＝6.0Hz,1H),7.22(s,1H),6.23(d,J＝6.0Hz,1H),5.33(s, 1H),4.77–4.73(m,1H),4.13–4.10(m,1H),4.04–4.03(m,2H),3.78–3.72(m,4H),3.44–3.34 (m,7H),1.84(s,3H)。13C NMR(150MHz,DMSO-d6)δ170.5,162.4,154.8,149.1(d,JC-F＝256.9 Hz),145.9,145.8,133.1,133.0,130.0,115.6,115.4,72.6,63.1,52.5,47.7,43.7,41.9,30.6,22.9, 7.7。
实施例45(S)-N-((3-(6-(4-(2-((6-氯吡啶-3-基)氨基)嘧啶-4-基)哌嗪-1-基)-5-氟吡啶-3-基)-2-噁唑烷酮-5-基)甲基)乙酰胺的制备
将200mg实施例31(0.44mmol)溶于4mL二氧六环溶液，加入17mg一水合对甲苯磺酸(0.09mmol)和171mg 2-炔丙基胺(1.3mmol)，回流反应过夜，TLC监测反应完成，蒸除二氧六环。用二氯甲烷和水萃取(3×10mL)，有机相合并，减压蒸馏蒸除溶剂得粗产物，硅胶柱层析分离[V(二氯甲烷)：V(甲醇)＝30：1]，得到实施例45产物，产物为白色固体，收率为45.8％，熔点134.4–135.6℃。1H NMR(600MHz,DMSO-d6)δ9.46(s,1H),8.74(d,J＝3.0Hz,1H),8.27–8.19(m,2H),8.14(d,J＝2.4Hz,1H),8.05(d,J＝6.0Hz,1H),7.94(dd,J＝14.4,2.4Hz,1H),7.40 (d,J＝9.0Hz,1H),6.40(d,J＝6.0Hz,1H),4.79–4.72(m,1H),4.14–4.11(m,1H),3.78–3.71(m, 5H),3.47–3.42(m,6H),1.84(s,3H)。13C NMR(150MHz,DMSO-d6)δ170.5,162.5,159.5,157.1, 154.8,149.1(d,JC-F＝256.5Hz),145.8,141.3,140.2,137.9,133.0,129.9,129.2,124.2,115.6,115.4, 96.6,72.6,47.6,43.7,41.9,22.9。
实施例46(S)-N-((3-(6-(4-(6-氯嘧啶-4-基)哌嗪-1-基)-5-氟吡啶-3-基)-2-噁唑烷酮-5-基)甲基)乙酰胺的制备
将130mg中间体C-6(0.3mmol)溶于5mL二氯甲烷中，冰浴条件下加1mL三氟乙酸反应2 h，TLC监测反应完全，加三乙胺调碱性，蒸除溶剂后将产物溶于4mL乙醇溶液，加入83μL三乙胺(0.6mmol)和60mg 4,6-二氯嘧啶(0.4mmol)，回流反应过夜，TLC监测反应完成，蒸除乙醇。用二氯甲烷和水萃取(3×10mL)，有机相合并，减压蒸馏蒸除溶剂得粗产物，硅胶柱层析分离[V(二氯甲烷)：V(甲醇)＝30：1]，得到实施例46产物，产物为白色固体，收率为45.1％，熔点190.0–191.1℃。1H NMR(600MHz,DMSO-d6)δ8.37(s,1H),8.24(t,J＝6.0Hz,1H),8.14(d,J ＝2.4Hz,1H),7.94(dd,J＝14.4,2.4Hz,1H),7.02(s,1H),4.79–4.72(m,1H),4.14–4.10(m,1H), 3.81–3.75(m,4H),3.74–3.71(m,1H),3.43–3.42(m,6H),1.84(s,3H)。13C NMR(150MHz, DMSO-d6)δ170.5,162.7,159.7,158.5,154.8,148.2(d,JC-F＝256.7Hz),145.6,133.0,129.99,115.6, 102.3,72.6,47.6,47.5,43.8,41.9,22.9。
实施例47(S)-4-(4-(5-(5-(乙酰胺甲基)-2-噁唑烷酮-3-基)-3-氟吡啶-2-基)哌嗪-1-基)-2-(甲硫基)嘧啶 -5-乙酸乙酯的制备
将130mg中间体C-6(0.3mmol)溶于5mL二氯甲烷中，冰浴条件下加1mL三氟乙酸反应2 h，TLC监测反应完全，加三乙胺调碱性，蒸除溶剂后将产物溶于4mL乙醇溶液，加入83μL三乙胺(0.6mmol)和93mg 4-氯-2-(甲硫基)嘧啶-5-羧酸乙酯(0.4mmol)，回流反应过夜，TLC监测反应完成，蒸除乙醇。用二氯甲烷和水萃取(3×10mL)，有机相合并，减压蒸馏蒸除溶剂得粗产物，硅胶柱层析分离[V(二氯甲烷)：V(甲醇)＝50：1]，得到实施例47产物，产物为白色固体，收率为50.6％，熔点210.1–213.1℃。1H NMR(600MHz,DMSO-d6)δ8.45(s,1H),8.26(t,J＝6.0 Hz,1H),8.11(d,J＝2.4Hz,1H),7.92(dd,J＝14.4,2.4Hz,1H),4.79–4.72(m,1H),4.36–4.17(m, 2H),4.14–4.09(m,1H),3.76–3.72(m,1H),3.68–3.66(m,4H),3.46–3.44(m,4H),3.43–3.41 (m,2H),2.48(s,3H),1.85(s,3H),1.37–1.25(m,3H)。13C NMR(150MHz,DMSO-d6)δ172.6, 170.5,165.9,159.8,159.3,154.8,149.0(d,JC-F＝257.0Hz),145.6,132.9,129.8,115.3,105.7,72.6, 61.4,47.6,47.5,47.3,41.9,22.9,14.5,14.1。
实施例48(S)-N-((3-(5-氟-6-(4-(5-甲基嘧啶-2-基)哌嗪-1-基)吡啶-3-基)-2-噁唑烷酮-5-基)甲基)乙酰胺的制备
将130mg中间体C-6(0.3mmol)溶于5mL二氯甲烷中，冰浴条件下加1mL三氟乙酸反应2 h，TLC监测反应完全，加三乙胺调碱性，蒸除溶剂后将产物溶于4mL乙醇溶液，加入83μL三乙胺(0.6mmol)和51mg 2-氯-5-甲基嘧啶(0.4mmol)，回流反应过夜，TLC监测反应完成，蒸除乙醇。用二氯甲烷和水萃取(3×10mL)，有机相合并，减压蒸馏蒸除溶剂得粗产物，硅胶柱层析分离[V(二氯甲烷)：V(甲醇)＝50：1]，得到实施例47产物，产物为白色固体，收率为49.4％，熔点195.1–197.3℃。1H NMR(600MHz,DMSO-d6)δ8.26–8.23(m,3H),8.13(d,J＝2.4Hz,1H), 7.93(dd,J＝14.4,2.4Hz,1H),4.77–4.73(m,1H),4.13–4.10(m,1H),3.85–3.80(m,4H),3.76– 3.70(m,1H),3.43–3.37(m,6H),2.10(s,3H),1.84(s,3H)。13C NMR(150MHz,DMSO-d6)δ 160.7,158.2,154.8,149.2(d,JC-F＝255.3Hz),146.1,133.0,130.0,119.1,115.5,115.4,72.6,47.9, 46.2,43.9,22.9,14.1,9.1。
实施例49(S)-N-((3-(6-(4-(4,6-二氯嘧啶-2-基)哌嗪-1-基)-5-氟吡啶-3-基)-2-噁唑烷酮-5-基)甲基)乙
酰胺和实施例50(S)-N-((3-(6-(4-(2,6-二氯嘧啶-4-基)哌嗪-1-基)-5-氟吡啶-3-基)-2-噁唑烷酮-5-基) 甲基)乙酰胺的制备
将130mg中间体C-6(0.3mmol)溶于5mL二氯甲烷中，冰浴条件下加1mL三氟乙酸反应2 h，TLC监测反应完全，加三乙胺调碱性，蒸除溶剂后将产物溶于4mL二氧六环溶液，加入83 μL三乙胺(0.6mmol)和45μL 2,4,6-三氯嘧啶(0.4mmol)，50℃反应过夜，TLC监测反应完成，蒸除二氧六环。用二氯甲烷和水萃取(3×10mL)，有机相合并，减压蒸馏蒸除溶剂得粗产物，硅胶柱层析分离[V(石油醚)：V(乙酸乙酯)＝1：3]，分别得到实施例49产物和实施例50产物，产物均为白色固体，收率分别为为13.8％和44.7％，熔点分别为191.3–192.5℃和195.2–197.1℃。
实施例49产物：1H NMR(600MHz,DMSO-d6)δ8.24(t,J＝6.0Hz,1H),8.14(d,J＝2.4Hz, 1H),7.94(dd,J＝14.4,2.4Hz,1H),6.98(s,1H),4.77–4.73(m,1H),4.14–4.10(m,1H),3.88– 3.84(m,4H),3.75–3.72(m,1H),3.44–3.41(m,6H),1.84(s,3H)。13C NMR(150MHz,DMSO-d6) δ170.5,161.6,160.5,154.8,148.2(d,J＝256.7Hz),145.7,132.9,130.0,115.4,108.2,72.6,47.6, 47.5,43.9,41.9,22.9。
实施例50产物：1H NMR(600MHz,DMSO-d6)δ8.24(t,J＝6.0Hz,1H),8.14(d,J＝2.4Hz, 1H),7.94(dd,J＝14.4,2.4Hz,1H),7.08(s,1H),4.77–4.74(m,1H),4.13–4.10(m,1H),3.87– 3.71(m,5H),3.44–3.42(m,6H),1.84(s,3H)。13C NMR(150MHz,DMSO-d6)δ170.5,163.4, 159.6,159.0,154.8,149.1(d,JC-F＝257.1Hz),145.5,133.0,130.0,115.4,101.4,72.6,47.6,47.4, 43.7,41.9,22.9。
实施例51(S)-N-((3-(6-(4-(5-溴嘧啶-2-基)哌嗪-1-基)-5-氟吡啶-3-基)-2-噁唑烷酮-5-基)甲基)乙酰胺的制备
将130mg中间体C-6(0.3mmol)溶于5mL二氯甲烷中，冰浴条件下加1mL三氟乙酸反应2 h，TLC监测反应完全，加三乙胺调碱性，蒸除溶剂后将产物溶于4mL二氧六环溶液，加入83 μL三乙胺(0.6mmol)和174mg 2-氯-5-溴嘧啶(0.4mmol)，回流反应过夜，TLC监测反应完成，蒸除二氧六环。用二氯甲烷和水萃取(3×10mL)，有机相合并，减压蒸馏蒸除溶剂得粗产物，硅胶柱层析分离[V(二氯甲烷)：V(甲醇)＝30：1]，得到实施例51产物，产物为白色固体，收率为 47.6％，熔点196.1–196.3℃。1H NMR(600MHz,DMSO-d6)δ8.50(s,2H),8.24(t,J＝6.0Hz, 1H),8.13(d,J＝2.4Hz,1H),7.94(dd,J＝14.4,2.4Hz,1H),4.77–4.73(m,1H),4.14–4.10(m, 1H),3.88–3.83(m,4H),3.74–3.71(m,1H),3.43–3.33(m,6H),1.84(s,3H)。13C NMR(150 MHz,DMSO-d6)δ170.5,166.3,160.0,158.5,154.8,150.8(d,JC-F＝253.7Hz),133.0,129.9,115.3, 106.1,72.6,47.6,43.8,41.9,39.0,22.9。
实施例52(S)-N-((3-(6-(4-(2,5-二氯嘧啶-4-基)哌嗪-1-基)-5-氟吡啶-3-基)-2-噁唑烷酮-5-基)甲基)乙酰胺的制备
将130mg中间体C-6(0.3mmol)溶于5mL二氯甲烷中，冰浴条件下加1mL三氟乙酸反应2 h，TLC监测反应完全，加三乙胺调碱性，蒸除溶剂后将产物溶于4mL二氧六环溶液，加入83 μL三乙胺(0.6mmol)和46μL 2,4,5-三氯嘧啶(0.4mmol)，50℃反应过夜，TLC监测反应完成，蒸除二氧六环。用二氯甲烷和水萃取(3×10mL)，有机相合并，减压蒸馏蒸除溶剂得粗产物，硅胶柱层析分离[V(二氯甲烷)：V(甲醇)＝30：1]，得到实施例52产物，产物为白色固体，收率为 48.6％，熔点193.5–194.2℃。1H NMR(600MHz,DMSO-d6)δ8.35(s,1H),8.24(t,J＝6.0Hz, 1H),8.14(d,J＝2.4Hz,1H),7.94(dd,J＝14.4,2.4Hz,1H),4.77–4.73(m,1H),4.14–4.10(m, 1H),3.91–3.86(m,4H),3.75–3.72(m,1H),3.51–3.46(m,4H),3.43–3.41(m,2H),1.84(s, 3H)。13C NMR(150MHz,DMSO-d6)δ170.5,160.4,159.1,157.1,154.8,148.3(d,JC-F＝256.7Hz), 133.0,130.0,115.5,115.1,72.6,47.6,47.6,47.0,41.9,22.9。
实施例53(S)-N-((3-(6-(4-(5-溴-2-氯嘧啶-4-基)哌嗪-1-基)-5-氟吡啶-3-基)-2-噁唑烷酮-5-基)甲基) 乙酰胺的制备
将130mg中间体C-6(0.3mmol)溶于5mL二氯甲烷中，冰浴条件下加1mL三氟乙酸反应2 h，TLC监测反应完全，加三乙胺调碱性，蒸除溶剂后将产物溶于4mL二氧六环溶液，加入83μL 三乙胺(0.6mmol)和50μL 2,4-二氯-5-溴嘧啶(0.4mmol)，70℃反应过夜，TLC监测反应完成，蒸除二氧六环。用二氯甲烷和水萃取(3×10mL)，有机相合并，减压蒸馏蒸除溶剂得粗产物，硅胶柱层析分离[V(二氯甲烷)：V(甲醇)＝30：1]，得到实施例53产物，产物为白色固体，收率为 82.8％，熔点196.7–197.6℃。1H NMR(600MHz,DMSO-d6)δ8.46(s,1H),8.24(t,J＝6.0Hz, 1H),8.14(d,J＝2.4Hz,1H),7.94(dd,J＝14.4,2.4Hz,1H),4.77–4.73(m,1H),4.14–4.10(m, 1H),3.87–3.83(m,4H),3.75–3.72(m,1H),3.50–3.46(m,4H),3.43–3.41(m,2H),1.84(s, 3H)。13C NMR(150MHz,DMSO-d6)δ170.5,162.7,161.8,157.8,154.8,149.1(d,JC-F＝257.1Hz), 145.6,133.0,130.0,115.5,104.1,72.6,47.6,47.6,47.3,41.9,22.9。
实施例54(S)-N-((3-(5-氟-6-(4-(2,5,6-三氯嘧啶-4-基)哌嗪-1-基)吡啶-3-基)-2-噁唑烷酮-5-基)甲基) 乙酰胺的制备
将130mg中间体C-6(0.3mmol)溶于5mL二氯甲烷中，冰浴条件下加1mL三氟乙酸反应2 h，TLC监测反应完全，加三乙胺调碱性，蒸除溶剂后将产物溶于4mL二氧六环溶液，加入83 μL三乙胺(0.6mmol)和85mg 2,4,5,6-四氯嘧啶(0.4mmol)，70℃反应过夜，TLC监测反应完成，蒸除二氧六环。用二氯甲烷和水萃取(3×10mL)，有机相合并，减压蒸馏蒸除溶剂得粗产物，硅胶柱层析分离[V(石油醚)：V(乙酸乙酯)＝1：5]，得到实施例54产物，产物为白色固体，收率为 71.4％，熔点210.0–211.1℃。1H NMR(600MHz,DMSO-d6)δ8.24(t,J＝6.0Hz,1H),8.14(d,J ＝2.4Hz,1H),7.94(dd,J＝14.4,2.4Hz,1H),4.79–4.72(m,1H),4.13–4.10(m,1H),3.92–3.81 (m,4H),3.75–3.72(m,1H),3.52–3.47(m,4H),3.44–3.39(m,2H),1.84(s,3H)。13C NMR(150 MHz,DMSO-d6)δ170.5,161.9,159.0,155.1,154.8,149.1(d,JC-F＝255.8Hz),145.6,133.0,129.8, 115.4,112.4,72.6,47.8,47.6,47.5,41.9,22.9。
实施例55(S)-N-((3-(6-(4-(2-氯-5-甲基嘧啶-4-基)哌嗪-1-基)-5-氟吡啶-3-基)-2-噁唑烷酮-5-基)甲基) 乙酰胺的制备
将80mg中间体C-6(0.18mmol)溶于5mL二氯甲烷中，冰浴条件下加1mL三氟乙酸反应2 h，TLC监测反应完全，加三乙胺调碱性，蒸除溶剂后将产物溶于2mL二氧六环溶液，加入100 μL三乙胺(0.72mmol)和28μL 2,4-二氯-5-甲基嘧啶(0.24mmol)，50℃反应过夜，TLC监测反应完成，蒸除二氧六环。用二氯甲烷和水萃取(3×10mL)，有机相合并，减压蒸馏蒸除溶剂得粗产物，石油醚乙酸乙酯重结晶得到实施例55产物，产物为白色固体，收率为58.9％，熔点198.8– 200.8℃。1H NMR(600MHz,DMSO-d6)δ8.24(t,J＝6.0Hz,1H),8.14(d,J＝2.4Hz,1H),8.06(s, 1H),7.93(dd,J＝14.4,2.4Hz,1H),4.79–4.72(m,1H),4.14–4.10(m,1H),3.74–3.72(m,1H), 3.70–3.65(m,4H),3.48–3.44(m,4H),3.43–3.41(m,2H),2.24(s,3H),1.84(s,3H)。13C NMR (150MHz,DMSO-d6)δ170.5,165.0,160.0,157.2,154.8,149.1(d,JC-F＝257.1Hz),145.8,133.0, 130.0,116.2,115.4,72.6,47.8,47.6,46.9,41.9,22.9,17.3。
实施例56(S)-N-((3-(6-(4-(2-氯-5-氟嘧啶-4-基)哌嗪-1-基)-5-氟吡啶-3-基)-2-噁唑烷酮-5-基)甲基) 乙酰胺的制备
将80mg中间体C-6(0.18mmol)溶于5mL二氯甲烷中，冰浴条件下加1mL三氟乙酸反应2 h，TLC监测反应完全，加三乙胺调碱性，蒸除溶剂后将产物溶于2mL二氧六环溶液，加入100 μL三乙胺(0.72mmol)和40mg 2,4-二氯-5-氟嘧啶(0.24mmol)，50℃反应过夜，TLC监测反应完成，蒸除二氧六环。用二氯甲烷和水萃取(3×10mL)，有机相合并，减压蒸馏蒸除溶剂得粗产物，石油醚乙酸乙酯重结晶得到实施例55产物，产物为白色固体，收率为70.1％，熔点204.4– 205.5℃。1H NMR(600MHz,DMSO-d6)δ8.25–8.21(m,2H),8.14(d,J＝2.4Hz,1H),7.94(dd,J ＝14.4,2.4Hz,1H),4.79–4.72(m,1H),4.14–4.10(m,1H),3.90–3.86(m,4H),3.75–3.71(m, 1H),3.48–3.46(m,4H),3.43–3.41(m,2H),1.84(s,3H)。13C NMR(150MHz,DMSO-d6)δ170.5, 154.8,153.5,152.5,149.1(d,JC-F＝257.0Hz),147.1(d,JC-F＝256.4Hz),145.6,144.7,133.0,130.0, 115.6,72.6,47.6,45.8,41.9,40.5,22.9。
实施例57(S)-N-((3-(6-(4-(2-氨基嘧啶-4-基)哌嗪-1-基)-5-氟吡啶-3-基)-2-噁唑烷酮-5-基)甲基)乙酰胺的制备
将150mg中间体C-6(0.35mmol)溶于5mL二氯甲烷中，冰浴条件下加1mL三氟乙酸反应2 h，TLC监测反应完全，加三乙胺调碱性，蒸除溶剂后将产物溶于4mL二氧六环溶液，加入200 μL三乙胺(1.4mmol)和58.3mg 2-氨基-4-氯嘧啶(0.45mmol)，70℃反应过夜，TLC监测反应完成，蒸除二氧六环。用二氯甲烷和水萃取(3×10mL)，有机相合并，减压蒸馏蒸除溶剂得粗产物，硅胶柱层析分离[V(二氯甲烷)：V(甲醇)：V(三乙胺)＝30：1：1]，得到实施例57产物，产物为白色固体，收率为60.9％，熔点195.6–196.7℃。1H NMR(600MHz,DMSO-d6)δ8.28–8.25 (m,1H),8.15(d,J＝2.4Hz,1H),7.97–7.88(m,3H),7.89(dd,J＝7.8,2.4Hz,1H),6.57(d,J＝7.8 Hz,1H),4.78–4.74(m,1H),4.14–4.11(m,1H),3.75–3.72(m,1H),3.47–3.46(m,4H),3.43– 3.41(m,4H),1.84(s,3H)。13C NMR(150MHz,DMSO-d6)δ170.5,161.7,155.1,154.8,149.1(d, JC-F＝256.4Hz),145.4,143.4,133.0,130.1,115.6,115.5,95.4,72.7,47.6,47.5,41.9,22.9.。
实施例58(S)-N-((3-(6-(4-(4-氨基嘧啶-2-基)哌嗪-1-基)-5-氟吡啶-3-基)-2-噁唑烷酮-5-基)甲基)乙酰胺的制备
将150mg中间体C-6(0.35mmol)溶于5mL二氯甲烷中，冰浴条件下加1mL三氟乙酸反应2 h，TLC监测反应完全，加三乙胺调碱性，蒸除溶剂后将产物溶于4mL二氧六环溶液，加入34 mg一水合对甲苯磺酸(0.175mmol)和136mg 4-氨基-2-氯嘧啶(1.05mmol)，70℃反应过夜，TLC 监测反应完成，蒸除二氧六环。用二氯甲烷和水萃取(3×10mL)，有机相合并，减压蒸馏蒸除溶剂得粗产物，硅胶柱层析分离[V(二氯甲烷)：V(甲醇)：V(三乙胺)＝30：1：1]，得到实施例58 产物，产物为白色固体，收率为60.9％，熔点196.6–197.7℃。1H NMR(600MHz,DMSO-d6)δ 8.25(t,J＝6.0Hz,1H),8.14(d,J＝2.4Hz,1H),7.94(dd,J＝14.4,2.4Hz,1H),7.77(d,J＝6.0Hz, 1H),7.48–7.10(m,2H),5.94(d,J＝6.0Hz,1H),4.79–4.72(m,1H),4.13–4.10(m,1H),3.80–3.78(m,4H),3.75–3.72(m,1H),3.43–3.40(m,6H),1.84(s,3H)。13CNMR(150MHz,DMSO-d6) δ170.5,164.5,154.8,149.1(d,JC-F＝256.7Hz),145.9,138.1,133.0,130.0,128.5,126.0,115.6,72.6, 47.7,43.9,41.9,22.9,21.3。
中间体D-1的制备
将1.00g 1-氨基-3-氯丙烷-2-醇盐酸盐(6.85mmol)加入二氯甲烷(50mL)溶解，加入1.63mL 二氯乙酰氯(17.1mmol)和2.86mL三乙胺(20.55mmol)，回流条件下搅拌过夜，反应液冷却后加水20mL,加二氯甲烷(3×20mL)萃取，合并有机相，饱和食盐水洗，减压蒸馏浓缩，加石油醚- 78℃冷却析出得到目标产物中间体D-1。产物为黄色固体,收率为87.7％,熔点37.4–39.7℃。1H NMR(600MHz,DMSO-d6)δ8.80(t,J＝6.0Hz,1H),6.83(s,1H),6.45(s,1H),5.25–5.21(m,1H), 3.96–3.77(m,2H),3.51–3.49(m,2H)。
中间体D-2的制备
在0℃的条件下，将100mg化合物C-5(0.23mmol)溶于2mL无水四氢呋喃，通入氮气保护，-78℃条件下向三颈烧瓶中加入100mg叔丁醇锂(1.15mmol)，搅拌20min后，再加入溶于1 mL无水四氢呋喃的232mg中间体D-1(0.7mmol)，-78℃反应1h后自然升至室温，搅拌16h。 TLC监测反应完全，加水淬灭，减压蒸干溶剂，乙酸乙酯和水萃取(3×40mL)，合并有机相，饱和食盐水洗，减压蒸馏蒸除溶剂得粗产物，硅胶柱层析分离[V(石油醚)：V(乙酸乙酯)＝1：1]，得到目标产物中间体D-2。产物为白色固体,收率为68.5％,熔点150.1–153.2℃。1HNMR(600 MHz,DMSO-d6)δ8.98(t,J＝6.0Hz,1H),8.11(d,J＝2.4Hz,1H),7.91(dd,J＝14.4,2.4Hz,1H), 6.50(s,1H),4.86–4.82(m,1H),4.17–4.14(m,1H),3.75–3.73(m,1H),3.55–3.54(m,2H),3.46 –3.45(m,4H),3.29–3.28(m,4H),1.42(s,9H)。
实施例59(S)-2,2-二氯-N-(3-(6-(4-(2,5-二氯嘧啶-4-基)哌嗪-1-基)-5-氟吡啶-3-基)-2-噁唑烷酮-5-基) 甲基)乙酰胺的制备
将100mg中间体D-2(0.2mmol)溶于5mL二氯甲烷中，冰浴条件下加1mL三氟乙酸反应2 h，TLC监测反应完全，加三乙胺调碱性，蒸除溶剂后将产物溶于4mL二氧六环溶液，加入111 μL三乙胺(0.8mmol)和30μL 2,4,5-三氯嘧啶(0.26mmol)，50℃反应过夜，TLC监测反应完成，蒸除二氧六环。用二氯甲烷和水萃取(3×10mL)，有机相合并，减压蒸馏蒸除溶剂得粗产物，硅胶柱层析分离[V(石油醚)：V(乙酸乙酯)＝1：1]，得到实施例59产物，产物为白色固体，收率为 45.9％，熔点100.7–101.5℃。1H NMR(600MHz,DMSO-d6)δ9.07(t,J＝6.0Hz,1H),8.34(s, 1H),8.13(d,J＝2.4Hz,1H),7.93(dd,J＝14.4,2.4Hz,1H),6.54(s,1H),4.85–4.83(m,1H),4.17 –4.14(m,1H),3.89–3.87(m,4H),3.78–3.75(m,1H),3.56–3.53(m,2H),3.49–3.47(m,4H)。13C NMR(150MHz,DMSO-d6)δ165.0,160.4,159.0,157.1,154.6,149.0(d,JC-F＝256.3Hz),145.7, 133.1,129.8,115.6,115.1,72.1,67.1,52.5,47.0,42.7,7.7。
实施例60(S)-N-((3-(6-(4-(5-溴-2-氯嘧啶-4-基)哌嗪-1-基)-5-氟吡啶-3-基)-2-噁唑烷酮-5-基)甲基)- 2,2-二氯乙酰胺的制备
将100mg中间体D-2(0.2mmol)溶于5mL二氯甲烷中，冰浴条件下加1mL三氟乙酸反应2 h，TLC监测反应完全，加三乙胺调碱性，蒸除溶剂后将产物溶于4mL二氧六环溶液，加入111 μL三乙胺(0.8mmol)和33μL 2,4-二氯-5-溴嘧啶(0.26mmol)，50℃反应过夜，TLC监测反应完成，蒸除二氧六环。用二氯甲烷和水萃取(3×10mL)，有机相合并，减压蒸馏蒸除溶剂得粗产物，硅胶柱层析分离[V(石油醚)：V(乙酸乙酯)＝1：1]，得到实施例60产物，产物为白色固体，收率为33.9％，熔点104.1–104.8℃。1H NMR(600MHz,DMSO-d6)δ9.01(t,J＝6.0Hz,1H), 8.46(s,1H),8.13(d,J＝2.4Hz,1H),7.93(dd,J＝14.4,2.4Hz,1H),6.51(s,1H),4.86–4.82(m, 1H),4.17–4.14(m,1H),3.86–3.84(m,4H),3.78–3.73(m,1H),3.56–3.54(m,2H),3.49–3.47 (m,4H)。13C NMR(150MHz,DMSO-d6)δ165.0,162.0,157.8,154.6,149.1(d,JC-F＝257.1Hz), 145.7,133.0,129.9,115.6,115.5,104.1,72.1,67.1,47.6,47.3,46.1,42.7。
实施例61(S)-2,2-二氯-N-((3-(6-(4-(2-氯-5-甲基嘧啶-4-基)哌嗪-1-基)-5-氟吡啶-3-基)-2-噁唑烷酮- 5-基)甲基)乙酰胺的制备
将100mg中间体D-2(0.2mmol)溶于5mL二氯甲烷中，冰浴条件下加1mL三氟乙酸反应2 h，TLC监测反应完全，加三乙胺调碱性，蒸除溶剂后将产物溶于4mL二氧六环溶液，加入111 μL三乙胺(0.8mmol)和30μL 2,4-二氯-5-甲基嘧啶(0.26mmol)，50℃反应过夜，TLC监测反应完成，蒸除二氧六环。用二氯甲烷和水萃取(3×10mL)，有机相合并，减压蒸馏蒸除溶剂得粗产物，硅胶柱层析分离[V(石油醚)：V(乙酸乙酯)＝1：1]，得到实施例61产物，产物为白色固体，收率为47.6％，熔点157.0–157.6℃。1H NMR(600MHz,DMSO-d6)δ9.04(t,J＝6.0Hz,1H), 8.13(d,J＝2.4Hz,1H),8.06(s,1H),7.92(dd,J＝14.4,2.4Hz,1H),6.53(s,1H),4.86–4.82(m, 1H),4.17–4.14(m,1H),3.77–3.75(m,1H),3.68–3.66(m,4H),3.56–3.51(m,2H),3.47–3.44 (m,4H),2.24(s,3H).13C NMR(150MHz,DMSO-d6)δ165.0,160.1,157.2,154.6,149.1(d,JC-F＝ 256.4Hz),145.8,133.1,129.8,116.2,115.6,115.5,72.1,67.1,47.8,46.9,46.0,42.7,17.3.
实施例62(S)-2,2-二氯-N-((3-(6-(4-(2-氯-5-氟嘧啶-4-基)哌嗪-1-基)-5-氟吡啶-3-基)-2-噁唑烷酮-5- 基)甲基)乙酰胺的制备
将100mg中间体D-2(0.2mmol)溶于5mL二氯甲烷中，冰浴条件下加1mL三氟乙酸反应2 h，TLC监测反应完全，加三乙胺调碱性，蒸除溶剂后将产物溶于4mL二氧六环溶液，加入111 μL三乙胺(0.8mmol)和43mg 2,4-二氯-5-氟嘧啶(0.26mmol)，50℃反应过夜，TLC监测反应完成，蒸除二氧六环。用二氯甲烷和水萃取(3×10mL)，有机相合并，减压蒸馏蒸除溶剂得粗产物，硅胶柱层析分离[V(石油醚)：V(乙酸乙酯)＝1：1]，得到实施例62产物，产物为白色固体，收率为28.3％，熔点126.9–127.6℃。1H NMR(600MHz,DMSO-d6)δ9.03(t,J＝6.0Hz,1H),8.23(d, J＝6.6Hz,1H),8.13(d,J＝2.4Hz,1H),7.93(dd,J＝14.4,2.4Hz,1H),6.52(s,1H),4.86–4.82(m, 1H),4.17–4.14(m,1H),3.88–3.86(m,4H),3.77–3.74(m,1H),3.56–3.54(m,2H),3.49–3.46 (m,4H)。13C NMR(150MHz,DMSO-d6)δ165.0,154.6,153.4,152.5,149.1(d,JC-F＝256.3Hz), 147.1(d,JC-F＝256.4Hz),144.8,133.1,129.9,115.6,115.5,72.1,67.1,47.7,46.0,45.8,42.7。
实验例1本发明化合物体外抗菌活性实验
1.供试样品：实施例1-62所合成的化合物。
2.实验方法
供试样品除菌后用MH肉汤倍比稀释成一系列浓度，最高浓度为128μg/mL。在96孔板每排第12孔中加入100μL MH肉汤培养基做空白对照，第11孔加50μL MH肉汤，按从低至高的顺序从第10孔至第1孔依次加入50μL实验供试液。
挑取适量受试菌株及标准菌株接种再适合其生长的MH肉汤里，37℃培养24h，生长后的菌液用MH肉汤稀释作为供试菌液。在第1-11孔接种50μL菌液，吹打混匀后37℃培养18-24h。在黑色背景下观察实验结果，有菌生长的孔内有浑浊或底部有菌体沉淀出现，无菌生长孔培养液澄清透明无沉淀出现。在无菌生长的孔内所含的最低药物浓度即为最低抑菌浓度，即MIC。
3.实验结果
实验结果见表3和表4
表3实施例1-30制备的化合物对革兰阳性菌的活性MIC(μg/mL)
注：ATCC-25923为金黄色葡萄球菌；ATCC-49619为肺炎链球菌；ATCC-29212为粪肠球菌；ATCC-6633为枯草芽孢杆菌；ATCC-35924为木糖葡萄球菌。
表4实施例31-62所制备的化合物对革兰阳性菌的活性MIC(μg/mL)
注：ATCC-25923为金黄色葡萄球菌；ATCC-49619为肺炎链球菌；BNCC-109047为枯草芽孢杆菌；ATCC-29212为粪肠球菌；ATCC-35924为木糖葡萄球菌；ATCC-19111为李斯特菌。
体外抗菌活性测试表明，本发明提供的含吡啶联噁唑烷酮类化合物均具有确切的抗菌活性。

Claims (10)

1.一种含吡啶联噁唑烷酮类化合物，其特征在于，其结构式为通式I所示：
其中，X1和X2彼此独立地选自氧或氮；
R1、R3为彼此种类不同的取代基，其包括但不限于乙酰基、丙酰基、异戊酰基、环己基甲酰基、苯丙酰基、4-三氟甲基苯甲酰基、3-吡啶甲酰基、2-呋喃甲酰基、2-四氢呋喃甲酰基、3-吡啶甲酰基、6-氯吡啶-3-甲酰基、2-呋喃丙烯酰基、3-吡啶丙烯酰基、甲磺酰基、苯磺酰基、4-三氟甲基苯磺酰基、4-硝基苯磺酰基、4-甲氧基苯磺酰基、环己基氨基或4-氯苯氨基中的任何一种；
R2为氢或氟；
R4选自乙酰基、丙酰基、异戊酰基、环己基甲酰基、苯丙酰基、4-三氟甲基苯甲酰基、3-吡啶甲酰基、2-呋喃甲酰基、2-四氢呋喃甲酰基、3-吡啶甲酰基、6-氯吡啶-3-甲酰基、2-呋喃丙烯酰基、3-吡啶丙烯酰基、甲磺酰基、苯磺酰基、4-三氟甲基苯磺酰基、4-硝基苯磺酰基、4-甲氧基苯磺酰基、环己基氨基或4-氯苯氨基中的任何一种。
2.权利要求1所述含吡啶联噁唑烷酮类化合物的对映异构体、消旋体，溶剂化物、与酸生成其药学上可接受的盐或前药。
3.根据权利要求1所述含吡啶联噁唑烷酮类化合物，其特征在于，所述通式I化合物选自下述化合物中的任何一种：
(S)-N-{[3-(6-吗啉吡啶-3-基)-2-噁唑烷酮-5-基]甲基}乙酰胺；
(S)-N-{[(3-(6-吗啉吡啶-3-基)-2-噁唑烷酮-5-基]甲基}-3-苯基丙酰胺；
(S)-N-{[(3-(6-吗啉吡啶-3-基)-2-噁唑烷酮-5-基]甲基}环己甲酰胺；
(S)-N-{[(3-(6-吗啉吡啶-3-基)-2-噁唑烷酮-5-基]甲基}烟酰胺；
(S)-N-{[(3-(6-吗啉吡啶-3-基)-2-噁唑烷酮-5-基]甲基}呋喃-2-甲酰胺；
(S)-N-{[(3-(6-吗啉吡啶-3-基)-2-噁唑烷酮-5-基]甲基}-4-(三氟甲基)苯甲酰胺；
N-{[(S)-3-(6-吗啉吡啶-3-基)-2-噁唑烷酮-5-基]甲基}四氢呋喃-2-甲酰胺；
(R)-N-{[3-(6-吗啉吡啶-3-基)-2-噁唑烷酮-5-基]甲基}甲磺酰胺；
(R)-N-{[3-(6-吗啉吡啶-3-基)-2-噁唑烷酮-5-基]甲基}苯磺酰胺；
(S)-1-环己基-3-{[3-(6-吗啉吡啶-3-基)-2-噁唑烷酮-5-基]甲基}脲；
(S)-3-甲基-N-{[3-(6-吗啉吡啶-3-基)-2-噁唑烷酮-5-基]甲基}丁酰胺；
(S)-1-(4-氯苯基)-3-{[3-(6-吗啉吡啶-3-基)-2-噁唑烷酮-5-基]甲基}脲；
(S)-N-{3-[6-(4-丙酰哌嗪-1-基)吡啶-3-基-2-噁唑烷酮-5-基]甲基}乙酰胺；
(S)-N-[({3-[6-(4-环己羰基)哌嗪-1-基]吡啶-3-基}-2-噁唑烷酮-5-基)甲基]乙酰胺；
(S)-N-[(3-(6-{4-[4-(三氟甲基)苯甲酰基]哌嗪-1-基}吡啶-3-基)-2-噁唑烷酮-5-基)甲基]乙酰胺；
(S)-N-[(3-{6-[4-(6-氯烟酰胺基)哌嗪-1-基]吡啶-3-基}-2-噁唑烷酮-5-基)甲基]乙酰胺；
(S)-N-[(3-{6-[4-(呋喃-2-羰基)哌嗪-1-基]吡啶-3-基}-2-噁唑烷酮-5-基)甲基]乙酰胺；
(S)-N-[(3-{6-[4-(3-苯基丙酰基)哌嗪-1-基]吡啶-3-基}-2-噁唑烷酮-5-基)甲基]乙酰胺；
(S,E)-N-[(3-(6-{4-[3-(呋喃-2-基)丙烯酰基]哌嗪-1-基}吡啶-3-基)-2-噁唑烷酮-5-基)甲基]乙酰胺；
(S)-N-[(3-(6-(4-{[4-(三氟甲基)苯基]磺酰基}哌嗪-1-基)吡啶-3-基)-2-噁唑烷酮-5-基)甲基]乙酰胺；
(S)-N-{[3-(6-{4-[(4-甲氧基苯基)磺酰基]哌嗪-1-基}吡啶-3-基)-2-噁唑烷酮-5-基]甲基}乙酰胺；
(S)-N-{[3-(6-{4-[(4-硝基苯基)磺酰基]哌嗪-1-基}吡啶-3-基)-2-噁唑烷酮-5-基]甲基}乙酰胺；
(S)-4-{5-[5-(乙酰胺甲基)-2-噁唑烷酮-3-基]吡啶-2-基}-N-环己基哌嗪-1-甲酰胺；
(S)-4-{5-[5-(乙酰胺甲基)-2-噁唑烷酮-3-基]吡啶-2-基}-N-(4-氯苯基)哌嗪-1-甲酰胺；
(S)-N-({3-[5-氟-6-(4-丙酰哌嗪-1-基)吡啶-3-基]-2-噁唑烷酮-5-基}甲基)乙酰胺；
(S)-N-[(3-{5-氟-6-[4-(环己烷羰基)哌嗪-1-基]吡啶-3-基}-2-噁唑烷酮-5-基)甲基]乙酰胺；
(S)-N-[(3-{5-氟-6-[4-(3-苯基丙酰基)哌嗪-1-基]吡啶-3-基}-2-噁唑烷酮-5-基)甲基]乙酰胺；
(S,E)-N-{[3-(5-氟-6-{4-[3-(呋喃-2-基)丙烯酰基]哌嗪-1-基}吡啶-3-基)-2-噁唑烷酮-5-基]甲基}乙酰胺；
(S,E)-N-{[3-(5-氟-6-{4-[3-(吡啶-3-基)丙烯酰基]哌嗪-1-基}吡啶-3-基)-2-噁唑烷酮-5-基]甲基}乙酰胺；
(S)-4-{5-[5-(乙酰氨甲基)-2-噁唑烷酮-3-基]-3-氟吡啶-2-基}-N-(4-氯苯基)哌嗪-1-甲酰胺；
(S)-N-((3-(6-(4-(2-氯嘧啶-4-基)哌嗪-1-基)-5-氟吡啶-3-基)-2-噁唑烷酮-5-基)甲基)乙酰胺；
(S)-N-((3-(6-(4-(4-氯嘧啶-2-基)哌嗪-1-基)-5-氟吡啶-3-基)-2-噁唑烷酮-5-基)甲基)乙酰胺；
(S)-N-((3-(6-(4-(2-(苄基氨基)嘧啶-4-基)哌嗪-1-基)-5-氟吡啶-3-基)-2-噁唑烷酮-5-基)甲基)乙酰胺；
(S)-N-((3-(6-(4-(2-吗啉嘧啶-4-基)哌嗪-1-基)-5-氟吡啶-3-基)-2-噁唑烷酮-5-基)甲基)乙酰胺；
(S)-N-((3-(5-氟-6-(4-(2-(甲氨基)嘧啶-4-基)哌嗪-1-基)吡啶-3-基)-2-噁唑烷酮-5-基)甲基)乙酰胺；
(S)-N-((3-(5-氟-6-(4-(2-(异丙基氨基)嘧啶-4-基)哌嗪-1-基)吡啶-3-基)-2-噁唑烷酮-5-基)甲基)乙酰胺；
(S)-N-((3-(5-氟-6-(4-(2-((3-吗啉丙基)氨基)嘧啶-4-基)哌嗪-1-基)吡啶-3-基)-2-噁唑烷酮-5-基)甲基)乙酰胺；
(S)-N-((3-(6-(4-(4-甲基哌啶-1-基)嘧啶)4-基)哌嗪-1-基)-5-氟吡啶-3-基)-2-噁唑烷酮-5-基)甲基)乙酰胺；
(S)-N-((3-(6-(4-(2-(萘-1-基氨基)嘧啶-4-基)哌嗪-1-基)-5-氟吡啶-3-基)-2-噁唑烷酮-5-基)甲基)乙酰胺；
(S)-N-((3-(6-(4-(2-((2,2-二氟乙基)氨基)嘧啶-4-基)哌嗪-1-基)-5-氟吡啶-3-基)-2-噁唑烷酮-5-基)甲基)乙酰胺；
(S)-N-(3-(6-(4-(2-(喹啉-5-基氨基)嘧啶-4-基)哌嗪-1-基)-5-氟吡啶-3-基)-2-噁唑烷酮-5-基)甲基)乙酰胺；
(S)-N-(3-(6-(4-(2-(苯基氨基)嘧啶-4-基)哌嗪-1-基)-5-氟吡啶-3-基)-2-噁唑烷酮-5-基)甲基)乙酰胺；
(S)-N-((3-(6-(4-(2-(烯丙基氨基)嘧啶-4-基)哌嗪-1-基)-5-氟吡啶-3-基)-2-噁唑烷酮-5-基)甲基)乙酰胺；
(S)-N-(3-(6-(4-(2-(炔丙基氨基)嘧啶-4-基)哌嗪-1-基)-5-氟吡啶-3-基)-2-噁唑烷酮-5-基)甲基)乙酰胺；
(S)-N-((3-(6-(4-(2-((6-氯吡啶-3-基)氨基)嘧啶-4-基)哌嗪-1-基)-5-氟吡啶-3-基)-2-噁唑烷酮-5-基)甲基)乙酰胺；
(S)-N-((3-(6-(4-(6-氯嘧啶-4-基)哌嗪-1-基)-5-氟吡啶-3-基)-2-噁唑烷酮-5-基)甲基)乙酰胺；
(S)-4-(4-(5-(5-(乙酰胺甲基)-2-噁唑烷酮-3-基)-3-氟吡啶-2-基)哌嗪-1-基)-2-(甲硫基)嘧啶-5-乙酸乙酯；
(S)-N-((3-(5-氟-6-(4-(5-甲基嘧啶-2-基)哌嗪-1-基)吡啶-3-基)-2-噁唑烷酮-5-基)甲基)乙酰胺；
(S)-N-((3-(6-(4-(4,6-二氯嘧啶-2-基)哌嗪-1-基)-5-氟吡啶-3-基)-2-噁唑烷酮-5-基)甲基)乙酰胺；
(S)-N-((3-(6-(4-(2,6-二氯嘧啶-4-基)哌嗪-1-基)-5-氟吡啶-3-基)-2-噁唑烷酮-5-基)甲基)乙酰胺；
(S)-N-((3-(6-(4-(5-溴嘧啶-2-基)哌嗪-1-基)-5-氟吡啶-3-基)-2-噁唑烷酮-5-基)甲基)乙酰胺；
(S)-N-((3-(6-(4-(2,5-二氯嘧啶-4-基)哌嗪-1-基)-5-氟吡啶-3-基)-2-噁唑烷酮-5-基)甲基)乙酰胺；
(S)-N-((3-(6-(4-(5-溴-2-氯嘧啶-4-基)哌嗪-1-基)-5-氟吡啶-3-基)-2-噁唑烷酮-5-基)甲基)乙酰胺；
(S)-N-((3-(5-氟-6-(4-(2,5,6-三氯嘧啶-4-基)哌嗪-1-基)吡啶-3-基)-2-噁唑烷酮-5-基)甲基)乙酰胺；
(S)-N-((3-(6-(4-(2-氯-5-甲基嘧啶-4-基)哌嗪-1-基)-5-氟吡啶-3-基)-2-噁唑烷酮-5-基)甲基)乙酰胺；
(S)-N-((3-(6-(4-(2-氯-5-氟嘧啶-4-基)哌嗪-1-基)-5-氟吡啶-3-基)-2-噁唑烷酮-5-基)甲基)乙酰胺；
(S)-N-((3-(6-(4-(2-氨基嘧啶-4-基)哌嗪-1-基)-5-氟吡啶-3-基)-2-噁唑烷酮-5-基)甲基)乙酰胺；
(S)-N-((3-(6-(4-(4-氨基嘧啶-2-基)哌嗪-1-基)-5-氟吡啶-3-基)-2-噁唑烷酮-5-基)甲基)乙酰胺；
(S)-2,2-二氯-N-(3-(6-(4-(2,5-二氯嘧啶-4-基)哌嗪-1-基)-5-氟吡啶-3-基)-2-噁唑烷酮-5-基)甲基)乙酰胺；
(S)-N-((3-(6-(4-(5-溴-2-氯嘧啶-4-基)哌嗪-1-基)-5-氟吡啶-3-基)-2-噁唑烷酮-5-基)甲基)-2,2-二氯乙酰胺；
(S)-2,2-二氯-N-((3-(6-(4-(2-氯-5-甲基嘧啶-4-基)哌嗪-1-基)-5-氟吡啶-3-基)-2-噁唑烷酮-5-基)甲基)乙酰胺；
(S)-2,2-二氯-N-((3-(6-(4-(2-氯-5-氟嘧啶-4-基)哌嗪-1-基)-5-氟吡啶-3-基)-2-噁唑烷酮-5-基)甲基)乙酰胺。
4.一种权利要求1所述的通式I的化合物的合成方法，其特征在于，所述合成方法包括：
(1)2-氯-5-硝基吡啶与吗啉反应制得中间体A-1；(2)将中间体A-1用钯碳、氢气还原生成中间体A-2；(3)向中间体A-2的胺基上引入Cbz保护基得到中间体A-3；(4)中间体A-3和(R)-(-)-缩水甘油丁酯环合生成噁唑烷酮环的产物A-4；(5)产物A-4引入甲磺酰基生成A-5；(6)A-5与邻苯二甲酰亚胺钾反应生成A-6；(7)A-6在甲氨醇溶液脱去邻苯二甲酰亚胺基得到A-7；(8)将中间体A-7的胺基上连接不同取代基，即得；
5.根据权利要求4所述的合成方法，其特征在于，步骤(4)中在78℃条件下在正丁基锂与四氢呋喃反应液中，中间体A-3和(R)-(-)-缩水甘油丁酯低温环合生成噁唑烷酮环的产物A-4；
步骤(7)中将A-6在甲氨醇溶液脱去邻苯二甲酰亚胺基得到A-7；
步骤(8)中所述的取代基选自乙酰基、丙酰基、异戊酰基、环己基甲酰基、苯丙酰基、4-三氟甲基苯甲酰基、3-吡啶甲酰基、2-呋喃甲酰基、2-四氢呋喃甲酰基、3-吡啶甲酰基、6-氯吡啶-3-甲酰基、2-呋喃丙烯酰基、3-吡啶丙烯酰基、甲磺酰基、苯磺酰基、4-三氟甲基苯磺酰基、4-硝基苯磺酰基、4-甲氧基苯磺酰基、环己基氨基或4-氯苯氨基中的任何一种。
6.一种权利要求1所述的通式I的化合物的合成方法，其特征在于，所述合成方法包括：
(1)2-氯-5-硝基吡啶与1-Boc-哌嗪反应制得中间体B-1；(2)将中间体B-1还原生成中间体B-2；(3)向中间体B-2引入Cbz保护基得到中间体B-3；(4)将1-氨基-3-氯丙烷-2-醇与乙酸酐回流得到关环用中间体B-4；(5)中间体B-3与中间体B-4环合生成噁唑烷酮环的产物B-5；(6)B-5用三氟乙酸脱Boc得到中间体B-6；(7)中间体B-6进一步连接不同取代基，即得；所述的取代基包括但不限于乙酰基、丙酰基、异戊酰基、环己基甲酰基、苯丙酰基、4-三氟甲基苯甲酰基、3-吡啶甲酰基、2-呋喃甲酰基、2-四氢呋喃甲酰基、3-吡啶甲酰基、6-氯吡啶-3-甲酰基、2-呋喃丙烯酰基、3-吡啶丙烯酰基、甲磺酰基、苯磺酰基、4-三氟甲基苯磺酰基、4-硝基苯磺酰基、4-甲氧基苯磺酰基、环己基氨基或4-氯苯氨基中的任何一种；
7.根据权利要求6所述的合成方法，其特征在于，步骤(2)中将中间体B-1用钯碳、甲酸铵还原生成中间体B-2；步骤(4)中将1-氨基-3-氯丙烷-2-醇与乙酸酐在三乙胺催化下回流得到关环用中间体B-4；步骤(6)中B-5用三氟乙酸脱Boc得到中间体B-6。
8.一种权利要求1所述的通式I的化合物的合成方法，其特征在于，所述合成方法包括：
(1)将3-氟-2-羟基吡啶连接硝基得到中间体C-1；(2)中间体C-1回流氯化得到中间体C-2；(3)中间体C-2与1-Boc-哌嗪反应制得中间体C-3；(4)将中间体C-3还原生成中间体C-4；(5)将中间体C-4引入Cbz保护基得到中间体C-5；(6)1-氨基-3-氯丙烷-2-醇与乙酸酐在三乙胺催化下回流得到关环用中间体B-4；(7)中间体C-5与关环用中间体B-4环合生成噁唑烷酮环的产物C-6；(8)C-6脱Boc得到中间体C-7；(9)中间体C-7进一步连接不同取代基，即得；
9.根据权利要求8所述的合成方法，其特征在于，步骤(1)中将3-氟-2-羟基吡啶用浓硝酸连硝基制得中间体C-1；步骤(2)中将中间体C-1用POCl3、PCl5回流氯化得到中间体C-2；步骤(4)中将中间体C-3用钯碳、甲酸铵还原生成中间体C-4；步骤(8)中冰浴下，C-6用三氟乙酸脱Boc得到中间体C-7；步骤(9)中所述的取代基包括但不限于乙酰基、丙酰基、异戊酰基、环己基甲酰基、苯丙酰基、4-三氟甲基苯甲酰基、3-吡啶甲酰基、2-呋喃甲酰基、2-四氢呋喃甲酰基、3-吡啶甲酰基、6-氯吡啶-3-甲酰基、2-呋喃丙烯酰基、3-吡啶丙烯酰基、甲磺酰基、苯磺酰基、4-三氟甲基苯磺酰基、4-硝基苯磺酰基、4-甲氧基苯磺酰基、环己基氨基或4-氯苯氨基中的任何一种。
10.权利要求1或3所述的含吡啶联噁唑烷酮类化合物、权利要求2所述的对映异构体、消旋体，溶剂化物、与酸生成其药学上可接受的盐或前药在制备抗细菌感染药物中的用途。
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