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CN116669732A - Pqq及其衍生物的新应用 - Google Patents

Pqq及其衍生物的新应用 Download PDF

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CN116669732A
CN116669732A CN202280008391.4A CN202280008391A CN116669732A CN 116669732 A CN116669732 A CN 116669732A CN 202280008391 A CN202280008391 A CN 202280008391A CN 116669732 A CN116669732 A CN 116669732A
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CN
China
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dysmenorrhea
day
menstrual
pyrroloquinoline quinone
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CN202280008391.4A
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郭凌
张筱文
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Guangzhou Hutongyouwu Biotechnology Co ltd
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Guangzhou Hutongyouwu Biotechnology Co ltd
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Abstract

一种PQQ及其衍生物的新应用。PQQ可以有效缓解或治疗原发性痛经、继发性痛经和月经异常。经过服用PQQ治疗，病人可以达到：1.痛经缓解率100％；2.每月月经出血平均时长由约2周减少到约1周，恢复到正常平均水平；3.每月月经出血量平均减少超过30％，基本恢复到正常平均水平；4.两名继发性痛经引起的长年不孕不育病人，在3个月治疗期内怀孕。

Description

PQQ 及其衍生物的新应用 技术领域
本发明涉及已有化合物的新应用。
 背景技术
痛经（dysmenorrhea）为最常见的妇科症状之一，指行经前后或月经期出现下腹部疼痛、坠胀，伴有腰酸或其他不适，症状严重影响生活质量者。痛经分为原发性痛经和继发性两类，原发性痛经指生殖器官无器质性病变的痛经；继发性痛经指由盆腔器质性疾病等引起的痛经。痛经的病因尚未完全明确。一般认为继发性痛经的发病原因、处理方案与原发性痛经不同。常常表现为各种疼痛方式：下腹痛、下腹坠胀、肛门坠痛、性交痛等。
大多数哺乳动物并没有规律的经期，且以隐性月经为主，与人体的继发性痛经指征几乎不具有可比性。虽然部分灵长类动物也存在月经，但是其未见有继发性痛经的表现。这导致在继发性药物的开发过程中，缺乏实际可用的动物模型，限制了其药物开发的进程。已有的论文也表明，痛经动物或细胞模型中的实验结果，应用于人体时，往往是没有效果的。如Durak, Yildirim, et al.( "Effect of vitamin C on the growth of experimentally induced endometriotic cysts." Journal of Obstetrics and Gynaecology Research 39.7 (2013): 1253-1258)指出，补充维生素C剂量依赖性显著减少了子宫内膜异位囊肿的体积和重量。然而周知补充维生素C对人类痛经没有任何缓解作用，更不用说治疗作用了。
目前没有特别有效的痛经治疗药物。传统的痛经治疗药物，以激素类药物为主。然而激素或类激素治疗伴随有严重的副作用，包括但不限于不孕不育，这使得其应用范围受限。
吡咯喹啉醌（Pyrroloquinoline Quinone，简称PQQ）是一种三羧酸醌类化合物，CAS No. 72909-34-3，IUPAC命名为4,5-dioxo-1 H-pyrrolo[2,3-f]quinoline-2,7,9-tricarboxylic acid。PQQ广泛存在于各种食材中。PQQ在食材中的含量在3.65～61ng/g左右，蔬菜中欧芹、青椒，水果中的奇异果、木瓜，饮品中的绿茶、乌龙茶人们常吃的豆腐中，PQQ的含量都约为30ng/g。已有研究表明PQQ能够刺激微生物、植物、动物以及人体细胞快速生长；清除体内多余的自由基，保护机体免受氧化损伤；加快乙醛氧化成乙酸的速度来降低乙醛在体内的含量，从而有望减轻饮酒对肝脏造成的毒性损伤。CN110870866A公开了吡咯喹啉醌在防治急性高原反应和急性高原缺氧损伤药物制备中的应用；CN110151764A公开了吡咯喹啉醌可减轻脂多糖诱导的动物成纤维细胞和肠道炎症反应；CN106265730A公开了吡咯喹啉醌（PQQ）在逆转肿瘤多药耐药中的应用；CN105963297A公开了吡咯喹啉醌在化疗后辅助治疗中的应用；CN103191115A公开了吡咯喹啉醌在糖尿病足治疗和/或改善中的应用。
技术解决方案
本发明的目的在于提供PQQ在制备预防、治疗原发性痛经、继发性痛经及继发性痛经引起的不孕不育、月经异常药物中的应用。
本发明所采取的技术方案是：
本发明的第一个方面，提供：
吡咯喹啉醌及其衍生物在制备预防、缓解或治疗疾病组合物中的应用，所述疾病选自：
原发性痛经；
继发性痛经和/或其伴随症；
月经异常。
在一些实例中，继发性痛经的伴随症为治疗继发性痛经引起的不孕不育。
在一些实例中，月经异常包括月经出血量异常增多、月经出血时长异常增长和月经周期长于35天至少一种。
在一些实例中，所述月经出血量异常增多指月经出血量高于女性正常月经出血量的50%。
在一些实例中，所述月经出血时长异常增长指月经出血时长不低于8天。
在一些实例中，吡咯喹啉醌的衍生物为其可在体内消化或代谢得到吡咯喹啉醌的衍生物。
在一些实例中，吡咯喹啉醌的衍生物为其可在消化道内水解得到吡咯喹啉醌的衍生物。
在一些实例中，吡咯喹啉醌的衍生物为其药学上或食品学上可接受的盐、C2～C6酯、酰胺、水合物、晶体、共晶或溶剂化物。
在一些实例中，以吡咯喹啉醌计，其口服用量为：
预防原发性痛经或继发性痛经，约5 mg/天～约10 mg/天；
改善或治疗轻度痛经，约15 mg/天～约20mg/天；
改善或治疗中度痛经，约20 mg/天～约30mg/天；
改善或治疗重度痛经，约25 mg/天～约100 mg/天；
改善或治疗月经异常，约20 mg/天～约50mg/天。
在一些实例中，所述组合物为食品、保健品或药品。
在一些实例中，所述组合物还含有药学上或食品学上可接受的辅料。
在一些实例中，所述辅料选自载体、溶剂、抗氧化剂、防腐剂中的至少一种。
本发明的第二个方面，提供：
一种预防、缓解或治疗疾病的方法，其特征在于：所述疾病选自：
原发性痛经；
继发性痛经和/或其伴随症；
月经异常；
对病人进行诊断，确定其具有原发性痛经、继发性痛经或月经异常；
给予该病人（口服或注射等）预防、缓解或治疗量的吡咯喹啉醌或其衍生物中的至少一种。
在一些实例中，以吡咯喹啉醌计，其口服用量为：
预防原发性痛经或继发性痛经，约5 mg/天～约10 mg/天；
改善或治疗轻度痛经，约15 mg/天～约20mg/天；
改善或治疗中度痛经，约20 mg/天～约30mg/天；
改善或治疗重度痛经，约25 mg/天～约100 mg/天；
改善或治疗月经异常，约20 mg/天～约50mg/天。
在一些实例中，吡咯喹啉醌或其衍生物的用量根据病人的个体情况进行相应的调整，所述个体情况包括但不限于体重、病情的严重程度。
在一些实例中，继发性痛经的伴随症为治疗继发性痛经引起的不孕不育。
在一些实例中，月经异常包括月经出血量异常增多、月经出血时长异常增长和月经周期长于35天至少一种。
在一些实例中，预防、缓解或治疗后，病人可以获得如下收益中的至少一种：
1) 可以怀孕；
2) 痛经缓解，优选缓解至经期痛经疼痛指数平均分值下降1分以上或者疼痛等级下降一个等级；
3) 月经出血量减少到不超出女性正常月经出血量的50%、40%、30%，优选10%，更佳为正常平均出血量；
4) 月经出血时长缩短至不长于10天，优选缩短至不长于9天、8天、7天。
疼痛指数或疼痛等级根据WHO的标准确定。
在一些实例中，继发性痛经的伴随症为治疗继发性痛经引起的不孕不育。
在一些实例中，月经异常包括月经出血量异常增多、月经出血时长异常增长和月经周期长于35天至少一种。
在一些实例中，所述月经出血量异常增多指月经出血量高于女性正常月经出血量的50%。
在一些实例中，所述月经出血时长异常增长指月经出血时长不低于8天。
在一些实例中，吡咯喹啉醌的衍生物为其可在体内消化或代谢得到吡咯喹啉醌的衍生物。
在一些实例中，吡咯喹啉醌的衍生物为其可在消化道内水解得到吡咯喹啉醌的衍生物。
在一些实例中，吡咯喹啉醌的衍生物为其药学上或食品学上可接受的盐、C2～C6酯、酰胺、水合物、晶体、共晶或溶剂化物。
 有益效果
发明人在研究中意外发现，PQQ可以有效预防、缓解或治疗原发性痛经、继发性痛经和月经异常。
在一些实例中，经过服用PQQ治疗，病人可以达到：1.痛经缓解率100%；2.每月月经出血平均时长由约2周减少到约1周，恢复到正常平均水平；3.每月月经出血量平均减少超过30%，基本恢复到正常平均水平；4.两名继发性痛经引起的长年不孕不育病人，在3个月治疗期内怀孕。
 附图说明
图1是继发性痛经治疗的痛经指数(VAS score)变化情况；
图2是月经异常（月经不调）病人治疗的月经时长变化情况；
图3是月经异常（月经不调）病人治疗的卫生巾用量变化情况。
 本发明的实施方式
本发明中，化合物药学上或食品学上可接受的衍生物，尤其指其简单衍生物，特别是其低级酯、低级醚、低级烷基取代物、药用盐、低级酰胺中的一种，即碳原子数在1～6，优选为2～6，2～4的羧酸、醇、胺与母化合物缩合得到的衍生物。特别的，所述吡咯喹啉醌的衍生物具有如下通式：
式中，R 1～R 3相同或不同，选自H、C1～C6的烃基、天然氨基酸残基、Na、K、Li等药学上可接受的基团。
化合物药学上可接受的药用盐可以通过常规的化学方法从母体化合物合成，如在 Pharmaceutical Salts: Properties, Selection, and Use, P. Heinrich Stahl (Editor), Camille G. Wermuth (Editor),ISBN:3-90639-026-8, Hardcover, 388 pages, August 2002中描述的方法。一般来说，这些盐可以由化合物的游离碱和酸在水或有机溶剂或二者的混合液中反应制得；通常，使用非水介质如乙醚、乙酸乙酯、乙醇、异丙醇或乙腈。
酸加成盐可以通过各种酸（无机酸和有机酸）制得。酸加成盐的实例包括由酸制成的盐，所述酸选自由乙酸、2,2-二氯乙酸、已二酸、藻酸、抗坏血酸（如L-抗坏血酸）、L-天冬氨酸、苯磺酸、苯甲酸、4-乙酰氨基苯甲酸、丁酸、（+）樟脑酸、樟脑-磺酸、（+）-(1S)-樟脑-10-磺酸、癸酸、己酸、辛酸、肉桂酸、柠檬酸、环拉酸、十二烷基硫酸、乙烷-1,2-二磺酸、乙烷磺酸、2-羟乙基磺酸、甲酸、富马酸、半乳糖酸、龙胆酸、葡庚糖酸、D-葡萄糖酸、葡萄糖醛酸（如D-葡萄糖醛酸）、谷氨酸（如L-谷氨酸）、α-酮戊二酸、乙醇酸、马尿酸、氢溴酸、盐酸、氢碘酸、羟乙磺酸、（+）-L-乳酸、（±）-DL-乳酸、乳糖酸、马来酸、苹果酸、（-）-L-苹果酸、丙二酸、（±）-DL-扁桃酸、甲基磺酸、萘-2-磺酸、萘-1,5-二磺酸、1-羟基-2-萘酸、烟酸、硝酸、油酸、乳清酸、草酸、棕榈酸、帕莫酸、磷酸、丙酸、L-焦谷氨酸、水杨酸、4-氨基-水杨酸、癸二酸、硬脂酸、丁二酸、硫酸、单宁酸、（+）-L-酒石酸、硫氰酸、 p-甲苯磺酸、十一碳烯酸和戊酸，以及酰化氨基酸和阳离子交换树脂组成的组。
发明人在研究中PQQ的应用时意外发现，PQQ可以有效缓解或治疗原发性痛经、继发性痛经和月经异常。
在一些实例中，经过服用PQQ治疗，病人可以达到：1.痛经缓解率100%；2.每月月经出血平均时长由约2周减少到约1周，恢复到正常平均水平；3.每月月经出血量平均减少超过30%，基本恢复到正常平均水平；4.两名继发性痛经引起的长年不孕不育病人，在3个月治疗期内怀孕。具体如下所示：
原发性痛经病人的治疗：
实验人数：100人，已经确诊为原发性痛经，实验组和对照组各50人。
实验方法：实验组，口服PQQ制剂；对照组：口服安慰剂。实验时长3个月，询问并记录月经疼痛情况。
实验结果：
实验组：与实验开始前相比，痛经指数出现改善人数100%。
对照组：与实验开始前相比，痛经指数出现改善人数不足20%，且改善程度平均值低于实验组。
与对照组相比，实验组证明药物具有治疗原发性痛经的作用，具有显著的统计学意义。
继发性痛经病人的治疗：
实验人数：100人，已经确诊为继发性痛经，实验组和对照组各50人。
实验方法：实验组，口服PQQ制剂；对照组：口服安慰剂。实验时长3个月，询问并记录月经疼痛情况以及怀孕情况。
实验结果：
实验组：与实验开始前相比，痛经指数出现改善人数100%； 2例怀孕。
对照组：与实验开始前相比，痛经指数出现改善人数不足5%，且改善程度平均值远低于实验组；未见怀孕。
与对照组相比，实验组证明药物具有治疗继发性痛经的作用，具有显著的统计学意义。
基于VAS评分标准确定痛经指数，即患者根据自己感受到的疼痛程度，自我评价疼痛的强度及心理上不愉快的体验程度，其中：
0分：无痛；
1-3分：轻度疼痛；
4-6分：中度疼痛；
7-9分：重度疼痛；
10分：不可忍受的疼痛即剧痛。
平均痛经指数变化如图1所示，从图中可以看出，PQQ组的痛经指数显著下降，而对照组的痛经指数没有显著变化。证明口服PQQ制剂可以显著改善继发性痛经。
月经异常病人的治疗：
实验人数：100人，已经确诊为月经异常，实验组和对照组各50人。
实验方法：实验组，口服PQQ制剂；对照组：口服安慰剂。实验时长3个月，测量并记录月经期间情况(记录月经时长，进行卫生巾计数以及卫生巾称重)。
实验结果：
实验结果如图2和图3所示。由图2和图3可知，实验组：与实验开始前相比，月经时长：每月月经出血平均时长由约2周减少到约1周；月经出血量：每月月经出血量平均减少超过30%；对照组：与实验开始前相比，月经时长：无显著改善；月经出血量：无显著改善。
与对照组相比，实验组证明药物具有治疗月经异常的作用，具有显著的统计学意义。

Claims (17)

  1. 吡咯喹啉醌及其衍生物在制备预防、缓解或治疗疾病组合物中的应用，其特征在于：所述疾病选自：
    原发性痛经；
    继发性痛经和/或其伴随症；
    月经异常。
  2. 根据权利要求1所述的应用，其特征在于：
    继发性痛经的伴随症为继发性痛经引起的不孕不育；
    月经异常包括月经出血量异常增多、月经出血时长异常增长和月经周期长于35天至少一种。
  3. 根据权利要求2所述的应用，其特征在于：
    所述月经出血量异常增多指月经出血量高于女性正常月经出血量的50%；
    所述月经出血时长异常增长指月经出血时长不低于8天。
  4. 根据权利要求1所述的应用，其特征在于：吡咯喹啉醌的衍生物为其可在体内消化或代谢得到吡咯喹啉醌的衍生物。
  5. 根据权利要求4所述的应用，其特征在于：吡咯喹啉醌的衍生物为其可在消化道内水解得到吡咯喹啉醌的衍生物。
  6. 根据权利要求4所述的应用，其特征在于：吡咯喹啉醌的衍生物为其药学上或食品学上可接受的盐、C2～C6酯、酰胺、水合物、晶体、共晶或溶剂化物。
  7. 根据权利要求1所述的应用，其特征在于：以吡咯喹啉醌计，其口服用量为：
    预防原发性痛经或继发性痛经，约5 mg/天～约10 mg/天；
    改善或治疗轻度痛经，约15 mg/天～约20mg/天；
    改善或治疗中度痛经，约20 mg/天～约30mg/天；
    改善或治疗重度痛经，约25 mg/天～约100 mg/天；
    改善或治疗月经异常，约20 mg/天～约50mg/天。
  8. 根据权利要求1所述的应用，其特征在于：所述组合物为食品、保健品或药品。
  9. 根据权利要求1所述的应用，其特征在于：所述组合物还含有药学上或食品学上可接受的辅料。
  10. 根据权利要求9所述的应用，其特征在于：所述辅料选自载体、溶剂、抗氧化剂、防腐剂中的至少一种。
  11. 一种预防、缓解或治疗疾病的方法，其特征在于：所述疾病选自：
    原发性痛经；
    继发性痛经和/或其伴随症；
    月经异常；
    其治疗方法包括：
    对病人进行诊断，确定其具有原发性痛经、继发性痛经或月经异常；
    给予该病人预防、缓解或治疗量的吡咯喹啉醌或其衍生物中的至少一种；
    优选的，以吡咯喹啉醌计，其口服用量为：
    预防原发性痛经或继发性痛经，约5 mg/天～约10 mg/天；
    改善或治疗轻度痛经，约15 mg/天～约20mg/天；
    改善或治疗中度痛经，约20 mg/天～约30mg/天；
    改善或治疗重度痛经，约25 mg/天～约100 mg/天；
    改善或治疗月经异常，约20 mg/天～约50mg/天。
  12. 根据权利要求11所述的方法，其特征在于：
    继发性痛经的伴随症为治疗继发性痛经引起的不孕不育；
    月经异常包括月经出血量异常增多、月经出血时长异常增长和月经周期长于35天至少一种。
  13. 根据权利要求11所述的方法，其特征在于：预防、缓解或治疗后，使用者可以获得如下收益中的至少一种：
    可以怀孕；
    痛经缓解，优选缓解至经期痛经疼痛指数平均分值下降1分以上或者疼痛等级下降一个等级；
    月经出血量减少到不超出女性正常月经出血量的50%、40%、30%，优选10%，更佳为正常平均出血量；
    月经出血时长缩短至不长于10天，优选缩短至不长于9天、8天、7天。
  14. 根据权利要求11所述的方法，其特征在于：吡咯喹啉醌的衍生物为其可在体内消化或代谢得到吡咯喹啉醌的衍生物。
  15. 根据权利要求14所述的方法，其特征在于：吡咯喹啉醌的衍生物为其可在消化道内水解得到吡咯喹啉醌的衍生物。
  16. 根据权利要求14所述的方法，其特征在于：吡咯喹啉醌的衍生物为其药学上或食品学上可接受的盐、C2～C6酯、酰胺、水合物、晶体、共晶或溶剂化物。
  17. 根据权利要求11所述的方法，其特征在于：吡咯喹啉醌或其衍生物的使用次数为每天一次。
CN202280008391.4A 2021-02-02 2022-01-20 Pqq及其衍生物的新应用 Pending CN116669732A (zh)

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KR (1) KR20230142708A (zh)
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